CN103261199A

CN103261199A - 萘啶衍生物

Info

Publication number: CN103261199A
Application number: CN201180063404XA
Authority: CN
Inventors: 三冈恭典; 郡山雄二
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2010-10-29
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2013-08-21
Also published as: AU2011321427A1; US20130217705A1; EP2634186A4; JP5816630B2; US8927721B2; WO2012057248A1; EP2634186A1; JPWO2012057248A1; CA2816285A1

Abstract

本发明提供一种具有淀粉样蛋白β生成抑制作用、特别是具有BACE1抑制作用、作为因淀粉样蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗剂的例如以下化合物。式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，

Figure 201180063404X100004DEST_PATH_IMAGE002

式中，环Z是分别取代或非取代的吡啶或碳环；环A是分别取代或非取代的碳环或杂环；R¹是取代或非取代的烷基等；R^2a、R^2bR^4a和R^4b分别独立地是氢或者取代或非取代的烷基等。

Description

萘啶衍生物

技术领域

本发明涉及一种具有淀粉样蛋白β生成抑制作用并且作为因淀粉样蛋白质β的生成、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗剂是有效的化合物。

背景技术

在阿尔茨海默病患者的脑内发现许多不溶性斑点(老人斑)，该斑点是由称为淀粉样蛋白质β的、由约40个氨基酸组成的肽在神经元外蓄积形成的。认为由于该老人斑使神经细胞死亡而导致阿尔茨海默病发病，作为阿尔茨海默病治疗剂，对淀粉样蛋白β分解促进剂、淀粉样蛋白质β的疫苗等进行了研究。

分泌酶是通过在细胞内切割被称为淀粉样蛋白β前体(APP)的蛋白质而生成淀粉样蛋白β的酶。在淀粉样蛋白β的N末端的生成中起作用的酶称为β分泌酶(β位淀粉样前体蛋白裂解酶(beta-site APP-cleaving enzyme 1)、BACE1)，认为通过抑制该酶可抑制淀粉样蛋白β的生成，可作为阿尔茨海默病治疗剂。

专利文献1和8～19中记载了BACE1抑制剂，但均具有与本发明化合物不同的结构。

据专利文献2～7和非专利文献1～3中记载，与本发明结构类似的化合物分别具有NOS抑制活性、HSP90抑制活性、黑皮质素4受体结合活性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2007/058583号小册子

专利文献2：国际公开第2004/039404号小册子

专利文献3：国际公开第1997/038977号小册子

专利文献4：国际公开第1999/018960号小册子

专利文献5：国际公开第2009/097578号小册子

专利文献6：国际公开第2005/121100号小册子

专利文献7：国际公开第2002/062766号小册子

专利文献8：国际公开第2007/049532号小册子

专利文献9：国际公开第2008/133274号小册子

专利文献10：国际公开第2008/133273号小册子

专利文献11：国际公开第2009/151098号小册子

专利文献12：国际公开第2010/047372号小册子

专利文献13：国际公开第2010/113848号小册子

专利文献14：国际公开第2011/071057号小册子

专利文献15：国际公开第2011/058763号小册子

专利文献16：国际公开第2011/070781号小册子

专利文献17：国际公开第2011/077726号小册子

专利文献18：国际公开第2011/071135号小册子

专利文献19：国际公开第2011/071109小册子

非专利文献

非专利文献1：バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters）、11卷、8号、1023页～1026页(2001年)

非专利文献2：テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、39卷、10号、1227页～1230页(1998年)

非专利文献3：カレント・ラジオファーマシューティカルズ（Current Radiopharmaceuticals）、1卷、2号、49页～53页(2008年)。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供一种具有淀粉样蛋白β生成抑制作用的新型化合物。本发明更优选提供一种具有BACE1抑制作用的新型化合物以及含有其的药物。

用于解决课题的手段

本发明涉及以下内容。

(1)式(I)示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，

[化学式1]

式中，

环Z是取代或非取代的吡啶或者取代或非取代的碳环；

环A是取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环；

其中，环Z是取代或非取代的碳环时，环A是

[化学式2]

式中，环A’和环B分别独立地是取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环；

L¹和L²分别独立地是单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚烯基或者取代或非取代的亚炔基；

R⁸是氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基或者取代或非取代的酰基；

R¹是取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的酰基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的碳环式基团或者取代或非取代的杂环式基团；

R^2a和R^2b分别独立地是氢、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的烷氧基羰基或者取代或非取代的氨基甲酰基；

R^4a和R^4b分别独立地是氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环式基团、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环式基团、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基或者取代或非取代的杂环磺酰基；

R^4a和R^4b可以与它们所键合的碳原子一起形成取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环。

(2)上述(1)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环Z是取代或非取代的吡啶。

(3)上述(1)或(2)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环A是

[化学式3]

R⁹是氢、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基或者取代或非取代的酰基；

Ak是取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或者取代或非取代的炔基。

(4)上述(3)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环A是

[化学式4]

(5)上述(3)或(4)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，L¹和L²是单键。

(6)上述(3)或(4)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环A’是取代或非取代的苯或者取代或非取代的吡啶，环B是取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶或者取代或非取代的吡嗪。

(7)上述(1)～(6)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R1是碳原子数1～3的非取代烷基。

(8)上述(1)～(7)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R^2a和R^2b均为氢。

(9)药物组合物，其含有上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

(10)药物组合物，其含有上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，具有BACE1抑制活性。

(11)BACE1相关疾病的治疗或预防方法，其特征在于，给予上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。

(12)上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其用于制造BACE1相关疾病的治疗或预防剂。

(13)上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗或预防BACE1相关疾病。

(14)抑制BACE1活性的方法，其特征在于，给予上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

(15)上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其用于抑制BACE1活性。

(16)上述(9)或(10)所述的药物组合物，其是因淀粉样蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗用药物。

(17)因淀粉样蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗方法，其特征在于，给予上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

18)上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其用于因淀粉样蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗。

(19)上述(9)或(10)所述的药物组合物，其是阿尔茨海默病的治疗用药物。

(20)阿尔茨海默病的治疗方法，其特征在于，给予上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

(21)上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其用于阿尔茨海默病的治疗。

(22)方法、系统、装置、试剂盒等，其用于制造上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物、其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

(23)方法、系统、装置、试剂盒等，其用于制备含有上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物、其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物的药物组合物。

(24)方法、系统、装置、试剂盒等，其使用上述(1)～(8)中的任一项所述的化合物、其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

发明效果

本发明的化合物具有BACE1抑制活性，可用作因淀粉样蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病(阿尔茨海默病等)的治疗剂和/或预防剂。

具体实施方式

下面，对本说明书中使用的各用语的含义进行说明。如无特别说明，各用语无论是在单独使用的情况下还是在与其它用语组合使用的情况下都以相同的含义使用。

在本说明书中，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“卤代烷氧基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基羰基”中的卤素部分也与上述“卤素”相同。

本说明书中，“烷基”包括碳原子数1～15、例如碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～3的直链或支链状的烷基，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。

“烷氧基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“羟基烷氧基”、“烷氧基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“烷基氨基”、“氨基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷氧基烯氧基”、“烷基氨基甲酰基”、“羟基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基亚氨基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基磺酰基烷基氨基”、“烷基磺酰基亚氨基”、“烷基亚磺酰基氨基”、“烷基亚磺酰基烷基氨基”、“烷基亚磺酰基亚氨基”、“烷基氨磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“碳环烷基”、“碳环烷氧基”、“碳环烷氧基羰基”、“碳环烷基氨基”、“碳环烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷基”、“环烷基烷氧基”、“环烷基烷基氨基”、“环烷基烷氧基羰基”、“环烷基烷基氨基甲酰基”、“芳基烷基”、“芳基烷氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基烷氧基羰基”、“芳基烷基氨基甲酰基”、“杂环烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基氨基”、“杂环烷氧基羰基”、“杂环烷基氨基甲酰基”中的烷基部分也与上述“烷基”相同。

“取代或非取代的烷基”可被选自取代基组α的一个以上的基团取代。

其中，取代基组α是由卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基、硝基、碳环式基团和杂环式基团(各碳环和杂环可以被选自卤素、烷基、羟基和烷氧基的一个以上的基团取代)组成的组。

作为“取代或非取代的烷氧基”、“取代或非取代的烷氧基羰基”、“取代或非取代的烷硫基”、“取代或非取代的烷基亚磺酰基”、“取代或非取代的烷基磺酰基”的取代基，可例举选自上述取代基组α的一个以上的基团。

作为“卤代烷基”的形态，可例举三氟甲基、氟甲基、三氯甲基等。

“亚烷基”包括上述“烷基”的二价基团，例如有亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基等。

“烯基”包括在任意位置上具有一个以上的双键的碳原子数2～15、例如碳原子数2～10、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的直链或支链状的烯基。具体而言包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。

