JPH0832682B2 - 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換されたテトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボン酸誘導体およびその製造方法に関するものであ
る。

認識力の病気は、一般に忘れつぽさ、錯乱、記憶喪
失、注意不足および（または）ある場合においては、感
情障害の徴候によつて特徴づけられる。これらの徴候
は、一般的老化過程の結果としてそして（また）生物の
脳の病気、脳血管性の病気、頭損傷または発育または遺
伝損傷から起る。

老化過程に伴う認識機能の一般的減少は、より認めら
れる。同じ現象は、ヒトを包含する高等動物における特
定の薬剤の有用性のスクリーニングおよび予知するため
の薬理学的試験において通常使用される動物を包含する
多くの下等哺乳動物において観察されそして裏づけされ
る。

しばしば認識力の病気は一般的老化過程に伴なつて起
きるけれども、初老期および老年期の初期変性痴呆は、
初老における精神的劣化のもつとも普通の原因である。
60才以上の人々の少なくとも10％が実際にひどい精神的
劣化に悩んでいる。非常の多くの人々がその活動を妨げ
るのに十分な程度の認識力衰徴を経験している。

多くの認識力の病気の徴候特に記憶障害は、減少され
たアセチルコリン合成およびコリン受容神経の障害に関
係している。例えば初期退化痴呆にかかつた患者の海馬
および脳皮質においては酵素コリンアセチルトランスフ
エラーゼ（CAT）の量は90％のような大きな％まで減少
される〔例えば、ダビエス等:The Lancet 2巻1403頁（1
976年）、ペリー等:J.Neurol.Sci.34巻247〜265頁（197
7年）およびホワイト等:The Lancet 1巻668〜670頁（19
77年）を参照されたい〕。

CATは、プレカーサーであるコリンおよびアセチル補
酵素Ａからのアセチルコリンの合成を接触するので、CA
Tの喪失は海馬および脳皮質におけるコリン作働性また
はアセチルコリン−放出の神経終末部の喪失を招く。海
馬におけるコリン作働性終末部が記憶形成に対して非常
に重要であるという多くの証拠がある。

コリン作働性仮説は、アセチルコリンの量を回復しま
たはアセチルコリン（コリン様作働性）の作用を擬態す
る薬剤は、神経伝達物質における不足を補正するのに有
効でありそして脳機能不全の記憶障害徴候の治療に役立
つということを示唆している。

しばらくの間、天然アルカロイドであるムスカリンが
自律効果器細胞において比較的選択的に作用して質的に
アセチルコリンと同じ効果を与える能力を有するという
ことが知られている。２種の関連したアルカロイドであ
るピロカルピンおよびアレコリンは、ムスカリンおよび
アセチルコリンと同じ主たる作用部位を有しそしてその
結果ムスカリン作用を有するものとして分類される。こ
れらの天然に存在するアルカロイドは薬理学的手段とし
て非常に価値あるものであるけれども、現在の臨床的使
用は、主として縮瞳薬としてのピロカルピンの作用に制
限される。

アレコリン（1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジンカルボン酸のメチルエステル）は、ビンロ
ウジユ（檳榔樹）に見出される主たるアルカロイドであ
る。ビンロウジユは早くから多幸薬として東インドの人
々によつてかまれている。しかしながらアレコリンの現
在の薬学的利用は家畜駆虫剤としての使用に制限されて
いる。最近、アレコリンは、初老期の初期退化痴呆を有
するものとして臨床的に診断された患者の認識力の病気
の若干の徴候の軽減に有効であるということが証明され
た。有意な改善は、二重盲験による研究において患者に
アレコリンを投与した後の像認識力試験で観察される
〔クリスタイ等:Brit.J.Psychiatry 138巻45〜50頁（19
81年）を参照されたい〕。

もつとも広い見地においては、本発明は構造式（１） を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。

上記式中、断続線は炭素原子番号３および４の間また
は炭素原子番号４および５の間の１個のみの炭素−炭素
二重結合を示す。置換基R₁は水素、１〜６個の炭素原子
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原
子の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル、２〜５個の炭
素原子のアルコキシカルボニル、４〜８個の炭素原子の
シクロアルキルまたはアルキル部分が１〜６個の炭素原
子の直鎖状または分枝鎖状でありそしてフエニル環が置
換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６
の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアル
キルオキシによつて置換されているフエニルアルキルで
ある。

基R₃は−COOR（式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子
の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル、３〜８個の炭素
原子のシクロアルキル、フエニル、置換基としてのハロ
ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシル基が２〜６
個の炭素原子を含有するアシルアミノ、１〜４個の炭素
原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキルオ
キシによつて置換されたフエニル、アルキル部分が１〜
６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状でありそしてフ
エニル環が置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子の
アルキルオキシによつて置換されているフエニルアルキ
ルである）である。

置換基R₃はまた、−CONR′Ｒ″（式中Ｒ′およびＲ″
は独立して水素、または１〜４個の炭素原子のアルキル
である）であつてもよい。また、Ｒ′は水素でありそし
てＲ″は３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、ベンジ
ルオキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状
または分枝鎖状でありそしてフエニル環が置換されてい
ないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原
子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキルオキ
シによつて置換されているフエニルアルキルである。

置換基Ｒ′およびＲ″は、これらが結合している窒素
原子と一緒になつている場合は、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、４−（ジフエニルメチレン）ピペラジニル、ア
ゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキサ
ゾリル、ピペラジニル、または４−アルキルピペラジニ
ル環（アルキル基は１〜６個の炭素原子の直鎖状または
分枝鎖状のアルキルである）を形成する。

置換基R₄は、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分
枝鎖状のアルケニル、３〜８個の炭素原子のシクロアル
キル、２−または３−チエニル、フエニル、置換基とし
てのハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシル基
が２〜６個の炭素原子を含有するアシルアミノ、１〜４
個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキルオキシで置換されたフエニルまたはアルキル部分
が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状でありそ
してフエニル環が置換されていないかまたはハロゲン、
ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜
４個の炭素原子のアルキルオキシで置換されているフエ
ニルアルキルである。

他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る
担体と組み合せた前述した化合物の有効量からなる老年
期認識力衰徴の徴候を軽減するのに有用な薬学的組成物
に関するものである。

更に、他の見地においては、本発明は、前述した薬学
的組成物の有効量を治療を必要とする患者に投与するこ
とからなる初老における認識力衰徴の徴候を軽減する方
法に関するものである。

本発明の化合物は、コリン作働活性を有する1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸または（±）
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸の
エステルまたはアミド誘導体である。

化合物は、環窒素原子上においてアルキルまたはアル
ケニル基でまたはフエニルアルキルまたは置換されたフ
エニルアルキルのような基で置換されていてもよい。

テトラヒドロピリジン環系の３位は、酸基、エステル
基またはアミド基で置換されている。本発明の範囲に包
含される種々なエステルは前述した通りありそしてアル
キル、シクロアルキルおよびベンジルエステルが好適で
ある。

本発明の好適なアミド化合物は、Ｎ−アルキル−、N,
N−ジアルキル−、Ｎ−ベンジルおよびＮ−シクロアル
キルアミドならびにアミド窒素原子がピペリジニルまた
はイソキサゾリル環の一部を形成するものを包含する。

テトラヒドロピリジン環の４−位は、好適にはフエニ
ル、置換されたフエニル、または２−または３−チエニ
ルで置換されておりそしてフエニルがもつとも好適であ
る。

本明細書および請求の範囲を通して、アルキルなる語
は、単一の水素原子の除去によつてアルカンから誘導さ
れた直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を示すものであ
る。

４〜８個の炭素原子のシクロアルキルは、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルを包含する。

アルケニルなる語は、単一の水素原子の除去によつて
アルケンから誘導された直鎖状または分枝鎖状の炭化水
素基を意味する。

アルコキシなる語は、酸素原子を通してもとの分子部
分に結合した前述したようなアルキル基を意味する。

アルコキシカルボニルなる語は、 アルキルを意味する。

ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素を意味す
る。

フエニルアルキルなる語は、もとの分子部分に分枝鎖
状または直鎖状アルキル基を通して結合したベンゼン環
を意味する。

一つの好適な見地においては、本発明は、構造式
（２） （式中、R₁およびR₃は前述した通りである）の化合物
に関するものである。

他の好適な見地においては、本発明は、構造式（３） （式中R₁およびR₃は前述した通りである）の化合物に
関するものである。

本発明の特に好適な化合物は、R₁が１〜６個の炭素原
子のアルキルであり、R₃がアルコキシカルボニルであり
そしてR₄がフエニルである構造式（１）の化合物であ
る。

