KR20190008225A - 화학적 신경차단으로 인한 부작용의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 비반응성 근육에 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물의 유효 용량을 국소 투여함으로써 신경근 전달을 복구시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신경독소-유도성 근육 마비 또는 근육 약화를 역전시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다.

Description

화학적 신경차단으로 인한 부작용의 치료
본 출원은 2016년 5월 13일자로 출원된 미국 가출원 제 62/336,344호를 우선권 주장하고, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 항콜린에스테라제를 포함하는 조성물의 유효 용량을 비반응성 근육에 국소적으로 투여함으로써 신경근 전달을 복원하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항콜린에스테라제를 포함하는 조성물을 환자에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경독성-유도성 근육 마비 또는 근육 약화를 치료하는 방법에 관한 것이다.
보툴리눔 독소는 20가지 이상의 의학적 및 미용적 징후의 치료에 사용되어 왔다. 보툴리눔 독소는 신경 자극 "차단제"이다. 이는 신경 말단에 부착되고, 근육을 활성화시키는 화학전달물질의 방출을 막는다. 이들 화학물질들은 뇌로부터 근육을 수축하라는 "메시지"를 전달한다. 메시지가 차단되면, 근육은 수축하지 않는다.
보툴리눔 독소의 국소 투여는 근육 부동 또는 완전한 차단이 아닌 근육 이완을 달성하는 것을 목표로 하는 것이다. 그러나, 보툴리눔 독소의 효과는 일부 경우에 국소 주사 부위 이상에서 관찰될 수 있고, 독소 영향의 확산이라고도 한다. 보툴리눔 독소의 부작용은 잠재적으로 생명을 위협하는 것일 수 있고 일부 경우에는 일시적으로 손상되는 것일 수 있다. 일시적지만 손상을 일으키는 부작용에는, 눈꺼풀을 올리는 근육 내에 신경독소가 침투하는 "안검하수" (눈꺼풀 안검 하수증) 또는 "굳어버린 얼굴", "아치형 또는 축 처진 눈썹", 입술의 붓기 또는 종창으로 알려진 의도하지 않은 다른 안면 근육 부작용, 그리고 의료 절차에 관련된 바와 같이 일부 통증 또는 근육 약화된 경우를 포함한다. 보툴리눔 독소의 영향들의 처리(예를 들어, 구제)에 대해 이용 가능한 어떠한 승인된 제품도 존재하지 않는다.
본 발명자는 말초 (즉, 국소) 작용하는 항콜린에스테라아제가 신경독소 구제약으로 사용될 수 있음을 발견하였다.
보툴리눔 독소는 시냅스로부터 아세틸콜린 (ACh)의 방출 또는 엑소시토시스를 차단하기 위해 시냅스 전에서 작용한다 (도 1). 일단 보툴리눔 독소가 근육에 주입되면, 신경독소는 신경 말단으로 흡수된다. 소포가 신경 말단에 결합하는 데 중요한 단백질인 SNAP-25를 분해함으로써 아세틸콜린을 포함하는 시냅스 소포의 결합을 방지한다. 따라서, 신경전달물질이 시냅스 간극으로 방출되는 것이 억제되고 근육 수축이 일어나지 않는다.
연구에 따르면, 보툴리눔 신경독소에 의한 신경전달 차단 후 발아하는 신경근 접합부에서의 신경 말단의 능력을 밝혔다. 보툴리눔 독소에 의한 운동 신경 말단의 중독 이후에 발생하는 발아는 엑소시토시스에 필요한 주요 단백질이 존재할 때 기능적인 시냅스를 형성하는 능력을 갖는 것이다. 발아는 ACh를 방출하고 전기적 활성을 유도하도록 형성된다 (de Paiva et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96(6): 3200-3205). 이 증식을 유발하는 요인은 완전히 이해되지는 않았지만, 원래의 신경 활동이 복구되면 발아가 결국 붕괴된다는 증거가 된다. 시냅스 ACh 농도는 아세틸콜린에스테라아제 (AChE)를 통해 정상적으로 일어날 수 있는 분해를 억제함으로써 증가될 수 있다. AChE는 ACh의 빠른 분해를 유발하는 강력한 효소이다. 아세틸화 효소는 빠르게 가수 분해되고 유리 효소 및 아세트산이 형성된다. 약 10000개의 아세틸콜린 분자가 각 활성 부위에서 초당 가수 분해된다 (Colovic et al. (2013) Current Neuropharmacology 11(3):315-335).