“炔基”包括在任意位置上具有一个以上的三键的碳原子数2～10、例如碳原子数2～8、例如碳原子数3～6的直链或支链状的炔基。具体而言包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。这些炔基还可以在任意位置上具有双键。

“烯氧基”、“烯氧基羰基”、“烷氧基烯氧基”、“烯硫基”、“烯基亚磺酰基”、“烯基磺酰基”和“烯基氨基”中的烯基部分与上述“烯基”相同。

“炔氧基”、“炔氧基羰基”、“烷氧基炔氧基”、“炔硫基”、“炔基氨基”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”中的炔基部分与上述“炔基”相同。

作为“取代或非取代的烯基”、“取代或非取代的烯氧基”、“取代或非取代的烯硫基”、“取代或非取代的烯氧基羰基”、“取代或非取代的烯基亚磺酰基”、“取代或非取代的烯基磺酰基”、“取代或非取代的炔基”、“取代或非取代的炔氧基”、“取代或非取代的炔氧基羰基”、“取代或非取代的炔硫基”、“取代或非取代的炔基亚磺酰基”、“取代或非取代的炔基磺酰基”的取代基，可例举选自上述取代基组α的一个以上的基团。

作为Ak中的“取代或非取代的烯基”和“取代或非取代的炔基”的取代基，具体而言可例举选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基烷基氨基、烷基磺酰基亚氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基亚磺酰基烷基氨基、烷基亚磺酰基亚氨基、氰基和硝基的一个以上的基团。

优选选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氰基和硝基的一个以上的基团。更优选烷氧基。

作为“取代或非取代的氨基”、“取代或非取代的氨基甲酰基”、“取代或非取代的硫代氨基甲酰基”和“取代或非取代的氨磺酰基”的取代基，可例举选自烷基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、碳环式基团和杂环式基团等的1～2个基团。

“酰基”包括甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、碳环羰基和杂环羰基。具体而言可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、苯甲酰基、环己烷羰基、吡啶羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、吡嗪羰基、哌啶羰基、硫代吗啉代基等。

“酰氧基”和“酰氨基”中的酰基部分与上述“酰基”相同。

作为“取代或非取代的酰基”和“取代或非取代的酰氧基”的取代基，可例举选自取代基组α的一个以上的基团。此外，碳环羰基和杂环羰基中的环部分可被一个以上的选自以下基团的基团取代：烷基、取代基组α及被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基。

作为“碳环式基团”，包括环烷基、环烯基、芳基和非芳香族稠合碳环式基团等。

“环烷基”是碳原子数3～10、例如碳原子数3～8、例如碳原子数4～8的碳环式基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。

“环烷基烷基”、“环烷氧基”、“环烷基烷氧基”、“环烷硫基”、“环烷基氨基”、“环烷基烷基氨基”、“环烷基氨磺酰基”、“环烷基磺酰基”、“环烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷基氨基甲酰基”、“环烷基烷氧基羰基”和“环烷氧基羰基”中的环烷基部分也与上述“环烷基”相同。

“环烯基”包括在上述环烷基的环中的任意位置上具有一个以上的双键的的基团，具体而言可例举环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。

“芳基”包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别可例举苯基。

“非芳香族稠合碳环式基团”包括由选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的两个以上的环状基团稠合而成的非芳香族基团，具体而言可例举茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。

环Z中的“碳环”包括芳香族碳环、在与二氢吡啶环的稠合位置上一定具有双键的环烯烃以及在与二氢吡啶环的稠合位置上一定具有双键的非芳香族稠合碳环。

其中，“芳香族碳环”可例举苯、萘、蒽和菲等。

“环烯烃”包括在碳原子数3～10、例如碳原子数3～8、例如碳原子数4～8的碳环中的任意位置上具有一个以上的双键的环。可例举例如环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯和环己二烯等。

“非芳香族稠合碳环”包括由选自环烷烃、环烯烃和芳香族碳环的两个以上的环状基团稠合而得的、在与二氢吡啶环的稠合位置上一定具有双键的非芳香族环。

“环烷烃”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷和环癸烷等。

作为环Z中的碳环的一种形态，可例举苯。

环Z以外的情况下的“碳环”包括上述环烷烃、环烯烃、芳香族碳环和非芳香族碳环。

“碳环氧基”、“碳环烷基”、“碳环烷氧基”、“碳环烷氧基羰基”、“碳环硫基”、“碳环氨基”、“碳环烷基氨基”、“碳环羰基”、“碳环氨磺酰基”、“碳环亚磺酰基”、“碳环磺酰基”、“碳环氨基甲酰基”、“碳环烷基氨基甲酰基”和“碳环氧基羰基”中的碳环部分也与“碳环式基团”相同。

“芳基烷基”、“芳氧基”、“芳氧基羰基”、“芳基烷氧基羰基”、“芳硫基”、“芳基氨基”、“芳基烷氧基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基氨磺酰基”、“芳基氨基甲酰基”和“芳基烷基氨基甲酰基”的芳基部分也与上述“芳基”相同。

作为“杂环式基团”，包括环内具有一个以上的从O、S和N中任意选择的相同或不同的杂原子的单环或双环以上的杂环式基团，具体而言包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等五～六元的杂芳基；

二噁烷基、硫杂环丙烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环己烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢嘧啶基、六氢氮杂

基、四氢二氮杂基、四氢哒嗪基、二氧杂环戊烷基、二噁嗪基、氮丙啶基、二氧杂环戊炔基(ジオキソリニル)、氧杂环庚烷基、硫杂环戊烷基、硫基色烯基(チイニル)、噻嗪基等非芳香族杂环式基团；

吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二乙噁嗪二酮基、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻吩并二氧杂环己烯基等双环的稠合杂环式基团；

咔唑基、吖啶基、

吨基、吩噻嗪基、氧硫蒽基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基等三环的稠合杂环式基团等。例如是五元～六元的杂芳基或非芳香族杂环式基团。

“杂环”、“杂环烷基”、“杂环氧基”、“杂环硫基”、“杂环羰基”、“杂环氧基羰基”、“杂环烷氧基”、“杂环氨基”、“杂环氨磺酰基”、“杂环亚磺酰基”、“杂环磺酰基”、“杂环氨基甲酰基”、“杂环氧基羰基”、“杂环烷基氨基”、“杂环烷氧基羰基”和“杂环烷基氨基甲酰基”中的杂环部分也与上述“杂环式基团”相同。

上述“杂环式基团”的连接键可以位于任一环上。

“杂芳基”包括上述“杂环式基团”中的芳香族杂环式基团。

本说明书中，环A可例举例如以下式表示的基团。

[化学式5]

(式中，环A’和环B分别独立地是取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环；

L¹、L²和L³分别独立地是单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚烯基或者取代或非取代的亚炔基；

=W¹是=O、=S或=NR⁹；

W²是O、S或NR⁸；

Ak是取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或者取代或非取代的炔基；

为(i)时，L¹的构成碳原子和L²的构成碳原子或W²的N原子和L²的构成碳原子可以通过取代或非取代的亚烷基而结合形成环，为(ii)时，L¹的构成碳原子和L²的构成碳原子或L¹的构成碳原子和W²的N原子可以通过取代或非取代的亚烷基而结合形成环，为(iii)时，2个W²的N原子可以通过取代或非取代的亚烷基而结合形成环；

为(vi)时，L¹的构成碳原子和L²的构成碳原子可以通过取代或非取代的亚烷基而结合形成环；

p是1或2；

存在多个L³、多个W²、多个R⁹或多个R¹¹的情况下，可以分别独立地不同)。

更具体而言，可例举以下式表示的基团。

[化学式6]

[化学式7]

(式中，L分别独立地是单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚烯基或者取代或非取代的亚炔基，环T是可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的五元～六元的环，其它各符号与上述定义相同)。

更具体而言，可例举以下式表示的基团。

[化学式8]

(式中，各符号与上述定义相同)。

[化学式9]

(式中，各符号与上述定义相同)。

作为其它方式，作为环A和环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”和“取代或非取代的吡嗪”的取代基，可例举

选自取代基组α的基团(例如卤素、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、氰基、烷基氨基和/或烷硫基等)；

