KR101650776B1 - 벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents

벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 식(I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적 수용가능한 염류는 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해 활성이 있으며, 따라서 알츠하이머병의 치료나 예방에 이용할 수 있다. 식(I)에서 R1, R2 및 A의 정의는 상세한 설명에 기술되어 있다:

Description

벤조디옥솔 유도체 및 이의 제조방법과 용도{BENZODIOXOLE DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 신규의 벤조디옥솔 유도체 종류에 관한 것이다. 이 화합물은 아세틸콜린 에스테르 분해효소의 저해 활성이 있으며, 따라서 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 이용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
고령 인구의 증가에 따라, 알츠하이머병에 걸리는 인구가 급속도로 증가하고 있다. 알츠하이머병은 알츠하이머형 치매나 알츠하이머형 노인성 치매라고도 부른다. 현재 전세계적으로 상기 질환의 발병률은 알려진 바가 없지만, 미국 알츠하이머 협회의 최근 보고서에 따르면, 2011년까지 미국내 약 540만명의 알츠하이머 질환자가 있으며, 미국에서 상기 질환을 가진 인구는 앞으로 2050년까지 약 1350만명까지 증가하게 된다. 그러므로, 상기 질환의 치료를 위한 고효능 및 저부작용 신규 약물을 개발하는 것이 급선무다.
알츠하이머병은 가장 일반적인 노인성 치매로서, 미국인의 사망원인 제6위 및 65세 이상 미국인의 사망원인 제5위를 차지했다. 이 질환에 대하여 전문가들의 광범위하고 심도 있는 연구가 진행되어 왔으나, 병을 일으키는 정확한 원인은 현재 알려져 있지 않다. 알츠하이머병은 진행성 질환으로 지속적으로 신경세포를 죽이며, 뇌 속의 신경연결을 파괴하여 결과적으로는 뇌 조직이 파괴되고, 결국 환자는 기억, 지각 및 판단력을 상실하게 되며, 또한 환자의 감정장애와 행동장애를 유발한다.
알츠하이머병은 비가역적 질환의 일종으로서, 어떤 약물도 이 병을 방지할 수 없다. 또한, 병을 치료하거나 병의 진행을 지연시킬 수 있는 약물도 존재하지 않는다. 현재, 상기 질환을 치료하는 약물은 병의 증상을 경감하거나 개선하는 것에 불과하다. 미국 FDA의 허가를 받은 약물은 5종류이며, 이 중 4종류는 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제다. 아세틸콜린은 신경전달자의 일종으로서 신경에서 방출하는 화학물질이다. 뇌 속의 아세틸콜린 발생계, 즉, 콜린 발생계가 파괴되면 알츠하이머병 관련 기억장애가 야기된다. 반면에 아세틸콜린 에스테르 분해효소의 기능은 아세틸콜린의 가수분해에 촉매 작용하는 것, 즉, 아세틸콜린을 분해하는 것이다. 알츠하이머병은 아세틸콜린 활성의 붕괴에 수반되므로, 아세틸콜린 에스테르 분해효소를 억제하는 것이 상기 질환의 치료에 대한 연구 접근 중 하나이다. 상술한 바와 같이, 임상적으로 알츠하이머병 치료에 사용해온 5종류 약물 중 4종류가 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제다. 이들 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제는 도네페질, 타크린, 리바스티그마인 및 갈란타마인으로서, 이 중 도네피질이 알츠하이머병 치료를 위한 최선의 약물이다 (Sugimoto et al. US4895841 및 5100901; Pathi et al. WO 2007077443; Parthasaradhi et al. WO 2005003092; Dubey et al. WO 2005076749; Gutman et al. WO 200009483; Sugimoto et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4821). 그러나, 도네페질 및 그외 4종류의 약물은 환자의 병태를 개선할 수 있는 정도로서, 이러한 개선은 일시적인 것, 즉, 최대 6개월 내지 12개월에 불과하며, 또한 상기 약물에 대한 환자의 반응률은 약 50%에 머물러 있다 (알츠하이머 협회, 2011 알츠하이머병 실태 및 현황, 알츠하이머 & 치매, 2011, 7(2), 208). 본 발명은 신규의 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제를 제공하며, 이는 신규의 벤조디옥사졸 유도체로서 도네페질에 비하여 고효능 및 저부작용을 갖는 알츠하이머병 치료 약물이다.
본 발명의 목적 중 하나는 신규의 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제로서, 벤조디옥사졸 유도체 또는 이의 약학적 수용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 또는 이의 약학적 수용가능한 염은 식(I)로 표현될 수 있다:
Figure 112015009987867-pct00001
여기서: R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되고; R1 및 R2 는 함께 =0 일 수 있으며; 또한 R1 및 R2 는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께 3원 탄소고리를 형성할 수 있고;
A는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, R4-치환 피리디닐, 피리미디닐, R5-치환 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐, R7-치환 피리다지닐, 피라졸릴, 및 R8-치환 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환체이고;
R4 는 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고;
R5 는 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플로오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고;
R6 은 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고;
R7 은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고;
R8 은 독립적으로 (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이다.
또 다른 구현예에서, A는 바람직하게는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, R4-치환 피리디닐, 피리미디닐 또는 R5-치환 피리미디닐 중에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 상술한 R1 및 R2 는 바람직하게는 수소나 메틸 중에서 선택되고; R1 및 R2 는 함께 =O 이거나; 또는 R1 및 R2 는 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성하며; 더욱 바람직하게는, R1 및 R2 는 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 상술한 A는 바람직하게는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, R4-치환 피리디닐, 피리미디닐, R5-치환 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐, R7-치환 피리다지닐, 피라졸릴 또는 R8-치환 피라졸릴　중에서 선택되고; R3 은 바람직하게는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환체이고; R4 는 바람직하게는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고; R5 는 바람직하게는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고; R6 은 바람직하게는 (C1-C3)알킬 중에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고; R7 은 바람직하게는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고; 또한 R8 은 바람직하게는 (C1-C3)알킬 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이다.
또 다른 구현예에서, 상술한 A는 더욱 바람직하게는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐 또는 피라졸릴 중에서 선택되고; R3 은 바람직하게는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환체이고; 및 R6 은 바람직하게는 (C1-C3)알킬 중에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이다.
더욱 바람직하게, A는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 피리미딘-2-일, 피롤-2-일, 5-메틸 피롤-2-일, 피리다진-3-일 또는 1H-피라졸-5-일이다.
보다 구체적으로, 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 수용가능한 염은:
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-1);
6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-2);
6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-3);
6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-4);
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-5);
6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-6);
6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-7);
6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-8);
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-9);
6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-10);
6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-11);
6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-12);
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-13);
6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-14);
6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-15);
6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-16);
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-17);
6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-18);
6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-19);
6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-20);
6-[2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-21);
6-[2-[1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-22);
6-[2-[1-(o-톨릴메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-23);
6-[2-[1-[(2-시아노페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-24);
6-[2-[1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-25);
6-[2-[1-[(2-메톡시페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-26);
6-[2-[1-[(3-메톡시페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-27);
6-[2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-28);
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-29);
6-[2-[1-(3-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-30);
6-[2-[1-(4-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-31);
6-[2-[1-(피리미딘-2-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-32);
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (I-33);
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (I-34);
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 포스페이트 (I-35);
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-36);
6-[2-[1-(피리다진-3-일메틸)-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-37);
6-[2-[1-(피리다진-3-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-38);
6-[2-[1-(1H-피롤-2-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-39);
6-[2-[1-[(5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-40);
6-[2-[1-(1H-피라졸-5-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-41); 또는 이의 약학적 수용가능한 염 중에서 선택된다.
상술한 화합물 중에서, 바람직한 화합물은:
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-29) 또는 이의 약학적 수용가능한 염이다.
상술한 화합물 중에서, 바람직한 화합물은:
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-29);
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (I-33); 또는
6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 포스페이트 (I-35)인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 중간체, 즉, 식(IV)의 화합물 및 식(II)의 화합물에 관한 것으로서, 이들은 다음의 화학식에서 보는 바와 같이 식(I)의 화합물의 제조에 이용된다:
식(IV)로 표현되는 화합물:
Figure 112015009987867-pct00002
여기서 R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고; R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.
식(II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
Figure 112015009987867-pct00003
여기서 R1 및 R2 는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기의 염은 산을 이용하여 형성한 염을 말한다. 여기서 바람직하게는, 상기의 산을 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등에서 선택한다.
본 발명의 제2 측면은 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적 조성물을 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하는 것을 개시한다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에 일반식(I)의 화합물을 사용하는 것을 개시한다.
본 발명의 또 다른 측면은 약학적 조성물에 초점을 두고 있으며, 이것은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적 수용가능한 염을 유효량으로 포함한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 식(I)의 화합물과 양용성인 약학적 수용가능한 담체를 포함할 수 있다. 식(I)의 화합물은 종래의 투약 방식, 예컨대, 캡슐, 태블릿, 분체, 카시에(cachet), 현탁액 및 용액 등을 포함한 경구형 또는 주사형으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구형으로, 경구형 중에서도 더욱 바람직하게는 태블릿 및 캡슐 형태로 투여할 수 있다. 투약 제형 및 약학적 조성물은 종래의 약학적 수용가능한 부형제와 첨가제를 이용하고 또한 종래의 기술에 따라 제조할 수 있다. 이러한 약학적 수용가능한 부형제 및 첨가제는 무독성 양용성 충전제, 점착제, 붕해제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 방향제, 농후제, 착색제, 에멀젼제 등을 포함한다.