当業者に明らかであるように、本発明の化合物の二重
結合が前記構造式の４および５位の炭素原子の間にある
場合は３−位の炭素原子は不斉中心でありそしてこのよ
うな化合物は異性体3Rおよび3S形態で存在することがで
きる。個々の立体異性体は、ジアステレオマー誘導体の
形成および分割、次いで分割、立体特異的カラム上のク
ロマトグラフイー処理または当該技術に知られている他
の技術によつて、２つの形態の混合物から分離すること
ができる。本発明は1,2,3,6−テトラヒドロピリジン誘
導体の3Rおよび3S立体異性体ならびにこれらの混合物を
企図する。

本発明の好適な化合物の例は次の通りである。

１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル
−３−ピリジンカルボン酸、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−プロピル
−３−ピリジンカルボン酸、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−プロピル
−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−プロピル
−３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエステル、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−プロピル
−３−ピリジルカルボン酸１−フエニルエチルエステ
ル、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
Ｎ−（フエニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミ
ド、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−（フエニ
ルメチル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
３−ピリジンカルボン酸シクロペンチルエステル、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−（２−プ
ロペニル）−３−ピペリジンカルボン酸フエニルメチル
エステル、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４
−フエニル−３−ピリジンカルボキサミド、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−
４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミド、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−（フエニ
ルメトキシ）−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサ
ミド、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジン
カルボン酸メチルエステル、 １−〔（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジニル）カルボニル〕ピペリジン、 ４−（ジフエニルメチレン）−１−〔（１−エチル−1,
2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジニ
ル）カルボニル〕ピペリジン、 ２−〔（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジニル）カルボニル〕イソキサゾリジ
ン、 １−シクロペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 5,6−ジヒドロ−４−フエニル−1,3（2H）−ピリジンジ
カルボン酸１−エチル、３−メチルエステル、 ４−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−プロピル−
３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 ４−（3,4−ジクロロフエニル）−１−エチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル、 １一エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−（２−チエ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 （＋）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエステ
ル、 （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−４−フ
エニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フエニル−１−
（２−フエニルエチル）−３−ピリジンカルボン酸、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジンカルボン酸、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジンカルボン酸シクロヘキシルエステ
ル、 （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−（シクロペンチ
ル）−４−フエニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル、 ４−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−プロピル−
３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−（２−チエ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
（４−ニトロフエニル）−３−ピリジンカルボン酸メチ
ルエステル、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
（２−チエニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル。

本発明の化合物は、反応工程式に詳述したおよび以下
の例１〜98によつて例示された方法によつて製造するこ
とができる。具体的な製造例は、使用した合成操作の例
示として示したものである。

既知の４−置換−３−（4,4−ジメチルイソキサゾー
ル−２−イル）ピリジン（４）〔A.E.ハウク等:J.Chem.
Soc.Perkin I（1980年）2070〜2076頁を参照されたい〕
を水性酸中で加水分解させて４−置換ニコチン酸化合物
（５）を生成する。フエニル基がヒドロキシによつて置
換されている４−フエニル−化合物は、相当するメトキ
シ化合物の前もつての形成に次いで臭化水素とともに加
熱してメトキシフエニル化合物をヒドロキシフエニル化
合物に変換することにより製造することができる。

同様に、フエニル基がアミノによつて置換されている
４−フエニル化合物は、例えばフエニル化合物のニトロ
化によるような相当するニトロ化合物の前もつての形成
に次いでアミノ化合物への還元によつて製造することが
できる。次に、アミノ基は、アシル化してアシルアミノ
化合物を生成することができる。

化合物（５）の酸基は、酸化チオニルによる酸塩化物
への初期の変換に次いで所望のアルコールとの反応のよ
うな在来の方法によつてまたはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのような結合剤の存在下において酸を所望のア
ルコールと結合させることによつてエステル化して化合
物（６）を生成させることができる。

アミド（７）は、はじめに酸（５）を例えば塩化チオ
ニルによつて相当する酸塩化物に変換し次いで酸捕集剤
の存在下において所望のアミンと反応させることによつ
て製造することができる。

ピリジン環の窒素原子は、はじめに所望の置換分のハ
ロゲン誘導体でピリジニウム塩を形成させて塩（８）ま
たは（8A）を形成させ次いで例えば硼水素化物還元剤で
還元することによつて置換する。この還元は、1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン化合物および1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン化合物の混合物を与える。この混合物
は、カラムクロマトグラフイー処理のような在来の手段
によつて分離される。

窒素置換分R₁は、T.A.モンツカ等「Tetrahedron Lett
ers（1974年）1325〜1327頁〕およびT.S.マノハラン等
〔Ind.J.Chem.（1984年）23B5〜11頁〕によつて記載さ
れている方法のような標準方法を使用して除去または置
換することができる。

テトラヒドロピリジン環の塩基性窒素原子がアシルま
たはアルコキシカルボニルによつて置換されている場合
を除いては、本発明の化合物は、有機および無機酸と薬
学的に許容し得る塩を形成する。薬学的に許容し得る塩
の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安
息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、
フマール酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、メタ
ン−およびエタンスルホン酸、ヒドロキシメタン−およ
びヒドロキシエタンスルホン酸、アスパラギン酸などで
ある。

塩は、在来の方法で遊離塩基形態の本発明の化合物を
塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させること
によつて製造される。遊離塩基形態は、もし必要なら
ば、塩形態を塩基で処理することによつて再生すること
ができる。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような塩基の希水
溶液をこの目的に対して使用することができる。

R₃がカルボン酸基である本発明の化合物においては、
適当な有機および無機塩基を使用して薬学的に許容し得
る塩を形成することができる。本発明の化合物の塩の形
成に適した無機塩基の例は、アンモニア、ナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩
を包含する。

塩は、また、適当な有機塩基を使用して形成すること
ができる。本発明の化合物との薬学的に許容し得る塩基
付加塩の形成に適した塩基は、非毒性の且つこのような
塩を形成するのに十分な強さの有機塩基である。これら
の有機塩基は、範囲が当業者によつて容易に理解される
級のものである。単に例示の目的のために示すと、これ
らの級は、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、例
えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルア
ミン、モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミ
ン例えばモノ−、ジおよびトリエタノールアミン、アミ
ノ酸例えばアルギニン、およびリジン、グアニジン、Ｎ
−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グ
ルタミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレ
ンジアミン、Ｎ−ベンジルフエネチルアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを包含する〔例
えば薬理学的塩（J.Pharm.Sci.66（１）、１〜19頁（19
77年））を参照されたい〕。

塩は、在来の方法で遊離酸形態の本発明の化合物を塩
を生成しめるのに十分な量の所望の塩基と接触させるこ
とによつて製造される。遊離酸形態は、もし必要ならば
塩形態を酸で処理することによつて再生することができ
る。例えば、塩酸の希水溶液をこの目的に対して使用す
ることができる。

遊離酸または塩基形態の本発明の化合物は、融点およ
び極性溶剤中の溶解度のような物理的性質においてそれ
ぞれの塩形態とは若干異なつているが、塩は本発明の目
的に対してはそれぞれの遊離酸または塩基形態と均等で
ある。

本発明の化合物の生物学的活性度は、J.エリス等〔Br
ain Research 193巻189〜198頁（1980年）〕の方法を使
用してムスカリン結合部位における化合物の結合の程度
を測定することによつて評価した。

化合物は、それぞれの結合試験において１またはそれ
以上の濃度で試験した。特異的結合の50％を阻止するの
に必要な化合物の濃度を、５またはそれ以上の濃度の結
合データの非線状曲線当嵌めによつて測定しそしてIC₅₀
値として記録した。