被选自取代基组α、羟基亚氨基和烷氧基亚氨基的一个以上的基团取代了的烷基(其中，作为取代基，例如有卤素、羟基、烷氧基和/或烷氧基羰基等)、或者非取代烷基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的氨基烷基(其中，作为取代基，例如有酰基、烷基和/或烷氧基等)；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烯基(其中，作为取代基，例如有烷氧基羰基、卤素和/或卤代烷氧基羰基等)、或者非取代烯基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的炔基(其中，作为取代基，例如有烷氧基羰基等)、或者非取代炔基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷氧基(其中，作为取代基，例如有卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和/或羟基烷基氨基甲酰基等)；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷氧基烷氧基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烯氧基(其中，作为取代基，例如有卤素、羟基、氨基和/或烷基氨基等)、或者非取代烯氧基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷氧基烯氧基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的炔氧基(其中，作为取代基，例如有卤素和/或羟基等)、或者非取代炔氧基、被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷氧基炔氧基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷硫基、或者非取代烷硫基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烯硫基、或者非取代烯硫基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的炔硫基、或者非取代炔硫基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基氨基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烯基氨基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的炔基氨基；

被选自取代基组α和亚烷基的一个以上的基团取代了的氨氧基、或者非取代氨氧基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的酰基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基磺酰基、或者非取代烷基磺酰基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基亚磺酰基、或者非取代烷基亚磺酰基；

被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基氨磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环式基团(例如环烷基、芳基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环式基团；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环烷基(例如环烷基烷基、芳基烷基等)、或者非取代碳环烷基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环烷基、或者非取代杂环烷基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环氧基(例如环烷氧基、芳氧基等)、或者非取代碳环氧基(例如环烷氧基、芳氧基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环氧基、或者非取代杂环氧基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环烷氧基(例如环烷基烷氧基、芳基烷氧基等)、或者非取代碳环烷氧基(例如环烷基烷氧基、芳基烷氧基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环烷氧基、或者非取代杂环烷氧基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环烷氧基羰基(例如环烷基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基等)、或者非取代碳环烷氧基羰基(例如环烷基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环烷氧基羰基、或者非取代杂环烷氧基羰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环硫基(例如环烷硫基、芳硫基等)、或者非取代碳环硫基(例如环烷硫基、芳硫基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环硫基、或者非取代杂环硫基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环氨基(例如环烷基氨基、芳基氨基等)、或者非取代碳环氨基(例如环烷基氨基、芳基氨基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环氨基、或者非取代杂环氨基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环烷基氨基(例如环烷基烷基氨基、芳基烷基氨基等)、或者非取代碳环烷基氨基(例如环烷基烷基氨基、芳基烷基氨基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环烷基氨基、或者非取代杂环烷基氨基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环氨磺酰基(例如环烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基等)、或者非取代碳环氨磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环氨磺酰基、或者非取代杂环氨磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环磺酰基(例如环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)、或者非取代碳环磺酰基(例如环烷基磺酰基、芳基磺酰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环磺酰基、或者非取代杂环磺酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环氨基甲酰基(例如环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)、或者非取代碳环氨基甲酰基(例如环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环氨基甲酰基、或者非取代杂环氨基甲酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环烷基氨基甲酰基(例如环烷基烷基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基)、或者非取代碳环烷基氨基甲酰基(例如环烷基烷基氨基甲酰基、芳基烷基氨基甲酰基)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环烷基氨基甲酰基、或者非取代杂环烷基氨基甲酰基；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的碳环氧基羰基(例如环烷氧基羰基、芳氧基羰基等)、或者非取代碳环氧基羰基(例如环烷氧基羰基、芳氧基羰基等)；

被选自取代基组α、叠氮基、烷基和卤代烷基的一个以上的基团取代了的杂环氧基羰基、或者非取代杂环氧基羰基；

被卤素取代了的亚烷基二氧基、或者非取代亚烷基二氧基；

氧代基；

叠氮基等。也可被选自这些基团的一个以上的基团取代。

作为环A’和环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”和“取代或非取代的吡嗪”的取代基，例如有从卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基、非取代烷基、被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷氧基、非取代烷氧基、被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的氨基、非取代氨基、被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的氨基甲酰基、非取代氨基甲酰基、被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷氧基羰基和非取代烷氧基羰基等中选出的一个以上的基团。

作为环A’中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”的取代基，例如有从卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、氨基和氰基中选出的一个以上的基团。

具体而言，作为取代基，例如为卤素。

作为环B中的“取代或非取代的碳环”、“取代或非取代的苯”、“取代或非取代的杂环”、“取代或非取代的吡啶”、“取代或非取代的嘧啶”、“取代或非取代的吡嗪”的取代基，例如有从卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和氰基中选出的一个以上的基团。

作为环Z中的“取代或非取代的吡啶”和“取代或非取代的碳环”的取代基，例如有从卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环式基团、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环式基团、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基或者取代或非取代的杂环磺酰基中选出的一个以上的基团；

除了上述环A、环A’、环B和环Z以外，作为“取代或非取代的碳环式基团”、“取代或非取代的杂环式基团”、“取代或非取代的碳环烷基”、“取代或非取代的碳环烷氧基”、“取代或非取代的碳环氧基”、“取代或非取代的碳环硫基”、“取代或非取代的碳环氧基羰基”、“取代或非取代的碳环亚磺酰基”、“取代或非取代的碳环磺酰基”、“取代或非取代的杂环氧基”、“取代或非取代的杂环硫基”、“取代或非取代的杂环氧基羰基”、“取代或非取代的杂环亚磺酰基”、“取代或非取代的杂环磺酰基”、“取代或非取代的碳环”和“取代或非取代的杂环”的取代基，可例举被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的一个以上的基团。

“亚烷基”包括碳原子数1～10、例如碳原子数1～6、例如碳原子数1～3的直链状或支链状的2价碳链。具体而言有亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、甲基三亚甲基等。

“亚烷基二氧基”的亚烷基部分也与上述“亚烷基”相同。

“亚烯基”包括在任意位置上具有双键的直链或支链状的碳原子数2～10、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的2价碳链。具体而言可例举1,2-亚乙烯基、1,3-亚丙烯基、1,4-亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基-1,3-亚丙烯基、1,5-亚戊烯基和1,6-亚己烯基等。

“亚炔基”包括在任意位置上具有三键、还可以具有双键的直链或支链状的碳原子数2～10、例如碳原子数2～6、例如碳原子数2～4的2价碳链。具体而言可例举亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基等。

作为“取代或非取代的亚烷基”、“取代或非取代的亚烯基”、“取代或非取代的亚炔基”的取代基，可例举选自取代基组α的一个以上的取代基，例如有卤素、羟基等。

“R^4a和R^4b与它们所键合的碳原子一起形成取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环”的情况包括

[化学式10]

的情况等。它们可以在任意位置上被被选自取代基组α的一个以上的基团取代了的烷基、非取代烷基和选自取代基组α的一个以上的基团所取代。

式(I)所示的化合物不限定于特定的异构体，而是包括所有可能的异构体(例如酮－烯醇异构体、亚胺－烯胺异构体、非对映异构体、旋光异构体和旋转异构体等)、外消旋体或者它们的混合物。例如，式(I)中，R^2a为氢的化合物包括以下的互变异构体。

[化学式11]

此外，式(I)所示的化合物也包括具有不对称碳原子的以下的旋光异构体中的任一种。

[化学式12]

优选

[化学式13]

式(I)的化合物的旋光异构体可通过手性色谱或者由具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐之类的已知的技术而获得。

下述式(Ia)～(Ie)所示的化合物也包括同样的互变异构体。

还有，式(I)所示的化合物的一个以上的氢、碳和/或其它原子可以分别被氢、碳和/或其它原子的同位素取代。作为该同位素的例子，分别包括²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl之类的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(I)所示的化合物也包括被该同位素取代了的化合物。被该同位素取代了的化合物也可用作医药品，包括式(I)所示的化合物的所有放射性标记体。此外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记化方法”也包括在本发明中，可用作药物代谢动力学研究、结合试验中的研究和/或诊断的工具。

式(I)所示的化合物的放射性标记体可通过本技术领域内周知的方法来制备。例如，式(I)的氚标记化合物例如可通过使用氚的催化脱卤化反应向式(I)的特定的化合物中引入氚来制备。该方法包括在合适的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或不存在碱的条件下，使式(I)的化合物适当地被卤素取代了的前体与氚气反应的步骤。作为其它的用于制备氚标记化合物的合适的方法，可参照文献《生理学和生物医学科学中的同位素(Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences)》, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6(1987年)。¹⁴C-标记化合物可通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

作为式(I)所示的化合物的制药学上可接受的盐，可例举例如式(I)所示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土类金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或者与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)及有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。尤其可例举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过常用方法形成。

本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时会形成溶剂合物(例如水合物等)和/或多晶形，本发明也包括这样的各种溶剂合物和多晶形。“溶剂合物”中，式(I)所示的化合物可以与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐放置在大气中，有时会吸水水分、附着有吸附水、形成水合物。此外，式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时会通过重结晶而形成它们的多晶形。