비-탈분극화 신경근육 차단 약물 (NMBD)은 경쟁적 길항제로서 수용체에 결합하여 ACh의 결합을 차단하고 수용체를 탈분극시키는 능력을 억제한다. 비-탈분극화 NMBD는 수용체의 구조적 변화에 영향을 미치지 않는다. 보툴리눔 독소는 비-탈분극화된 것으로 간주되지만 NMBD와 비교하여 다른 작용 기전을 가지고 있다. AChE 수용체 부위에는 경쟁적 차단이 없다. 그럼에도 불구하고, ACh의 결합없이, ACh 수용체는 탈감작 상태로 가두어 놓은 상태가 된다.
ACh는 막을 가로 질러 확산하고, 운동신경 종판에서 수용체와 결합하여 근육 활동 전위를 유발한다. 시냅스 틈에 있는 AChE는 ACh를 파괴하고 아세테이트와 콜린으로 분해된다. 콜린은 재흡수되어 새로운 ACh를 합성한다. 콜린에스테라아제 억제제 (항콜린에스테라아제라고도 함)는 AChE를 불활성화함으로써 간접적으로 작용한다. 특히, 콜린에스테라아제 억제제는 시냅스 틈에서 AChE를 분해하여 ACh의 기존 분자를 공격할 수 없다. 시냅스 간극에 항콜린에스테라아제/콜린에스테라아제 억제제를 공급하면 ACh의 수명이 연장되어 이의 농도가 증가하고 ACh 수용체에 결합할 수 있게 된다. 투여를 위한 시기는 마취에서 이를 사용하는 것과 마찬가지로 중요하고, "4연속 단일수축 반응(train-of-four twitch response) 중 2개의 단일수축이 감지될 때까지 항콜린에스테라아제로 신경근 차단의 길항작용을 시도해서는 안되며 그렇지 않으면 효과가 없을 것이다"(Srivastava and Hunter (2009) British Journal of Anesthesia, 103(1):1115-29). 이 지침은 유도된 신경근 차단에서 회복의 증거를 기다릴 필요가 있음을 시사한다. 회복이 일어나기 위해서는 ACh가 있어야 한다. 보툴리눔 독소 중독을 끝낼 경우, 부분 차단의 전제조건 또는 신경근 차단제의 작용에 따른 신경근 기능의 자연 회복되는 점에서 아세틸콜린의 농도를 증가시킬 필요가 있다.
본 발명자는 영향받은 환자에게 항콜린에스테라아제의 표적화되고 국소적인 비경구 투여가 보툴리눔 독소 투여에 의해 유발되는 것과 같은 근육 화학적 퇴행을 역전시키고/경감시키며/치료하는 것을 발견하였다. 병증 조직/근육에 항콜린에스테라아제의 표적화된 투여 (예를 들어, 저용량을 사용함)는 고의적인 효과를 역전시킨다. 본원에서 설명된 방법은 경구용 제형에서의 1차 통과 대사 또는 보다 높은 정맥내 투여로 인한 부작용과 같은 전신 부작용 가능성을 최소화한다. 또한, 표적화된 약물 전달의 사용은 원래 치료의 대상이었던 주요 영역에 영향을 미치지 않으면서 장애 영역의 역전을 가능하게 한다.
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 비-반응성 근육에 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물의 유효 용량을 국소 투여함으로써 신경근 전달을 복구시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하고, 신경독소 유도성 (예컨대, 보툴리눔 독소 유도성) 근육 마비 또는 근육 약화를 치료하는 방법을 제공한다.