本発明のいくつかの代表的化合物に対する結合データ
は、Ａ表に示す通りである。

本発明のいくつかの代表的化合物は、また、電気痙攣
シヨツク処理によつて生ずるラツトにおける逆向性健忘
症を逆転する化合物の能力を評価するために企図された
生体内試験で試験した。この試験における化合物の活性
度は、認識力障害にかかつたヒト患者の潜在認識力活性
化作用の指標である。

試験においては、50匹の乳離れしたばかりのラツト
（チヤーレスリバーCD系）を、それぞれ10匹のラツトの
５つの群に不規則に分割する。

ラツトを高度に照明した６吋×８吋の箱に入れること
によつて訓練する。この箱は、充電グリツドを有する８
吋×12吋の暗室に開口している。はじめ、ラツトは証明
された区域から暗室に４吋×４吋の戸口を通つて自由に
移動する。

ラツトが、すべての４本の足を暗室内においた場合
に、暗室の床が充電されそしてラツトはラツトがもとの
照明区域に退出するまで電気的に衝撃をうける。もしラ
ツトが１分が経過する前に暗室に再び入る場合は、ラツ
トは照明された区域に退出するまでおだやかな足衝撃を
うける。ラツトが１分間照明された区域に残る場合は、
それを取り出しそして保持かごに入れる。

上記訓練の２時間後に、ラツトに１秒間の単一の20ma
の電気痙攣シヨツクを与えそしてすぐに保持かごに戻
す。

衝撃を与えた２時間後に、ラツトに試験化合物を経口
的または腹腔内的または筋内的に投与する。試験化合物
は、一般に体重1kg当り1.10および100mgの投与量で投与
される。

試験化合物による処理後１時間後に、ラツトを回避反
応の保持について試験する。これは、薬剤処理したラツ
トを試験室の照明された区域におくことによつて達成さ
れる。１分間照明された区域に残りそして暗室に入らな
いラツトは回避反応を保持するものとされる。60秒内に
暗室に入るラツトは、この反応に対して健忘であるとさ
れる。

この試験において、比較対照実験は、（１）もし訓練
期間中に足衝撃が与えられない場合はすべてのラツトが
暗室に入る、（２）初期訓練と再試験との間に電気痙攣
シヨツクが与えられない場合は、再試験した場合にわず
かの動物は回避反応に対して訓練される。（３）訓練さ
れたそして電気痙攣シヨツクをうけたけれども薬剤処理
をうけないラツトの多数は、再試験において暗室に再び
入るということを示す。

それぞれ10匹のラツトの５つの群は次の通り処理し
た。

基比較対照群と最高限界比較対照群との間の50％差
は、特定の試験化合物を評価するのに必要がある。もし
50％より小なる差が観察された場合は、特定の実験の結
果は廃棄する。

暗室に再び入る薬剤および比較対照群の動物の数の差
が10の中から３に等しいまたは３より大である場合は試
験化合物は活性であるとみなされる（Ａ）。３より小で
ある場合は、試験化合物は不活性であるとみなされる
（Ｎ）。試験条件下において、この大きさの差は、統計
カイ二乗試験の多項式展開（multinomial expansion）
を使用して統計的に有意である。本発明のいくつかの代
表的化合物に対するこれらの試験の結果は、Ｃ表に示す
通りである。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造する際、不活
性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
る。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプ
セル、カシエおよび坐剤を包含する。

固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
またはそれ以上の物質であり得る。それは、また、封入
物質であつてもよい。

粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される
微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当
な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望
の形状および大きさに圧搾する。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物
およびココアバターのような低融点ワツクスをはじめに
融解しそして活性成分を例えば攪拌によつてその中に分
散する。次に、融解した均質混合物を在来の大きさの型
に注入しそして冷却および固化させる。

粉剤および錠剤は、好適には活性成分約５〜70重量％
を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ラクトーズ、糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、トラガントガム、メチルセル
ローズ、ナトリウム、カルボキシメチルセルローズ、低
融点ワツクス、カカオバターなどである。

製剤なる語は、活性成分（他の担体を有するかまたは
有していない）が、担体によつて囲まれそしてその結果
担体が活性成分と一緒になつたカプセルを与える担体と
しての封入物質と活性化合物との処方を包含するように
企図するものである。同様に、カシエもまた包含され
る。

錠剤、粉剤、カシエおよびカプセルは、経口投与に適
した固体使用形態として使用することができる。

液状形態の製剤は、経口または非経口投与に適した溶
液または懸濁液および経口投与に適した乳濁液を包含す
る。活性成分の滅菌水溶液または水、エタノールまたは
プロピレングリコールからなる溶剤中の活性成分の滅菌
溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例としてあげる
ことができる。

滅菌溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶解しそして
次に得られた溶液を膜過器に通すことによつてまたは
滅菌化合物を前述した滅菌溶剤に滅菌条件下で溶解する
ことによつて製造することができる。

経口投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解しそし
て所望に応じて適当な風味料、着色剤、安定剤および濃
化剤を加えることによつて製造することができる。経口
使用用の水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質例え
ば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナト
リウムカルボキシメチルセルローズおよび薬学的処方技
術において知られている他の懸濁剤とともに水に分散す
ることによつて製造することができる。

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与量に分割される。単位使用形態は、例
えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはア
ンプル中の粉末のような包装物が製剤の不連続量を含有
する包装された製剤であり得る。単位使用形態は、ま
た、カプセル、カシエまたは錠剤それ自体であつてもよ
くまたそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な
数であつてもよい。

脳機能不全に対する治療剤としての治療的使用におい
ては、本発明の薬学的方法に利用される化合物は、１日
当り0.7〜7000mgの使用量で患者に投与される。体重約7
0kgの通常の成人に対しては、これは１日につき体重1kg
当り0.01〜100mgの使用量であると言うことができる。
しかしながら、使用される具体的な使用量は、患者の必
要性、治療される病気の程度および使用される化合物の
活性度によつて変化し得る。特定の情況下における最適
の使用量の決定は、当該技術の熟練の範囲にある。

以下の製造例は当業者が本発明を実施できるようにす
るために与えるものでありそして例示である。本発明は
請求の範囲によつて定義されているので、これらの例は
本発明の範囲を限定するものではない。

Ｄ表およびＥ表に示した化合物は、前述した一般的合
成方法によつて製造した。例10、17、65および93の場合
におけるR₁アルキル置換分は、T.A.モンツザ等〔Tetrah
edron Letters（1974年）1325頁〕およびT.S.マノハラ
ン等〔Indian J.Chem.（1984年）23B、５頁〕により詳
述されている方法を使用してアルコキシカルボニル基ま
たは水素によつて置換した。

例12および68の場合においては、R₃エステル基は、E.
D.ランガニス等〔Tetrahedron Letters 25巻5821頁（19
84年）〕によつて詳述されている方法を使用して相当す
るカルボン酸基に変換した。

Ｄ表およびＥ表の化合物の以下の例示的合成法は、当
業者が本発明を実施することができるようにするために
用意したものである。

例３ １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
Ｎ−（フエニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド
モノ塩酸塩の製造 例45および41の一般的方法を使用して、１−エチル−
1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−（フエニ
ルメチル）−３−ピリジンカルボキサミドを塩酸塩とし
て製造した。融点95〜98℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1629cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.28
〜7.32（多重線、４プロトン）、7.13〜7.16（多重線、
４プロトン）、6.77〜6.82（多重線、２プロトン）、4.
06〜4.17（多重線、３プロトン）、3.76〜3.84（多重
線、１プロトン）、3.54〜3.72（多重線、１プロト
ン）、3.15〜3.30（多重線、３プロトン）、2.48（広い
単一線、２プロトン）、および1.30（三重線、３プロト
ン）ppm（テトラメチルシランシグナルから低磁場側）
でシグナルを示す。