本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时会形成前体药物，本发明也包括这样的各种前体药物。前体药物是具有能化学分解或代谢分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过溶剂分解或在生理条件下在体内成为具有药学活性的本发明化合物的化合物。前体药物包括在生体内的生理条件下在酶的作用下受到氧化、还原、水解等而转化成式(I)所示的化合物的化合物，在胃酸等的作用下水解而转化成式(I)所示的化合物的化合物等。合适的前体药物衍生物的选择方法和制造方法例如记载于《前体药物的设计(Design of Prodrugs)》Elsevier,Amsterdam 1985。前体药物本身有时会具有活性。

式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐具有羟基的情况下，可例举例如通过使具有羟基的化合物与合适的酰卤、合适的酸酐、合适的磺酰氯、合适的磺酰基酸酐及混合酸酐进行反应、或者通过使用缩合剂使其反应而制得的酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物之类的前体药物。可例举例如CH₃COO-、C₂H₅COO-、叔-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

式(I)的化合物包括式(Ia)～式(Ie)所示的以下化合物。

[化学式14]

(式中，R分别独立地是

卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环式基团、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环式基团、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基或者取代或非取代的杂环磺酰基；m是0～3的整数，n是0～4的整数，其它符号与上述定义相同)。

本发明的式(I)和(Ia)～(Ie)所示的化合物例如可通过下文中所示的常规合成法来制造。此外，萃取、纯化等只要实施普通的有机化学实验中进行的处理即可。

本发明的化合物的合成可以一边参考本领域内公知的方法一边实施。

在下述所有步骤中，存在会阻碍反应的取代基(例如羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基等)的情况下，可以采用有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis), Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中记载的方法预先加以保护，在合适的阶段除去该保护基。

此外，对于下述所有步骤，可适当改变实施步骤的顺序，可以将各中间体分离后用于后续步骤。

1)化合物(I)的合成

[化学式15]

(式中，Hal是卤素，其它符号与上述定义相同)。

第一步骤

使市售或可通过公知的方法制备的化合物1在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中或它们的混合溶剂中，在草酰氯、亚硫酰氯等和催化量的N,N-二甲基甲酰胺的存在下或不存在下，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～30℃下反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时后，在反应液中添加28％氨水或氨二噁烷溶液或氨乙醚溶液等氨源，使其反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时，由此可以得到化合物2。

第二步骤

使化合物2在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中，在-40℃～溶剂的回流温度下、优选为-10～30℃下，添加三乙胺或二异丙基乙基胺等碱和三氟乙酸酐等脱水剂，使其反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时，由此可以得到化合物3。

[化学式16]

(式中，波浪线包括对双键而言的顺式体和反式体，各符号与上述定义相同)。

第三步骤

在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，使(溴甲基)三苯基溴化鏻与叔丁醇钾或叔丁醇钠等碱作用，反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时。在反应液中添加市售或通过公知的方法得到的化合物4的甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等的溶液，使其反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时，由此可以得到化合物5。

第四步骤

在甲苯、二噁烷、四氢呋喃等溶剂中，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，在化合物5中依次添加双（频哪醇酯）二硼（bis(pinacolate)diboron）等硼试剂、乙酸钾等碱、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1)等2价钯试剂，在室温～溶剂的回流温度、优选为室温～80℃下使其反应0.1小时～24小时，由此可以得到化合物6。

第五步骤

在甲苯、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃等溶剂中，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，在化合物6中添加第二步骤中得到的化合物3、2M碳酸钾或2M碳酸钠水溶液和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1)等2价钯试剂，在室温～溶剂的回流温度下使其反应0.1小时～24小时，由此可以得到化合物7。

第六步骤

使氯化铵或乙酸铵、甲酸铵等氨源在甲苯、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃等溶剂中，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，添加三甲基铝等金属试剂，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下使其反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时。在反应液中添加化合物7的甲苯、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃等的溶液，在室温～溶剂的回流温度下使其反应1小时～48小时、优选为1小时～30小时，由此可以得到化合物8。

第七步骤

将化合物8溶解于硫酸或盐酸、工业硫酸等酸，在0～60℃、优选为0～40℃下使其反应1小时～48小时、优选为1小时～30小时。再在-10～40℃下添加硝酸，使其反应0.1小时～24小时、优选为0.1小时～6小时，由此可以得到化合物(I)。

所得的化合物(I)的NR^2aR^2b是被例如叔丁氧基羰基等氨基保护基保护起来的氨基的情况下，将所得的化合物溶解于盐酸甲醇溶液、三氟乙酸二氯甲烷溶液、盐酸二噁烷溶液、甲酸等，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下使其反应0.1小时～48小时、优选为0.5小时～12小时，由此可以得到脱保护的化合物(I)。

除此之外，氨基的保护基可以采用有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis), Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中记载的方法脱保护。

2)化合物(Ig)的合成

[化学式17]

(式中，Boc是叔丁氧基羰基，其它符号与上述定义相同)。

将化合物(If)悬浮或溶解于甲苯、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃等溶剂，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，添加二碳酸二叔丁酯，使其反应1小时～48小时、优选为1小时～30小时。在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，在反应液中依次添加甲醇、蒸馏水、铁、氯化铵，在室温～溶剂的回流温度下使其反应0.1小时～48小时、优选为0.5小时～6小时，由此可以得到化合物(Ig)。

作为氨基的保护基，只要是能采用有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis), Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中记载的方法进行保护和脱保护的取代基即可，可例举例如低级烷氧基羰基、低级烯氧基羰基、三烷基甲硅烷基、酰基、甲磺酰基、三氟乙磺酰基、甲苯磺酰基等。

除此之外，也可以通过在四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇等溶剂中，在将氨基保护了的化合物(If)中添加10％钯/碳等接触还原催化剂，在常压～5个大气压、优选为常压～2个大气压的氢气氛下，在30℃～120℃、优选为50℃～80℃下使其反应0.5小时～48小时、优选为6小时～20小时，或者通过全面有机转换(Comprehensive Organic Transformations), Richard C Larock(Mcgraw-Hill)等中记载的方法进行硝基的还原，由此得到化合物(Ig)。

3)化合物(Ii)的合成

[化学式18]

(式中，Rp是氨基保护基，其它符号与上述定义相同)。

在甲苯、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃等溶剂中，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下，在化合物(Ih)中添加与目标物相对应的羧酸、三乙胺或二异丙基乙基胺等碱、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或WSCD、CDI等缩合剂，在-40℃～溶剂的回流温度、优选为-10～40℃下使其反应0.1小时～48小时、优选为0.5小时～6小时，由此可以得到化合物(Ii)。

4)化合物(Ik)的合成

[化学式19]

(式中，Hal是卤素，其它各符号与上述定义相同)。

在四氢呋喃、甲苯、二甲苯等溶剂中，在环A上具有卤素的化合物(Ij)中添加三二亚苄基丙酮二钯、乙酸钯或在体系内制备的钯(0)等和三叔丁基膦、二环己基二苯基膦等膦配体，在-10～30℃下添加六甲基二硅基氨基锂、二苯甲酮亚胺等具有与目标化合物相对应的取代基的试剂，在30℃～溶剂的回流温度、优选为50～100℃下使其反应0.5～48小时、优选为3～20小时，由此可以得到化合物(Ik)。

5)化合物(Im)的合成

[化学式20]

(式中，R^p是氨基保护基，其它符号与上述定义相同)。

将氨基保护化合物(Il)用有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis), Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中记载的方法脱保护，从而可以得到式(Im)所示的化合物。

作为氨基的保护基，只要是能采用有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis), Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等中记载的方法进行脱保护的取代基即可，可例举例如烷氧基羰基、烯氧基羰基、三烷基甲硅烷基、酰基、甲磺酰基、三氟乙磺酰基、甲苯磺酰基等。

6)化合物(In)的合成

化合物(In)可以采用A方法或B方法制造。

[化学式21]

(式中，各符号与上述定义相同)。

A方法：酸性条件下的缩合

使作为市售品或可通过公知(Tetrahedron、2009年、第65卷、757～764页)的方法以及以其为基准的方法合成的芳基卤或杂芳基卤与化合物(Im)在甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙酸、水等溶剂中，或者在它们的混合溶剂中，添加氯化氢、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、高氯酸等酸，在0℃～溶剂的回流温度、优选20℃～140℃下使其反应0.1小时～120小时、优选0.5小时～72小时，由此可以得到化合物(In)。

B方法：碱性条件下的缩合

使作为市售品或可通过公知(Tetrahedron、2009年、第65卷、757～764页)的方法以及以其为基准的方法合成的芳基卤或杂芳基卤与化合物(Im)在甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲醇等溶剂中，在三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾等碱的存在下，在0℃～溶剂的回流温度、优选为20℃～140℃下使其反应0.5小时～100小时、优选为0.5小时～72小时，由此可以得到化合物(In)。