본 발명의 제2 목적은, 상기 벤조디옥사졸 유도체 (식(I))을 제조하는 방법을 개시하는 것이다. 이 방법은 식(II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 식(III-1)이나 (III-2)로 표현되는 화합물과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure 112015009987867-pct00004
여기서, R1, R2 및 A는 상기에서 정의된 바와 같고; X는 할로겐 또는 히드록실이며; Y는 포르밀 또는 알콕시카르보닐이다. X가 히드록실이면 A는 피롤릴 또는 치환된 피롤릴이며, 이 반응은 염기성 조건(소듐 알콕시드, 포타슘 알콕시드, 또는 나트륨/알코올)하에 수행되고; 또한 Y가 알콕시카르보닐이면 A는 피롤릴이나 치환된 피롤릴이고, 이 반응은 나트륨/알코올에 의해 더욱 가속화된다.
식(II)의 화합물 또는 이의 염은, 식(IV)로 표현되는 화합물의 아미노 보호기를 제거하는; 것을 포함하는 방법에 의해 조제될 수 있다:
Figure 112015009987867-pct00005
여기서 R1 및 R2 는 상기에서 정의된 바와 같고; R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.
본 발명은 또한, 식(I)의 화합물과 산 사이에서 염을 형성하는 방법에 관한 것으로서, 예컨대, 식(I)의 화합물 및 이에 상응하는 산 (염산, 황산, 인산 등)을 충분히 혼합한 다음 후처리 공정을 실시하고, 이에 따라 화합물(I-33), 화합물(I-34) 및 화합물(I-35)의 제조에서 상응하는 염을 수득하게 된다.
본 발명의 제3 목적은 중간체 (식 (IV))의 조제 방법을 개시하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 원료인 화합물(V)을 이용하는 식(IV-1)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다 (하기의 반응식(1) 참조). 이 방법은, R1 및 R2 가 함께 =O 일 때의 식(IV)의 화합물에 적합하다. R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는, tert-부톡시카르보닐(Boc)이고; R10 은 할로겐 또는 토실옥시이다.
Figure 112015009987867-pct00006
반응식(1)
본 발명의 또 다른 측면은, 원료로서 식(IV-1)의 화합물을 이용하여 식(IV-2)의 화합물을 수득하는 방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은: 1차로 식(IV-1)로 표현되는 화합물을 알코올로 환원시킨 다음, 이 결과로 나온 히드록실을 쉽게 탈기되는 아세톡시기로 전환하고, 마지막으로, 아세톡시기를 촉매 수소분해 반응에 따라 제거하는 것을 포함한다 (하기의 반응식(2) 참조). 이 방법은 R1 및 R2 가 각각 수소일 때의 식(IV)의 화합물에 적합하다. 여기서, R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.
Figure 112015009987867-pct00007
반응식(2)
본 발명의 또 다른 측면은, 식(IV-2)로 표현되는 화합물을 원료로 사용하고 식(IV-2)의 화합물의 벤질 위치 (예, 5원 락탐의 CH2 기)에서 모노알킬화 반응을 수행하여 식(IV-3)의 화합물을 수득하는 방법을 제공하는 것이다 (하기의 반응식(3) 참조). 이 방법은 R1 이 메틸이나 에틸이고 R2 가 수소일 때의 식(IV)의 화합물에 적합하다. 여기서, R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.
Figure 112015009987867-pct00008
반응식(3)
본 발명의 또 다른 측면은, 식(IV-3)으로 표현되는 화합물을 원료로서 사용하고 이 식(IV-3)의 화합물의 벤질 위치 (예, R1 과 연결된 탄소 원자)에서 알킬화 반응을 수행하여 식(IV-4)의 화합물을 수득하는 방법을 제공하는 것이다 (하기의 화학식(4) 참조). 이 방법은 R1 및 R2 가 각각 독립적으로 메틸이나 에틸일 때의 식(IV)의 화합물에 적합하다. 여기서, R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다.
Figure 112015009987867-pct00009
반응식(4)
본 발명의 또 다른 측면은, 원료로서 식(IV-1)의 화합물을 사용하고, 1차로식(IV-1)로 표현되는 화합물을 메틸 그리너드(Grignard) 시약과 반응시켜 알코올을 형성한 다음, 이 결과로 나온 알코올을 산 조건하에 알켄으로 탈수하며, 마지막으로, 생성된 탄소-탄소 이중결합을 Et2Zn/TFA/CH2I2　를 이용하여 3원 고리로 전환시킴으로써 식(IV-5)의 화합물을 수득하는 방법을 제공하는 것이다 (하기의 반응식(5) 참조). 이 방법은 R1 및 R2 가 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성할 때의 식(IV)의 화합물에 적합하다. 여기서, R9 는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이며; X는 할로겐이다.
Figure 112015009987867-pct00010
반응식(5)
별도의 언급이 없을 경우, 본 발명에서 사용하는 용어는 당해 분야의 통상적인 의미를 갖는다. 또한, 본 발명에서 사용하는 일부 용어는 다음과 같은 의미이다:
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
"알킬"은 작용기를 지칭할 때는 직쇄 또는 분지쇄의 포화지방족 탄화수소기를 말하며, (C1-C3)알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 2-프로필을 포함한다.
"알케닐"은 작용기를 지칭할 때는 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 말하며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. (C2-C3)알케닐은 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 및 알릴을 포함한다.
"시클로알킬"은 포화 탄소고리를 말한다. (C3-C4) 시클로알킬은 시클로프로필과 시클로부틸을 포함한다. 3원 고리는 3원 탄소고리와 같은 의미로서 모두 시클로프로필 고리를 말하며, 즉, R1 및 R2 가 모두 CH2 이고 탄소-탄소 단일결합에 의해 결합되어 있다.
"알콕시"는 (알킬-O-)기를 말한다. 여기서 알킬은 상술한 정의와 같다. (C1-C3)알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
또한, "악제학적 수용가능한 염"이란 상술한 화합물의 특정 염으로서, 본래의 생물학적 활성을 유지할 수 있고 약학적 응용분야에 적합한 염을 말한다. 식(I)로 표현되는 화합물의 약학적 수용가능한 염은 적절한 산을 이용하여 형성한 염일 수 있으며, 상기의 적절한 산은 무기산 및 유기산, 즉, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에틸술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 질산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 가장 바람직한 것은 염산, 인산 또는 황산이다.
본 발명자는 본 발명에서 제공한 화합물이 고활성 아세틸콜린 에스테르 분해효소 저해제로서 학습 및 기억력 개선 측면에서 현저한 효과가 있고 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 예시한다. 실시예는 식(I)로 표현되는 대표적인 화합물의 제조방법 및 이에 관련된 이들의 구조에 관한 확인 데이터를 제공한다. 다음의 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명이 이에 한정되지 않음을 주지해야 한다.
다음의 실시예에서, 별도의 언급이 없을 경우 모든 온도는 섭씨 온도이며, 또한 별도의 언급이 없을 경우 모든 원료와 시약은 시중에서 구입한다. 특별한 언급이 없을 경우 시판 원료 및 시약은 별도의 정제처리 없이 그대로 사용한다.
유리제품은 오븐을 이용하거나 열처리로 건조시켰다. 반응은 유리 실리카겔-60 F254 플레이트 (0.25 mm)(TLC) 상에서 추적 관찰하였다. 분석용 층상 크로마토그래피법을 실시하였으며 적절한 비율 (v/v)의 용매를 이용하여 전개하였다. 반응 종료는 TLC 상에서 원료가 고갈되는 시간으로 결정하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker 장비(400MHz)로 측정했으며, 화학적 변동을 ppm 단위로 표현하였다. 테트라메틸실란 내부기준을 이용했다(0.00ppm). 1H NMR 상의 발현은: s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, m = 다중 피크, br = 광역, 및 dd = 중복 이중 피크이다. 결합상수가 주어질 경우, 단위 Hz로 나타낸다.
질량 스펙트럼은 LC/MS 장비로 측정했으며, 이온화 공정은 ESI 또는 APCI 일 수 있다.
융점은 모두 보정하지 않는다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 합성 공정을 예시하기 위한 것일 뿐, 합성 방법을 제한하는 의도는 없다. 하기에서 열거하지 않은 화합물도, 하기와 같이 제공한 화합물과 동일한 합성 반응식 및 합성법을 주지의 방식으로 필요하다면, 적당한 개시 물질(starting materials)을 선택함으로써 반응 조건을 적절히 변형함으로써 제조할 수 있다.
도 1은 도네페질 히드로클로라이드, I-33 및 I-35의 경구 투여 후 래트의 혈장내 약물 농도-시간의 곡선을 도시한다 (가로 좌표는 시간으로서 단위 시간(hour)으로 표시하며; 세로 좌표는 농도로서 단위 nmol/L로 나타낸다).
실시예
실시예 1: tert-부틸 4-[2-(5,7-디옥소-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-6-일) 에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(XI))의 제조
Figure 112015009987867-pct00011
1L 반응 용기에 52g(0.27 몰)의 [1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (화합물(V-1), 참고문헌 상의 방법에 따라 합성됨: J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1371 및 J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 473) 및 320 ml의 디메틸 술폭시드를 첨가했다. 이 혼합물을 교반 및 60 ℃로 가열하고, 고체가 완전히 용해된 후, 에탄올에 23.4g (0.42 몰)의 수산화칼륨을 용해시킨 110 ml의 용액을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 15분간 교반한 뒤, 디메틸 술폭시드에 117g (0.31 몰)의 tert-부틸 4-[2-(토실옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(VI-1), PCT 출원 WO2007082731에 개시된 방법에 따라 합성됨)을 용해시킨 160 ml의 용액을 첨가하고, 첨가 후 반응이 완료될 때까지 이 반응을 60 ℃에서 5시간 동안 지속시켰다. 500 ml 에틸 아세테이트 및 300 ml의 물을 첨가하여 추출하고 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 수득한 여액을 농축 건조하여 102.2 g의 초기 산물을 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 72 g의 화합물(XI)을 65.8%의 수율로 수득했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.90-1.00 (m, 2 H), 1.36 (s, 10 H), 1.46 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.66 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 2.62 (br s, 2 H), 3.51 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 6.24 (s, 2 H), 7.32 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 425 [M+Na]+.
실시예 2: 6-[2-(4-피페리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 히드로클로라이드 (화합물 (II-1))의 제조
Figure 112015009987867-pct00012
500 ml 반응 용기에 20 g(0.05 몰)의 화합물(XI) 및 에틸 아세테이트에 염화수소를 용해시킨 400 ml의 10% 용액을 첨가하고 이 반응을 실온에서 2시간 동안 지속한 뒤, 여과, 세척, 오븐 건조하여 15.5 g의 화합물(II-1)을 92.3%의 수율로 수득했다. 1H NMR (D2O): δ1.40-1.64 (m, 5 H), 2.02 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 2.96-3.03 (m, 2 H), 3.45-3.50 (m, 4 H), 6.12 (s, 2 H), 6.79 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 303 [M-Cl]+.
실시예 3: 6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (화합물(I-1))의 제조
Figure 112015009987867-pct00013
반응 용기에 5g(0.015 몰)의 화합물(II-1), 1.4g(0.01 몰)의 탄산칼슘, 100 ml 아세토니트릴 및 2.3ml(0.02 몰)의 염화벤질을 첨가하고 50 ℃으로 가열하여 3 내지 4시간 동안 반응을 지속시켰다. 200 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 첨가하여 추출하고 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 3.5g의 화합물(I-1)을 60.4%의 수율로 수득했다.. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ1.08-1.17 (m, 3 H), 1.48 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.67 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 1.85 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.75 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 3.41 (s, 2 H), 3.53 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 6.27 (s, 2 H), 7.22-7.32 (m, 5 H), 7.37 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 393 [M+H]+.
다음의 화합물을 원료로서 화합물(II-1) 및 적절한 시약을 이용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조했다.
Figure 112015009987867-pct00014
실시예 7: tert-부틸 4-[2-(5-히드록시-7-옥소-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f] 이소인돌-6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(VII-1))의 제조
Figure 112015009987867-pct00015
반응 용기에 92 g(0.23 몰)의 화합물(XI), 250 ml의 메탄올 및 250 ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고 교반했다. 이 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각한 뒤 10 g(0.26 몰)의 수소화 붕소나트륨을 첨가하고 0 내지 10 ℃에서 20 내지 30분간 반응을 지속시켰다. 100 ml의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에 (45 ℃) 농축 건조했다. 잔사에 500 ml의 에틸 아세테이트 및 300 ml의 물을 첨가하여 추출하고 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 소량이 되도록 농축했다. 300 ml의 석유 에테르를 첨가하고, 고형물을 침전 제거한 후 여과하여 얻은 필터 케이크를 석유 에테르로 세척 건조함으로써, 64.7 g의 화합물(VII-1)을 70%의 수율로 수득했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.95-1.04 (m, 2 H), 1.39 (s, 10 H), 1.51 (m, 2 H), 1.70 (dd, 2 H, J = 25.0, 12.4 Hz), 2.65 (br s, 2 H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 5.67 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.12 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 427 [M+Na]+.
실시예 8: tert-부틸 4-[2-(5-아세톡시-7-옥소-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(VIII-1))의 제조
Figure 112015009987867-pct00016