C₂₉H₂₄H₂O・HCl・H₂Oに対する分析結果 計算値:C 67.28％ H 7.26％ N 7.47％ 実験値:C 67.56％ H 7.30％ N 7.51％ 例７ １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４
−フエニル−３−ピリジンカルボキサミドの製造 例８の一般的方法を使用して、１−エチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−Ｎ−４−フエニル−３−ピリジンカル
ボキサミドを製造した。融点103〜105℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1641cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の100MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.0
〜7.4（多重線、５プロトン）、3.1〜3.3（多重線、２
プロトン）、2.3〜2.7（多重線、９プロトン）、および
1.17（三重線、３プロトン）ppm（テトラメチルシラン
シグナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₅H₂₀N₂Oに対する分析結果 計算値:C 73.74％ H 8.25％ N 11.46％ 実験値:C 73.58％ H 8.14％ N 11.48％ 例８ １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−
４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミドエタンジオ
エートの製造 ４−フエニルニコチン酸（7.07g、30ミリモル）を、
ジクロロメタン200mlに懸濁しそしてトリエチルアミン
8.4ml（60ミリモル）を加える。混合物をすべての酸が
溶解するまで攪拌する。塩化チオニル（2.4ml、33ミリ
モル）を加えそして混合物を周囲温度で一夜攪拌する。
この混合物に、ジメチルアミンで飽和したジクロロメタ
ン100mlを加える。

添加完了後に、混合物を１時間攪拌し、水で２度そし
て塩溶液で１回洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして蒸発して黄色の油としてN,N−ジメチル−４
−フエニル−３−ピリジルカルボキサミド5.74gを得
る。この油は、放置することによつて固化する。

この固体アミドを沃化エチル10ml（120ミリモル）に
溶解しそして一夜加熱還流しそして過剰の沃化エチルを
真空下で除去して黄色の固体を得る。この物質をジエチ
ルエーテル200mlに懸濁しそして１時間攪拌し、過し
そして真空乾燥してエチルピリジウム塩8.5gを得る。

この第４級塩を無水エタノール150mlに懸濁しそして
硼水素化ナトリウム2.1g（56ミリモル）を加える。この
混合物を周囲温度で一夜攪拌し、その後混合物を1M HCl
で酸性にしそして更に２時間攪拌する。水に混合物を重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水100mlでうすめそし
てジクロロメタンで３回抽出する。

有機溶液を合し、水それから塩溶液で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して金色の油5.
7gを得る。この油を、溶離剤としてジエチルエーテル中
の15％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフイー処理する。得られた精製した油をジエチルエー
テルに溶解しそして蓚酸のエーテル溶液で処理して１−
エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−４−
フエニル−３−ピリジンカルボキサミドエタンジオエー
ト3.7gを得る。融点181〜183℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1632および1193cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の100MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.2
〜7.4（多重線、５プロトン）、3.0〜3.4（多重線、８
プロトン）、2.63（単一線、３プロトン）、2.5（単一
線、３プロトン）および1.27（三重線、３プロトン）pp
m（テトラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグ
ナルを示す。

C₁₆H₂₂N₂O・C₂H₄H₂に対する分析結果 計算値:C 62.06％ H 6.94％ N 8.04％ 実験値:C 62.45％ H 6.88％ N 8.01％ 例９ 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−フエニル
メトキシ−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミド
の製造 例８の一般的方法を使用してｏ−（フエニルメチル）
ヒドロキシルアミン塩酸塩、４−フエニル−３−ピリジ
ンカルボン酸および沃化プロピルから、融点143〜145℃
の1,2,,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−フエニ
ルメトキシ−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミ
ドを製造した。

生成物の赤外線スペクトルは、1642、1444、708およ
び702cm^-1で主吸収を示す。

生成物の100MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.6
（広い単一線、１プロトン）7.2（多重線、10プロト
ン）、4,8（２プロトン）3.3（単一線、２プロトン）、
2.5（多重線、６プロトン）、1.5（多重線、２プロト
ン）および0.9（三重線、３プロトン）ppm（テトラメチ
ルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₂H₂₆N₂O₂に対する分析結果 計算値:C 75.39％ H 7.48％ N 8.00％ 実験値:C 75.00％ H 7.30％ N 7.91％ 例10および93 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジン
カルボン酸メチルエステルモノ塩酸塩および（±）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステルモノ塩酸塩の製造 シアノ硼水素化ナトリウムによる１−メチル−４−フ
エニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルの還元
によつて、（±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチ
ル−４−フエニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テルおよび1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−４−
フエニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルの混
合物を製造する。

エステルのこの混合物10.5gに、トルエン200ml中の2,
2,2−トリクロロエチルクロロホルメート10.6gおよび炭
酸カリウム0.62gを加える。得られた混合物を一夜80℃
に加熱する。次に、混合物を室温に冷却し、ジエチルエ
ーテル100mlを加えそして混合物を過する。

液を蒸発して黄色の油6.0gを得る。この油をメタノ
ール500mlに溶解し、亜鉛末6.0gを加えそして混合物を
１時間加熱還流する。混合物を冷却し、炭酸ナトリウム
水溶液で塩基性としそしてクロロホルムで３回抽出す
る。合した抽出液を乾燥しそして蒸発して粗生成物11.0
gを得る。この粗製物質をクロマトグラフイー処理によ
つて精製して２つの油を得る。

この油を別々にジエチルエーテル450mlにとりそして
塩形成が完了するまでHCl飽和２−プロパノールで処理
する。それぞれの混合物を過しそして固体をジエチル
エーテルですすぐ。

1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステルは、モノ塩酸塩として得ら
れる。融点186.5〜187℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1705、1278、753およ
び707cm^-1で主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、9.82
（広い単一線、２プロトン）、7.2（多重線、５プロト
ン）および3.4（単一線、３プロトン）、ppm（テトラメ
チルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₃H₁₅NO₂に対する分析結果 計算値:C 61.54％ H 6.36％ N 5.52％ 実験値:C 61.84％ H 6.68％ N 5.31％ （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３
−ピリジンカルボン酸メチルエステルは、モノ塩酸塩と
して得られる。融点163.5〜164.5℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1734cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.3
（多重線、５プロトン）、6.17（単一線、１プロト
ン）、および3.48（単一線、３プロトン）ppm（テトラ
メチルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを示
す。

C₁₃H₁₅NO₂に対する分析結果 計算値:C 65.54％ H 6.36％ N 5.52％ 実験値:C 61.78％ H 6.54％ N 5.39％ 例11 １−〔（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
エニル−３−ピリジニル）カルボニル〕ピペリジンモノ
塩酸塩の製造 例８の一般的方法を使用して、１−〔（１−エチル−
1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジニ
ル）カルボニル〕ピペリジンモノ塩酸塩（融点227〜230
℃）を製造した。

生成物の赤外線スペクトルは、1612cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.29
〜7.34（多重線、５プロトン）、2.8〜3.76（多重線、1
2プロトン）、1.28（三重線、３プロトン）、および1.0
6〜1.32（多重線、６プロトン）ppm（テトラメチルシラ
ンシグナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₉H₂₆N₂O・HClに対する分析結果 計算値:C 68.14％ H 8.13％ N 8.36％ 実験値:C 68.27％ H 8.13％ N 8.31％ 例19および89 ４−（3,4−ジクロロフエニル）−１−エチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ルエタンジオエートおよび４−（3,4−ジクロロフエニ
ル）−１−エチル−（±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−
３−ピリジンカルボン酸メチルエステルエタンジオエー
トの製造 ジメチルホルムアミド4ml中の４−（3,4−ジクロロフ
エニル）−３−ピリジンカルボン酸塩酸塩12.3gおよび
塩化チオニル約125mlの懸濁液を、攪拌下で沸点に近い
温度に加熱する。次に、混合物を、湿気から保護しなが
ら、周囲温度で一夜攪拌する。

過剰の塩化チオニルを除去して灰白色の固体残留物を
得る。この物質を氷浴中で冷却しそして過剰のメタノー
ルを加える。発熱反応がしづまつた後、混合物を簡単に
加熱沸騰させる。混合物を周囲温度に冷却しそして15分
攪拌しそして次に重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。
この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合した有
機抽出液を乾燥しそして蒸発して明るい褐色の固体13.6
gを得、これをクロマトグラフイー処理によつて精製し
て白色の固体10.3gを得る。

