CH648208A5 - Pharmazeutisches mittel zur herabsetzung der endogenen oxalatbildung. - Google Patents

Pharmazeutisches mittel zur herabsetzung der endogenen oxalatbildung. Download PDF

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CH648208A5 CH11367/78A CH113677A CH648208A5 CH 648208 A5 CH648208 A5 CH 648208A5 CH 11367/78 A CH11367/78 A CH 11367/78A CH 113677 A CH113677 A CH 113677A CH 648208 A5 CH648208 A5 CH 648208A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Herabsetzung der endogenen Oxalatbildung und zur Verhütung der damit verbundenen Nieren- und Blasensteinbildung.
Die Bildung von Harnsteinen in der Niere und in der Blase lässt sich bisher noch nicht mit befriedigendem Erfolg herabsetzen oder verhindern. Es gibt verschiedene Arten von Harnsteinen. Die Oxalatsteine stellen einen wesentlichen Teil derselben dar.
Die Bildung der Oxalatsteine ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Das im menschlichen Körper vorhandene Oxalat wird teilweise mit der Nahrung aufgenommen. Man spricht in diesem Fall von exogenem bzw. alimentärem Oxalat. Die äussere Zufuhr von Oxalat lässt sich auf verhältnismässig einfache Weise kontrollieren und steuern.
Ein anderer Teil des im menschlichen Körper vorhandenen Oxalats ist das sogenannte endogene Oxalat, das als Nebenprodukt des intermediären Stoffwechsels entsteht. Das Oxalat hat innerhalb des Stoffwechsels keine Funktion von Bedeutung, so dass es als Nebenprodukt angesehen werden kann. Dieses Nebenprodukt ist aber äusserst unerwünscht, unter anderem kann es dazu führen, dass sich Harnsteine bilden.
Es ist bereits eine Reihe von Medikamenten zur Verhütung der Harnsteinbildung bekannt. Hierzu zählen beispielsweise Calciumcarbimid (C.C. Solomons, S J. Goodman u. Riley, New. Eng. Med. 276 (1967) 207-210), welches jedoch wegen seiner Unwirksamkeit nicht weiterverfolgt wurde; ferner Magnesiumverbindungen, wie Magnesiumoxyd oder Magnesiumphosphat (B. Terhorst u. D. Jonas, Pathogenese und Klinik der Harnsteine II, Verlag D. Steinkopff, Darmstadt, 1974, 81 bis 85); sowie Mischungen von Orthophos-phaten (H. Fleisch u. S. Bisaz, Zeitschrift f. Urologie 59 (1966) 786) oder eine unter dem Namen Reducto ® in Form von Dragées im Handel befindliche Mischung von Dina-triumhydrogen- und Kaliumdihydrogenphosphat.
Keines dieser Produkte führte jedoch zu einem Erfolg im Hinblick auf die Ätiologie. So konnten die Phosphate zwar bedingt einzelne Faktoren beeinflussen, z.B. die Calciumre-sorption und damit die Ausscheidung, so dass die Calcium-salz-Konkrementbildung gehemmt werden konnte, sie rufen jedoch Schleimhautreizungen und Diarrhoe hervor und können die Bildung von Phosphatsteinen fördern.
Magnesiumverbindungen können durch Erhöhung der Löslichkeit das Auskristallisieren von Calciumoxalat verhindern. Es besteht jedoch die Gefahr, dass sie das Wachstum von Struvit-Steinen fördern und Rezidive erzeugen.
Die Wirkung dieser Produkte ist dementsprechend als Zufallstherapie anzusehen.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Oxalatbildung und die damit verbundene Bildung von Harnsteinen herabzusetzen oder, wenn möglich, ganz zu verhindern.
Um diese Aufgabe zu lösen, geht man von der Voraussetzung aus, dass sich die Oxalatbildung möglicherweise dadurch beeinflussen lässt, dass die zur Oxalatbildung notwendigen Substrate anderweitig biochemisch gebunden bzw. verbraucht werden, so dass sie nicht mehr in wesentlichem Umfang für eine Oxalatbildung zur Verfügung stehen.