500 ml의 반응 용기에 55 g(0.136 몰)의 화합물(VII-1), 385 ml의 메틸렌 디클로라이드, 43 ml(0.31 몰)의 트리에틸아민 및 1.8g(0.015 몰)의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고 교반했다. 31 ml(0.33 몰)의 아세트산 무수물을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응을 지속시켰다. 200 ml의 물을 첨가하고 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 얻은 여액을 농축 건조하여 약 79 g의 화합물(VIII-1)을 수득했다. 수득한 화합물은 별도의 정제처리 없이 후속 단계에 그대로 이용했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.94-1.02 (m, 2 H), 1.39 (s, 10 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.67 (t, 2 H, J = 9.9 Hz), 2.14 (s, 3 H), 2.65 (br s, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 3.56-3.64 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 6.16 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 6.18 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 6.90 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 469 [M+Na]+.
실시예 9: tert-부틸 4-[2-(7-옥소-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌- 6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(XII))의 제조
Figure 112015009987867-pct00017
반응 용기에 79 g의 화합물(VIII-1), 400 ml의 에틸 아세테이트 및 50%의 물을 함유한 17 g의 5% 팔라듐-탄소를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 정상 압력하에 60 ℃에서 7 내지 8시간 동안 수소화 반응을 수행한 뒤, 이를 여과하여 얻은 여액을 소량이 될 때까지 감압 농축했다. 석유 에테르를 점적 첨가하고 냉각 후 얻은 고형물을 침전 제거 및 여과함으로써, 33 g의 화합물(XII)을 62.5%의 수율로 수득했다 (화합물(VII-1)에 따라 계산된 값). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.94-1.04 (m, 2 H), 1.39 (s, 10 H), 1.47-1.54 (m, 2 H), 1.69 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.64 (br s, 2 H), 3.50 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.90 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 4.32 (s, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 411 [M+Na]+.
실시예 10: 6-[2-(4-피페리딜)에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 히드로클로라이드 (화합물(II-2))의 제조
Figure 112015009987867-pct00018
반응 용기에 15 g(0.039 몰)의 화합물(XII) 및, 에틸 에테르에 용해한 300 ml의 10% 수소 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 반응이 종료될 때까지 실온에서 30분간 유지했다. 이를 감압하에 농축 건조하고 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 재결정함으로써, 10.5 g의 화합물(II-2)을 84.3%의 수율로 수득했다. 1H NMR (D2O): δ1.38-1.49 (m, 2 H), 1.59-1.61 (m, 3 H), 1.98 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 2.91-2.98 (m, 2 H), 3.42 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.49 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.13 (s, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 289 [M-Cl]+.
실시예 11: 6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f] 이소인돌-7-온 (화합물(I-5))의 제조
Figure 112015009987867-pct00019
반응 용기에 5 g(0.015 몰)의 화합물(II-2), 1.4 g(0.01 몰)의 탄산칼슘, 100 ml의 아세토니트릴 및 2.3 ml(0.02 몰)의 염화벤질을 첨가하고 이를 50 ℃로 가열한 후, 반응이 종료될 때까지 3 내지 4시간 동안 반응을 지속시켰다. 200 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 3.1 g의 화합물(I-5)을 53.4%의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3): δ1.26-1.36 (m, 3 H), 1.57 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.73 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 1.93 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.87 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 3.48 (s, 2 H), 3.60 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 4.23 (s, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.30 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 379 [M+H]+.
다음의 화합물을, 원료로서 화합물(II-2) 및 적절한 시약을 사용하여 실시예 11의 방법에 따라 제조했다.
Figure 112015009987867-pct00020
실시예 15: tert-부틸 4-[2-(5-메틸-7-옥소-5H-[1,3]디옥솔로 [4,5-f]이소인돌-6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 (XIII))의 제조
Figure 112015009987867-pct00021
반응 용기에 30 g(0.077 몰)의 화합물(XII) 및 300 ml의 테트라히드로푸란을 질소하에 첨가하고 이 혼합물을 -10 내지 -15 ℃로 냉각했다. n-헵탄에 용해한 78 ml(0.16 몰, 2 몰/L)의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 약 30분에 걸쳐 점적 첨가하고, 첨가 완료 후 30분간 이 온도에서 반응을 지속했다. 4.8 ml(0.077 몰)의 이오도메탄을 점적 첨가하고, 첨가 완료 후 이 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반했다. 600 ml의 에틸 아세테이트 및 300 ml의 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 감압하에 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 14.5 g의 화합물(XIII)을 46.7%의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3): δ1.07-1.21 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.45 (s, 10 H), 1.55 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.66-1.69 (m, 1 H), 1.80-1.83 (m, 1 H), 2.64-2.71 (m, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 4.06-4.09 (m, 2 H), 4.41 (q, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.05 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 403 [M+H]+.
실시예 16: 5-메틸-6-[2-(4-피페리딜)에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 히드로클로라이드 (화합물(II-3))의 제조
Figure 112015009987867-pct00022
반응 용기에 5 g(0.012 몰)의 화합물(XIII), 30 ml의 에탄올 및 에틸 아세테이트에 용해한 100ml의 10% 염화수소 용액을 첨가하고, 실온에서 반응을 1 내지 1.5시간 동안 지속시켰다. 여과 처리하여 얻은 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척 건조하여 3.4 g의 화합물(II-3)을 81%의 수율로 수득했다. 1H NMR (D2O): δ1.24 (d, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.44-1.58 (m, 5 H), 1.98 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.21-3.25 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.64-3.72 (m, 1 H), 4.34 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.94 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 303 [M+H]+.
실시예 17: 6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (화합물(I-9))의 제조
Figure 112015009987867-pct00023
반응 용기에 2 g(0.006 몰)의 화합물(II-3) 및 40 ml의 아세토니트릴을 첨가하여 교반했다. 2.4 g(0.017 몰)의 탄산칼슘, 1.2 ml(0.0087 몰)의 트리에틸아민 및 1.5 ml(0.013 몰)의 염화벤질을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 반응을 1.5시간 동안 지속시켰다. 200 ml 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 첨가하여 추출하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써 1.1 g의 화합물(I-9)을 47.4%의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3): δ1.34-1.42 (m, 3 H), 1.46 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.72-1.75 (m, 1 H), 1.86-1.89 (m, 1 H), 1.97-2.04 (m, 2 H), 2.94 (t, 2 H, J = 9.1 Hz), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.97-4.05 (m, 1 H), 4.46 (q, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.09 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 393 [M+H]+.
다음의 화합물을, 원료로서 화합물(II-3) 및 적절한 시약을 이용하여 실시예17의 방법에 따라 제조했다.
Figure 112015009987867-pct00024
실시예 21: tert-부틸 4-[2-(7,7-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(XIV))의 제조
Figure 112015009987867-pct00025
반응 용기에 10 g(0.025 몰)의 화합물(XIII) 및 100 ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고 질소 하에 교반했다. 이 혼합물을 -10 내지 -15 ℃로 냉각하고, n-헵탄에 용해한 48 ml(0.096 몰, 2 몰/L)의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 약 30분동안 점적 첨가하고, 첨가 완료 후 30분간 반응을 지속시켰다. 다음, 1.6 ml(0.026 몰)의 요오드메탄을 점적 첨가하고, 첨가 완료 후 이 혼합물을 실온으로 가온한 뒤 1시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 300 ml의 에틸 아세테이트 및 150 ml의 물을 첨가하여 추출한 뒤 세척하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액은 감압하에 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 5.6 g의 화합물(XIV)을 54.2%의 수율로 수득했다. MS(ESI): m/z 417 [M+H]+.
실시예 22: 7,7-디메틸-6-[2-(4-피리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 히드로클로라이드 (화합물(II-4))의 제조
Figure 112015009987867-pct00026
반응 용기에 2 g(0.0048 몰)의 화합물(XIV), 10 ml 에탄올 및 에틸 아세테이트에 용해한 50 ml의 10% 용액을 첨가하고, 실온에서 1 내지 1.5시간 동안 반응을 지속시켰다. 여과된 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척 건조하여 1.2 g의 화합물(II-4)을 71%의 수율로 수득했다. 1H NMR (D2O): δ1.27 (s, 6 H), 1.45 (m, 2 H), 1.56 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.69 (br s, 1 H), 2.00 (d, 2 H, J = 13.9 Hz), 3.00 (t, 2 H, J = 12.6 Hz), 3.37 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.45 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 5.96 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 317 [M-Cl]+.
실시예 23: 6-[2-(1-벤질-4-피페리딜l에틸]-7,7-디메틸-[1,3] 디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (화합물(I-13))의 제조
Figure 112015009987867-pct00027
반응 용기에 2.3 g(0.0065 몰)의 화합물(II-4) 및 46 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 교반했다. 6 g(0.043 몰)의 탄산칼슘, 1.3 ml(0.0094 몰) 트리에틸아민 및 1.7 ml(0.015 몰)의 염화벤질을 첨가하고 이 혼합물을 50 ℃로 가열한 뒤 반응을 2 내지 3시간 동안 지속시켰다. 200 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 첨가하여 추출 및 세척하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 1.8 g의 화합물(I-3)을 67.7%의 수율로 수득했다. 1H NMR (DMSO-d 6): δ1.18-1.23 (m, 2 H), 1.26-1.33 (m, 1 H), 1.40 (s, 6 H), 1.50-1.56 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.89 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.77 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 3.35 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.42 (s, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 407 [M+H]+.
다음의 화합물을, 원료로서 화합물(II-4) 및 적절한 시약을 이용하여 실시예 23의 방법에 따라 제조했다.
Figure 112015009987867-pct00028
실시예 27: tert-부틸 4-[2-(5-메틸렌e-7-옥소-[1,3]디옥솔로[4,5-f] 이소인돌-6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(IX-1))의 제조
Figure 112015009987867-pct00029
반응 용기에 75 g(0.19 몰)의 화합물(XI) 및 500 ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고 질소 하에 교반했다. 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각하고, 400 ml의 1.2N 요오드화 메틸마그네슘/에틸 에테르 용액을 천천히 반응 용기에 첨가했다. 반응을 1시간 동안 지속했다. 기포가 더 이상 생기지 않을 때까지 소량의 물을 첨가하고 PH를 산성으로 조절하기 위해 농축된 염산을 첨가하고 반응을 15분동안 지속시킨 후 500ml의 에틸 아세테이트와 300ml의 물을 첨가하고 추출 및 세척하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 소량이 될 때까지 농축하며, 석유 에테르를 가하고, 고형물을 침전 제거, 여과 및 건조함으로써, 47.6g의 화합물(IX-1)을 63.8%의 수율로 수득했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.95-1.05 (m, 2 H), 1.38 (s, 10 H), 1.48 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.71 (d, 2 H, J = 12.2 Hz), 2.65 (br s, 2 H), 3.70 (t, 2 H, J = 7.2Hz), 3.90 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 4.95 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 423 [M+Na]+.