この物質（9.7g）を沃化エチル10mlおよびアセトニト
リル40mlと混合しそして混合物を45℃で一夜攪拌する。
混合物を周囲温度に冷却した後、ジエチルエーテルを混
合物が曇るまで加える。更に周囲温度で攪拌することに
よつて、ピリジニウム塩を溶液から結晶化させる。更
に、ジエチルエーテル（150ml）を加えそして混合物を
１時間はげしく攪拌する。固体を過によつて分離し、
ジエチルエーテルで２度すすぎそして空気乾燥してピリ
ジニウム塩10.7gを得る。

この第４級塩（10.5g）をメタノール200mlに溶解しそ
してこの攪拌溶液にシアノ硼水素化ナトリウム3.0gを加
える。１時間後に、1M HCl 100mlを滴加し、そして添加
完了後に混合物を周囲温度で一夜攪拌する。次に、混合
物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和しそして次にジクロ
ロメタンで４回抽出する。

合した有機抽出液を1M NaOH 200mlに洗浄し、乾燥し
そして蒸発して黄色の油を得る。この油は放置すること
によつて徐々に固化する。

この油を、クロマトグラフイー法によつて精製して２
つの生成物を得る。これらの生成物を別々にジエチルエ
ーテルに溶解しそして蓚酸のエーテル溶液の過剰で処理
する。それぞれの場合において形成した白色の固体を
過し、ジエチルエーテルで２度すすぎそして空気乾燥す
る。この塩を粉砕しそして真空下で一夜乾燥する。

４−（3,4−ジクロロフエニル）−１−エチル−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルは、エタンジオエート塩として得られる。融点14
1〜142℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1729および1713cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.4
（多重線、３プロトン）、3.49（単一線、３プロト
ン）、3.09（四重線、２プロトン）および1.24（三重
線、３プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルか
ら低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₅H₁₇NO₂Cl₂・C₂H₂O₂に対する分析結果 計算値:C 50.51％ H 4.74％ N 3.46％ 実験値:C 50.48％ H 4.93％ N 3.44％ （±）−４−（3,4−ジクロロフエニル）−１−エチル
−1,2,3,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メ
チルエステルは、エタンジオエート塩として得られる。
融点151〜152℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1742cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.5
（多重線、３プロトン）、6.29（二重線、１プロト
ン）、3.50（単一線、３プロトン）2.83（四重線、２プ
ロトン）および1.12（三重線、３プロトン）ppm（テト
ラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを示
す。

C₁₅H₁₇NO₂Cl₂・C₂H₂O₂に対する分析結果 計算値:C 50.51％ H 4.74％ N 3.46％ 実験値:C 50.22％ H 4.62％ N 3.39％ 例41 N,N−ジエチル−４−フエニル−１−プロピル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミドエタンジ
オエートの製造 （Ａ）N,N−ジエチル−４−フエニル−３−ピリジンカ
ルボキサミドの製造 テトラヒドロフラン50ml中のジエチルニコチナミド
（3.56g、0.02モル）および沃化銅（１）（3.8g、0.02
モル）の混合物に、−20℃でフエニルクロロホルメート
3.12g（0.02モル）を加える。添加完了後に、混合物を
−20℃で15分攪拌する。フエニルマグネシウムブロマイ
ド（ジエチルエーテル中の2.9M溶液６〜9ml）を反応混
合物に滴加する。この混合物を周囲温度で一夜攪拌しそ
して次に20％塩化アンモニウム水溶液で冷却する。ジエ
チルエーテルを加え、そして次に有機層を分離し、順次
に1:1の塩化アンモニウム／アンモニア溶液の20％水溶
液、水、10％水性HCl、水でそして最後に塩溶液で洗浄
する。次に有機溶液を乾燥しそして蒸発して、黄色の油
として３−〔（ジエチルアミノ）カルボニル〕−１（4
H）−ピリジンカルボン酸フエニルエステルを得る。

更に精製することなしに、この物質をデカリン50mlに
懸濁しそして硫黄0.7g（0.022モル）を加える。この混
合物を３時間加熱還流し次に冷却する。ジエチルエーテ
ルを加えそして混合物を10％水性HClで抽出する。酸性
層を固体の炭酸カリウムの添加によつて塩基性となしそ
して次にジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を乾燥
しそして濃縮して油としてN,N−ジエチル−４−フエニ
ル−３−ピリジンカルボキサミド3.18gを得る。

（Ｂ）N,N−ジエチル−４−フエニル−１−プロピル−
1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
の製造 アセトニトリル50ml中のN,N−ジエチル−４−フエニ
ル−３−ピリジンカルボキサミド3.18g（0.013モル）お
よび１−ヨードプロパン6.63g（0.039モル）の溶液を、
窒素雰囲気下において65℃で16時間攪拌および加熱す
る。溶剤を蒸発して油としてピリジニウム塩5.07gを得
る。これは高真空下でホーム状物質に固化する。

この第４級塩をエタノール50mlに溶解し、これに硼水
素化ナトリウム1.13g（0.03モル）を加えそして混合物
を周囲温度で16時間攪拌する。この時間の後に、混合物
を1M HCl 100mlで酸性にしそしてシアノ硼水素化ナトリ
ウム1.5g（0.024モル）を加える。この混合物を周囲温
度で３時間攪拌しそして次に固体炭酸カリウムの添加に
よつて塩基性にする。この塩基性混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を分離しそして乾燥しそして溶剤を
除去して４−および６−フエニルレジオ異性体（regioi
somer）であると信じられる混合物を3.89gを得る。

主な生成物をクロマトグラフイー処理によつて単離し
そしてオキザレート塩に変換してN,N−ジエチル−４−
フエニル−１−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３
−ピリジンカルボキサミドエタンジオエート1.82gを得
る。融点165℃（分解）。

生成物の赤外線スペクトルは、1619および1444cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは1.0
（多重線、９プロトン）、1.7（多重線、２プロト
ン）、2.5〜4.0（多重線、12プロトン）、および7.5
（単一線、５プロトン）ppm（テトラメチルシランシグ
ナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₉H₂₈N₂O・C₂H₂O₂に対する分析結果 計算値:C 63.13％ H 7.82％ N 7.01％ 実験値:C 63.29％ H 7.25％ N 7.06％ 例42 N,1−ジエチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル
−３−ピリジンカルボキサミドエタンジオエートの製造 例８の一般的方法を使用してN,1−ジエチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジンカルボキ
サミドをエタンジオエート塩として製造した。融点75〜
80℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1633cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の100MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.1
〜7.5（多重線、５プロトン）、2.3〜3.4（多重線、３
プロトン）、1.23（三重線、３プロトン）および0.73
（三重線、３プロトン）ppm（テトラメチルシランシグ
ナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₈H₂₄N₂O₅に対する分析結果 計算値:C 62.06％ H 6.94％ N 8.04％ 実験値:C 62.73％ H 7.23％ N 8.00％ 例43および90 ４−（４−クロロフエニル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
−１−プロピル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメチ
ルエステルモノ塩酸塩および（±）−４−（４−クロロ
フエニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−プロピル−
３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエステルの製造 例19および89の一般的方法を使用して、４−（４−ク
ロロフエニル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−プロピ
ル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエステルを
塩酸塩として製造した。融点171〜172℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1715cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.13
（多重線、９プロピル）、4.90（多重線、２プロト
ン）、1.77（四重線、２プロトン）および0.91（三重
線、３プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルか
ら低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₂H₂₄NO₂Cl・HClに対する分析結果 計算値:C 65.03％ H 6.20％ N 3.45％ 実験値:C 65.13％ H 6.32％ N 3.48％ ４−（４−クロロフエニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−１−プロピル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメ
チルエステルが得られた。融点75〜76.5℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1633cm^-1で主吸収を示
す。