첨부된 도면은 본 개시의 방법 및 장치에 대한 추가의 이해를 제공하기 위해 포함되며 본 명세서에 통합되어 본 명세서의 일부를 구성한다. 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시형태(들)를 도시하며, 설명과 함께 본 발명의 원리 및 동작을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 보툴리눔 독소 작용 기작을 도시한다.
도 2는 BOTOX만으로 처리된 랫의 식이 섭취를 나타낸다 (즉, 항콜린에스테라아제 처리 없음).
도 3은 2, 7, 9, 11 및 14일째 항콜린에스테라아제로 처리한 랫 및 항콜린에스테라아제를 처리하지 않은 랫의 BOTOX 주사 후 식이 섭취량을 나타낸다.
도 4는 2, 7, 9, 11, 14일째 항콜린에스테라아제로 처리한 랫 및 항콜린 성 항염제를 투여하지 않은 랫의 BOTOX 주사 후의 식이 섭취량의 선 그래프이다.
도 5는 항콜린에스테라아제의 상승된 투약 요법으로 처리된 랫 및 항콜린에스테라아제를 처리하지 않은 랫의 BOTOX 주사 후 식이 섭취량의 선 그래프이다.
개시된 방법들 및 재료들을 설명하기 전에, 본 명세서에 기술된 양상들은 특정 실시예들에 한정되지 않으며, 기구 또는 구성들은 물론 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어는 특정 양상만을 설명하기 위한 것이며, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 제한하려는 것은 아니다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(include)"라는 단어 및 변형 (예를 들어, "포함한다", "포함하는", "포함한다", "포함하는")는 언급된 구성 요소, 특징, 요소, 또는 단계 또는 구성 요소, 특징, 요소 또는 단계의 그룹을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나", "한(부정관사)" 및 "정관사"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표시될 수 있다. 이러한 범위를 표시할 때, 다른 양상은 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값을 근사치로 표현할 때, "약"이라는 전제를 사용함으로써, 특정 값이 또 다른 양상을 이룬다는 것을 이해할 수 있다. 범위 각각의 종점은 다른 종점과 관련하여 둘 다 중요하고, 다른 종점과는 독립적으로 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다.
"유효량"은 대상체에게 투여될 때, 본원에 기술된 상태에 대한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "유효량"을 구성하는 화합물의 양은 화합물, 장애 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "근육 마비"는 근육 기능의 완전한 손실을 의미한다. 근육 마비는 환부에서 감각 상실을 동반할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "근육 약화"는 근육 기능의 부분적 손실 및/또는 근력의 손실을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "화학적 신경제거" 또는 "화학적 신경차단"은 제제 (예를 들어, 화학 화합물)에 의해 유발된 신경 공급 손실 (즉, 신경 전달 차단)을 의미한다.
본 발명의 관점에서, 본원에 기재된 방법 및 활성 물질은 당업자가 원하는 필요성을 충족시키도록 구성될 수 있다. 일반적으로, 개시된 물질, 방법 및 장치는 약물-유발 비-반응성 근육에서 신경근 전달을 회복시키기 위해 영향받은 환자에게 항콜린에스테라아제의 표적화되고 국소화된 비경구 투여를 제공한다.
신경독소 보툴리눔은 광범위한 미용 및 의학적 시술에 사용된다. 일시적이지만 바람직하지 않은 부작용은 인접한 근육 구조로 독소가 우연히 확산되어, 의도하지 않은 영역에서 마비 또는 약화를 일으키는 것이다. 신경독소는 신경근 접합부에서 ACh의 방출을 차단한다. 항콜린에스테라아제는 내인성 AChE를 분해함으로써 간접적으로 ACh를 증가시키는 작용을 한다. ACh 수용체 부위에 대한 ACh의 결합은 근육 전달을 유지하는 데 필요하다. 블록(block)의 깊이는 자발적인 회복을 가속화시키는 항콜린에스테라아제의 효능을 결정 짓는 중요한 요소이다. 회복 또는 근육 재활성화가 일어나기 위해서는 ACh가 있어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "블록의 깊이"는 시냅스 후 수용체의 점유 수준을 지칭한다.