此外，也可以添加三二亚苄基丙酮二钯、乙酸钯或在体系内制备的钯(0)等和三苯基膦、三叔丁基膦、二环己基二苯基膦、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)

吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-Phos)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(Ruphos)等膦配体进行反应。此时，在微波的照射下或不照射下，在0℃～150℃、优选为10℃～100℃下使其反应0.5小时～72小时、优选为1小时～24小时，由此可以得到化合物(In)。

7)化合物(Ip)的合成

[化学式22]

(式中，各符号与上述定义相同)。

使环A上具有羧基的化合物(Io)在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑等脱水缩合剂的存在下与具有与目标化合物相对应的取代基的第一胺或第二胺(苯胺、2-氨基吡啶、二甲胺等)在-80℃～100℃、优选为-20℃～40℃下反应0.1小时～24小时、优选为1小时～12小时，由此可以得到化合物(Ip)。

此外，化合物(I)的光学活性体可通过使用具有光学活性的原料、在合适的阶段进行不对称合成而得到光学活性的中间体，或者将各外消旋体的中间体或终产物在合适的阶段进行光学拆分来制造。作为光学拆分的方法，有使用光学活性柱将旋光异构体分离的方法、利用酶反应等的动力学光学拆分、基于使用手性酸、手性碱的成盐来进行的非对映异构体的晶析拆分、优先结晶法等。

作为本发明化合物(I)的具体实施方式，可例举以下化合物。

式(I)中，作为环Z，可例举取代或非取代的吡啶或者取代或非取代的苯。

环Z可例举例如可以被分别独立地选择的0～3个取代基取代的吡啶(其中，取代基是卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的炔氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的硫代氨基甲酰基、取代或非取代的氨磺酰基、取代或非取代的烷基亚磺酰基、取代或非取代的烯基亚磺酰基、取代或非取代的炔基亚磺酰基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的烯基磺酰基、取代或非取代的炔基磺酰基、取代或非取代的碳环式基团、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环硫基、取代或非取代的碳环烷基、取代或非取代的碳环烷氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的碳环磺酰基、取代或非取代的杂环式基团、取代或非取代的杂环氧基、取代或非取代的杂环硫基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂环烷氧基、取代或非取代的杂环氧基羰基、取代或非取代的杂环亚磺酰基或者取代或非取代的杂环磺酰基)。

环Z例如是可以被分别独立地选择的0～2个取代基取代的吡啶(其中，取代基是卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的碳环式基团、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的杂环式基团、取代或非取代的杂环氧基或者取代或非取代的杂环氧基羰基)。

环Z例如是可以被分别独立地选择的0～2个取代基取代的吡啶(其中，取代基是卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基或者取代或非取代的氨基)。

环Z例如是可以被分别独立地选择的0～2个取代基取代的吡啶(其中，取代基是卤素、羟基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷氧基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的酰基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的酰氧基、氰基、羧基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷氧基羰基或者可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的氨基)。

可例举以下的式(Ia)～(Ie)：

[化学式23]

中，各符号为以下基团的化合物。

作为环A，可例举

[化学式24]

(式中，各符号与上述定义相同)。

环A例如是

[化学式25]

(式中，各符号与上述定义相同)。

环A例如是

[化学式26]

(式中，各符号与上述定义相同)。

作为环A’，可例举取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环。

环A’例如是取代或非取代的苯或者取代或非取代的吡啶。其中，取代基例如是选自卤素、氰基、烷基和烷氧基的一个以上的基团。

环A’例如是取代或非取代的苯。其中，取代基例如是选自卤素、氰基、烷基和烷氧基的一个以上的基团。

作为环B，可例举取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环。

环B例如是取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶或者取代或非取代的吡嗪。其中，取代基例如是选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和炔氧基的一个以上的基团。

环B例如是取代或非取代的吡啶或者取代或非取代的吡嗪。其中，取代基例如是选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和炔氧基的一个以上的基团。

作为L¹和L²，可以分别独立地例举单键、取代或非取代的亚烷基、取代或非取代的亚烯基或者取代或非取代的亚炔基。

L¹和L²，例如可以分别独立地例举单键、取代或非取代的亚烷基。

L¹和L²，例如可以均例举单键。

作为R，分别独立地是卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基、取代或非取代的烯氧基羰基、取代或非取代的氨基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的碳环式基团、取代或非取代的碳环氧基、取代或非取代的碳环氧基羰基、取代或非取代的碳环亚磺酰基、取代或非取代的杂环式基团、取代或非取代的杂环氧基或者取代或非取代的杂环氧基羰基，m是0～3的整数，n是0～4的整数。

R例如是

卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酰氧基、氰基、羧基、取代或非取代的烷氧基羰基或者取代或非取代的氨基，m或n是0～2的整数。

R例如是

卤素、羟基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷氧基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的酰基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的酰氧基、氰基、羧基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷氧基羰基或者可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的氨基，m或n是0～2的整数。

R例如是卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基或氨基，m或n是1。

作为R¹，可例举取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、氰基、取代或非取代的碳环式基团或者取代或非取代的杂环式基团。

R1例如是取代或非取代的烷基。

R¹例如是碳原子数1～3的非取代烷基。

作为R^2a和R^2b，可以分别独立地例举氢、取代或非取代的烷基或者取代或非取代的酰基。

R^2a和R^2b例如均为氢。

作为R^4a和R^4b，可以分别独立地例举氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或者取代或非取代的炔基。

R^4a和R^4b例如均为氢。

作为式(I)所示的化合物的优选的取代基的组合，可例举以下的1)～6)。

1)如下所示的化合物：

环Z是取代或非取代的吡啶，

环A是

[化学式27]

Ak是取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或者取代或非取代的炔基)。

R¹是取代或非取代的烷基，

R^2a、R^2b、R^4a和R^4b是氢。

2)如下所示的化合物：

环Z是取代或非取代的吡啶，

环A是

[化学式28]

L¹和L²分别独立地是单键、取代或非取代的亚烷基或者取代或非取代的亚烯基；

R⁸是氢)。

R¹是取代或非取代的烷基，

R^2a、R^2b、R^4a和R^4b是氢。

3)如下所示的化合物：

环Z是取代或非取代的吡啶，

环A是

[化学式29]

(式中，环A’和环B分别独立地是取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环，R⁸是氢；

R¹是取代或非取代的烷基，

R^2a、R^2b、R^4a和R^4b是氢。

4)如下所示的化合物：

环Z是取代或非取代的吡啶，

环A是

[化学式30]

(式中，环A’是取代或非取代的苯或者取代或非取代的吡啶，环B是取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶或者取代或非取代的吡嗪，R⁸是氢)。

R¹是取代或非取代的烷基，

R^2a、R^2b、R^4a和R^4b是氢。

5)如下所示的化合物：

环Z是可以被分别独立地选择的0～2个取代基取代的吡啶，其中，取代基是

卤素、羟基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷氧基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的酰基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的酰氧基、氰基、羧基、可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的烷氧基羰基或者可以被选自取代基组α的一个以上的基团取代的氨基，

环A是

[化学式31]

(式中，环A’是取代或非取代的苯或者取代或非取代的吡啶，其中，取代基是选自卤素、氰基、烷基和烷氧基的一个以上的基团；

环B是取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶或者取代或非取代的吡嗪，其中，取代基是选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和炔氧基的一个以上的基团；

R⁸是氢)。

R¹是取代或非取代的烷基，

R^2a、R^2b、R^4a和R^4b是氢。

6)如下所示的化合物：

环Z是可以被卤素取代的吡啶，

环A是

[化学式32]

(式中，环A’是可以被卤素取代的苯；

环B是取代或非取代的吡啶或者取代或非取代的吡嗪，其中，取代基是选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和炔氧基的一个以上的基团；

R⁸是氢)。

R¹是非取代的烷基，

R^2a、R^2b、R^4a和R^4b是氢。

本发明的化合物具有BACE1抑制作用，因此对于因淀粉样蛋白质β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病有用，可用作例如阿尔茨海默型痴呆(阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆等)、唐氏病、记忆障碍、朊病毒疾病(克罗伊茨费尔特-雅各布病等)、轻度认知减退(MCI)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变、脑淀粉样血管病、其它退行性痴呆、血管退行性混合型痴呆、帕金森病相关性痴呆、进行性核上性麻痺相关性痴呆、皮质基底节变性相关性痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病、年龄相关性黄斑变性、帕金森病、淀粉样血管病等的治疗剂和/或预防剂、症状改善剂。