Ein für die Oxalatbildung wesentliches Substrat ist das Glycin. Dieses wird im menschlichen Körper in einzelnen Stufen, zu denen auch die Bildung von Glycolaldehyd, Gly-colsäure und Glyoxylsäure gehört, zu Oxalat umgesetzt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass sich die obengenannte Aufgabe mit Hilfe eines pharmazeutischen Mittels, welches Benzoesäure oder deren Salze enthält, lösen lässt. Diese Substanzen, insbesondere Benzoesäure, sind geeignet, mit Glycin zu reagieren und anteilig Benzoylglycin, auch Hippursäure genannt, zu bilden, welches ohne weiteres mit dem Harn ausgeschieden werden kann. Bei geeigneter Dosierung kann soviel Glycin abgefangen werden, dass nur noch ein Minimum an Glyoxylat entsteht. Damit ist aber auch die Möglichkeit zur Bildung von Oxalatsteinen entsprechend herabgesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Mittel zur Herabsetzung der endogenen Oxalatbildung und zur Verhütung der damit verbundenen Nieren- und Blasensteinbildung, welches durch einen Gehalt an Benzoesäure oder deren Salzen gekennzeichnet ist. Die Benzoesäure kann kernsubstituiert sein, sofern die allfällig vorhandenen Substituenten gegenüber Glycin inert sind, d.h. die Reaktion mit Glycin und die Bildung von Benzoylglycin nicht beeinträchtigen.
Die Verwendung von Benzoesäure als Urologicum stellt die Frage nach den toxikologischen Eigenschaften: Bisher ist diese Substanz in entsprechender Dosierung durch die Verwendung zur Konservierung von Lebensmitteln bekannt. Die in diesem Zusammenhang bereits vorliegenden umfangreichen Untersuchungen über die toxikologischen Risiken haben bestätigt, dass die zur Erzielung des von der Erfindung angestrebten Erfolges erforderliche Dosierung der Benzoesäure einen mehr als ausreichenden Sicherheitsabstand zu der toxischen Grenzkonzentration einhält. Es braucht deshalb nicht befürchtet zu werden, dass das erfin-dungsgemässe pharmazeutische Mittel störende oder schädliche Nebenwirkungen verursacht.
Als Anwendungsgebiet für das erfindungsgemässe pharmazeutische Mittel kommt hauptsächlich die Rezidivprophylaxe bei der Urolithiasis in Betracht, nicht jedoch eine Therapie oder Prophylaxe der angeborenen Hyperoxalurie. Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Mittel geht es vor allem um die Rezidivprophylaxe bei Menschen, die zur Bildung von Oxalatsteinen neigen.
Die erfindungsgemäss zum Einsatz gelangende Benzoesäure kann gegebenenfalls kernsubstituiert sein, sofern die Substituenten die Reaktion mit Glycin und die Bildung von Benzoylglycin nicht beeinträchtigen.
Es wurde bereits erwähnt, dass die Bildung von Glyoxylat eine Zwischenstufe bei der Entstehung von Oxalat darstellt. Es ist auch möglich, zumindest zu gewissen Anteilen
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die Bildung von Oxalat noch dadurch zu vermindern, dass das Glyoxylat anderweitig abgefangen bzw. verbraucht wird. Zu einem kleinen Teil geschieht dies im Rahmen des Stoffwechsels selbsttätig in Form einer Biosynthese, durch die dann Formyl-Coenzym A entsteht. Diese Umwandlung wird durch Folsäure vermittelt. Setzt man dem erfindungsgemäs-sen pharmazeutischen Mittel noch Folsäure zu, so kann der Anteil des auf diese Weise abgefangenen Glyoxylats vergrös-sert und damit die Bildung von Oxalat herabgesetzt werden.
Ferner ist es vorteilhaft, dem pharmazeutischen Mittel Vitamine der Pyridoxingruppe (Vitamin B6) zuzusetzen, wodurch sich eine Aminierung von Glyoxylat zu Glycin erreichen lässt. Das so gebildete Glycin kann dann wiederum durch die gegebenenfalls kernsubstituierte Benzoesäure bzw. deren Salze abgefangen werden.
Auch die Zugabe von Thiamin (Vitamin Bt) kann von Vorteil sein, da hierdurch die Biosynthese von Glyoxalat zu a-Keto-ß-hydroxy-adipinsäure aktiviert wird. Auch auf diese Weise kann ein weiterer Teil des Glyoxalats an der Bildung von Oxalat gehindert werden.
Weiterhin ist es angebracht, dem pharmazeutischen Mittel Pantothensäure zuzusetzen, um die Biosynthese von Benzoylglycin bei Zugabe der gegebenenfalls kernsubstituierten Benzoesäure oder deren Salzen zu fördern. Im Prinzip zielt das vorgeschlagene medikamentöse Konzept darauf ab, bei den entscheidenden biochemischen Reaktionen das Stoffwechselgleichgewicht so zu beeinflussen, dass der Metabolismus von der Biosynthese des Oxalats abgelenkt wird.