상업적 사용시 보툴리눔 독소에 의해 유발되는 마비 및 확산의 특성으로 인해, 부분적인 화학적 신경제거 및/또는 자연 회복이 발생할 것이다. 따라서 블록의 상태나 깊이에 따라 회복 속도가 결정된다. 본 발명자는 말초 작용성 항콜린에스테라아제가 신경독소 구제제로서 사용될 수 있어 회복 시간을 단축시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자는 항콜린에스테라아제의 투여 시기, 항콜린에스테라아제의 농도 및 투여 기간이 구제 치료의 효능에서 중요한 요소임을 발견하였다.
따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 비반응성 근육에 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물의 유효 용량을 국소 투여함으로써 신경근 전달을 복구시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 비-반응성 근육은 이미 신경독에 노출되어 있다. 특정 실시형태에서, 비-반응성 근육은 이미 보툴리눔 독소에 노출되어 있다.
또 다른 양상에서, 본원은 신경독소-유도성 근육 마비 또는 근육 약화를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 신경독소는 보툴리눔 독소를 포함한다.
보툴리눔 독소는 클로스트리듐 보툴리눔 및 관련 종에 의해 생성된 신경독성 단백질이다. 클로스트리듐 보툴리눔 균주는 A-G형으로 지정된 7개의 별개의 신경독소를 생성한다. 모든 7가지 유형은 비슷한 구조와 분자량을 가지고 있으며, 이황화 결합으로 연결된 중쇄 (H) 및 경쇄 (L)로 이루어져 있으며 이들은 모두 아세틸콜린의 방출을 차단하여 신경 전달을 방해한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명의 보툴리눔 독소는 A형, B형, C형, D형, E형, F형, 및 G형 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 보툴리눔 독소는 A형, B형, E형, 및 F형 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 보툴리눔 독소는 A형 및 B형 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소이다.
A형 보툴리눔 독소는 화장품 공정에 사용하기 위해 FDA에 의해 사용을 승인받고, 다양한 상표명의 것이 입수 가능하며, 그 중 하나가 BOTOX® (Allergan, Irvine, CA, USA, 본 명세서에서는 "BOTOX")이다. 마찬가지로 보툴리눔 독소는 20가지 이상의 의학적 증상을 치료하는데도 사용된다. 가장 흔한 의학적 증상으로는 편두통, 과도한 발한, 근육 경련, 요실금 등이 있다. 주사 부위에서 독소가 퍼지거나 독소가 과도하게 사용되면 이러한 과정에서 원치 않는 부작용이 발생할 수 있다. 예를 들어, 편두통의 치료에서의 목 통증은 가장 흔한 부작용이며, 위약 군에서는 3%인 것에 비해 보툴리눔 독소 군의 약 9%의 사람들이 경험한다.
본 발명의 방법은 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물을 필요로 한다. 항콜린에스테라아제 (즉, 콜린에스테라아제 억제제)는 비가역성인 유기인계 화합물 및 가역성인 카바메이트의 2개의 부류로 분류된다. 전자는 일반적으로 독성이 강하고 지속 기간이 보다 길며 중추 신경계 (CNS) 독성과 종종 관련이 있다. 가역성 항콜린에스테라아제를 광범위한 적응증에 대해 의학에서 적용한 사례를 발견하였다. 예를 들어, 일부 가역성 항콜린에스테라아제는 알츠하이머 질환의 치료에 사용되어 혈액 뇌 장벽을 통과하여 CNS에 도달할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항콜린에스테라아제는 가역성 항콜린에스테라아제이다. 일부 실시형태에 있어서, 본 발명의 항콜린에스테라아제는 카바메이트, 3차 암모늄 및 4차 암모늄으로부터 선택된 하나 이상의 군을 갖는 가역성 항콜린에스테라아제이다.