本发明化合物不仅具有BACE1抑制活性，还具有作为药物的有用性，具有下述的任一项或全部的优异特征。

a)对CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。

b)显示出高生物利用度、适度的清除率等良好的药物动力学。

c)代谢稳定性高。

d)对CYP酶(例如CYP3A4)在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内不显示出不可逆的抑制作用。

e)不具有致突变性。

f)心血管系统的风险低。

g)显示出高溶解性。

h)脑转移性高。

i)经口吸收性高。

j)半衰期长。

k)非蛋白质结合率高。

l)Ames试验呈阴性。

本发明化合物对BACE1的抑制活性高和/或对其它酶的选择性高，因此可作为副作用减轻的医药品。还有，细胞系中的淀粉样蛋白β生成抑制效果好，尤其是脑内的淀粉样蛋白β生成抑制效果好，因此可作为优异的医药品。此外，通过制成具有合适的立体化学结构的旋光异构体，可作为相对于副作用的安全限度更大的医药品。

给予本发明的药物组合物时，可以通过口服、非口服的任一种方法来给药。口服给药只要按照常规方法调制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等常用剂型来给药即可。非口服给药可以采用注射剂等常用的任一种剂型来适当地给药。本发明的化合物的经口吸收性高，因此可优选以口服剂的形式使用。

可以根据需要将有效量的本发明化合物与适合于其剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂混合而制成药物组合物。

本发明的药物组合物的给药量优选考虑到患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给药途径等来设定，对成人口服给药的情况下，通常为0.05～100mg/kg/天，优选在0.1～10mg/kg/天的范围内。非口服给药的情况下，虽然根据给药途径而有很大不同，但通常为0.005～10mg/kg/天，优选在0.01～1mg/kg/天的范围内。只要将其1天1次～分多次给药即可。

为了增强该化合物的作用或减少该化合物的给药量等，本发明化合物可以与乙酰胆碱酯酶等其它阿尔茨海默病治疗剂(以下简称为并用药剂)组合使用。此时，本发明化合物和并用药剂的给药时期没有限定，既可以将它们同时给予给药对象，也可以设置时间差来给药。还有，本发明化合物和并用药剂既可以作为含有各自的活性成分的两种制剂来给药，也可以作为同时含有两者的活性成分的单一制剂来给药。

并用药剂的给药量可以以临床上使用的用量为基准适当选择。此外，本发明化合物和并用药剂的配比可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，可以使用0.01～100重量份的并用药剂。

作为并用药剂，可例举例如盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galanthamin)、利凡斯的明(rivastigmine)、扎那哌齐(zanapezil)、美金刚(memantine)、长春西丁(vinpocetine)等。

实施例

以下，例举实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。

此外，本说明书中所用的缩写表示以下含义。

Me 甲基

Et 乙基

Bz 苯甲酰基

Boc 叔丁氧基羰基

THF 四氢呋喃。

各实施例中得到的NMR分析以300MHz进行，用DMSO-d₆、CDCl₃测定。

此外，¹H-NMR是在氘代氯仿(CDCl₃)溶剂中以四甲基硅烷作为内部标准来测定。δ值以ppm计，偶合常数(J)以Hz计。数据中，s是指单峰、d是指双峰、t是指三重峰、m是指多重峰、br是指宽峰、brs是指宽单峰。

表中，RT表示LC/MS:液相色谱/质谱中的保留时间，在以下条件下测定。

化合物(I-1)～(I-10)、(I-27)～(I-34)

柱：XBridge C18(5μm、i.d.4.6×50mm)(Waters)

流速：3mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：在3分钟时间内实施10％～100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]1分钟。

化合物(I-11)～(I-26)

柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1×50mm) (Waters)

流速：0.8ml/分钟

UV检测波长：254nm

梯度：在3.5分钟时间内实施10％～100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。

实施例1 化合物(I-5)的合成

[化学式33]

(式中，波浪线包括对双键而言的顺式体和反式体)。

第一步骤

将3-溴异烟酸(1)(4.0 g)悬浮于四氢呋喃(40 ml)，在0度下添加草酰氯(1.82 ml)和二甲基甲酰胺(一滴)，搅拌一个半小时。在反应液中添加28％氨水(40 ml)，搅拌40分钟。然后添加乙酸乙酯，用食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂，得到化合物(2)(3.38 g)。

第二步骤

将化合物(2)(3.05 g)悬浮于二氯甲烷(60 ml)，在0度下添加三乙胺(6.31 ml)和三氟乙酸酐(2.57 ml)，搅拌1小时。然后添加水、二氯甲烷，用食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(3)(2.61 g)。

第三步骤

将(溴甲基)三苯基溴化鏻(7.58 g)悬浮于四氢呋喃(20 ml)，在0度下添加叔丁醇钾(17.4 ml、1.0 M四氢呋喃溶液)，搅拌10分钟。在0度下在反应液中添加2-氟苯乙酮(2)(1.79 ml)的四氢呋喃(20 ml)溶液，搅拌一个半小时。然后添加饱和氯化铵水溶液、乙醚，用水和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(5)(1.57 g)。

第四步骤

将化合物(5)(2.24 g)溶解于二噁烷(45 ml)，在室温下添加双（频哪醇酯）二硼(3.97g)、乙酸钾(3.07 g)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1) (425 mg)，在65度下搅拌18小时。然后过滤，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(6)(2.15 g)。

第五步骤

将化合物(6)(267 mg)溶解于四氢呋喃(8.0 ml)，在室温下添加化合物(3)(205 mg)、2M碳酸钾水溶液(1.53 ml)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1:1) (41.6 mg)，在70度下搅拌14小时。然后添加水，接着添加乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(7)(203 mg)。

第六步骤

将氯化铵(1.44 g)悬浮于甲苯(2.0 ml)，在0度下添加四甲基铝(13.5 ml、2.0 M甲苯溶液)，在室温下搅拌1小时。在反应液中添加化合物(7)(184 mg)的甲苯(4.0 ml)溶液，在100度下搅拌26小时。然后，在0度下添加(+)-酒石酸钠钾四水合物(10.1 g)和2 M氢氧化钠水溶液(15.4 ml)，在室温下搅拌1小时。添加氯仿，用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(8)(190 mg)。

第七步骤

将化合物(8)(179 mg)溶解于硫酸(1.0 ml)，在室温下搅拌14个半小时。进而在0度下添加硝酸(62 μl)，搅拌1小时。然后，将反应液注入冰中后，添加2 M氢氧化钠水溶液(18.0 ml)。添加饱和碳酸氢钠水溶液，接着添加乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(9)(181 mg)。

第八步骤

将化合物(9)(156 mg)悬浮于四氢呋喃(2.3 ml)，在室温下添加二碳酸二叔丁酯(120 μl)，搅拌15小时。在室温下在反应液中添加甲醇(1.5 ml)、蒸馏水(0.6 ml)、铁(162 mg)和氯化铵(125 mg)，在70度下搅拌一个半小时。将反应液过滤后，添加水、饱和碳酸氢钠水溶液，接着添加乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂，得到化合物(10)(228 mg)。

第九步骤

将化合物(10)(68.8 mg)溶解于四氢呋喃(1.4 ml)，在0度下添加5-氰基吡啶甲酸一水合物(37.0 mg)、三乙胺(67 μl)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(92.0 mg)，在室温下搅拌一个半小时。然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，接着添加乙酸乙酯，用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣，得到化合物(11)(90.3 mg)。

第十步骤

将化合物(11)(64.3 mg)溶解于甲酸(0.5 ml)，在室温下搅拌14小时。然后，在0度下添加2 M氢氧化钠水溶液(6.49 ml)、饱和碳酸氢钠水溶液，接着添加乙酸乙酯，用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂。用色谱法纯化所得残渣后，用甲醇、乙酸乙酯、正己烷使固体析出，滤取固体，得到化合物(12)(26.5 mg)。

与上述同样地合成以下化合物。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

以下记载本发明化合物的生物试验例。

(试验例1：BACE1抑制作用的测定)