실시예 28: tert-부틸 4-[2-(5-옥소스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-6-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물(XV))의 제조
Figure 112015009987867-pct00030
반응 용기에 300 ml의 메틸렌 디클로라이드 및, 헥산에 용해한 300 ml의 디에틸아연 용액 (1N)을 질소 하에 첨가했다. 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각하고, 메틸렌 디클로라이드에 용해된 23.1 ml(0.31 몰)의 트리플루오로아세트산을 함유하는 200 ml의 용액을 약 20분 동안 점적 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응을 20분 동안 지속시키고, 다시 메틸 디클로라이드에 용해된 24 ml(0.3 몰)의 메틸렌 디이오다이드를 함유하는 200 ml의 용액을 또다시 점적 첨가했다, 첨가 완료 후 반응을 20분 동안 지속시킨 다음, 메틸렌 디클로라이드에 용해된 60 g(0.15 몰)의 화합물(IX-1)을 함유하는 300 ml의 용액을 점적 첨가했다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 30 ℃로 가열하고 반응을 3 내지 4시간 동안 지속시켰다. 500 ml의 물을 첨가한 뒤, 1N 염화수소로 pH 값을 중성이 되게 조정했다. 층들이 분리되면 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 감압하에 농축 건조함으로써 화합물(XV)을 수득하였으며, 이것을 후속 반응에 그대로 사용했다. 1H NMR (CDCl3): δ1.08-1.19 (m, 2 H), 1.28 (dd, 2 H, J = 6.2, 7.4 Hz), 1.45 (s, 9 H), 1.48-1.57 (m, 5 H), 1.72 (d, 2 H, J = 12.7 Hz), 2.69 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 3.20 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 4.07 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 6.03 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 437 [M+Na]+.
실시예 29: 6-[2-(4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (화합물(II-5))의 제조
Figure 112015009987867-pct00031
반응 용기에 상기 단계에서 수득한 화합물(XV) 전량 및 750 ml의 에탄올을 첨가했다. 혼합물은 완전히 용해될 때까지 가열하고, 36 ml의 농축 염산을 첨가한 후 50 내지 55 ℃에서 5시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응물을 감압하에 약 200 ml로 농축하고 900 ml의 에틸 아세테이트를 점적 첨가한 후 냉각 및 여과했다. 필터 케이크를 세척 및 건조함으로써 24.3 g의 화합물(II-5)을 46.2%의 수율로 수득했다 (화합물(IX-1)에 따라 계산됨). 1H NMR (D2O): δ1.06 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 1.32-1.46 (m, 6 H), 1.60 (m, 1 H), 1.91 (d, 2 H, J = 13.5 Hz), 2.91-3.03 (m, 4 H), 3.39 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 5.90 (s, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 315 [M-Cl]+.
실시예 30: 6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-17))의 제조
Figure 112015009987867-pct00032
반응 용기에 2 g(0.006 몰)의 화합물(II-5) 및 40 ml의 아세토니트릴을 교반하면서 첨가했다. 1.2 g(0.008 몰)의 탄산칼슘, 1 ml(0.007 몰)의 트리에틸아민 및 2 ml(0.017 몰)의 염화벤질을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 반응을 2.5시간 동안 지속시켰다. 200 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 첨가, 추출 및 세척하고, 유기층을 수거하여 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 1.5 g의 화합물(I-17)을 65.2%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ1.24-1.33 (m, 5 H), 1.49-1.57 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 1.96 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.87 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 3.19 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.49 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.22-7.25 (m, 2 H), 7.28-7.32 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 405 [M+H]+.
다음의 화합물을, 원료로서 화합물(II-5) 및 적절한 시약을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 제조했다.
Figure 112015009987867-pct00033
Figure 112015009987867-pct00034
실시예 42: 6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]-이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-29))의 제조
Figure 112015009987867-pct00035
반응 용기에 24.3 g(0.069 몰)의 화합물(II-5), 36.5 g(0.26 몰)의 탄산칼슘, 243 ml의 에탄올, 6.1 ml(0.044 몰)의 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 약 50 ℃로 가열하고, 31.5 g(0.049 몰)의 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드를 첨가한 후 반응을 50 ℃에서 5시간 동안 지속시켰다. 750 ml의 물을 첨가하고 고형물을 침전 제거 및 여과했다. 필터 케이크를 물로 세척 건조함으로써, 17.8 g의 화합물(I-29)을 63.4%의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3): δ1.26 (dd, 2 H, J = 6.1, 7.6 Hz), 1.35 (br s, 3 H), 1.49-1.57 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 2.08 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.89 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 3.19 (t, 2 H, J 5.2, 6.7 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.64 (td, 1 H, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.55 (d, 1 H, J = 4.2 Hz); MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
다음의 화합물을, 원료로서 화합물(II-5) 및 적절한 시약을 이용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조했다.
Figure 112015009987867-pct00036
실시예 46: 6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (화합물(I-33))의 제조
Figure 112015009987867-pct00037
반응 용기에 5 g(0.012 몰)의 화합물(I-29) 및 25 ml의 에탄올을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반하면서 50 ℃로 가열했다. 1 ml(0.012 몰)의 농축 염산을 첨가하고 1 g의 활성탄을 첨가하여 20분간 탈색 및 여과했다. 여액을 실온으로 냉각하고, 50 ml의 이소프로필 에테르를 점적 첨가하며, 고형물을 침전 제거하고, 1시간 동안 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 소량의 이소프로필로 세척 및 건조함으로써, 5 g의 화합물(I-33)을 91.7%의 수율로 수득했다. 추가로, 에탄올/이소프로필 에테르로 정제처리하여 약 90%의 수율을 얻을 수 있다. 1H NMR (D2O): δ1.14 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.38-1.70 (m, 7 H), 1.96 (d, 2 H, J = 13.3 Hz), 2.99-3.14 (m, 4 H), 3.50 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 4.37 (s, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 5.6, 7.5 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.91 (td, 1 H, J = 7.8, 1.7Hz), 8.58 (d, 1 H, J = 4.4 Hz); MS (ESI): m/z 406 [M-Cl]+.
실시예 47: 6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (화합물(I-34))의 제조
Figure 112015009987867-pct00038
6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-17))을 원료로 이용하여 실시예 46의 방법에 따라 화합물(I-34)을 제조했다. 1H NMR (CDCl3): 1H NMR (CDCl3): δ1.27 (dd, 2 H, J = 6.2, 7.5 Hz), 1.48-1.66 (m, 5 H), 1.95-2.10 (m, 4 H), 2.62 (ddd, 2 H, J = 4.6, 12.4, 22.2 Hz), 3.25 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.43 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 4.11 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 6.04 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.41-7.46 (m, 3 H), 7.62 (dd, 2 H, J = 2.3, 5.9 Hz), 12.31 (br s, 1 H); MS (ESI): m/z 405 [M-Cl]+.
실시예 48: 6[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 포스페이트 (화합물(I-35))의 제조
Figure 112015009987867-pct00039
반응 용기에 2 g(0.0049 몰)의 화합물(I-29) 및 40 ml의 에탄올을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반하면서 60 ℃로 가열했다. 0.57 g(0.0049 몰)의 85% 인산을 첨가 및 교반하고, 고형물을 침전 제거하고, 40 ml의 에틸 아세테이트를 점적 첨가하고 실온으로 냉각한 뒤, 1시간 동안 교반 및 여과했다. 필터 케이크를 소량의 에틸 아세테이트로 세척 및 여과함으로써 2.1 g의 화합물(I-35)을 84.7%의 수율로 수득했다. 1H NMR (D2O): δ1.10 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.33-1.64 (m, 7 H), 1.92 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 2.95-3.09 (m, 4 H), 3.46 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 4.34 (s, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 5.2, 7.4 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.88 (td, 1 H, J = 7.7, 1.2 Hz), 8.54 (d, 1 H, J = 4.6 Hz).
실시예 49: 6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (화합물(I-36))의 제조
Figure 112015009987867-pct00040
화합물(I-36)은 원료로서 6-[2-(4-피페리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 히드로클로라이드 (화합물 (II-1)) 및 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조했다: 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ1.12-1.19(m, 3 H), 1.48(q, 2 H, J = 6.1 Hz), 1.67(d, 2 H, J = 9.4 Hz), 1.94(t, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.76(d, 2 H, J = 11.2 Hz), 3.54(m, 4 H), 6.27(s, 2 H), 7.24(dd, 1 H, J = 6.8, 5.4 Hz), 7.38(s, 2 H), 7.42(d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74(td, 1 H, J = 7.7, 1.4 Hz), 8.64(d, 1 H, J = 4.2 Hz): m/z 394 [M+H]+.
실시예 50: 6-[2-[1-(피리다진-3-일메틸)-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (화합물(I-37))의 제조
Figure 112015009987867-pct00041
화합물(I-37)은, 원료로서 6-[2-(4-피페리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 히드로클로라이드 (화합물(II-1)) 및 3-브로모메틸피리다진 히드로브로마이드를 이용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조했다: 1H NMR(CDCl3): δ1.26-1.32(m, 3 H), 1.58(q, 2 H, J = 5.0 Hz), 1.75(d, 2 H, J = 8.9 Hz), 2.12(t, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.81(d, 2 H, J = 11.1 Hz), 3.65(t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.84(s, 2 H), 6.15(s, 2 H), 7.19(s, 2 H), 7.45(dd, 1 H, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.66(dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.07(dd, 1 H, J = 4.8, 1.6 Hz): m/z 395 [M+H]+.
실시예 51: 6-[2-[1-(피리다진-3-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-38))의 제조
Figure 112015009987867-pct00042
화합물(I-38)은, 원료로서 6-[2-(4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드(화합물(II-5)) 및 3-브로모메틸피리다진 히드로브로마이드를 이용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조했다: 1H NMR(CDCl3): δ1.25-1.37(m, 5 H), 1.49-1.58(m, 4 H), 1.73(d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.14(t, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.82(d, 2 H, J = 11.6 Hz), 3.19(t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.85(s, 2 H), 6.03(s, 2 H), 6.43(s, 1 H), 7.23(s, 1 H), 7.46(dd, 1 H, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.67(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 9.08(dd, 1 H, J = 4.8, 1.4 Hz): m/z 407 [M+H]+.
