JPH03223251A - アミノナフタレン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬、特に脳内低酸素及び脳虚血にともなう諸
症状、特に脳１７腫に対する有効な新規環状アミン化合
物に関する。

従来の技術及び発明か解決しようとする課題脳内新生物
質、外傷圧による頭蓋内圧上昇や、脳虚血により引き起
こされる脳浮腫に対し、現在トラれている手段としては
、ステロイトホルモンの大量投与、エチレングリコール
による浸透圧を利用した方法等があるか、有効性、副作
用において満足すべき薬剤は皆無なのか現状である。

本発明の目的は、脳浮腫の有効な治療剤となり得る新規
化合物を提供することである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、中枢神経系、とりわけ脳虚血にともなう
脳１７腫の改善薬として有用な化合物の採索に鋭意努力
を重ねた結果、式（１） ［式中、Ｂは置換されていてもよい飽和又は不飽和の５
〜７員アサ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
残基、オキソ基、ヒドロ牛／イミ７基若しくはヒドロキ
ン基で置換されていてもよい二価又は三価の脂肪族炭化
水素残基を示し、＝：は単結合若しくは二重結合を示し
く但し、Ａか結合手を表す時は＝：＝は単結合を表す）
、Ｒ２，Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換
基を有していてもよい炭化水素残基を示すか又は、隣接
する窒素原子とともに環状アミ７基を形成していてもよ
く、ｐは１又は２を示す］で表わされる環状アミン化合
物１以下単に化合物（１）と称することかある］、およ
びその塩の創製に成功するとともに、それらか優れた脳
浮腫改善作用を示すことを知見し、さらに検討を重ねて
本発明を完成するに至った。　すなわち、本発明は上記
式（１）で表わされる環状アミン化合物およびその塩並
びにそれらを含有することを特徴とする脳／−？腫治療
剤及び脳・神経細胞保護剤に関する。又、本発明化合物
（１）のうち、とりわけＢかＮの位置でペンシル基（ヘ
ンシル基は置換されていてもよい）で置換された５〜７
員アザ複素環状基である化合物（以下化合物（１′）と
称する）等は、強いコリンエステラーセ阻害活性を有す
ることも見い出された。

前記式（１）において、Ｂで表わされる［置換されてい
てもよい飽和又は不飽和の５〜７員アサ複素環状基ゴと
しては、含窒素５〜７員複素環で飽和のものも不飽和の
ものも含まれる。特に好まし式中、Ｒ１は水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素残基又は置換基を有し
ていてもよいア／ル基を示し、ｍはＯｌＩ又は２を示す
］等で表わされる窒素を１個含有する飽和又は不飽和の
５〜７員複素環基かあげられる。尚Ｂて表わされる環と
しては、環を形成する窒素原子以外の位置つまり炭素原
子の位置で−Ａ−か結合しているものか好ましい。以下
、上記飽和と不飽和の環を含この場合Ｒ１は環が−Ａ−
とＮ位以外の位置つまり炭素原子と結合し、かつ環か飽
和又はＮを含まない位置でのみ１部不飽和の時のみＮ位
か有する前記の水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素残基又は置換基を有していてもよいアンル基を示
すものとする。

Ｒ１およびＲ，、Ｒ３で示される「置換基を有していて
もよい炭化水素残基廖およびＡで表わされる「炭化水素
残基、オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換されていて
もよい二価又は三価の脂肪族炭化水素残基」における置
換基としての１炭化水素残基」としては、例えば炭素数
１〜６のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル　ブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル）、ビニル
アリル、２−ブチニール等の炭素数２〜４のアルケニル
基、プロパルキル、２−ブチニル等の炭素数２〜４のア
ルキニル基、フェニＩし、ナフチル等のアリール基、ヘ
ンンル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル等のアラルキル基等があげられ
る。ＲＩ＋　Ｒ、およびＲ８におけるアリール基、アラ
ルキル基はその環状に１〜３の置換基を有していてもよ
く、置換基としては例えば、炭素数１〜３のアルコキン
基（例、メトキシ、エトキ／）、炭素数１〜３のアルキ
ル基（Ｌ　メチル、エチル、プロピル）、ソアノ。

アミ７基、モノ−又はジーＣ１−８アルキルアミ７基、
５〜７員環状アミン基、水酸基、ニトロ、ハロゲン（例
、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）等か挙げられる。

さらにアラルキル基のアルキル基部分はオキソ基、ヒド
ロキン基で置換されていてもよい。

又、ＲＩ＋　Ｒ、およびＲ３で表わされる上記アルキル
基、アルケニル基及びアルキニル基か有していてもよい
置換基としては、例えば上記したようなハロケン、炭素
数１〜３のアルコキン、／アノ、アミ７基　モ／−又は
’；　　Ｃ＋−ｓアルキルアミノ基５〜７員環状アミノ
基及び水酸基等があげられる。

Ｒ３で表わされる７置換基を有していてもよいアシル基
」の「アノル基」としては、カルホン酸アシル（例えば
、アセチル、プロピオニル、ブチノルなとの炭素数２〜
６のアルキルカルホニル）置換オキシカルボニル（例え
ば、メチルオキシカルホニル、　第三７’チルオキ７カ
ルポニル、ヘンジルオキンカルホニルなどの炭素数２〜
８のアルキル又はアラルキルオキンカルホニル）かあげ
られる。

これらアシル基が有していてもよい置換基としてはハロ
ゲン（例えば、ヨウ素、臭素、フッ素塩素）、アミノ基
、炭素数ｌ〜６のアルキル基（例えば、メチル、エチル
、プロピル、ヘキシル）を有する１級又は２級アミ７基
等か挙げられ、これらの基を１〜３好ましくは１〜２個
有していてもよい。