将48.5μl底物肽(生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu：X = ε-氨基正己酸，Eu = 铕穴状化合物)溶液加到96孔板半块板(黑色板，康宁公司制)的各孔中，分别添加0.5μl本发明化合物(N,N’-二甲基甲醛溶液)和1μl重组人BACE1(R&D系统(R&D systems)公司制)后，在30℃下反应3小时。底物肽通过使穴状化合物TBPCOOH mono SMP(CIS生物国际(CIS bio international)公司制)与生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC(肽研究所制)反应来合成。底物肽的终浓度为18 nmol/L，重组人BACE1的终浓度为7.4nmol/L，反应缓冲液使用乙酸钠缓冲液(50 mmol/L乙酸钠 pH 5.0、0.008％ Triton X-100)。反应结束后，在各孔中各添加50μl的溶于磷酸缓冲液(150 mmol/L K₂HPO₄-KH₂PO₄ pH 7.0、0.008％Triton X-100、0.8 mol/L KF)的8.0 μg/ml的链霉亲和素-XL665 (CIS生物国际公司制)，在30℃下静置1小时。然后采用Wallac 1420 multilabel计数器(珀金埃尔默生命科学(Perkin Elmer life sciences)公司制)测定荧光强度(激发波长320 nm，测定波长620 nm和665 nm)。根据各测定波长的计数速度(10000 x Count 665/Count 620)求出酶活性，算出将酶活性抑制50％的用量(IC₅₀)。

化合物I-1 ：IC₅₀值 0.054μmol/L

化合物I-27：IC₅₀值 0.308μmol/L

化合物I-30：IC₅₀值 0.147μmol/L

化合物I-2～26、33、34的IC₅₀为1μmol/L以下，I-28、29、31、32为3μmol/L以下。

(试验例2：细胞内的淀粉样蛋白β(Aβ)生成抑制作用的测定)

将过量表达人野生型βAPP的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞(SH/APPwt)调整至8×10⁵个细胞/mL，以每孔150 μl的量播种至96孔培养板(猎鹰(Falcon)公司制)，在37℃、5％二氧化碳气体的培养箱内培养2小时。然后，将按照2 μl/50 μl培养基的量预先添加并悬浮有本发明化合物(DMSO：二甲亚砜溶液)的溶液添加至细胞液中。即，最终DMSO浓度为1％，细胞培养液为200 μl。自添加受试化合物开始培养24小时后，回收各100 μl的培养上清，测定其中所含的Aβ量。

Aβ量的测定方法是：将10 μl均相时间分辨荧光(HTRF)测定试剂(淀粉样蛋白β1-40肽，IBA Molecular Holding, S.A.)和10 μl培养上清加入384空板半块板中并混合，避光并于4℃静置过夜。然后采用Wallac 1420 multilabel计数器(珀金埃尔默生命科学(Perkin Elmer life sciences)公司制)测定荧光强度(激发波长337 nm，测定波长620 nm和665 nm)。根据各测定波长的计数速度(10000 x Count 665/Count 620)求出Aβ量，根据至少6种不同的用量算出将Aβ生成抑制50％的用量(IC₅₀)。

化合物I-7 ：IC₅₀值 0.002μmol/L

化合物I-30：IC₅₀值 0.046μmol/L

化合物I-34：IC₅₀值 0.020μmol/L

化合物I-1～6、8～21、23～27、29～34的IC₅₀为1μmol/L以下，I-28为3μmol/L以下。

(试验例3：大鼠脑内β淀粉样蛋白减少作用)

使本发明的化合物悬浮于0.5％甲基纤维素，将终浓度调整至2mg/mL，对雄性Crj:SD大鼠(7～9周龄)以10mg/kg口服给药。基剂对照组仅给予0.5％甲基纤维素，以各组3～8只的量实施给药试验。给药3小时后，摘出脑，分离大脑半球，测定重量后，迅速用液氮冷冻，在-80℃下保存至提取日。将冷冻的大脑半球在冰冷下移至テフロン(注册商标)制匀浆器中，添加重量的5倍容量的提取缓冲液(1％CHAPS({3-〔(3-氯酰胺基丙基)二甲基铵〕-1-丙磺酸盐})、20mmol/L Tris-HCl(pH8.0)、150 mmol/L NaCl、含有Complete(罗氏(Roche)公司制)蛋白酶抑制剂)，反复上下摇动2分钟进行匀浆，使其可溶化。将悬浮液移至离心用管，在冰上放置3小时以上，然后以100000xg、4℃离心20分钟。离心后，将上清移至β淀粉样蛋白40测定用的ELISA板上(和光纯药工业制：产品编号294-62501)。ELISA测定按照附带的说明书进行。减少作用以各试验相对于基剂对照组的脑内β淀粉样蛋白40的比例的形式算出。

(试验例4：CYP3A4荧光MBI试验)

CYP3A4荧光MBI试验是通过代谢反应来考察本发明化合物的CYP3A4抑制的增强的试验。在CYP3A4酶(大肠杆菌表达酶)的作用下，7-苄氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)脱苄基化，生成发出荧光的代谢产物7-羟基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反应为指标来进行。

反应条件如下：底物，5.6μmol/L 7-BFC；预反应时间，0或30分钟；反应时间，15分钟；反应温度，25℃(室温)；CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶)，预反应时为62.5pmol/mL、反应时为6.25pmol/mL(稀释10倍时)；本发明化合物浓度，0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6个点)。

在96孔板中按照上述预反应的组成将酶和本发明化合物溶液加入作为预反应液的K-Pi缓冲液(pH7.4)中，按照用底物和K-Pi缓冲液进行1/10稀释的条件将其一部分转移至另一96孔板中，添加作为辅酶的NADPH来引发作为指标的反应(无预反应)，反应规定的时间后，通过添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羟甲基氨基甲烷)=4/1来停止反应。此外，在剩余的预反应液中也添加NADPH来引发反应(有预反应)，反应了规定的时间后，按照用底物和K-Pi缓冲液进行1/10稀释的条件将其一部分转移至另一板中，引发作为指标的反应。反应规定的时间后，通过添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羟甲基氨基甲烷)=4/1来停止反应。对于各进行了指标反应的板，用荧光分析仪测定代谢产物7-HFC的荧光值(Ex=420nm、Em=535nm)。

将仅在反应体系中添加了作为溶解本发明化合物的溶剂的DMSO的样品作为对照(100％)，算出添加有本发明化合物溶液的在各浓度下的残存活性(％)，利用浓度和抑制率通过基于Logistic模型的倒推法算出IC₅₀。将IC₅₀值的差在5μM以上的情况记作(+)，将在3μM以下的情况记作(-)。

化合物I-1：(-)

(试验例5：CYP抑制试验)

使用市售的混合人肝微粒体，作为人主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型的底物代谢反应，以7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基－羟化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-羟化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟化(CYP3A4)作为指标，评价各代谢产物生成量受到本发明的化合物抑制的程度。

反应条件如下：底物，0.5μmol/L 乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L 甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L 右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L 特非那定(CYP3A4)；反应时间，15分钟；反应温度，37℃；酶，混合人肝微粒体 0.2mg 蛋白质/mL；本发明化合物浓度，1、5、10、20 μmol/L(4个点)。

在96孔板中以上述组成将各5种底物、人肝微粒体、本发明化合物加入作为反应溶液的50mmol/L Hepes缓冲液中，添加作为辅酶的NADPH来引发作为指标的代谢反应。在37℃下反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液来停止反应。3000rpm、15分钟的离心操作后，用荧光multilabel计数器来定量离心上清中的试卤灵(CYP1A2代谢产物)，用LC/MS/MS来定量甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢产物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢产物)、去甲右美沙芬(CYP2D6代谢产物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢产物)。

将仅在反应体系中添加了作为溶解药物的溶剂的DMSO的样品作为对照(100％)，算出残存活性(％)，利用浓度和抑制率通过基于Logistic模型的倒推法算出IC₅₀。

化合物I-2：5种>20μM

(试验例6：Ames彷徨试验(Fluctuation Ames Test))

将冷冻保存的20μL鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)接种于10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid营养肉汤(Oxoid nutrient broth)2号)，在37℃下振荡预培养10小时。对于TA98株，离心9mL的菌液(2000×g、10分钟)，除去培养液。将菌悬浮于9mL的MicroF缓冲液(K₂HPO₄:3.5g/L、KH₂PO₄:1g/L、(NH₄)₂SO₄:1g/L、柠檬酸三钠二水合物:0.25g/L、MgSO₄･7H₂0:0.1g/L)，添加至110mL的Exposure培养基(含有生物素:8μg/mL、组氨酸:0.2μg/mL、葡萄糖:8mg/mL的MicroF缓冲液)中，TA100株相对于3.16mL的菌液添加120mL的Exposure培养基，制成试验菌液。将以下样品在37℃下振荡培养90分钟：本发明化合物DMSO溶液(从最高用量50mg/mL开始以2～3倍公比稀释数级)，作为阴性对照的DMSO，作为阳性对照，在非代谢活化条件下，对TA98株而言将50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液12μL与试验菌液588μL混合，对TA100株而言将0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液12μL与试验菌液588μL混合，在代谢活化条件下，对TA98株而言将40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液12μL与试验菌液588μL混合，对TA100株而言将20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液12μL与试验菌液588μL混合(代谢活化条件下是试验菌液498μL与S9 mix 90μL的混合液)。将暴露于本发明化合物下的菌液460μL与指示剂培养基(含有生物素:8μg/mL、组氨酸:0.2μg/mL、葡萄糖:8mg/mL、溴甲酚紫:37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL混合，以每孔50μL的量分装于微孔板中，每一种用量48个孔，在37℃下静置培养3天。包含通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔因为pH变化而从紫色变成黄色，因此，对每一种用量的48个孔中变成了黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组比较来进行评价。将致突变性呈阴性的记作(-)，将呈阳性的记作(+)。