실시예 52: 6-[2-[1-(1H-피롤-2-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로 [[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-39))의 제조
Figure 112015009987867-pct00043
반응 용기에 100 ml의 무수에탄올 및 1.4 g(0.061 몰)의 나트륨을 첨가했다. 반응이 완료된 후, 4.2 g(0.043 몰)의 1H-피롤-2-일메탄올 및 2.5 g(0.0071 몰)의화합물(II-5)을 첨가했다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 추출 및 세척하고, 유기층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 1.5 g의 화합물(I-39)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ1.10-1.19(m, 3 H), 1.33-1.40(m, 4 H), 1.57(t, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.64(d, 2 H, J = 11.7 Hz), 1.81(t, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.74(d, 2 H, J = 10.9 Hz), 3.13(t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.34(s, 2 H), 5.83(s, 1 H), 5.90(s, 1 H), 6.10(s, 2 H), 6.61(s, 1 H), 6.88(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 10.60(s, 1 H): m/z 394 [M+H]+.
메모: 1H-피롤-2-일 메탄올은 수소화 붕소 나트륨을 이용하여 환류를 통해 1H-피롤-2-카르복시알데히드로부터 제조할 수 있다.
실시예 53: 6-[2-[1-[(5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-40))의 제조
Figure 112015009987867-pct00044
반응 용기에 300 ml의 무수에탄올, 10 g(0.029 몰)의 화합물(II-5) 및 20 g(0.13 몰)의 에틸 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고 30 g(1.30 몰)의 나트륨을 뱃치에 가했다. 첨가 완료 후 혼합물을 60 내지 70 ℃로 가열하고 반응을 5 내지 6시간 동안 지속시켰다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출 및 세척하고 유기층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과했다. 여액을 농축 건조하고 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 2 g 화합물(I-40)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ1.08-1.22(m, 3 H), 1.32-1.42(m, 4H), 1.57(t, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.65(d, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.84(t, 2 H, J = 9.1 Hz), 2.13(s, 3 H), 2.78(d, 2 H, J = 10.2 Hz), 3.13(t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.31(s, 2 H), 5.57(s, 1 H), 5.69(s, 1 H), 6.10(s, 2 H), 6.88(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 10.35(s, 1 H): m/z 408 [M+H]+.
실시예 54: 6-[2-[1-(1H-피라졸-5-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로 [[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (화합물(I-41))의 제조
Figure 112015009987867-pct00045
반응 용기에 10 g(0.029 몰)의 화합물(II-5), 3.4 g(0.035 몰)의 1H-피라졸-5-카르바알데히드 및 150 ml의 무수메탄올을 교반하면서 첨가하고, 3.6 ml(0.063 몰)의 아세트산을 더 첨가하여 30분간 교반했다. 2.5 g(0.040 몰)의 수소화 시아노붕소나트륨을 첨가하고 반응을 50 내지 60 ℃에서 6시간 지속시킨 후 실온으로 냉각했다. 150 ml의 물을 첨가하고, 수산화나트륨으로 반응 혼합물의 pH값을 8 내지 9로 조정한 뒤 300 ml의 물을 점적 첨가했다. 백색 고형물을 침전 제거 및 여과함으로써, 8.1 g의 화합물(I-41)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ1.09-1.21(m, 3 H), 1.33(t, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.40(q, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.57(t, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.65(d, 2 H, J = 11.4 Hz), 1.89(t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.77(d, 2 H, J = 10.4 Hz), 3.12(t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.45(s, 2 H), 6.10(s, 3 H), 6.88(s, 1 H), 7.11(s, 1 H), 7.56(br s, 1 H), 12.58(br s, 1 H): m/z 395 [M+H]+.
본 발명에 따른 화합물의 약력학적 탐색(스크리닝)을 다음의 절차에 따라 수행했다.
I. 시험관내 약력학적 스크리닝
변형 엘만법(Alvin V. et al. JWS-USC-75-IX을 이용한 동물 모델에서의 정보 가공 및 인지 기능에 관한 정보의 개선 [J]. 약리학 및 실험 치료학회지, 2010, 336( 3):751)을 이용하여 아세틸콜린 에스테르 분해효소에 대한 식(I)의 화합물군의 저해효과를 시험하였으며, 이 결과로써, 활성 AchEIs을 스크리닝하였고 이의 활성을,효소에 대한 상기 식(I)의 화합물군의 저해 IC50 값을 이용하여 평가했다. 시험 결과를 표 1에 나타냈다:
표 1: 아세틸콜린 에스테르 분해효소에 대한 화합물(I)의 저해 활성에 관한 데이터
화합물 IC50 (nM) 화합물 IC50 (nM)
DPH 94 I-21 653
I-1 86 I-22 >2000
I-2 80 I-23 959
I-3 269 I-24 >2000
I-4 167 I-25 249
I-5 502 I-26 ＞2000
I-6 483 I-27 ＞2000
I-7 486 I-28 ＞2000
I-8 658 I-29 903
I-9 601 I-30 >2000
I-10 239 I-31 >2000
I-11 889 I-32 >2000
I-12 ＞2000 I-33 950
I-13 ＞2000 I-34 197
I-14 ＞2000 I-35 601
I-15 ＞2000 I-36 161
I-16 ＞2000 I-37 905
I-17 202 I-38 >2000
I-18 154 I-39 >2000
I-19 376 I-40 >2000
I-20 706 I-41 990
도네페질 히드로클로라이드(DPH)를 시험관내 약력학적 스크리닝 시험에 양성 대조군 약물로 사용하였으며, 이 결과를 보면 효소학적 수준에서 화합물(I-1) 및 (I-2)이 양성 대조군 약물보다 약간 높은 효능을 갖는 것을 알 수 있으며; 또한, 화합물 (I-3), (I-4), (I-10), (I-17), (I-18), (I-25), (I-34), 및 (I-36)은 양성 대조군 약물보다 약간 낮은 효능을 갖고; 화합물 (I-5), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9), (I-11), (I-19), (I-20), (I-21), (I-23), (I-29), (I-33), (I-35), (I-37) 및 (I-41)은 이보다 더 낮고; 또한 (I-12), (I-13), (I-14), (I-15), (I-16), (I-22), (I-24), (I-26), (I-27), (I-28), (I-30), (I-31), (I-32), (I-38), (I-39) 및 (I-40) 은 비교적 낮은 활성을 갖는다.
II . 체내 약력학적 스크리닝
A. 스코폴라민에 의해 유발된 생쥐의 학습 및 기억장애에 대한 식(I)의 화합 물군의 개선 효과
스코폴라민은 중심 M 콜린 수용체의 경쟁적 길항제로서, M1 수용체 및 M2 수용체를 차단할 수 있고, 이는 기억장애를 유발하므로 노인성 치매의 모델이 되고 있다. 식(I)의 화합물군의 약력학적 스크리닝은 도네페질 히드로클로라이드(DPH)를 양성 대조군 약물로 사용하여 수행하였다. 모리스 수중 미로시험은 3 내지 5일간 투여 후 해당 동물에 대해 실시하였다.
시험재료:
1. 시험 동물:
수컷 [C57 생쥐, 22±2 g]. 동물을 청결한 동물 수용공간에 명:암 주기 (10 시간/14 시간)로 자유롭게 수용했다. 시험은 환경순응 1주일 후에 실시했다.
2. 시험 장비:
모리스 수중 미로
3. 시험 약물:
스코폴라민, 도네페질 히드로클로라이드(DPH), 식(I)의 화합물군
시험 방법:
1. 동물의 그룹 분류 및 복용법:
동물을 무작위로 체중에 따라 정상 그룹, 스코폴라민 그룹, 도네페질 히드로클로라이드(DPH) 그룹, 및 식(I)의 화합물군 그룹을 포함하는 수개의 그룹으로 나누고 (그룹당 15 마리), 동물에게 해당 약물을 위내 투여했다 (10 ml/kg). 정상 그룹과 모델 그룹에게 모두 동량의 용매를 투여했다.
2. 모리스 수중 미로 시험:
2.1 시험 방법 및 절차:
모리스 수중 미로는 원형 풀과 자동 영상 캡처 및 가공 시스템으로 구성된다. 모니터 기기는 동물을 물에 투입할 때 작동 개시하였다. 이동 경로를 기록하고, 이에 관련한 변수를 분석하여 실험이 종료된 후 자동으로 정보를 전달하였다.
모리스 수중 미로에서 원형 풀의 내부 공간은, 4개의 동일한 크기로 된 구역(사분원)으로 구분했다. 플랫폼은 사분원(I)의 중앙에 설치했으며 이의 위치는 거동시험중 내내 변화없이 유지한다. 적정량의 물을 실험 1일 전에 공급했으며 이때 플랫폼이 1cm 깊이로 수면 아래에 잠기도록 했다. 풀 속의 물이 유백색이 되도록 백색의 식용 착색제(2 g/L)를 실험 전에 첨가했다 (풀 속의 물을 실험 동안 매일 교체하였다). 실험 중 훈련단계는 5일 동안 매일 2회씩 실시되었다. 훈련 동안, 스코폴라민(1 mg/kg)을 훈련 30분 전에 복강주사했다. 생쥐를 풀에 넣고 사분면(III)의 벽을 향하도록 했으며, 생쥐가 물속에 들어가 상기의 숨겨둔 플랫폼을 찾아내어 그 위로 올라가는데 걸린 시간을 기록했다. 이를 잠복기라 하며 초(S)로 표시하였다. 플랫폼 발견 후 10초간 생쥐를 플랫폼 위에 머물게 했다. 생쥐가 물 속에 들어간 뒤 60초 이내에 플랫폼을 발견하지 못했을 경우 잠복기는 60초로 기록하고 생쥐를 천천히 플랫폼 위로 끌어올려 10초간 머물게 했다.
2.2 실험 프로젝트
1. 장소 방향찾기 시험:
이 시험은 수중 미로의 학습 및 기억을 취득하는 생쥐의 능력을 시험하기 위해 응용하였다. 이 시험에서, 생쥐가 플랫폼을 발견하여 그 위로 올라가는데 걸린 시간 및 로드맵을 기록했다. 즉, 잠복기를 기록했다.
2. 공간 탐색 시험:
이 시험은, 생쥐가 플랫폼 발견 방법을 학습한 후, 플랫폼의 공간 위치에 대한 기억 유지에 관한 생쥐에 능력을 시험하기 위해 응용하였다. 공간 탐색 시험을 종료한 뒤, 플랫폼을 제거했다. 생쥐를 동일한 위치에서 물에 넣고 처음으로 플랫폼의 최초 위치에 도달하기까지 걸린 시간 및 최초 플랫폼을 통과하는 횟수를 기록했다.
2.3 뇌조직 내 생화학적 표시자의 측정:
거동 시험을 종료한 뒤, 생쥐를 희생시켜 뇌조직을 수거하고 (얼음판 위에서 작업) 이를 사전냉각된 생리 식염수를 이용하여 10% 조직 균질 현탁액으로 조제, 원심분리하고 (3000 rpm, 10 분), 상청액을 키트에 넣어 말론알데히드(MDA) 분석했다.
시험 결과:
(1) 스코폴라민에 의해 유발된 노인성 치매 생쥐 모델에 대한 화합물(I-17), (I-18) 및 (I-19)의 치료 효과
시험군을 정상 그룹, 스코폴라민 그룹(1 mg/kg), 도네페질 히드로클로라이드(DPH) 그룹(5 mg/kg), 화합물 (I-17)(5 mg/kg) 그룹, (I-18)(5 mg/kg) 그룹, 및 (I-19)(5 mg/kg) 그룹으로 분류했다. 모리스 수중 미로 시험의 결과를 표 2에 나타냈다:
표 2: 화합물(I-17), (I-18) 및 (I-19)에 대한 모리스 수중 미로 시험의 결과 (
Figure 112015009987867-pct00046
±SD )
잠복기 (초)
그룹 n
플랫폼 통과 횟수
1일 2일 3일 4일 5일
정상군 15 59.0±3.7 57.0±8.6 52.0±12.1 44.5±9.7 47.7±16.9 1.8±3.2
모델 15 58.3±6.7 60±0 55.1±13.6 59.6±1.5 57.1±7.8 0.5±0.6
DPH 15 60±0 60±0 51.3±15.6 60±0 57.7±6.6 1.3±1.5*
I-17 15 56.8±8.6 60±0 48.7±15.7 56.7±8.1 47.2±13.4* 1.8±2.5*
I-18 15 60±0 60±0 53.1±10.4 56.9±8.2 56.8±8.6 0.5±0.6
I-19 15 60±0 60±0 55.2±11.8 57.3±10.4 53.9±12.4 0.8±1.4
*P<0.05, 모델 그룹과 비교시.
상술한 결과로부터, 모델 그룹과 비교하여 화합물(I-17)은 플랫폼에 올라가는 동물의 잠복기를 대폭 단축하는 한편 동물이 플랫폼을 통과하는 횟수가 증가하는 것을 알 수 있다. 스코폴라민에 의해 유발된 동물의 학습과 기억장애를 개선할 수 있으며 도네페질 히드로클로라이드 그룹보다 우수하다. 화합물(I-18) 및 (I-19)는 플랫폼에 올라가는 동물의 잠복기를 단축하는 한편 동물이 플랫폼을 통과하는 횟수가 증가한다. 또한 이들은 스코폴라민에 의해 유발된 동물의 학습 및 기억장애를 개선할 수 있다.
(2) 스코폴라민에 의해 유발된 노인성 치매 생쥐 모델에 대한 화합물(I-3) 및 (I-18)의 치료 효과
시험군을 정상 그룹, 스코폴라민 그룹(1 mg/kg), 도네페질 히드로클로라이드(DPH) 그룹(5 mg/kg), 화합물 (I-3)(10 mg/kg) 그룹, (I-3)(5 mg/kg) 그룹, (I-18)(10 mg/kg) 그룹 및 (I-18)(5 mg/kg) 그룹으로 분류했다. 모리스 수중 미로 시험의 결과를 표 3에 나타냈다:
표 3: 화합물(I-3) 및 (I-18)에 대한 모리스 수중 미로 시험의 결과 (
Figure 112015009987867-pct00047
±SD )
잠복기 (초)
그룹 n
플랫폼 통과 횟수
1일 2일 3일 4일 5일
정상군 15 55.3±9.0 49.3±12.4 35.1±11.1 18.6±14.6 22.7±14.0 3.1±1.8
모델 14 59.9±0.3 58.2±6.8 59.4±2.3 49.7±13.3 48.0±13.5 1.4±1.2
DPH 15 57.1±7.7 59.5±2.1 58.2±7.1 42.9±19.2 45.5±17.4 1.8±1.1
I-3 15 59.3±2.6 56.3±9.7 55.5±9.5 49.4±15.7 45.0±15.0 1.1±1.1
(10 mg/kg)
I-3 13 56.5±8.5 56.5±8;6 60±0 43.9±15.4 34.0±19.5* 1.9±1.5
(5 mg/kg)
I-18 14 56.0±9.9 52.4±12.4 60±0 48.8±15.4 49.2±15.9 1.5±1.2
(10 mg/kg)
I-18 15 55±10.3 55.9±9.0 60±0 51.8±15.6 35.6±15.4 1.5±1.7
(5 mg/kg)
*P<0.05, 모델 그룹과 비교시.
상술한 결과로부터, 모리스 수중 미로 시험에서 각 그룹의 잠복기가 시간에 따라 감소하는 경향이 있음을 알 수 있었으며, 모델 그룹과 비교하여, 화합물(I-3)그룹의 잠복기는 크게 감소하고 도네페질 히드로클로라이드 그룹에 가깝거나 이보다 우수하였다. 화합물(I-3)은 스코폴라민에 의해 유발된 동물의 학습 및 기억 장애를 개선하는 능력이 있으리라 짐작된다.
(3) 스코폴라민에 의해 유발된 노인성 치매 생쥐 모델에 대한 화합물(I-14), (I-15), (I-23) 및 (I-29)의 치료 효과
시험군을 정상 그룹, 스코폴라민 그룹(1 mg/kg), 도네페질 히드로클로라이드(DPH) 그룹(5 mg/kg), 화합물 (I-14)(5 mg/kg) 그룹, (I-15)(5 mg/kg) 그룹, (I-23)(5 mg/kg) 그룹 및 (I-29)(5 mg/kg) 그룹으로 분류했다. 모리스 수중 미로 시험의 결과를 표 4에 나타냈으며 생화학 시험의 결과는 표 5에 나타냈다:
표 4: 화합물(I-14), (I-15), (I-23) 및 (I-29)에 대한 모리스 수중 미로 시험의 결과 (
Figure 112015009987867-pct00048
±SD )
잠복기 (초)
그룹 n
플랫폼 통과 횟수
1일 2일 3일 4일 5일
정상군 15 57.5±5.8 50.3±18.0 47.4±15.1 43.1±16.9 36.0±18.5 2.4±2.6
모델 15 59.7±1.2 57.5±6.9 56.8±8.4 53.5±12.2 55.6±12.5 0.8±0.9
DPH 15 60±0 59.6±1.4 57.0±8.0 57.2±7.5 53.7±11.5 1.6±1.7*
I-14 15 57.1±7.6 60±0 60±0 54.2±8.9 49.9±14.7 1.3±1.8
I-15 15 60±0 58.9±4.4 56.5±8.3 57.8±5.3 51.1±10.9 1.9±1.5*
I-23 13 57.8±5.4 57.7±7.1 55.5±8.8 43.9±14.1* 51.8±10.9 1.5±1.5*
I-29 15 59.3±2.7 54.6±12.5 48.0±15.8* 46.0±16.3 40.4±21.6* 1.5±1.4*