일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 피조스티그민, 네오스티그민, 암베노늄(ambenonium), 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카륨(demecarium), 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 타크린(tacrine), 7-메톡시타크린, 에드로포늄, 휴퍼진 A(Huperzine A), 라도스티길(ladostigil), 및 임의의 유도체 및 이의 조합물 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항콜린에스테라아제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다:
Figure pct00001
본 발명의 일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 피리도스티그민, 네오스티그민, 에드로포늄, 또는 이의 조합물이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 피리도스티그민이다. 피리도스티그민은 지용성이 아니며 예컨대 말초 작용한다. 이 속성은 근육 관련 증상에 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 서맥 및 부정맥의 보다 적은 발생률 때문에 네오스티그민에 비해 피리도스티그민이 더 안전한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이고,
Figure pct00002
여기서 Y는 CR3 또는 N+X-R4이고 여기서 X는 할로겐이며;
R1은 수소, C1-C6 알킬, -CO(OH), -CO(C1-C6 알콕시), -CO(NH2), -CONH(C1-C6 알킬), 및 -CON(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
R2는 수소이거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노) C1-C6 알킬, (디 C1-C6 알킬아미노) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬 -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 -N+(C1-C6 알킬)3X-로부터 선택되고;
R4는 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 C인 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 Y가 또는 N+X-이거나, Y가 N+Br- 또는 N+Cl-이거나, Y가 N+Br-인 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물은 R1이 수소, C1-C6 알킬, -CO(NH2), -CONH(C1-C6 알킬), 및 -CON(C1-C6 알킬)2인 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 수소, -CO(NH2), -CONH(C1-C6 알킬), 및 -CON(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 수소인 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 -CO(NH2), -CONH(C1-C6 알킬), 또는 -CON(C1-C6 알킬)2인 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 -CON(C1-C6 알킬)2인 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물은 R2가 수소인 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물은 R2와 함께 R3 및 이들이 부착된 원자가 임의 치환된 헤테로사이클을 형성한 화합물이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2 중 하나 이상으로 임의 치환된 것이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2 중 하나 이상으로 임의 치환된 옥타하이드로피롤로[2,3-b]피롤 또는 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2 중 하나 이상으로 임의 치환된 옥타하이드로피롤로[2,3-b]피롤이다.
일부 실시형태에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물은 R3가 C1-C6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 -N+(C1-C6 알킬)3X-로부터 선택된 화합물이다. 일부 실시형태에서, R3는 C1-C6 알콕시 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 -N+(C1-C6 알킬)3X-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3는 -N+(C1-C6 알킬)3X-이다. 일부 실시형태에서, R3는 -N+(C1-C6 알킬)3Br- 또는 -N+(C1-C6 알킬)3Cl-이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 조성물의 표적화된 전달을 필요로 한다. 작용 부위로의 표적화된 약물 전달은 약물 효능을 향상시킬 수 있다. 신체의 다른 부위에 대한 노출을 최소화하면서 병증 조직에 국소 활성 약물 농도를 증가시킴으로써 약물 독성을 줄일 수 있다. 국소화된 전달은 간 일차통과 물질대사 및 위장관 부작용을 막는다. 또한, 총 약물 투여량이 현저히 낮아지며, 이로 인해 표적을 벗어난 전신 부작용으로부터 환자 노출을 감소시킬 수 있다. 이는 항콜린에스테라아제류의 약물을 보다 광범위하게 사용하는 것을 가능하게 하고 화장품 관련 분야뿐만 아니라 기타 생명을 위협하지 않는 질환에도 사용한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 조성물은 환부 근육에 직접적으로 투여한다.