(试验例7：溶解性试验)

将本发明化合物的10mM DMSO溶液的2倍稀释系列(12个点)添加至介质(JP-I、JP-II)中(2％)，根据4小时后的浊度(晶析信息)对溶解性进行3个级别的评价(高：>40μM，中：3～40μM，低：<3μM)。

化合物I-9：高(JP-I、JP-II)

(试验例7-2：溶解性试验)

在添加1％DMSO的条件下确定本发明化合物的溶解度。用DMSO制备10mmol/L化合物溶液，将6μL本发明化合物溶液添加至594μL的pH6.8的人工肠液(0.2mol/L磷酸二氢钾试液在250mL中添加0.2mol/L NaOH试液118mL，加水而调整至1000mL)中。在25℃下静置16小时后，抽滤混合液。将滤液用甲醇/水=1/1(V/V)稀释2倍，通过绝对校正曲线法用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。

(试验例8：代谢稳定性试验)

使市售的混合人肝微粒体与本发明化合物反应一定时间，通过反应样品和未反应样品的比较算出残存率，评价本发明化合物在肝脏中的代谢程度。

在含有0.5mg蛋白质/mL人肝微粒体的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化钾、10 mmol/L氯化镁)中、在1mmol/L NADPH的存在下，在37℃下使其反应0分钟或30分钟(氧化性反应)。反应后，将50 μL反应液添加至100μL的甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液中并混合，以3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS对该离心上清中的本发明化合物进行定量，将反应0分钟时的化合物量设为100％，计算出反应后的本发明化合物的残存量。

化合物I-5：88％

(试验例9 hERG试验)

为了进行心电图QT间期延长的风险性评价，使用表达人ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞来考察本发明化合物对在心室复极化过程中起着重要作用的延迟整流K⁺电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片箝系统(PatchXpress 7000A, 爱克森器械公司(Axon Instruments Inc.))，将细胞保持在-80 mV的膜电位，施加-50mV的漏电位后，施加2秒钟的+40 mV的去极化刺激，再施加2秒钟的-50 mV的复极化刺激，通过全细胞膜片箝法记录此时所诱发的I_Kr。所产生的电流稳定后，在室温条件下对细胞施用以目标浓度溶解有本发明化合物的细胞外液(NaCl: 135 mmol/L、KCl: 5.4 mmol/L、NaH₂PO₄: 0.3 mmol/L、CaCl₂･2H₂O: 1.8 mmol/L、MgCl₂･6H₂O: 1 mmol/L、葡萄糖: 10 mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸): 10 mmol/L、pH = 7.4)10分钟。使用分析软件(DataXpress ver. 1、分子仪器公司(Molecular Devices Corporation))，根据所得I_Kr以保持膜电位下的电流值为基准测出最大尾电流的绝对值。再算出相对于施用本发明化合物前的最大尾电流的抑制率，与介质施用组(0.1％二甲亚砜溶液)进行比较，评价本发明化合物对I_Kr的影响。

(试验例10：粉末溶解度试验)

将适量的本发明化合物投入合适的容器中，向各容器中添加各为200μL的JP-1液(向2.0g氯化钠、7.0mL盐酸中加水而调整至1000mL)、JP-2液(向500mL的pH6.8的磷酸盐缓冲液中添加500mL水)、20mmol/L 牛磺胆酸钠(TCA)/JP-2液(向1.08g的TCA中加水而调整至100mL)。在添加试验液后发生溶解的情况下，适当地补充本发明化合物。将容器密闭，在37℃下振荡1小时后过滤，在100μL各滤液中添加100μL甲醇，进行2倍稀释。稀释倍数可根据需要改变。确认有无气泡和析出物，密闭并振荡。通过绝对校正曲线法用HPLC对本发明化合物进行定量。

(试验例11：BA试验)

口服吸收性的考察实验材料及方法

(1)使用动物：使用小鼠或SD大鼠。

(2)饲养条件：让小鼠或SD大鼠自由摄取固体饲料和灭菌自来水。

(3)给药量、分组的设定：按照规定的给药量进行口服给药、静脉内给药。如下所示设定组(每种化合物的给药量有所改变)。

口服给药 1～30mg/kg(n=2～3)

静脉内给药 0.5～10mg/kg(n=2～3)。

(4)给药液的制备：口服给药以溶液或悬浮液的形式给药。静脉内给药是将药物可溶化再给药。

(5)给药方法：口服给药通过经口探针强制性灌入胃中。静脉内给药通过带注射针的注射器从尾静脉给药。

(6)评价项目：经时采血，用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。(7)统计分析：对于血浆中本发明化合物浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)算出血浆中浓度－时间曲线下面积(AUC)，根据口服给药组和静脉内给药组的AUC算出本发明化合物生物利用度(BA)。

(试验例12：脑转移性试验)

以0.5mg/mL/kg的用量对大鼠静脉内给予本发明化合物，30分钟后，在异氟烷麻醉下从降主动脉全采血，从而放血处死。

然后摘出脑，用蒸馏水制备20～25％的匀浆。

另一方面，将所得的血液离心处理后制成血浆。然后，以1:1的比例在脑样品中添加对照血浆，在血浆样品中添加对照脑，用LC/MS/MS测定各样品。将所得的测定时的面积比(脑/血浆)作为脑Kp值。

(试验例13：Ames试验)

使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98、TA100、TA1535、1537以及大肠杆菌(Escherichia coli)WP2uvrA作为试验菌株，通过预培养法在非代谢活化条件下和代谢活化条件下实施Ames试验，考察本发明化合物有无基因突变诱发性。

(试验例14：P-gp底物试验)

在单层培养人MDR1表达细胞或亲代细胞的迁移孔(transwell)的一侧添加本发明化合物，使其反应一定时间。算出从顶端(Apical)侧向基底(Basal)侧方向(A→B)和从基底(Basal)侧向顶端(Apical)侧方向(B→A)的膜透过系数，算出MDR1表达细胞和亲代细胞的泵出比(Efflux Ratio)(ER；B→A和A→B的膜透过系数的比值)值后，比较MDR1表达细胞和亲代细胞的ER值，判断P-gp底物。

制剂例

以下所示的制剂例只是示例，并不意味着对发明的范围造成任何限定。

制剂例1 片剂

本发明化合物 15mg

乳糖 15mg

硬脂酸钙 3mg

将硬脂酸钙以外的成分均匀地混合，进行粉碎造粒，干燥，制成适当大小的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，压缩成型，制成片剂。

制剂例2 胶囊剂

本发明化合物 10mg

硬脂酸镁 10mg

乳糖 80mg

将它们均匀地混合，制成粉末或细粒状，制成散剂。将其填充于胶囊容器内，制成胶囊剂。

制剂例3 颗粒剂

本发明化合物 30g

乳糖 265g

硬脂酸镁 5g

将它们充分混合，压缩成型后，粉碎，整粒，筛选，制成适当大小的颗粒剂。

工业适用性

本发明化合物可成为作为因淀粉样蛋白质β的生成、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗剂是有用的药物。

Claims

1.式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，

[化学式1]

Figure 201180063404X100001DEST_PATH_IMAGE001

式中，

环Z是取代或非取代的吡啶或者取代或非取代的碳环；

环A是取代或非取代的碳环或者取代或非取代的杂环；

其中，环Z是取代或非取代的碳环时，环A是

[化学式2]

2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环Z是取代或非取代的吡啶。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环A是

[化学式3]

Figure 201180063404X100001DEST_PATH_IMAGE003

4.根据权利要求3所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环A是

[化学式4]

。

5.根据权利要求3或4所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，L¹和L²是单键。

6.根据权利要求3或4所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，环A’是取代或非取代的苯或者取代或非取代的吡啶，环B是取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶或者取代或非取代的吡嗪。

7.根据权利要求1～6中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R¹是碳原子数1～3的非取代烷基。

8.根据权利要求1～7中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R^2a和R^2b均为氢。

9.药物组合物，其含有权利要求1～8中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

10.药物组合物，其含有权利要求1～8中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，具有BACE1抑制活性。

11.抑制BACE1活性的方法，其特征在于，给予权利要求1～8中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。

12.根据权利要求1～8中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其用于抑制BACE1活性。