모델 그룹과 비교시, *P<0.05.
표 5: 화합물(I-14), (I-15), (I-23) 및 (I-29)의 생화학 시험 결과
그룹 n 용량 (mg/kg) MDA (n 몰/mg prot)
정상군 15 7.85±2.3
모델 15 10.12±4.7
DPH 15 5 8.44±3.09
I-14 15 5 7.36±1.3*
I-15 15 5 7.41±2.1*
I-23 13 5 6.53±2.3*
I-29 15 5 6.66±1.75*
*P<0.05, 모델 그룹과 비교시.
상술한 결과로부터, 모리스 수중 미로 시험에서 모델 그룹과 비교시, 플랫폼 위로 올라가는 각 그룹의 잠복기가 시간에 따라 단축됨을 알 수 있었으며, 플랫폼을 통과하는 횟수도 특히 화합물(I-29) 그룹의 경우 잦았고 도네페질 히드로클로라이드 그룹보다 훨씬 크거나 이에 근접했다. 한편, 각 그룹은 동물의 뇌 속 MDA의 함량을 감소시킬 수 있었다. 이들 중 특히 화합물(I-29)는 큰 항산화효과를 나타냈으며, 스코폴라민에 의해 유발된 생쥐의 학습 및 기억장애의 개선에 영향을 미칠 것으로 짐작된다.
(4) 스코폴라민에 의해 유발된 노인성 치매 생쥐 모델에 대한 화합물 (I-9) 및 (I-17)의 치료 효과
시험군을 정상 그룹, 스코폴라민 그룹(1 mg/kg), 도네페질 히드로클로라이드(DPH) 그룹(5 mg/kg), 화합물 (I-9)(10 mg/kg) 그룹, (I-9)(5 mg/kg) 그룹, (I-17)(10 mg/kg) 그룹 및 (I-17)(5 mg/kg) 그룹으로 분류했다. 모리스 수중 미로 시험의 결과를 표 6에 나타냈다:
표 6: 화합물(I-9) 및 (I-17)에 대한 모리스 수중 미로 시험의 결과 (
Figure 112015009987867-pct00049
±SD )
잠복기 (초)
그룹 n
플랫폼 통과 횟수
1일 2일 3일 4일 5일
정상군 15 55.7±6.2 45.0±18.8 44.6±15.0 35.9±16.8 28.0±16.6 2.60±2.10
모델 15 58.4±5.5 59.7±1.3 55.3±8.3 52.8±10.3 50.6±16.0 1.33±1.23
DPH 15 58.8±4.8 60±0 54.4±8.4 47.0±14.7 48.1±14.4 1.40±1.40
I-9 15 58.3±6.5 56.6±9.1 56.5±6.3 51.1±11.6 49.2±16.9 1.80±1.74
(10 mg/kg)
I-9 15 58.9±4.0 60±0 51.2±11.0 53.4±11.8 51.1±11.5 1.27±1.44
(5 mg/kg)
I-17 15 59.9±0.3 58.1±6.2 51.1±12.0 42.1±15.5* 39.3±16.7* 2.60±1.96
(10 mg/kg)
I-17 15 57.3±6.7 56.3±9.1 52.5±10.4 46.4±16.6 43.7±11.8 2.00±1.41
(5 mg/kg)
*P<0.05, 모델 그룹과 비교시
상술한 결과로부터, 모리스 수중 미로 장소 방향찾기 시험에서 모델 그룹과 비교시, 플랫폼 위로 올라가는 각 그룹의 잠복기가 시간에 따라 감소하는 경향이 있음을 알 수 있었다. 여기서, 화합물(I-17) 그룹(10 mg/kg)은 도네페질 히드로클로라이드 그룹보다 우수했으며 현저한 효과를 나타냈다. 모리스 수중 미로 공간 탐색 시험에서, 화합물(I-9) 그룹(10 mg/kg), (I-17) 그룹(10 mg/kg) 및 (I-17) 그룹(5 mg/kg)의 플랫폼을 통과하는 횟수는 모두 도네페질 히드로클로라이드 그룹보다 컸다. 모리스 수중 미로 시험에서, 화합물(I-17) 그룹(10 mg/kg)의 경우 플랫폼에 올라가는 동물의 잠복기 및 플랫폼을 통과하는 횟수는 모두 도네페질 히드로클로라이드 그룹보다 우수했다. 화합물(I-17)는 스코폴라민에 의해 유발된 생쥐의 학습 및 기억장애를 개선하는 효과를 나타냈다.
B. Aβ1-42의 뇌실 주사로 유발된 생쥐의 학습 및 기억장애에 대한 화합물(I-29)의 염산염(I-33)의 개선 효과
Aβ1-42의 뇌실 주사후 유발된 학습 및 기억장애 모델은 어떤 화합물이 학습 및 기억의 개선효과가 있는지를 평가하는 가장 일반적인 동물 모델이다. 이 동물 모델은 동물의 학습능력과 기억력 기능이 크게 손상되며, 기억에 영향을 미치는 이것의 메카니즘이 공지되어 있고, 그 결과는 반복적이며, 뚜렷한 비특이적 효과는 없다. Aβ1-42의 뇌실 주사에 의해 유발된 학습 및 기억장애 모델과 모리스 수중 미로 시험을 본 연구에서 모두 이용했으며, 래트의 학습 및 기억에 미치는 화합물(I-33)의 개선 효과를 다양한 농도(0.7 mg/kg, 3.5 mg/kg 및 7 mg/kg)에서 평가하였다.
시험재료 및 그룹화:
1. 시험 동물:
SD, 수컷(220±20 g), 동물을 소정의 명암 주기(12h/12h)로 청결한 방에 자유롭게 수용했다. 이 방에서 환경순응 3일 후에 시험을 수행했다. Aβ1-42는 설명서에 따라 2 ㎍/㎕ 로 제형화했다.
2. 그룹화
(1) 정상 그룹: 생리학적 염수의 뇌실 주사
(2) Aβ1-42의 뇌실 주사 모델 그룹: Aβ1-42의 뇌실 주사
(3) 도네페질 히드로클로라이드 대조군: 도네페질 히드로클로라이드(DPH)(3 mg/Kg) + Aβ1-42의 뇌실 주사
(4) I-33 (저농도 그룹): I-33 (0.7 mg/Kg) + Aβ1-42의 뇌실 주사
(5) I-33 (중간농도 그룹): I-33 (3.5 mg/Kg) + Aβ1-42의 뇌실 주사
(6) I-33 (고농도 그룹): I-33 (7 mg/Kg) + Aβ1-42의 뇌실 주사
3. 시험 장비: 래트 모리스 수중 미로 장비 및 뇌실내 미량주사 장치
4. 시험 시약: Aβ1-42, 도네페질 히드로클로라이드(DPH) 및 I-33.
시험 방법:
SD 래트는 정상 대조군, Aβ1-42의 뇌실 주사 모델 그룹, 양성 대조군 (도네페질 히드로클로라이드, 3 mg/kg), 시험 약물(I-33) 그룹 (0.7 mg/kg, 3.5 mg/Kg 및 7 mg/kg 그룹)으로 무작위 분류했다. 정상 대조군의 각 래트에게는 5 ㎕ 생리학적 염수를 뇌실 주사했고 기타 그룹의 각 래트에게는 5 ㎕의 Aβ1-42을 뇌실 주사했다. 처치후 1주의 회복기를 지나 래트에게 다음의 시험을 실시했다. 정상 대조군 및 매일 아침 정해진 시간에 Aβ1-42를 뇌실 주사한 모델 그룹에 대해 상응하는 용매를 위내 투여했고; I-33 그룹 및 도네페질 히드로클로라이드 대조군의 래트에게는 체중을 기준으로 상응하는 양의 약물을 투여했다. 약물을 8일간 투여하고 수중 미로 시험을 위한 훈련을 제5일에 시작하고 수중 미로 시험은 규정대로 제9일에 시작했다.
시험 결과: 표 7 참고
(1) 각 그룹에서 래트의 수영 속도는 통계학적으로 큰 차이가 없으며 이는 래트들이 동일한 상태에 있음을 나타낸다.
(2) Aβ1-42 (10 ㎍/래트)를 래트에게 뇌실 주사한 후, 처음 플랫폼에 도달하는데 걸린 시간(잠복기)이 크게 지연되었다. 반면, 도네페질 히드로클로라이드(DPH) (3 mg/Kg)는 Aβ1-42의 영향을 억제할 수 있으므로 처음 플랫폼에 도달하는데 걸린 시간을 대폭 단축할 수 있다. 상이한 용량으로 시험한 화합물(I-33) 역시 처음 플랫폼에 도달하는데 걸린 시간(잠복기)을 현저히 단축할 수 있다.
(3) Aβ1-42 (10 ㎍/래트)의 뇌실 주사 후 플랫폼 통과 횟수가 크게 감소했다. 반면, 도네페질 히드로클로라이드(DPH) (3 mg/Kg)는 Aβ1-42의 영향을 억제할 수 있으므로 플랫폼 통과 횟수를 크게 증가시킬 수 있다. 상이한 용량으로 시험한 화합물(I-33) 역시 플랫폼 통과 횟수를 현저히 증가시킬 수 있다.
표 7: Aβ1-42 (
Figure 112015009987867-pct00050
± SD )의 뇌실 주사에 의해 유발된 학습 및 기억장애에 대한 I-33의 개선 효과
그룹 수영 속도 처음 플랫폼에 도달하는데 걸린 시간 (잠복기) 플랫폼 통과 횟수
정상 그룹 32.95±1.56 20.03±4.16* 3.23±0.50*
Aβ그룹 31.25±2.00 50.10±7.96 1.58±0.36
DPH+Aβ그룹 30.07±2.48 23.94±4.84* 3.22±0.55*
저농도 I-33 + Aβ그룹 27.27±3.63 21.37±3.64* 3.00±0.33*
중간농도 I-33 + Aβ그룹 32.13±2.06 18.10±6.54* 3.40±0.43*
고농도 I-33 + Aβ그룹 34.07±2.93 14.87±3.62* 3.20±0.36*
*P<0.05, Aβ 그룹과 비교시.
상술한 결과로부터, 모리스 수중 미로 시험에서 상이한 용량으로 시험한 화합물(I-33)은 모두 Aβ1-42의 뇌실 주사에 의해 유발된 래트의 학습 및 기억장애를 현저히 개선할 수 있으며 이러한 효과는 용량 의존적임을 확인하였다.
급성 독성 시험
본 발명에 따른 대표적 화합물, 예컨대, 화합물(I-29)의 염산염(I-33) 및 본 발명에 따른 또 다른 대표적 화합물, 예컨대, 화합물(I-17)의 염산염(I-34)을 시험하기 위하여, 화학 약물의 급성 독성 시험 기술에 관한 기본지침서를 참조하여 급성 독성의 사전시험을 백색 생쥐에 대해 수행하였다.
시험 방법:
제일 먼저, 정규 시험을 시작하기 앞서서 사전시험을 실시하여, 0% 치사율 또는 100% 치사율에 해당하는 각 화합물의 농도를 확인하였다. 동물을 체중에 따라 여러 그룹으로 나누고 상이한 용량의 약물을 0 내지 100% 범위로 투여하였다. 투약량: 10 ml/kg. 투약 방식: 정맥주사 또는 위내 투여
A. 도네페질 히드로클로라이드의 급성 독성 시험
1. 정맥주사:
동물을 각 그룹당 5마리씩 여섯 그룹으로 나누었다. 6 그룹에 대한 투약량은 각각 4.00 mg/kg, 3.60 mg/kg, 3.24 mg/kg, 2.92 mg/kg, 2.62 mg/kg 및 2.36 mg/kg 이었다. 각각의 동물에게 꼬리 정맥을 통해 1회 주사하고 1주일간 관측했다.
2. 위내 투여:
동물을 각 그룹당 5마리씩 여섯 그룹으로 나누었다. 6 그룹에 대한 투약량은 각각 64.80 mg/kg, 58.32 mg/kg, 42.51 mg/kg, 38.27 mg/kg, 34.44 mg/kg 및 30.99 mg/kg 이었다. 각각의 동물은 투여전 12시간 금식시켰다. 각 동물에 1회 위내 투여하고 1주일간 관측했다.
B. 화합물(I-33)의 급성 독성 시험
1. 정맥 주사:
동물을 각 그룹당 5마리씩 여섯 그룹으로 나누었다. 6 그룹에 대한 투약량은 각각 50.00 mg/kg, 40.00 mg/kg, 32.00 mg/kg, 25.60 mg/kg, 20.48 mg/kg 및 16.18 mg/kg 이었다. 각각의 동물에게 꼬리 정맥을 통해 1회 주사하고 1주일간 관측했다.
2. 위내 투여:
동물을 각 그룹당 5마리씩 여섯 그룹으로 나누었다. 6 그룹에 대한 투약량은 각각 500.00 mg/kg, 450.00 mg/kg, 295.25 mg/kg, 265.72 mg/kg, 239.15 mg/kg 및 215.23 mg/kg 이었다. 각각의 동물은 투여전 12시간 금식시켰다. 각 동물에 1회 위내 투여하고 1주일간 관측했다.
C. 화합물(I-34)의 급성 독성 시험
1. 정맥 주사:
동물을 각 그룹당 5마리씩 다섯 그룹으로 나누었다. 5 그룹에 대한 투약량은 각각 25.60 mg/kg, 23.04 mg/kg, 20.25 mg/kg, 18.23 mg/kg 및 16.40 mg/kg 이었다. 각각의 동물에게 꼬리 정맥을 통해 1회 주사하고 1주일간 관측했다.
2. 위내 투여:
동물을 각 그룹당 5마리씩 다섯 그룹으로 나누었다. 5 그룹에 대한 투약량은 각각 300.00 mg/kg, 240.00 mg/kg, 192.00 mg/kg, 153.60 mg/kg 및 122.88 mg/kg 이었다. 각각의 동물은 투여전 12시간 금식시켰다. 각 동물에 1회 위내 투여하고 1주일간 관측했다.
관측된 표시자:
투여후 독성반응 및 동물의 사망을 관측하고 치사율을 계산했다. 그 결과를LD50 데이터 처리 소프트웨어로 분석했다.
시험 결과: 표 8 참조
표 8: 화합물(I-33) 및 (I-34)의 급성 독성 시험 결과
화합물 투여경로 투약량
(mg/kg)		 동물 수 사망 수 치사율 (%) 평균 치사량
LD50(mg/kg)		 95% 신뢰성
LD50(mg/kg)
도네페질 히드로클로라이드 정맥 주사 4.00 5 5 100 3.07 3.02≤LD50≤3.13
3.60 5 4 60
3.24 5 3 60
2.92 5 2 40
2.62 5 1 20
2.36 5 0 0
위내 투여 64.80 5 5 100 42.52 30.13≤LD50≤60.00
58.32 5 4 80
42.51 5 3 60
38.27 5 2 40
34.44 5 1 40
30.99 5 0 0
I-33 정맥 주사 50.00 5 5 100 31.30 8.77≤LD50≤111.69
40.00 5 4 80
32.00 5 3 60
25.60 5 1 20
20.48 5 0 0
16.18 5 0 0
위내 투여 500.00 5 5 100 303.13 176.25≤LD50≤521.34
450.00 5 4 80
295.25 5 3 60
265.72 5 2 40
239.15 5 1 0
215.23 5 0 0
I-34 정맥 주사 25.60 5 5 100 20.14 8.06≤LD50≤50.51
23.04 5 4 80
20.25 5 3 60
18.23 5 1 20
16.40 5 0 0
위내 투여 300.00 5 5 100 171.20 96.23≤LD50≤304.59
240.00 5 4 80
192.00 5 3 60
153.60 5 2 40
122.88 5 0 0
사전시험 결과, 경구 투여 및 정맥 투여에 의한 화합물(I-33)의 평균 치사량은 도네페질 히드로클로라이드의 8 내지 10배에 달했으며; 경구 투여 및 정맥 투여에 의한 화합물(I-34)의 평균 치사량은 역시 도네페질 히드로클로라이드의 4 내지 7배에 해당했다. 화합물(I-33) 및 (I-34)는 모두 도네페질 히드로클로라이드보다 낮은 독성을 보였으므로 훨씬 안전한 것으로 확인되었다.
약력학 특성 연구
본 발명에 따른 대표적인 화합물, 예컨대, 화합물(I-29)의 염산염(I-33) 및 염산염(I-35)의 경구 혈장 약동학 연구를, 임상전 약동학 연구에 관한 기본지침서를 참조하여 래트를 대상으로 수행했다.
시험 방법 및 결과:
도네페질 히드로클로라이드 투여 그룹, 화합물(I-35) 투여 그룹 및 화합물(I-33) 투여 그룹 각각을 포함하는 래트에 각종 약물을 경구 투여했으며, 투약량은 5 mg/kg 및 투여 부피는 10 mL/kg 이었다. 래트의 후안와 정맥 신경총으로부터 투여 후 0.083, 0.167, 0.333, 0.666, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12, 24, 36, 48, 72 및 96 시간에 각각 정맥혈을 수집하였고 각각의 시점에 6마리의 래트를 이용하였다. 위에 대응하는 시점에 0.3 ml의 전혈을 수집하여, 헤파린으로 응고방지 처리하고 4000 rpm으로 10분간 원심분리한 후 혈장을 분리했다. 래트에서 수집한 50μL의 혈장 시료에 100 μL의 아세토니트릴(0.1% 포름산 함유)을 첨가하고 소용돌이 교반하면서 1분간 혼합했다. 다음, 10분간 원심분리한 뒤 (12000 rpm) 상청액을 수집 및 액상 크로마토그래피-질량 분광계로 분석하여 피크 영역을 기록했다. 이를 혈중 약물 농도 계산에 이용했고, 약물-시간 곡선을 작성했다. 한편, 중국 약리학 협회의 DAS 2.0 약동학 소프트웨어를 이용하여 상기 곡선을 자동으로 도시하였고, 이에 상응하는 약동학 변수들을 표 9 및 도 1에 나타내었다:
표 9: 화합물(I-33) and (I-35)의 경구 투여 후 래트의 혈장 약동학 시험 결과
변수 도네페질 히드로클로라이드 (5 mg/kg) I-33 (5 mg/kg) I-35 (5 mg/kg)
AUC(0-t) 1370.709±311.367 4933.099±1397.72 5165.211±441.415
AUC(0-8) 1415.126±337.151 4990.306±1423.91 5222.684±433.165
MRT(0-t) 2.734±0.251 2.212±0.389 2.343±0.206
MRT(0-8) 3.119±0.404 2.352±0.373 2.483±0.265
t1/2z 2.473±0.449 2.085±0.392 1.965±0.296
Tmax 0.389±0.136 0.305±0.068 0.555±0.172
Cmax 638.5±127.792 2463.333±385.73 2111.667±331.748
상기의 결과에서, 동일한 투약량일 때 도네페질 히드로클로라이드와 비교시, 화합물(I-33) 및 (I-35)의 흡수도(AUC) 및 피크 농도(Cmax)가 도네페질 히드로클로라이드보다 훨씬 높은 것으로 나타났다.
결론적으로, 본 발명에서 제공하는 화합물들 중 화합물(I-1), (I-2), (I-4) 및 (I-17) 또는 이들의 염산염(I-34)이 아세틸콜린 에스테르 분해효소에 대해 도네페질 히드로클로라이드에 필적하는 저해 활성을 갖는다. 도네페질 히드로클로라이드와 비교하여, 모리스 수중 미로에서 화합물(I-17) 및 (I-29) 또는 이들의 염산염(I-33)은 더욱 강한 학습 및 기억력 개선 효과를 나타냈으며 또한 더 우수한 체내 효능을 보여주었다. 특히 화합물(I-29) 또는 이의 염산염(I-33)가 주목을 끌고 있는데, 비록 아세틸콜린 에스테르 분해효소에 대한 저해 활성은 시험관 내에서 도네페질 히드로클로라이드의 약 10%에 불과하여 약하게 나타났으나, 체내 효능은 도네페질 히드로클로라이드 보다 훨씬 높고 또한, 도네페질 히드로클로라이드와 비교하여, 더욱 강력한 항산화 효과를 갖기 때문이다. 이러한 사실은, 아세틸콜린 에스테르 분해효소에 미치는 효과 이외에도, 화합물(I-29)의 학습 및 기억력 개선 효과가 다른 투여경로에 의해 유도됨을 짐작하게 한다. 또 다른 놀라운 시험 결과는, 백색 래트에 대한 사전 급성 독성 시험에서, 화합물(I-29)의 염산염(I-33)이 도네페질 히드로클로라이드의 독성의 1/10에 달하는 매우 낮은 독성을 나타냈다는 점이다. 따라서 상기 화합물은 탁월한 효능이 있고, 현재 통용되는 약물에 의해 야기된 독성 및 부작용으로 인한 통증을 현저히 경감시킬 수 있으므로, 화합물(I-29)의 미래 전망이 밝다는 점을 보여준다.
본 발명에서 언급한 모든 참조 문헌을 참고로서 수록하며 각 문헌은 각각 개별적으로 인용한다. 당해 분야의 전문가라면 상술한 본 발명의 내용을 숙지한 후 이를 다양하게 수정 또는 변경할 수 있을 것이며, 이러한 등가물 역시 첨부된 특허청구의 범위에 기술된 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해한다.