Ｒ，、Ｒ３か隣接する窒素原子と共に形成する環状アミ
７基としては、含窒素５〜７員複素環基か含まれ、例え
ば、式 Ｓは０，１，２．ｔは１，２を示し、Ｒ４はこれらＲ，
、Ｒ３で形成される環状アミ７基か有していてもよい置
換基又は水素を示し置換基としては例えば、炭素数１〜
３のアルキル基（例えばメチルエチル、プロピル）、炭
素数１−３のアルキルカルホニル（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル）、オキソ、ヒドロキシ、フェニル
、ヘンシル。

／フェニルメチル、アミノ基のような置換基を示す。Ａ
で示される一炭化水素残基、オキソ基、又はヒドロキシ
基で置換されてもよい２価又は３価の脂肪族炭化水素残
基−・とじては例えば炭素数１〜６アルキレン鎖又はア
ルケニレン鎖及びメチン基等が好ましい。

○ＨＯ 例えば、−ＣＨ，−、−呂Ｈ−−と Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
ＣＨ２さ一、　−ＣＨ１ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２（！
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、　−ＣＨ−で表わされ
る基等が挙げられる。

前記（１）式で示される化合物の好ましい態様としては
、例えば、下記のものか挙げられる。

Ｒ，は好ましくは、水素、炭素数１〜４のアルキル基及
び置換されていてもよいヘンシル基、さらに好ましくは
、水素、炭素数１〜２のアルキル基及び置換されていて
もよいベンジル基である。

Ｒ１がベンジル基である化合物は、とりわけコリンエス
テラーゼ阻害作用の点て、又Ｒ１か水素又はアルキル基
のものは脳浮腫治療作用の点て好ましい傾向にある。Ｒ
２，Ｒ３は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、フェ
ニルメチル基又は隣接する窒素原子と共に環状アミ７基
を形成している場合であり、さらに好ましくは炭素数１
〜３のアル１．２．Ｒ，は水ｔ　　フェニル、ベンジル
の場合である。Ｂとしては、好ましくはピペリジル基ピ
ロリ／ル基２　ピロ１ノル基、ビリ／ニル基があげられ
る。Ｂとしては、とりわけピペリジル基か好マシい。Ａ
は好ましくは、ヒドロキシメチレン、Ｒ６ 式　−〇−で表わされる基（ここでＲ５＋　Ｒ、は；ｑ 水素又は炭素数１〜３のアルキル基で、ｑは１２の場合
であり全炭素数は６を越えない）、及び（ＣＨ２）（Ｃ
−（（２はＯ〜４の整数で、−Ｃ−を０　　　　　　　
　　　　　０ 経てナフタレ／環に結合している基を示す）さらに好ま
しくは、メチレノ、ヒドロキンメチレン基支ひ−ＣＨ，
ＣＨ３Ｃ−である。ｍは１，２か好ま○ しく、特に１か好ましい。

特に、ＢかＮ−ヘンノル置換ピペリ／ニル基テある化合
物は、コリンエステラーセ阻害作用の点で好ましい。

とりわけ式 ［式中、ＱはＯ〜４の整数で、Ｒ７及びＲ３は前祝の通
りである］で表わされる化合物か、コリンエステラーセ
阻害作用の点からより好ましい化合物である。

又、Ｂかピペリジニル基（っまりＲ１が水素原子）で、
かつＡかメチレン基である化合物は、脳浮腫治療作用の
点て特に好ましい。

本発明の化合物（１）は、酸付加塩、とりわけ生理学的
に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの
塩としては、たとえば無機塩（例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸く例えば、
酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、リンコ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ヘンセンスルホン酸）との塩か挙げろれる。

本発明の化合物の製造法を以下に述へる。

式（１）で表わされる本発明の目的化合物のうち、式（
Ｉａ） 位の置換基であり、Ｒ３の定義のうち、置換基を有して
いてもよいアシル基を示す。Ｄは結合手もしくは、炭化
水素残基、オキソ基あるいはヒドロキシ基で置換されて
いてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を意味し、Ｒ，
、Ｒ３，ｍ、ｐは前記と同意義：１で表わされる化合物
（以下、単に化合物（ｌａ）と称する。以下同様に略称
する）は、例えば、式（ＩＩ） ２ニニ／ ［式中、Ｄ、Ｒ？＋　ｍは前記と同意義であり、　Ｘは
ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）を示す」で表
わされる化合物と、例えば、式（ＩＩＩ）［式中、ｐは
前記と同意義であり、Ｙはハロゲン（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）を示す。

コで表わされる化合物とを反応して得られる化合物、式
（ＩＶ） ］式中、Ｄ、Ｒ７，Ｙ、ｍ　、ｐは前記と同意義。］で
表わされる化合物と、例えば式（Ｖ）「式中、Ｒ，、Ｒ
３は前記と同意義。コで表わされる化合物とを反応する
ことにより製造することかできる。

ここで、式（ＩＩ）で表わされる化合物は、公知方法あ
るいはそれに準しる方法により製造することかできる。

例えば、ケミカル　ファルマ／ニーティカル　ブリティ
ン　第３４巻、３７４７〜３７６１（１９８６）に記載
の製法に従って製造することもてきる。

式（Ｉｔ）で表わされる化合物と、式（Ｉ［ｌ）で示さ
れる化合物との反応は、自体公知の方法で行なうことか
できる。例えば、式（Ｉｔ）で表わされる化合物と式（
ＩＩＩ）で表わされる化合物を、溶媒を用いずに、また
は溶媒中、必要により酸等の存在下、反応させることに
よって行なえる。酸としては、いわゆるルイス酸２例え
ば塩化アルミニウム、塩化亜鉛塩化チタンなとか挙げら
れる。溶媒としては、反応を妨げないかきり、化学反応
において、一般に使用される溶媒ならばいずれもよく、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロヘン
セン二硫化炭素などの溶媒中、−３０°〜１５０°Ｃ程
度、好ましくは２０°Ｃ〜１００°Ｃ程度の温度で行な
うことができる。通常式（ＩＩ）で表わされる化合物１
モルに対し、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を約１〜
２０モル、好ましくは約２〜５モル量用いられる。式（
ＩＶ）で表わされる化合物と、式（Ｖ）で表わされる化
合物との反応も自体公知の方法で行なうことかできる。