표적화된 약물 전달은 보툴리눔 독소의 투여에 사용된 것과 유사한 통상적 인 기술을 사용하여 비경구 주사에 의해 달성되거나 수동 또는 능동의 경피 전달에 의해 달성될 수 있다. 수동 경피 전달은 추진력이나 관통없이 피부 장벽을 통해 활성 약물을 전달하는 데 사용되는 국소 또는 다른 종래의 피부 패치 또는 겔을 지칭한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 조성물은 비경구로 (예를 들어, 근육내 주사에 의해) 투여된다. 비경구 전달 (예를 들어, 근육내 주사)은 비-반응성 근육 영역 (근육 마비 또는 근육 약화와 같은 부작용이 나타나는 곳)에서나 근육 특성의 심층 지식을 가진 전문 의료진의 추천에 따라 근육 구조에서 있을 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 조성물은 경피 투여된다. 일 실시형태에서, 조성물은 경피 패치 또는 경피 겔로 투여된다. 경피 약물 전달은 약물이 피부 표면 영역을 통해 하부 조직에 존재하도록 하는 것이다. 얼굴 부위와 관련이 있는 시술의 빈도가 가장 높다는 점을 감안할 때 환자가 정상적인 일상 활동을 재개할 수 있도록 임의의 패치 또는 국소 제형은 제한된 시간 동안 그대로 유지되어야 한다. 약물이 피하 공간 및 표적화된 조직 또는 근육 내로 들어가면, 패치를 제거하고 임의의 장애물을 제거하는 것이 바람직하다. 종래의 패치 기술은 비침습적이며 일반적으로 주사에 필요한 전문 의료진의 관리가 필요하지 않는다. 당업자는 성능 (피부를 통한 약물 흡수/전달)이 주로 분자 크기, 친유성, 약물 극성 및 용해도와 같은 약물 특성에 따라 달라진다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 약물 전달을 개선시키는데 필요한 경우 적절한 계면 활성제 및/또는 침투 증진제를 선택할 수 있을 것이다. 보다 빠른 작용 개시가 요구되는 경우, 능동 경피 기술 (예를 들어, 마이크로니들 또는 전달 속도를 향상시키기 위한 피부 관통의 다른 수단)이 채택될 수 있다. 능동적 방법은 예를 들어 이온도입법, 전기천공법, 기계적 교란, 초음파 및 무 바늘 주입과 같은 다른 에너지 관련 기술을 포함한다.
또 다른 표적화된 전달 방법은 근육내, 진피내, 피하, 또는 국소 전달을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
표적화된 전달의 국소화 특성상, 항콜린에스테라아제의 유효 용량은 상기 항콜린에스테라아제를 경구 또는 정맥내 사용하여 투여한 경우 (일반적으로 다른 치료 징후에 대해 투여되는 경우)에 저용량으로, 즉 항콜린에스테라아제의 임상 투여량보다 적게 투여하는 것이다. 경구 투여에서 정맥내 투여로의 전환에 대한 일반적인 지침은 환자에게 경구 투여량의 1/30을 제공하는 것이다. 표적화된 투여는 정맥 내 투여와 비교하여 조직 내로 직접 주입되기 때문에, 투여량은 0.1mg만큼 적은 양 또는 근육 이완제의 전도에 필요한 투여량의 대안적으로 1/10 이하일 수 있다. 유효 용량은 근육 또는 신경 손상을 평가하기 위해 일상적으로 사용되는 공지된 생리 학적 기술을 사용하여 쉽게 이해할 수 있다. 근전도(EMG)는 세포가 전기적으로 활성화되었을 때 근육 세포에 의해 생성된 전위를 측정한 것이다. 침전극은 신경에 빠른 전기 펄스를 방출하고 근육이나 신경이 수축하는데 걸리는 시간을 측정한다. 수축 속도는 전속속도로 공지되어 있다. 전도속도는 역전제의 주입 사전 및 사후에 측정할 수 있다. 전도속도의 예상되는 증가는 용량-반응의 유효성의 척도가 된다.