Es kann ferner von Vorteil sein, einen lokalen Faktor für die Harnsteinbildung durch ausreichende Versorgung mit Retinol (Vitamin A) auszuschalten, weshalb sich eine Zugabe von Retinol zu dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Mittel empfiehlt.
Selbstverständlich kann das erfindungsgemässe pharmazeutische Mittel noch andere, bekannte, Urologica enthalten.
Die Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels erfolgt oral in Form von Kapseln oder Tabletten. Werden Kapseln eingesetzt, so enthalten diese bevorzugt 175 mg gegebenenfalls kernsubstituierte Benzoesäure bzw. äquivalente Mengen von deren Salzen.
Die Tagesdosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen 400 bis 1000 mg, vorzugsweise 700 mg, gegebenenfalls kernsubstituierte Benzoesäure bzw. äquivalente Mengen von deren Salzen. Die Verabreichung der Tagesdosis erfolgt allgemein in 4 Gaben.
Für die gegebenenfalls einzusetzenden zusätzlichen Wirkstoffe, insbesondere Vitamine, empfiehlt sich eine Tagesdosis von
0,9 bis 1,8 mg Retinol (Vitamin A)
1 bis 3 mg Thiamin (Vitamin Bt)
1 bis 3 mg Pyridoxin (Vitamin B6)
0,4 bis 1 mg Folsäure
5 bis 10 mg Pantothensäure.
Selbstverständlich hängt die im Einzelfall anzuwendende Dosierung vom medizinischen Befund und dem physiologischen Zustand des zu behandelnden Patienten ab.
Das erfindungsgemässe pharmazeutische Mittel erlaubt eine direkte ätiologische Therapie.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Aus den nachfolgend aufgeführten Komponenten
3,375 kg Retinol 0,500 kg Thiamin 0,500 kg Pyridoxin 0,175 kg Folsäure 1,875 kg Pantothensäure 12,500 kg Milchzucker 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon wird unter Zugabe von Äthanol in einer Menge, die der Hälfte des Gewichts der Komponenten entspricht, ein Granulat I hergestellt.
In einem separaten Ansatz wird aus
175,000 kg Benzoesäure und 49,625 kg Milchzucker unter Zugabe von Wasser in einer Menge, welche der Hälfte des Gewichts der Komponenten entspricht, ein Granulat II hergestellt.
Die Granulate I und II werden unter Zusatz von 6,075 kg Talcum vermischt.
Die so hergestellte Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Grösse 1 abgefüllt. Diese Kapseln enthalten dann jeweils 250 mg des Präparats, was einem Benzoesäuregehalt von 175 mg entspricht.
Beispiel 2
Aus den nachfolgend aufgeführten Komponenten
3,375 kg Retinol 0,500 kg Thiamin 0,500 kg Pyridoxin 0,175 kg Folsäure 1,875 kg Pantothensäure 5,200 kg Milchzucker 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon wird unter Zugabe von Äthanol in einer Menge, die der Hälfte des Gewichts der Komponenten entspricht, ein Granulat I hergestellt.
In einem separaten Ansatz wird aus
206,500 kg Natriumbenzoat und 25,425 kg Milchzucker unter Zugabe von Wasser in einer Menge, welche der Hälfte des Gewichts der Komponenten entspricht, ein Granulat II hergestellt.
Unter Zugabe von 6,075 kg Talcum werden die Granulate I und II vermischt.
Die so hergestellte Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Grösse 1 abgefüllt, wobei die Kapseln jeweils 250 mg des Präparats enthalten. Die Benzoesäuremenge je Kapsel beträgt dann 175 mg.
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Claims (3)

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1. Pharmazeutisches Mittel zur Herabsetzung der endogenen Oxalatbildung und zur Verhütung der damit verbundenen Nieren- und Blasensteinbildung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an gegebenenfalls kernsubstituierter Benzoesäure oder deren Salzen, mit der Massgabe, dass die allfallig vorhandenen Substituenten gegenüber Glycin inert sind.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Retinol und/oder Thiamin und/oder Pyridoxin und/oder Folsäure und/oder Pantothen-säure enthält.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Pharmazeutisches Mittel nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens
0,09% Retinol 0,1% Thiamin 0,1 % Pyridoxin 0,04% Folsäure 0,5% Pantothensäure bezogen auf Benzoesäure, enthält.
CH11367/78A 1977-11-05 1978-11-03 Pharmazeutisches mittel zur herabsetzung der endogenen oxalatbildung. CH648208A5 (de)

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