生成物の100MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.1
（多重線、９プロトン）、6.2（三重線、１プロト
ン）、5.0（二重線の二重線、２プロトン）および0.9
（三重線、３プロトン）ppm（テトラメチルシランシグ
ナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₂H₂₄NO₂Clに対する分析結果 計算値:C 71.44％ H 6.54％ N 3.79％ 実験値:C 71.72％ H 6.58％ N 3.84％ 例44 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−Ｎ−（１−メチ
ルエチル）−４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミ
ドモノ塩酸塩の製造 例８の一般的方法を使用して、１−エチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−フエ
ニル−３−ピリジンカルボキサミドをモノ塩酸塩として
得た。融点133〜136℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1621および1569cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.24
〜7.40（多重線、５プロトン）、3.05〜3.37（多重線、
４プロトン）、2.50〜2.52（多重線、１プロトン）、1.
29〜1.36（三重線、３プロトン）0.81〜0.91（二重線、
３プロトン）および0.65〜0.68（二重線、３プロトン）
ppm（テトラメチルシランシグナルから低磁場側）でシ
グナルを示す。

C₁₇H₂₄N₂O・HCl・H₂Oに対する分析結果 計算値:C 62.47％ H 8.33％ N 8.20％ H₂O 5.51％ 実験値:C 62.74％ H 8.31％ N 8.57％ H₂O 6.07％ 例45 Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミドモ
ノ塩酸塩の製造 ４−フエニルニコチン酸塩酸塩（7.07g、30ミリモ
ル）を、ジクロロメタン200mlに懸濁しそしてトリエチ
ルアミン8.4ml（60ミリモル）を加える。混合物を、す
べての酸が溶解するまで攪拌しそして塩化チオニル2.4m
l（33ミリモル）を加える。この混合物を周囲温度で一
夜攪拌する。シクロヘキシルアミン（3.8ml、33ミリモ
ル）、トリエチルアミン4.2ml（30ミリモル）およびジ
クロロメタン50mlの混合物を加え、その後、得られた混
合物を一夜加熱還流する。

反応混合物を冷却し、水で２度そして塩溶液で一度洗
浄しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤
を蒸発して褐色の油を得、これをクロマトグラフイー法
によつて精製してガラス様の黄色の固体としてＮ−シク
ロヘキシル−４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミ
ド4gを得る。

例41に記載したようなＮ−アルキル化および次の還元
法を使用して、Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−1,2,
5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジンカル
ボキサミドをモノ塩酸塩として得る。融点179〜180℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1620および1562cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.27
〜7.40（多重線、５プロトン）、3.06〜4.13（多重線、
７プロトン）、2.77（広い単一線、２プロトン）、0.67
〜1.59（多重線、10プロトン）および1.32（三重線、３
プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルから低磁
場側）でシグナルを示す。

C₂₀H₂₈N₂O・HCl・H₂Oに対する分析結果 計算値:C 66.47％ H 8.52％ N 7.63％ H₂O 4.91％ 実験値:C 66.17％ H 8.85％ N 7.47％ H₂O 4.86％ 例46 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−フエニル
メチル−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミドの
製造 （Ａ）４−フエニル−Ｎ−フエニルメチル−３−ピリジ
ンカルボキサミドの製造 ジクロロメタン50ml中の４−フエニルニコチン酸塩酸
塩2.35g（0.01モル）およびトリエチルアミン2.8ml（0.
02モル）の溶液に、ジクロロメタン10ml中の塩化チオニ
ル1.30g（0.01モル）を滴加する。この混合物を、周囲
温度で一夜攪拌し、その後ジクロロメタン10ml中のベン
ジルアミン1.07g（0.01モル）およびトリエチルアミン
2.0mlの溶液を滴加する。この混合物を３時間攪拌し、
水、炭酸ナトリウム水溶液および再び水で洗浄する。有
機層を分離し、乾燥しそして蒸発して固体残留物3.57g
を得る。この残留物をペンタンにとり、はげしく攪拌し
そして固体を過によつて集めて粗製のＮ−フエニルメ
チル−４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミド2.36
gを得る。クロマトグラフイー技術によつて精製した
後、この物質は164〜166℃の融点を示す。

（Ｂ）1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−フ
エニルメチル−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサ
ミドの製造 Ｎ−ベンジル−４−フエニル−３−ピリジンカルボキ
サミド7.00g（0.024モル）および１−ヨードプロパン4.
08g（0.024モル）の混合物を60℃で16時間攪拌する。更
にヨードプロパン（10ml）を加えそして得られた混合物
を80℃で更に16時間攪拌する。溶剤を除去しそして得ら
れた黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄してピリジニ
ウム塩11.24gを得る。

エタノール100ml中のこの第４級塩の懸濁液を、硼水
素化ナトリウム2.72g（0.024）モルで処理する。得られ
た透明な溶液を周囲温度で16時間攪拌しそして次に1M H
Cl 200mlで酸性にする。更に室温で２時間攪拌した後
に、溶液を固体の炭酸カリウムの添加によつて塩基性と
なしそして次にジクロロメタンで抽出する。有機層を乾
燥しそして蒸発して粗生成物7.72gを得る。

クロマトグラフイー法によつて粗生成物を精製して純
粋な1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−フエ
ニルメチル−１−プロピル−３−ピリジンサルボキサミ
ドを得る。融点96〜98℃。

生成物の赤外スペクトルは、3309、2953、1649、154
4、1456および701cm^-1で主吸収を示す。

生成物のプロトン磁気共鳴スぺクトルは、1.0（三重
線、３プロトン）、1.5（多重線、２プロトン）、2.3〜
2.8（広い多重線、６プロトン）、3.3（単一線、２プロ
トン）、4.2（二重線、２プロトン）、5.2（広い単一
線、１プロトン）および7.2（多重線、９プロトン）ppm
（テトラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグナ
ルを示す。

C₂₂H₂₆N₂Oに対する分析結果 計算値:C 79.00％ H 7.84％ N 8.38％ 実験値:C 79.31％ H 8.15％ N 8.38％ 例47 Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−４−フエニル−３−ピリジンカルボキサミドモ
ノ塩酸塩の製造 例８の一般的方法を使用して、Ｎ−シクロペンチル−
１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
３−ピリジンカルボキサミドをモノ塩酸塩として製造し
た。融点146〜148℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1620および1568cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.23
〜7.43（多重線、５プロトン）、3.53〜4.08（多重線、
３プロトン）、3.06〜3.33（多重線、４プロトン）、2.
74（広い単一線、２プロトン）0.86〜1.58（多重線、８
プロトン）および1.28（三重線、３プロトン）ppm（テ
トラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを
示す。

C₁₉H₂₆N₂O・HCl・H₂Oに対する分析結果 計算値:C 64.67％ H 8.00％ N 7.94％ H₂O 5.10％ 実験値:C 64.36％ H 7.98％ N 8.07％ H₂O 5.28％ 例48および67 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
３−ピリジンカルボン酸シクロヘキシルエステルエタン
ジオエートおよび（±）−１−エチル−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジンカルボン酸シク
ロヘキシルエステルエタンジオエートの製造 例19および89の一般的方法を使用して、１−エチル−
1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジン
カルボン酸シクロヘキシルエステルをエタンジオエート
塩として製造した。融点108.5〜110℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1736、1699および701c
m^-1で主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、7.2
（多重線、５プロトン）、4.50（多重線、１プロト
ン）、3.19（四重線、２プロトン）、および1.1（多重
線、13プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルか
ら低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₀H₂₇NO₂・1.4C₂H₂O₂に対する分析結果 計算値:C 62.31％ H 6.83％ N 3.12％ 実験値:C 62.18％ H 6.89％ N 3.10％ （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
フエニル−３−ピリジンカルボン酸シクロヘキシルエス
テルは、エタンジオエート塩として製造した。融点98〜
100℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1731、1637および696c
m^-1で主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは7.3
（多重線、５プロトン）、6.12（二重線、１プロト
ン）、3.00（四重線、２プロトン）および1.3（多重
線、13プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルか
ら低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₀H₂₇NO₂・1.25C₂H₂O₂に対する分析結果 計算値:C 63.44％ H 6.98％ N 3.29％ 実験値:C 63.31％ H 6.89％ N 3.11％ 例49および92 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−４−フエニル−
３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエステルモノ塩
酸塩および（±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチ
ル−４−フエニル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメ
チルエステルモノ塩酸塩の製造 例19および89の一般的方法を使用して、1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−メチル−４−フエニル−３−ピリジン
カルボン酸フエニルメチルエステルをモノ塩酸塩として
製造した。融点148〜149℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1706および701cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、11.4
7（広い、１プロトン）、7.1（多重線、10プロトン）、
4.94（単一線、２プロトン）、および2.90（単一線、３
プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルから低磁
場側）でシグナルを示す。