例えば式（ＩＶ）で表わされる化合物と式（Ｖ）で表わ
される化合物を、溶媒を用いずに、または溶媒中、−５
０°〜３００　’Ｃ程度、好ましくは２０°Ｃ〜２００
°Ｃ程度の温度で行なうことかできる。溶媒としては一
般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例えば水、
メタノールエタノール、フロパノール、クロロホルム、
／クロロメタン　ベンセン、トルエン、キ／レン、アセ
トニトリル、／メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ジメチルスルホキシドなとか挙げられる。さらに
本反応は必要に応して、たとえば、ピリンン、４−ンメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレン
ジアミン、テトラメチルエチレンノアミンなどの有機塩
基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなとの存在下に行なうことができる。式（
ＩＶ）で表わされる化合物１モルに対して、式（Ｖ）で
表わされる化合物は通常約１〜１０モル量、好ましくは
２〜４モル量程度用いる。又、反応時間は通常約１時間
〜４８時間、好ましくは１０時間〜２０時間程度である
。

また化合物（１）のうち化合物（１ｂ）、７「＼ 式中、 ２ Ｒ３・ は前記と同意義。

【ゴ・、 但し、 Ｎ 環のＮ位の水素原子は、 開環 か飽和の時のみ存在することを意味する。］は、上記式
（ｌａ）で示される化合物を、酸又は塩基で処理するこ
とにより製造することかできる。すなわち式（Ｉａ）で
表わされる化合物を鉱酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ素酸、硫酸等）またはアルカリ金属水酸化（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム等）の水溶液中、１０°から１５
０°Ｃ２好ましくは５０°から１００°Ｃで行なうこと
ができる。通常式（Ｉａ）で示される化合物に対し、酸
又は塩基を１０〜１００当量、好ましくは２０〜４０当
量用いる。酸および塩基の強さとしては、１規定から１
０規定前後かよく、好ましくは４規定から１０規定で行
なうことかできる。反応時間は、反応温度にもよるか、
通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１０時
間程度である。

また化合物（ｌｃ） Ｅ式中、Ｄ、Ｒ２１Ｒ３，Ｒ７１ｍ＋　ｐは前記と同意
義。］は、式（Ｉａ）で示される化合物を、自体公知の
方法で還元することにより、製造することができる。例
えば式（Ｉａ）で示される化合物を、溶媒中、触媒存在
下、接触水素還元することにより製造することかできる
。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応におい
て一牧に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例えば
水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触［し
ては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、う不−二、
ケル系の触媒存在下、−１０°Ｃ〜１００°Ｃ９好まし
くは２０°Ｃ〜５０°Ｃ程度で、水素圧１気圧〜１００
気圧、好ましくは１気圧から５気圧必要ならば酸存在下
で行なうことかできる。用いられる酸としては、鉱酸（
例えば、塩酸、硝酸。

リン酸、臭化水素酸）あるいは有機酸く例えば、酢酸１
プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸）などが挙げられる。また式（Ｉ　
ａ）で示される化合物を、溶媒中、金属水素化物（例え
ば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリフェ
ニルスズ）、金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミ
ニウムリチウム水素化アルミニウムナトリウム、水素化
トリエトキシアルミニウムナトリウム）、ジボラン、置
換ボラン（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理す
ることにより製造することができる。このような金属水
素化物等は、化合物（ＩａＨモルに対し、通常０．３〜
５モル、好ましくは１モル〜２モル用いられる。用いら
れる溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロト
ン性溶媒（Ｌ水、　　メタノール、エタ／−ル、プロパ
ツール）もしくは非プロトン性溶媒（例、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）なとの溶媒中、
−１０’ｃから２００’Ｃ，好ましくは２０’Ｃから１
００℃の温度で行なうことができる。

また化合物（Ｉｄ） ［式中、Ｄ、Ｒ，、Ｒ３１ｍ　　＋　ｐ　　は前記と同
意義１は、式（Ｉ　ｃ）で示される化合物を、酸または
塩基で処理するか、式（Ｉｂ）で示される化合物を、自
体公知の方法で還元することにより、製造する事ができ
る。式（Ｉｃ）で示される化合物を、酸または塩基で処
理する際に用いる酸または塩基としては、鉱酸（例えば
硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）またはア
ルカリ金属水酸化（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）かあげら
れる。該処理はこれら酸または塩基の水溶液中、１０’
から１５０°Ｃ５好ましくは５０°から１００°Ｃで行
なうことかできる。酸および塩基の強さとしては、１規
定から１０規定前後かよく、好ましくは４規定から１０
規定で行なうことができる。式（Ｉｃ）で示される化合
物に対し、酸又は塩基を通常約２０〜４０当量用いる。

反応時間は、反応温度にもよるが、通常１時間から２４
時間、好ましくは２時間から１０時間程度である。式（
Ｔｂ）で示される化合物を還元する自体公知の方法とし
ては、例えば、溶媒としては、反応を妨げない限り、化
学反応において一般に使用される溶媒ならばいずれでも
よく、例えば水、メタノール１　エタノール。

ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン　ジオキサ
ンなどの溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロジウ
ム系、白金系、ラネー二、ケル系の触媒存在下、−１０
℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃程度で、水素
圧１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧、
必要ならば、酸存在下で行なうことができる。用いられ
る酸としては、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸）あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸。

トルエンスルホン酸）などが挙げられる。また式（Ｉｂ
）で示される化合物を、溶媒中、金属水素化物（例えば
、水素化フイソブチルアルミニウム。

水素化トリフェニルスズ）、金属水素錯化合物（例えば
、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナ
トリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム
）、ジボラン、置換ポラン（例えば、水素化ホウ素ナト
リウム）で処理することにより製造することかできる。

用いられる溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反
応において一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、
プロトン性溶媒（例、水、メタノール、エタノール。

フロパノール）、もしくは非プロトン性溶媒（例、エチ
ルエーテル　テトラヒドロフラン　ジオキサン）なとの
溶媒中、−１０°Ｃから２００’Ｃ，ｔｌｌ−しくは２
０℃から］００’Ｃの温度で行なうことができる。

また化合物（１ｅ） ７σ−ム ・［１＞ Ｅ式中、Ｄ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＋　ｍ　　＋　ｐは前記
と同意義］は、式（Ｉａ）又は式（Ｉ　ｃ）で表わされ
る化合物を、還元することにより、製造することができ
る。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例え
ば水、メタノール、エタノールジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン　ジオキサンなとの溶媒中、触媒と
しては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、ラネーニ
ッケル系の触媒存在下、−１０℃〜１００’Ｃ，好まし
くは２０°Ｃ〜５０’Ｃ程度で、水素圧１気圧〜１００
気圧、好ましくは１気圧から５気圧、必要ならば、酸存
在下でおこなうことかできる。用いられる酸としては、
鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸。

臭化水素酸）あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸） また化合物（１ｆ） １式中、Ｄｒ　Ｒ１＋　Ｒ３＋　ｍ　＋　ｐは前記と同
意義］は、式（ｌｅ）で示される化合物を、酸または塩
基で処理することにより製造することができる。すなわ
ち式（Ｉｅ）で表わされる化合物を鉱酸（例えば、硝酸
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）またはアルカ
リ金属水酸化（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の水溶液中
、１０°から１５０°Ｃ１好ましくは５０°から１００
°Ｃで行なうことができる。酸および塩基の強さとして
は、Ｉ規定から１０規定前後がよく、好ましくは４規定
から１０規定で行なうことができる。反応時間は、反応
ｍ　Ｗにもよるか、通常１時間から２４時間、好ましく
は２時間から１０時間程度である。

化合物日ｇ） Ｅ式中、Ｄ、　　Ｒｚ　、Ｒ３，Ｒ７，ｍ　、　ｐは前
記と同意義で、Ｒ８は前記Ｒ２，Ｒ，と同様な意味つま
り水素、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基を示すコは
、式（Ｉａ）で示される化合物と式（Ｖｌ）ＲａＭ　ｇ
　Ｚ　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）［式中、Ｒ８は前
記と同意義、Ｚはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、
ヨウ素）を示す。コで示される化合物とを反応して得ら
れる化合物を、触媒存在下、接触水素還元することによ
り製造することができる。化合物（１ａ）と化合物（Ｖ
ｌ）との反応は、溶媒としては、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ンメトキシエ
タン、へ／センなとの非プロトン性溶媒中、−５０’Ｃ
から１００’Ｃ，好ましくはＯ′Ｃから５０°Ｃ程度て
行なうことかできる。接触水素還元の方法としては、例
えば、水、メタノール、エタノール。

ツメチルホルムアミド　テトラヒドロフラン　ジオキサ
ンなどの溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロジウ
ム系、う不−ニノケル系の触媒存在下、１０’ｃ〜１０
０°Ｃ２好ましくは２０’Ｃ〜５０℃程度で、水素圧１
気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧、必要
ならば酸存在下で行なうことができる。用いられる酸と
しては、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素
酸）あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸安息香酸、　　メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸）などが挙げられる。

また化合物（Ｉｈ） ［式中、Ｄ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８，ｍ、ｐは前記と同意義
］は、式（１ｇ）で示される化合物を酸または塩基で処
理することにより製造することかてきる。すなわち式（
Ｉｅ）で表わされる化合物を鉱酸（例えば、硝酸、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ素酸。

硫酸等）またはアルカリ金属水酸化（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム等）の水溶液中、１０’がら１５０°Ｃ９好まし
くは５０°から１００’Ｃて行なうことができる。酸お
よび塩基の強さとしては、１規定から１０規定前後がよ
く、好ましくは４規定から１０規定で行なうことができ
る。用いる酸又は塩基は、式（ｒｇ）に示される化合物
に対し約２０〜４０当量用いる。反応時間は、反応温度
にもよるが、通常１時間から２４時間、好ましくは２時
間から１０時間程度である。

式（１１） ％式％ １式中、Ｒ１，Ｒｔ＋　　Ｒ３，ｐ＋　ｍは前記と同意
義］で表わされる化合物は、例えば式（■）［式中、Ｒ
，、ｍは前記と同意義］で表わされる化合物と、例えば
、式（■） １式中、Ｒ２，Ｒ３，ｐ、Ｘは前記と同意義］で表わさ
れる化合物とを反応させ得られる化合物を脱水反応に処
すことによって製造することができる。

式（〜１）と式（■）で表わされる化合物との反応は、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなと
の非プロトン性溶媒中、アルキルリチウム（例えば、ｎ
−ブチルリチウム　イソブチルリチウム等）を用い、−
７８°〜２０’Ｃ程度、好ましくは７８°〜−５０’Ｃ
の温度で行なうことかできる。