특정 실시형태에서, 저용량은 항콜린에스테라아제를 경구 또는 정맥내 사용하여 투여한 경우 (일반적으로 다른 치료 징후에 대해 투여되는 경우)에 상기 항콜린에스테라아제의 임상 투여량의 약 4/5 내지 약 1/50이다. 일부 실시형태에서, 저용량은 경구 또는 정맥내 임상 투여량의 약 1/5 내지 약 1/50, 또는 약 1/5 내지 약 1/20, 또는 약 1/5 내지 약 1/10, 또는 약 1/10 내지 약 1/50, 또는 약 1/10 내지 약 1/50, 또는 경구 또는 정맥내 임상 투여량의 약 1/10이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 약 0.05-0.5 mg/kg의 투여량으로, 또는 약 0.15-0.25 mg/kg의 투여량으로, 또는 약 0.2 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 보툴리눔 독소 주사로 제공하는 투여 지침에 관한 기술 분야에서 공지된 바와 같이, 항콜린에스테라아제의 특정 용량은 침근전도 지침 또는 반응의 지표로서 신경 자극과 같은 방법으로, 관련된 근육의 크기, 개수, 및 위치에 따라 개별적으로 맞추어질 수 있다. 예를 들어, 손바닥의 다한증 치료에서, 투여량은 손바닥의 크기 (예를 들어, cm2)에 따라 맞춰진다. 당업자는 투여량이 다른 요인 중에서도 항콜린에스테라아제의 활성도, 항콜린에스테라아제의 생체이용률, 이의 물질대사 역학 및 다른 약동학적 특성, 투여 방식 및 다양한 다른 요인에 따라 달라져 더 높거나 낮을 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 항콜린에스테라아제가 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있는 전신 순환계에 침윤되거나 확산되지 않는 방식으로 투여되어야 함을 인지할 것이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 신경독소 (예를 들어, 보툴리눔 독소)의 직후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 항콜린에스테라아제는 신경독소 노출 후 적어도 1분, 또는 적어도 2분, 또는 적어도 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 30분에 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 항콜린에스테라아제는 신경독소 (예를 들어, 보툴리눔 독소) 노출하고 잠시 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 항콜린에스테라아제는 신경독소 노출 후 적어도 1시간, 또는 적어도 6시간, 또는 적어도 24시간, 또는 적어도 2일, 또는 적어도 3일, 또는 적어도 4일, 또는 적어도 5일, 또는 적어도 6일, 또는 적어도 7일에 투여될 수 있다.
보툴리눔 독소로 인한 원치 않는 부작용을 다룰 때 사용되고 특정 모니터링이 없는 경우에 사용되는 항콜린에스테라아제의 적용에 있어서, 적절한 기간 동안에 약물을 이용할 수 있는 것이 중요할 것이다. 일 실시형태에서, 약물은 ACh가 존재할 때 이용 가능할 수 있다. 따라서, 전체 차단하면 반응이 지연될 것이다. ACh가 존재할 때를 결정하기 위해, 예를 들어 근전도 검사 (EMG) 또는 다른 검사로 환자를 모니터링할 수 있다. 적절한 치료 기간은 지속 방출 조성물의 용도에 따라 정해질 수 있다. 적절한 치료 기간은 본 발명의 조성물의 여러 투여의 용도에 따라 정해질 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1회 투여될 수 있다 (즉, 단일 투여량으로). 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 2회 또는 3회 또는 4회 이상 투여될 수 있다.
항콜린에스테라아제는 신경독소의 효과가 의료 종사자 또는 환자에게 명백하게 된 후에 투여될 것이다. 일부 경우에는 신경독소의 완전한 효과를 얻기까지 최대 7일이 소요될 수 있다. 항콜린에스테라아제는 원치 않는 부작용이 발견된 후 언제든지 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 조성물은 지속 방출 조성물이다. 지속 방출 제형은 아세틸콜린이 이용 가능하게 작용하도록 약물을 사용할 수 있게 한다. 지속 방출 조성물은 본 발명의 조성물의 다중 주사에 대한 필요성을 회피하게 한다. 또한 환자 노출을 제한하고 원치 않는 부작용을 줄이면서 최대 효능을 제공하면서 치료 비용을 절감할 것이다. 특정 실시형태에서, 지속 방출 제형은 며칠 (예를 들어, 1일, 또는 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일, 또는 14일, 또는 21일, 또는 30일에 걸쳐, 또는 1일 내지 14일 기간, 또는 1일 내지 7일 기간, 또는 3일 내지 7일 기간, 또는 1일 내지 5일 기간, 또는 5일 내지 7일 기간에 걸쳐)에 걸쳐서 또는 몇 시간 (예를 들어, 약 3시간 이하, 또는 약 6시간 이하, 또는 약 12시간 이하, 또는 약 24시간 이하, 또는 약 3시간 내지 약 24시간, 또는 약 3시간 내지 약 18시간, 또는 약 3시간 내지 약 12시간, 또는 약 3시간 내지 약 6시간, 또는 약 6시간 내지 약 24시간, 또는 약 6시간 내지 약 18시간, 또는 약 6시간 내지 약 12시간, 또는 약 12시간 내지 약 24시간, 또는 약 18시간 내지 약 24시간)에 걸쳐서 항콜린에스테라아제를 방출한다.