C₂₀H₂₁NO₂・HClに対する分析結果 計算値:C 69.86％ H 6.45％ N 4.07％ 実験値:C 69.51％ H 6.47％ N 3.96％ （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−４−
フエニル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエス
テルは、モノ塩酸塩として製造した。融点174〜175℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1737および698cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スぺクトルは、11.7
（広い、1/2プロトン）、10.27（広い、1/2プロト
ン）、7.1（多重線、10プロトン）、6.19（単一線、１
プロトン）、5.00（単一線、２プロトン）および2.89
（単一線、３プロトン）ppm（テトラメチルシランシグ
ナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₀H₂₁NO₂・HClに対する分析結果 計算値:C 69.86％ H 6.45％ N 4.07％ 実験値:C 69.54％ H 6.51％ N 4.07％ 例51 1,2,5,6−テトラヒドロ−Ｎ−メチルエチル−４−フエ
ニル−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミドの製
造 例45および41の一般的方法を使用して、融点98〜99℃
の1,2,5,6−テトラヒドロ−Ｎ−メチルエチル−４−フ
エニル−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミドを
製造した。

生成物の赤外線スペクトルは、3308、2937、1619、15
41、1466および704cm^-1で主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、0.8
（二重線、３プロトン）、1.0（多重線、５プロト
ン）、1.9（多重線、２プロトン）、3.0（多重線、４プ
ロトン）および3.5〜4.4（多重線、４プロトン）ppm
（テトラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグナ
ルを示す。

C₁₈H₂₆N₂Oに対する分析結果 計算値:C 75.48％ H 9.15％ N 9.78％ 実験値:C 75.60％ H 9.18％ N 9.80％ 例52 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
Ｎ−（２−フエニルエチル）−３−ピリジンカルボキサ
ミドエタンジオエートの製造 例８の一般的方法を使用して、１−エチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−４−フエニル−Ｎ−（２−フエニルエ
チル）−３−ピリジンカルボキサミドを、エタンジオエ
ート塩として製造した。融点78〜82℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1637および1590cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、6.96
〜7.39（多重線、10プロトン）、3.72（広い単一線、２
プロトン）、3.02〜3.24（多重線、４プロトン）、2.66
（広い単一線、２プロトン）および2.36（三重線、２プ
ロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルから低磁場
側）でシグナルを示す。

C₂₂H₂₆N₂O・C₂H₂O₂に対する分析結果 計算値:C 67.91％ H 6.65％ N 6.60％ 実験値:C 67.63％ H 6.88％ N 6.39％ 例53 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N−ビス（１−
メチルエチル）−４−フエニル−３−ピリジンカルボキ
サミドモノ塩酸塩の製造 例８の一般的方法を使用して、１−エチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−N,N−ビス（１−メチルエチル）−４
−フエニル−３−ピリジンカルボキサミドをモノ塩酸塩
として製造した。融点208〜210℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1615および1445cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.34
〜7.45（多重線、５プロトン）、3.44〜4.16（多重線、
４プロトン）、2.99〜3.37（多重線、５プロトン）、2.
35〜2.43（多重線、１プロトン）、1.33（二重線、６プ
ロトン）および1.13（三重線、３プロトン）ppm（テト
ラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを示
す。

C₂₀H₃₀N₂O・HClに対する分析結果 計算値:C 68.45％ H 8.90％ N 7.89％ 実験値:C 68.60％ H 8.95％ N 8.14％ 例54 Ｎ−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミドの製造 例45および41の一般的方法を使用して、融点80〜83℃
のＮ−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル
−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサミドを製造し
た。

生成物の赤外線スペクトルは、1666、1635、1601、14
92、1472および705cm^-1で主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、0.8
（三重線、３プロトン）、1.0（三重線、３プロト
ン）、1.6（多重線、２プロトン）、2.3〜2.8（多重
線、６プロトン）、3.0（多重線、２プロトン）、3.3
（単一線、３プロトン）、4.9（広い、１プロトン）お
よび7.3（多重線、５プロトン）ppm（テトラメチルシラ
ンシグナルから低磁場側）でシグナルを示す。

C₁₇H₂₄N₂Oに対する分析結果 計算値:C 74.96％ H 8.88％ N 10.29％ 実験値:C 74.66％ H 8.92％ N 10.34％ 例56および94 １−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−
３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエステルモノ塩
酸塩および（±）−１−ブチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−４−フエニル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメ
チルエステルモノ塩酸塩の製造 例19および89の一般的方法を使用して、１−ブチル−
1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フエニル−３−ピリジン
カルボン酸フエニルメチルエステルをモノ塩酸塩として
製造した。融点166〜167℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1710および697cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、11.4
1（広い、１プロトン）、7.1（多重線、10プロトン）、
4.90（単一線、２プロトン）、1.74（多重線、２プロト
ン）、1.32（多重線、２プロトン）および0.90（三重
線、３プロトン）ppm（テトラメチルシランシグナルか
ら低磁場側）でシグナルを示す。

C₂₃H₂₇N₂O・HClに対する分析結果 計算値:C 71.58％ H 7.31％ N 3.63％ 実験値:C 71.82％ H 7.29％ N 3.66％ （±）−１−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
フエニル−３−ピリジンカルボン酸フエニルメチルエス
テルをモノ塩酸塩として製造した。

融点185〜186℃。

生成物の赤外線スペクトルは、1727および696cm^-1で
主吸収を示す。

生成物の200MHzプロトン磁気共鳴スペクトルは、7.2
（多重線、10プロトン）、6.13（単一線、１プロト
ン）、5.94（単一線、２プロトン）、2.95（四重線、２
プロトン）および0.88（三重線、３プロトン）ppm（テ
トラメチルシランシグナルから低磁場側）でシグナルを
示す。

C₂₃H₂₇NO₂・HClに対する分析結果 計算値:C 71.58％ H 7.31％ N 3.63％ 実験値:C 71.63％ H 7.54％ N 3.57％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウオールター・エイチ・ムース アメリカ合衆国ミシガン州（48105）アン アーバー．ウオールデンウツドドライブ 3635 (72)発明者 ハイレ・テクレ アメリカ合衆国ミシガン州（48105）アン アーバー．グリーンロード3312