通常式（■）で表わされる化合物１モルに対し、式（■
）で表わされる化合物を約１〜４モル、好ましくは１〜
１５モル量用いる。

脱水反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなとの芳香
族系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒なと反応を妨げない一般に用いられる溶媒中
、必要ならばトルエンスルホン酸、濃硫酸等の酸触媒存
在下、５０’〜１５０°Ｃに加熱することにより達せら
れる。また鉱酸中（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等）５０°〜１１０°Ｃに加熱することによっても
製造することができる。

式（Ｉ　ｎ 凸 ［式中、Ｒｔ、ＲＬ＋　９７ｍは前記と同意義］で表わ
される化合物は、式（Ｉｉ）で表わされる化合物を、酸
または塩基で処理するか、式（Ｉｉ）で示される化合物
を、自体公知の方法で還元することにより、製造する事
かできる。式（１１）で示される化合物を、酸または塩
基で処理する際に用いる酸または塩基としては、鉱酸（
例えば硝酸、塩酸。

臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等）またはアルカリ金属水
酸化（例えば水酸化ナトｌ）ラム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウム等）があげられる。該処
理はこれら酸または塩基の水溶液中、１０’から１５０
’Ｃ，好ましくは５０°から１００°Ｃで行なうことが
できる。酸および塩基の強さとしては、■規定から１０
規定前後がよく、好ましくは４規定から１０規定で行な
うことかできる。式（Ｉｊ）で示される化合物に対し、
酸又は塩基を通常約２０〜４０当量用いる。反応時間は
、反応温度にもよるが、通常１時間から２４時間、好ま
しくは２時間から１０時間程度である。式（ＩＪ）で示
される化合物を還元する自体公知の方法としては、例え
ば、溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例え
ば水、メタノール、エタノール　ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触媒
としては、パラ／ラム系、ロジウム系、白金系、う不一
二。

ケル系の触媒存在下、−１０°Ｃ〜１００°Ｃ２好まし
くは　２０°Ｃ〜５０°Ｃ程度で、水素圧１気圧〜１０
０気圧、好ましくは１気圧から５気圧、必要ならば、酸
存在下で行なうことができる。用いられる酸としては、
鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）ある
いは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）など
が挙げられる。

また化合物（Ｉ　ｋ） ［式中、Ａ、　　Ｒｔ、Ｒ３１Ｐ、”は前記と同意義ｊ
は式（Ｉ　ｃ）、式（Ｉｄ）で表わされる化合物を脱水
反応に処すことによって製造することかできる。

脱水反応ハ、ヘンセン、トルエン、キ／レンなとの芳香
族系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなとのエー
テル系溶媒なと反応を妨げない一般に用いられる溶媒中
、必要ならばトルエンスルホン酸、濃硫酸等の酸触媒存
在下、５０°〜１５０°Ｃに加熱することにより達せら
れる。また鉱酸中（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等）５０°〜１１０’Ｃに加熱することによっても
製造することができる。

化合物（ＩＯ ［式中、Ｒ，／は上記Ｒ１定義のうち水素原子を除いた
意義、つまり置換基を有していてもよい炭化水素残基又
は置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ，、Ｒ
３，Ａ、ｍ、　ｐは前記と同意義］は、式（Ｉｂ）、（
ｌｄ）、（ｌ　ｅ）、（１ｈ）、（１ｊ）、ｕ　ｋ）で
表わされる化合物と式（ＩＸ） Ｒ１・Ｘ　　　　　　　　　　　（ＩＸ）［式中、Ｒ，
’、Ｘは前記と同意義］で表わされる化合物とを反応し
て製造することかできる。

化合物（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（］　ｅ）、（Ｉｈ）、（
Ｉ　ｊ）、（Ｉ　ｋ）と化合物（ＩＸ）との反応は、溶
媒としては反応を妨げない限り、化学反応において一般
に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロトン性溶媒
（例、水、メタノール、エタノール、プロパツール等）
もしくは非プロトン性溶媒（例、エチルエーテル。

テトラヒドロフラン　ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル等）の溶媒中、−１０°Ｃから２０
０°Ｃ１好ましくは２０°Ｃから１００°Ｃの温度で行
なうことができる。

さらに本反応は必要に応じて、たとえば、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリンン、トリエチルアミン、トリエ
チルンンアミン、テトラメチルエチレンシアミンなどの
有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの存在下に行なうことかできる
。

式（Ｉｂ）、（ｌｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｈ）、（Ｉ　ｊ
）、（Ｉ　ｋ）で表わされる化合物１モルに対しで、式
（ＩＸ）で表わされる化合物は通常約１〜１０モル量、
好ましくは１〜２モル量程度用いる。又、反応時間は通
常約１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１０時間程
度である。

本発明の化合物（Ｉ）は、脳卒中後遺症、脳内低酸素、
脳虚血にともなう諸症状１頭部外傷にともなう諸症状１
手術時における諸症状１特に脳浮腫。

意識障害等に対し、脳・神経細胞保護作用を示すことか
認められ、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。本発明の化合物を脳卒中後遺症等の予防、治
療に用いる場合にはたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤、串刺なと種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動
物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は
対象疾患の種類、症状などにより差異はあるか、一般的
に成人において、注射投与の場合、−日につき０．１ｍ
ｇ〜３ｇ、好ましくは０．３　ｍｇ〜３００　ｍｇ、最
も好ましくは３ｍｇ〜５０ｍｇである。経口投与の場合
、−日につき好ましくは１ｍｇ〜１ｇ、最も好ましくは
ｌ　Ｏｍｇ　〜３００ｍｇである。