Claims (34)

  1. 식(I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적 수용가능한 염:
    Figure 112015025281648-pct00051

    여기서 R1 및 R2 는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; R1 및 R2 는 함께 =0 일 수 있으며; 또한 R1 및 R2 는 이들을 연결하는 탄소원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성할 수 있고;
    A는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, R4-치환 피리디닐, 피리미디닐, R5-치환 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐, R7-치환 피리다지닐, 피라졸릴, 및 R8-치환 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3 은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환체이고;
    R4 는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고;
    R5 는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플로오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고;
    R6 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고;
    R7 은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C3-C4)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고;
    R8 은 (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, R4-치환 피리디닐, 피리미디닐, R5-치환 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐, R7-치환 피리다지닐, 피라졸릴, 또는 R8-치환 피라졸릴 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2 는 수소나 메틸 중에서 독립적으로 선택되고; R1 및 R2 는 함께 =O 이거나; 또는 R1 및 R2 는 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A 는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, R4-치환 피리디닐, 피리미디닐, R5-치환 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐, R7-치환 피리다지닐, 피라졸릴 또는 R8-치환 피라졸릴　중에서 선택되고;
    R3 은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환체이고;
    R4 는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고;
    R5 는 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고;
    R6 은 (C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고;
    R7 은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고; 및
    R8 은 (C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A는 페닐, R3-치환 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, R6-치환 피롤릴, 피리다지닐 또는 피라졸릴 중에서 선택되고;
    R3 은 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환체이고; 및
    R6 은 (C1-C3)알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A는 페닐 또는 R3-치환 페닐 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, A는 피리디닐 중에서 선택되는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, A는 피리미디닐 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, A는 피롤릴 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, A는 R6-치환 피롤릴 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제5항에 있어서, A는 피리다지닐 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제5항에 있어서, A는 피라졸릴 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 식(I)의 화합물은:
    6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-1);
    6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-2);
    6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-3);
    6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-4);
    6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-5);
    6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-6);
    6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-7);
    6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-8);
    6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-9);
    6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-10);
    6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-11);
    6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7-온 (I-12);
    6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-13);
    6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-14);
    6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-15);
    6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]-7,7-디메틸-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5-온 (I-16);
    6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-17);
    6-[2-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-18);
    6-[2-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-19);
    6-[2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-20);
    6-[2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-21);
    6-[2-[1-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-22);
    6-[2-[1-(o-톨릴메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-23);
    6-[2-[1-[(2-시아노페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-24);
    6-[2-[1-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-25);
    6-[2-[1-[(2-메톡시페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-26);
    6-[2-[1-[(3-메톡시페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-27);
    6-[2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-28);
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-29);
    6-[2-[1-(3-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-30);
    6-[2-[1-(4-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-31);
    6-[2-[1-(피리미딘-2-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-32);
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (I-33);
    6-[2-(1-벤질-4-피페리딜)에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (I-34);
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 포스페이트 (I-35);
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-36);
    6-[2-[1-(피리다진-3-일메틸)-4-피페리딜]에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-5,7-디온 (I-37);
    6-[2-[1-(피리다진-3-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-38);
    6-[2-[1-(1H-피롤-2-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-39);
    6-[2-[1-[(5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-40);
    6-[2-[1-(1H-피라졸-5-일메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-41); 또는 이의 약제학적 수용가능한 염 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은:
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 (I-29);
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 히드로클로라이드 (I-33); 또는
    6-[2-[1-(2-피리딜메틸)-4-피페리딜]에틸]스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소인돌-7,1'-시클로프로판]-5-온 포스페이트 (I-35)인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적 수용가능한 염을 유효량으로 포함하는 알츠하이머병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 제1항에 따른 식(I)로 표현되는 화합물의 제조방법으로서,
    식(II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 식(III-1)이나 (III-2)로 표현되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제조방법:
    Figure 112015025281648-pct00063