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構造式 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式中、断続線は、炭素原子番号３および４の間また
   は炭素原子番号４および５の間の１個のみの炭素−炭素
   二重結合の存在を示し、 R₁は水素、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルケニ
   ル、 ２〜５個の炭素原子のアルコキシカルボニル、 ４〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝
   鎖状のものでありそしてフェニル環が置換されていない
   かまたはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子の
   アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキルオキシに
   よって置換されているフェニルアルキルであり、 R₃は−COOR（式中Ｒは水素、１〜６個の炭素原子の直鎖
   状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子の直
   鎖状または分枝鎖状のアルケニル、３〜８個の炭素原子
   のシクロアルキル、フェニル、置換基としてのハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシル基が２〜６個
   の炭素原子を含有しているアシルアミノ、１〜４個の炭
   素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキル
   オキシによって置換されているフェニルまたはアルキル
   部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状であ
   りそしてフェニル環が置換されていないかまたはハロゲ
   ン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは
   １〜４個の炭素原子のアルキルオキシによって置換され
   ているフェニルアルキルである）または −CONR′Ｒ″（式中Ｒ′およびＲ″は独立して、水素、
   １〜４個の炭素原子のアルキルであり、またＲ′が水素
   である場合はＲ″は３〜８個の炭素原子のシクロアルキ
   ル、ベンジルオキシ、アルキル部分が、１〜６個の炭素
   原子の直鎖状または分枝鎖状でありそしてフェニル環が
   置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、１〜
   ６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子の
   アルキルオキシによって置換されているフェニルアルキ
   ルであり、またはＲ′およびＲ″はこれらが結合してい
   る窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニ
   ル、４−（ジフェニルメチレン）ピペラジニル、イソキ
   サゾリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニ
   ル、ピペラジニル、または４−アルキルピペラジニル
   （アルキルは１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルである）を形成し得る）であり、 R₄は１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアル
   キル、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルケニ
   ル、 ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 ２−または３−チエニル、 フェニル、 ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシル基が２
   〜６個の炭素原子を含有するアシルアミノ、１〜４個の
   炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキ
   ルオキシによって置換されたフェニル、 アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝
   鎖状でありそしてフェニル環が置換されていないかまた
   はハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルキ
   ルまたは１〜４個の炭素原子のアルキルオキシによって
   置換されているフェニルアルキルである。
2. 【請求項２】式 （式中R₁、R₃およびR₄は前述した通りである）を有する
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬学
   的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】式 （式中R₁、R₃およびR₄は前述した通りである）を有する
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬学
   的に許容し得る塩。
4. 【請求項４】R₄がフェニルでありそしてR₁およびR₃が前
   述した通りである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。
5. 【請求項５】R₄がフェニルでありそしてR₁およびR₃が前
   述した通りである前記特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】R₁が１〜６個の炭素原子のアルキルであ
   り、R₃が−COO−アルキル（アルキルは１〜６個の炭素
   原子を有す）でありそしてR₄がフェニルである前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４
   −フェニル−３−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエ
   ステルまたはその薬学的に許容し得る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−プロピル
   −３−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステルまた
   はその薬学的に許容し得る塩、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−
   Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド
   またはその薬学的に許容し得る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（フェニ
   ルメチル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルま
   たはその薬学的に許容し得る塩、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−
   ３−ピリジンカルボン酸シクロペンチルエステルまたは
   その薬学的に許容し得る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（２−プ
   ロペニル）−３−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
   エステルまたはその薬学的に許容し得る塩、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４
   −フェニル−３−ピリジンカルボキサミドまたはその薬
   学的に許容し得る塩、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−
   ４−フェニル−３−ピリジンカルボキサミドまたはその
   薬学的に許容し得る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（フェニ
   ルメトキシ）−１−プロピル−３−ピリジンカルボキサ
   ミドまたはその薬学的に許容し得る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−３−ピリジン
   カルボン酸メチルエステルまたはその薬学的に許容し得
   る塩、 １−〔（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
   ェニル−３−ピリジニル）カルボニル〕ピペリジンまた
   はその薬学的に許容し得る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−プロピル
   −３−ピリジンカルボン酸またはその薬学的に許容し得
   る塩、 1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−プロピル
   −３−ピリジンカルボン酸１−フェニルエチルエステル
   またはその薬学的に許容し得る塩、 ４−（ジフェニルメチレン）−１−〔（１−エチル−1,
   2,5,6−テトラヒドロ−４−フェニル−３−ピリジニ
   ル）カルボニル〕ピペリジンまたはその薬学的に許容し
   得る塩、 ２−〔（１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
   ェニル−３−ピリジニル）カルボニル〕イソキサゾリジ
   ンまたはその薬学的に許容し得る塩、 １−シクロペンチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−フ
   ェニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルまたは
   その薬学的に許容し得る塩、 5,6−ジヒドロ−４−フェニル−1,3（2H）−ピリジンジ
   カルボン酸１−エチル、３−メチルエステルまたはその
   薬学的に許容し得る塩、 ４−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−プロピル−
   ３−ピリジンカルボン酸メチルエステルまたはその薬学
   的に許容し得る塩、 ４−（3,4−ジクロロフェニル）−１−エチル−1,2,5,6
   −テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
   ルまたはその薬学的に許容し得る塩、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−（２−チエ
   ニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルまたは
   その薬学的に許容し得る塩、 （＋）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
   ェニル−３−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステ
   ルまたはその薬学的に許容し得る塩、 （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−４−フ
   ェニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルまたは
   その薬学的に許容し得る塩、 （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−
   （２−フェニルエチル）−３−ピリジンカルボン酸メチ
   ルエステルまたはその薬学的に許容し得る塩、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
   ェニル−３−ピリジンカルボン酸またはその薬学的に許
   容し得る塩、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フ
   ェニル−３−ピリジンカルボン酸シクロヘキシルエステ
   ルまたはその薬学的に許容し得る塩、 （±）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−（シクロペンチ
   ル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
   ステルまたはその薬学的に許容し得る塩、 ４−ブチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−プロピル−
   ３−ピリジンカルボン酸メチルエステルまたはその薬学
   的に許容し得る塩、 １−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−（２−チエ
   ニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルまたは
   その薬学的に許容し得る塩、 （±）−１−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−
   （４−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチ
   ルエステルまたはその薬学的に許容し得る塩、 （±）−１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−４−
   （２−チエニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
   テルまたはその薬学的に許容し得る塩 から選択された前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
8. 【請求項８】（ａ）構造式 （式中R₃およびR₄は後述する通りである）を有する化合
   物をR₁−hal（式中R₁は後述する通りでありそしてhalは
   塩素、臭素または沃素である）と反応させて式 を有する塩を形成させ （ｂ）該塩を還元して式 （式中断続線、R₁、R₃およびR₄は後述する通りである）
   を有する化合物を形成させ （ｃ）前記還元工程の異性体（±）−1,2,3,6−テトラ
   ヒドロ−および1,2,5,6−テトラヒドロピリジン生成物
   を分離し （ｄ）そして場合によっては必要ならば（±）−1,2,3,
   6−テトラヒドロ−および1,2,5,6−テトラヒドロピリジ
   ン生成物を薬学的に許容し得る塩に変換することからな
   る構造式 〔式中、断続線は、炭素原子番号３および４の間または
   炭素原子番号４および５の間の１個のみの炭素−炭素二
   重結合の存在を示し、R₁は水素、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルケニ
   ル、 ２〜５個の炭素原子のアルコキシカルボニル、 ４〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝
   鎖状のものでありそしてフェニル環が置換されていない
   かまたはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子の
   アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキルオキシに
   よって置換されているフェニルアルキルであり、 R₃は−COOR（式中Ｒは水素、１〜６個の炭素原子の直鎖
   状または分枝鎖状のアルキル、１〜６個の炭素原子の直
   鎖状または分枝鎖状のアルケニル、３〜８個の炭素原子
   のシクロアルキル、フェニル、置換基としてのハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシル基が２〜６個
   の炭素原子を含有しているアシルアミノ、１〜４個の炭
   素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキル
   オキシによって置換されているフェニルまたはアルキル
   部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状であ
   りそしてフェニル環が置換されていないかまたはハロゲ
   ン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは
   １〜４個の炭素原子のアルキルオキシによって置換され
   ているフェニルアルキルである）または −CONR′Ｒ″（式中Ｒ′およびＲ″は独立して、水素、
   １〜４個の炭素原子のアルキルであり、またＲ′が水素
   である場合はＲ″は３〜８個の炭素原子のシクロアルキ
   ル、ベンジルオキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原
   子の直鎖状または分枝鎖状でありそしてフェニル環が置
   換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６
   個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のア
   ルキルオキシによって置換されているフェニルアルキル
   であり、またはＲ′およびＲ″はこれらが結合している
   窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、
   ４−（ジフェニルメチレン）ピペラジニル、イソキサゾ
   リル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
   ピペラジニル、または４−アルキルピペラジニル（アル
   キルは１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のア
   ルキルである）を形成し得る）であり、 R₄は１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアル
   キル、 １〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルケニ
   ル、 ３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、 ２−または３−チエニル、 フェニル、 ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシル基が２
   〜６個の炭素原子を含有するアシルアミノ、１〜４個の
   炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルキ
   ルオキシによって置換されたフェニル、 アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝
   鎖状でありそしてフェニル環が置換されていないかまた
   はハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルキ
   ルまたは１〜４個の炭素原子のアルキルオキシによって
   置換されているフェニルアルキルである〕 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製
   法。