本発明の化合物の中には、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害剤性を有し、大または
動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に対
し優れた抗健忘作用を示すもの［例えば、前記化合物（
１′）等］もある。

これらの化合物は、公知のコリンエステラーゼ阻害剤で
あるフィゾスチグミンと比較して、中枢神経に対する作
用と末梢神経に対する作用との分離か極めてよく、抗健
忘作用を示す用量は、痙彎作用、流誕作用、下痢などの
末梢神経作用は無いか、もしくは極めて軽微で、作用持
続時間が長く、毒性が低い特長を有する、また経口投与
により著効を奏する。

従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善薬
としても有用である。

本発明の化合物の有用な対象病病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ノ＼ンチントン舞踏病
、運動過多病、踵病なとか挙げられ、これらの疾病の予
防または治療に用いることかできる。

本発明の化合物をこれら脳機能改善薬として用いるに当
ってはたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、
串刺なと種々の剤型でヒトを含む哺乳動物に経口的、も
しくは非経口的に投与しうる。

投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが
、一般的に成人においては、経口投与の場合、−日につ
き約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１
〜３０ｍｇ、より好ましくは０．３〜ｌｏｎｇである。

夫施設 以下実施例、製剤例、試験例を示して本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ないということはいうまでもない。

尚、以下の記載において下記の略号を用いたＡｃニアセ
チル基 又、室温とあるのは約１０〜３０°Ｃを意味する。

実施例１ １−アセチル−４−［（４−ジメチルアミ／−１Ｎ−ア
セチルイソニペコチン酸クロリド１２゜７ｇと１−フル
オロナフタレン１０ｇをジクロロメタン１００ｍ１に溶
かし、室温で塩化アルミニウム２０ｇを徐々に加えた後
、更に室温で３時間撹拌した。反応溶液を氷水に注いだ
後、有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残ったオイル状化合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル、メタノ
ール）で分離精製し、１−アセチル−ｆ−［（４−フル
オロ−１−ナフチル）カルボニル］ピベリンン５．８ｇ
を得た。この１−アセチル−４−１（４−フルオロ−１
−ナフチル）カルホニルコピベリジン３ｇを５０％ジメ
チルアミン水溶液ＩＱｍｌに溶かし、室温で一夜放置後
、溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液５Ｑｍｌを加え
た後、ジクロロメタンで抽出した。溶液を無水留去マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体を、酢
酸エチルて再結晶し、融点１５４−１５６°Ｃの無色結
晶２．６ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２ｏＨ、、Ｎ　、Ｏ、として計算値：　
　Ｃ７４，０５，Ｈ７，４６；　　Ｎ　８．６３実験値
　　Ｃ７４，１６；　　Ｈ７，４０；　　Ｎ　８．３２
実施例２ 実施例１て得られた１−アセチル−４−５（４／メチル
アミノ−１−ナフチル）カルホニル］ピペリンン２．５
ｇをエタノールｌＱｍｌ、水１０ｍＨＩＩ塩酸１０ｍ１
の混合溶液に溶かし、ｌＯＯｏＣで２４時間加熱撹拌し
た。溶媒留去後、水１０ｍ１を加え、固体炭酸水素ナト
リウムで溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、オイ
ル状化合物２．２ｇを得た。このオイル状化合物１ｇを
メタノールｌＱｍｌに溶解し、これにフマル酸０．４２
ｇを加え溶かした後、溶媒を留去し、得られた固体をエ
タノールより再結晶し、融点１５６−１５７℃の無色結
晶０．９７ｇを得た。

元素分析値　Ｃｔｔ）Ｉ　ｔａＮ　２０．として計算値
：　　Ｃ６６，３２；　　Ｈ６，５８：　　Ｎ　７．０
３実験値・　Ｃ６６，５６；　　Ｈ６，５８；　　Ｎ　
６．９６実施例３ ト 実施例２て得られた４−［（４−ンメチルアミ／ｌ−ナ
フチル）カルホニル］ピペリ／ン１ｇをエタ／−ル１０
ｍ１．水２＋ｎｌの混合溶媒に溶かし、室（ｍで水素化
ホウ素ナトリウム０６ｇを除々に加えた後、室温で４時
間撹拌した。反応終了後、水を２０ｍ１加え、酢酸エチ
ルで抽出した。溶液を無水硫酸で乾燥後、溶媒を留去し
、得られたオイル状化合物０．７５ｇをメタノールｌｏ
ｍｌに溶かし、それにフマル酸０．２４ｇを溶解させた
。溶媒を留去し、残渣をエタノールで再結晶し、融点１
８８−１９１°Ｃの無色結晶０．６ｇを得た。

元素分析値　ＣｔｔＨ２８Ｎ　！０５として計算値：　
　Ｃ６５，９８，Ｈ７，０５；　　Ｎ　７．００実験値
　　Ｃ６６，０５，Ｈ７，１０；　　Ｎ　６．８１実施
例４ 実施例１て得られた１−アセチル−４−Ｅ（４ツメチル
アミ／−１−ナフチル）カルホニル］ビペＪ／７２２ｇ
を７才キサン２０ｍ１．水１９ｍ１濃塩酸１ｍｌの溶液
に溶かし、１０％パラジウム／炭素を触媒とし、常温常
圧で接触還元を行なった。