    여기서, R1, R2 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같고; X는 할로겐 또는 히드록실이며; Y는 포르밀 또는 알콕시카르보닐이다.
  18. 제17항에 있어서, 식(II)의 화합물 또는 이의 염은, 식(IV)로 표현되는 화합물의 아미노 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 제조방법:
    Figure 112016056498227-pct00064

    여기서 R1 및 R2 는 제1항에서 정의한 바와 같고; R9 는 tert-부톡시카르보닐이다.
  19. 제18항에 있어서, R1 및 R2 가 함께 =O 일 때의 식(IV)의 화합물인 식(IV-1)의 화합물은, 식(V)로 표현되는 화합물과 식(VI)로 표현되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 제조방법:
    Figure 112016056498227-pct00065

    여기서 R1 및 R2 는 함께 =O 이고; R9 는 tert-히드로카르보닐이고; R10 은 할로겐이나 토실옥시이다.
  20. 제18항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 할로겐일 때의 식(IV)로 표현되는 화합물인 식(IV-2)로 표현되는 화합물은, 1차로 식(IV-1)로 표현되는 화합물을 알코올로 환원시킨 다음, 이 결과로 나온 히드록실을 쉽게 탈기되는 아세톡시기로 전환하고, 마지막으로, 아세톡시기를 촉매 수소분해반응에 따라 제거하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 제조방법:
    Figure 112016056498227-pct00066

    여기서, R1 및 R2 는 각각 수소이고; R9 는 tert-부톡시카르보닐이다.
  21. 제18항에 있어서, R1 이 메틸이나 에틸이고 R2 가 수소일 때의 식(IV)로 표현되는 화합물인 식(IV-3)으로 표현되는 화합물은, 식(IV-2)로 표현되는 화합물 내의 5원 락탐의 메틸렌기의 모노알킬화 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 제조방법:
    Figure 112016056498227-pct00067

    여기서, R1 은 메틸이나 에틸이고, R2 는 수소이고; R9 는 tert-부톡시카르보닐이다.
  22. 제18항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 메틸이나 에틸일 때의 식(IV)로 표현되는 화합물인 식(IV-4)로 표현되는 화합물은, 식(IV-3)으로 표현되는 화합물 내의 R1 을 연결하는 탄소 원자의 추가적인 알킬화 반응을 수행하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 제조방법:
    Figure 112016056498227-pct00068

    여기서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 메틸이나 에틸이고; R9 는 tert-부톡시카르보닐이다.
  23. 제18항에 있어서, R1 및 R2 가 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성할 때의 식(IV)로 표현되는 화합물인 식(IV-5)로 표현되는 화합물은, 1차로 식(IV-1)로 표현되는 화합물을 메틸 그리너드(Grignard) 시약과 반응시켜 알코올을 형성한 다음, 이 결과로 나온 알코올을 산 조건하에 알켄으로 탈수하며, 마지막으로, 생성된 탄소-탄소 이중결합을 Et2Zn/TFA/CH2I2　를 이용하여 3원 고리로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 제조방법:
    Figure 112016056498227-pct00069

    여기서 R1 및 R2 가 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성하고; R9 는 tert-부톡시카르보닐이며; X는 할로겐이다.
  24. 식(II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112015025281648-pct00070

    여기서 R1 및 R2 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  25. 식(IV)로 표현되는 화합물:
    Figure 112016056498227-pct00071

    여기서 R1 및 R2 는 제1항에서 정의한 바와 같고; R9 는 tert-부톡시카르보닐이다.
  26. 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용되는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  27. 제3항에 있어서, R1 및 R2 는 이들을 연결하는 탄소 원자와 함께 3원 탄소 고리를 형성하는 화합물.
  28. 제6항에 있어서, R3-치환 페닐은 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐인 화합물.
  29. 제7항에 있어서, A는 2-피리디닐 또는 3-피리디닐인 화합물.
  30. 제8항에 있어서, A는 피리미딘-2-일인 화합물.
  31. 제9항에 있어서, A는 피롤-2-일인 화합물.
  32. 제10항에 있어서, A는 5-메틸피롤-2-일인 화합물.
  33. 제11항에 있어서, A는 피리다진-3-일인 화합물.
  34. 제12항에 있어서, A는 1H-피라졸-5-일인 화합물.
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