反応終了後、触媒を１八人し、溶媒を留去した後、再ひ
水２０ｍ１を加えた。固体炭酸水素ナトリウムで溶液を
塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残った
オイル状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒・酢酸エチル）で分離精製し、無色オイル状
化合物１．２ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｇ３）δ：　１．０−１．５（２Ｈ
，ｍ）、　１．６−２゜０（３Ｈ，ｍ）、　２．０３（
３Ｈ，ｓ）、　２．２−２．７（ＩＨ，ｓ）、　２．７
−３．１（ＩＨｓ）、　２．８５（６Ｈ，ｓ）、　２．
９３（２Ｈ，ｄ）、　３．６−４．０（ＩＨ，ｍ）、　
４．５−４８（ＬＨ，ｍ）、　６．９−７．３（２Ｈ，
ｍ）、　７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）、　７．８−８．
０（ＩＨ，ｍ）、　８．２−８．４（ＩＨ，ｍ）実施例
５ チル］ピペリンン　フマレート 実施例４て得られた１−アセチル−１−［（４ンメチル
アミノ−１−ナフチル）メチルｌビペリンン１ｇを実施
例２と同様の操作を行なうことにより、融点１４７−１
４８°Ｃの無色結晶０．８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ−ｔＨ！８Ｎ　ｔｏ４として計算値：　
　Ｃ６８，７３；　　Ｈ７，３４；　　Ｎ　７．２９実
験値　　Ｃ６８，４５，Ｈ７，４７，Ｎ　７．１５実施
例６ （） ｌ）　β−（ピリジン−４−イル）アクリル酸エチルエ
ステル３３ｇを酢酸３００ｍ１に溶かし、酸化白金を触
媒とし、７Ｃ）−８０°Ｃ９常圧で接触還元した。無水
酢酸４０ｍ１を加えた後、触媒を枦去し、溶媒を減圧留
去した。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムで中和し、生
成物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、オイル状化合物４４．８ｇを
得た。

２）オイル状化合物４２９ｇをメタノール２００ｍ１に
溶かし、水酸化カリウム１２．７ｇを水２０ｍ１に溶か
した溶液を加え、５０°Ｃで１５時間、室温で１２時間
撹拌した。濃塩酸で中和し、溶媒を留去した後、メタ／
−ルを加え不溶物を２戸主し、１戸液を濃縮して得られ
る粗結晶を１戸数し、（Ｎ−アセチルピペリジン−４−
イル）プロピオン酸２７ｇ（融点２０１−２０６°Ｃ）
を得た。

３）　　（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル）プロピ
オン酸２．４ｇを用いて、実施例１と同様の操作を行い
、融点１２５−１２６°Ｃの無色結晶、ｌアセチル−４
−Ｃ３−（４−フルオロ−１−ナフチル）−３−オキソ
プロピル］ピペリ／ン２，５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ７゜Ｈ，、ＦＮＯ３として計算値　　Ｃ
７３，３７，Ｈ６，７７；　　Ｎ　４．２８実験値：　
　Ｃ７３，３５；　　Ｈ６，７２；　　Ｎ　４．２６４
）　■−アセチルー４−［３−（４−フルオロ１−ナフ
チル）−３−オキソプロピルコピペリジン］、Ｏｇの濃
塩酸（１０ｍｌ）溶液を１６時間加熱還流後、濃塩酸を
減圧留去した。残渣を水に溶かし、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で弱アルカリ性（ｐＨ＃８）とした後、ジクロ
ロメタンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトｌ）ラムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して残渣０．８３ｇを得た。この
残渣０．８３ｇのエタ／−ル（１０ｍｌ）溶液に炭酸カ
リウム０．５５ｇを加え、水冷下臭化ベンジル０．５ｇ
を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌後、ｉ濾過
し１、戸液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去して融点１１３−＋１５°Ｃの無色結晶と
して、１−ベン／ルー４−　Ｊ３−　（４）？レオロー
１−ナフチル）−３−オキソプロピノ四ピペリ／ン０．
７６ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｆ　Ｎ　Ｏとして計算値：　
　Ｃ７９，９７；　　Ｈ６，９８；　　Ｎ　３．７３実
験値　　Ｃ７９，９１；　　Ｈ６，８２，Ｎ　３．６９
５）　１−ベンジル−４−Ｃ３−（４−フルオロｌ−ナ
フチル）−３−オキソプロピルコピペリジン０．４ｇと
５０％ジメチルアミン水溶液３ｍｌの混合物を、７０″
Ｃで１６時間撹拌後、反応物をジクロロメタンに溶かし
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗った後
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去して得た油状物（０，３８ｇ）をフマル酸（０，
１１ｇ）で処理し、エタ／−ルから結晶化させることに
より、融点１４９−１５ピＣの無色結晶として、１−ベ
ンジル−４−「３−（４−ジメチルアミノ−１−ナフチ
ル）−３−オキソプロピルコピペリジン　フマレート０
．４６ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２７８３２Ｎ　ｔｏ・Ｃ４Ｈ４０４とし
て計算値　　Ｃ７２，０７；　　Ｈ７，０２：　　Ｎ　
５．４２実験値コ　Ｃ７１，９７；　　Ｈ６，８８；　
　Ｎ　５．３３実施例７ 実施例７−４）で得られた１−ベンジル−４−１３（４
−フルオロ−１−ナフチル）−３−オキソプロピルコピ
ペリジンを用いて、実施例７−５）と同様にして、融点
７８−８２°Ｃの無色粉末として、１″″ヘンンルー４
−［３−［４−（ピロリジン−１−イル）−１−ナフチ
ルヨー３−オキソプロピル１ピペリ／ン　フマレートヲ
得り。

元素分析値　Ｃ２，Ｈ、、Ｎ　、○・Ｃ，Ｈ，０４とし
て計算値　　Ｃ７３，０４；　　Ｈ７，０６：　　Ｎ　
５．１６実験値：　　Ｃ７２，９８；　　Ｈ７，０４；
　　Ｎ　５．００）試験例］ １　抗脳浮腫作用 雄性ラット（１ｓｔｅｒ／Ｊｃ１．　１１退会）をエー
テル麻酔下、頚部切開し翼突口蓋動脈および外頚動脈を
結紮した。総頚動脈血流遮断後、逆行性に外頚動脈から
カニユーレを挿入し、内頚動脈基始部に留置した。カー
ボンマイクロスフェア（径５０±１０μｍ）を２０％デ
キストランに懸濁し、約１０秒間かけてカニユーレから
肉類動脈内に選択的に注入した。注入７２時間後に、脳
摘出後、左右大脳半球に分離し、それぞれの含水量、ナ
トリウム量、イオン量を測定した。被検薬はマイクロス
フェア注入日には、注入３０分前および５時間後、以後
実験終了まで、午前、午後の１日２回、腹腔内投与した
。対照群には５％アラビアゴムを用いた。

結果を第１表に示す。

第１表 水　　　　　Ｎ　ａ　”　　　　　Ｋ　”同−手術処置
群　　　７８６０±０．０４　２３２二ｌ　　５１５±
１マイクロスフ工ア処置群 対照群　　　　　　　　　　　　８１４８二０，２８　
　　３６ｇ±２２　　４８２土９″　Ｐ〈０ ０５゜ 口Ｐ＜０．０１ ２　コリンエステラーゼ阻害作用 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ−［３Ｈ］）−アセチルコリンを使用して検討し
た。すなわち、コリンエステラーゼ源として、Ｗｉｓｔ
ａｒ雄性ラット大脳う質ホ不ジネートの８１画分を用い
、基質として（ａｃｅｔｙｌ−［３Ｈ］）−アセチルコ
リンを、また被検体として本発明化合物を添加し、３０
分間インキュヘートの後に反応を止め、トルエン系シン
チレータ−を加えて振とうし、反応により生成した［３
Ｈ］−酢酸をトルエン層に移行させて液体シンチレーシ
ョンカウンターで計数することにより、コリンエステラ
ーセ阻害活性を求めた。

被検化合物のコリンエステラーセ阻害活性は５０％阻害
濃ｉ（ｌ　Ｃｓｏ）で表わした。（第２表）第　　２　
　表 化合物　　　　　アセチルコリンエステラーセ（実施例
番号）　　　　　阻害活性＋ｃ５．（ｇＭ）６　　　　
　　　　　　　　４．１ ７　　　　　　　　　　　　３７ 製剤例１ （１）４−Ｅ（４−ジメチルアミ／−１−ナフチル）メ
チルコピペリジン　フマレート（実施例５の化合物）　
　　　　　　　　　　　　５０ｇ（２）乳糖　　　　　
　　　　　　　　１９８ｇ（３）トウモロコシ澱粉　　
　　　　　　５０ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　
　　　　２ｇ（１）（２）および２０ｇのトウモロコシ
澱粉を混和し、１５ｇ（７）トウモロコシ澱粉と２５ｍ
１の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに１
５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮
して、錠剤１錠当たり（１）を５０ｍｇ含有する直径５
１１ｍの錠剤１０００個を製造した。

製剤例２ ４−Ｅ（４−ツメチルアミノ−１−ナフチル）メチル」
ピペリジン　フマレート２ｇおよびマンニトール１２５
ｇを水に溶解した後、０．１ＮＮａＯＨにてｐ）（を５
〜７に調整後、全量を１００１１１１とする。この溶を
夜を０．２μｍのフィルターで除菌屏過しだ。これを１
ｍｌ用アンプル１００本に分注した。

発明の効果 本発明の環状アミン化合物（１）およびその塩は、上記
試験例でも明らかにされたように、マウスにおいて、強
い抗ヒボキシア作用を示し、またラットにおいて、抗脳
浮腫作用を示した。

本発明の環状アミン化合物（１）およびその塩の有用な
対象疾病としては、たとえば脳内低酸素及び脳虚血にと
もなう諸症状、脳内新生物質や外傷圧による頭蓋内圧上
昇にともなう諸症状、たとえば脳浮腫や痴呆症などの疾
病が挙げられ、本発明の環状アミン化合物（１）および
その塩は、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。

従って、本発明は有用な脳卒中後遺症治療剤とりわけ脳
ｐ腫治療剤、脳・神経細胞保護剤を提供する。

又本発明に係る化合物の中には哺乳動物の中枢神経系に
作用し、強いコリンエステラーセ阻害活性を有するもの
もあり、これらはたとえば老年痴呆、アルツハイマー病
、ハンチントン舞踏病なとの予防、 治療に用いることかでき、 医薬として有 用なものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂは置換されていてもよい飽和又は不飽和の５
   〜７員アザ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
   残基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基若しくはヒドロキ
   シ基で置換されていてもよい二価又は三価の脂肪族炭化
   水素残基を示し、■は単結合若しくは二重結合を示し（
   但し、Ａが結合手を表す時は■は単結合を表す）、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換基
   を有していてもよい炭化水素残基を示すか又は、隣接す
   る窒素原子とともに環状アミノ基を形成していてもよく
   、ｐは１又は２を示す］で表わされるアミノナフタレン
   化合物およびその塩。 ２、Ｂが、Ｎ−ベンジルピペリジニル基（但し、ベンジ
   ル基は置換されていてもよい）である請求項１記載の化
   合物。 ３、Ｂがピペリジニル基であり、Ａがメチレン基である
   請求項１記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｌは０〜４の整数で、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求
   項１と同義である］で表わされる請求項１記載の化合物
   。 ５、請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする
   脳浮腫治療剤。 ６、請求項１記載の化合物を含有することを特徴とする
   脳・神経細胞保護剤。 ７、請求項２記載の化合物を含有することを特徴とする
   コリンエステラーゼ阻害剤。 ８、請求項２記載の化合物を含有することを特徴とする
   脳機能改善剤。