적합한 지속 방출 제형은 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물은 목적하는 약물 적재량, 목적하는 약물 전달 프로파일, 및/또는 목적하는 방출율/약물동태학에 따라 다양한 방법으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 지속 방출 조성물은 문헌[Rhee et al. ("Sustained-Release Injectable Drug Delivery," (2010) Pharmaceutical Technology, Vol. 2010 Supplement, Issue 6, pp. 1-7 source URL: http://www.pharmtech.com/ sustained-release-injectable-drug-delivery)]에 개시된 제형 중 어느 하나일 수 있고, 이의 전문이 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명의 지속 방출 조성물은 미국 특허 공보 제 2012/0316108호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 본원에서 그 전문이 참고 문헌으로 인용된다. 이러한 제형은 인지질(20%-80%)의 사용을 필요로 하는 1상 겔 제형이고, 바람직하게는 미세 니들을 갖는 주사기를 사용할 수 있도록 인지질의 사용 범위가 적다. 제형은 주사 가능한 약학 제제로 사용하기 위해 확립된 비경구 산물 또는 오일에 대해 실시되는 바와 같이 달걀 또는 대두로부터의 약제학적 등급 레시틴을 포함할 수 있다. 1차 분산액은 인지질 겔을 제형화하는 제 1 단계에서 에멀젼 또는 현탁액을 포함할 수 있거나 오일이 사용되는 경우에는 에멀젼으로 지칭될 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 20 내지 80 중량%의 인지질 및 0.1 내지 65 중량%의 물을 추가로 포함하는 1상 겔 조성물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물 (예를 들어, 1상 겔 조성물)은 약 30 게이지 내지 약 33 게이지의 니들을 통해 압출 가능하다. 지속 방출 1상 겔 제형은 (a) 성분을 혼합하여 하나 이상의 인지질 및 과량의 물을 포함하는 1차 분산액을 형성하는 단계; (b) 1차 분산액을 균질화하여 직경이 약 200nm 미만인 평균 입자 크기를 갖는 나노분산액을 형성하는 단계; (c) 나노분산액을 0.2 m 또는 0.45 마이크론 필터에 통과시키는 단계; 및 (d) 과량의 물을 제거하여 겔을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형이 주사 가능한 약물에 대한 표준 관행에 따라 가열 멸균되는 경우, 단계 c를 생략할 수 있다.
항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물은 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제의 정확한 성질은 조성물에 대해 목적하는 성능에 따라 달라질 것이며 수의학적 용도에 적합하거나 허용 가능한 것부터 사람이 사용하기에 적합하거나 허용 가능한 것까지 그 범위가 다양할 수 있다.
항콜린에스테라아제(들)를 포함하는 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립 화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 생리적 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 제약상 사용될 수 있는 제제로 화합물의 가공을 용이하게 하는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
항콜린에스테라아제는 상술한 바와 같이 약학 조성물 그 자체로, 또는 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 제약상 허용 가능한 염의 형태로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 염은 상응하는 유리 산 및 염기보다 수용액에서 더 용해되지만, 상응하는 유리 산 및 염기보다 낮은 용해도를 갖는 염이 또한 형성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 경우, 사용할 준비가 된 일회용 전달 제형 (주사 투여용으로 고안된 것들을 포함한다)으로 제공될 수 있다. 이렇게 하면 교차 오염 및 폐기물 문제를 피할 수 있다. 치료 센터의 활동에 따라, 구조용 제품의 사용 빈도는 바이알과 같은 다목적 멸균 시스템을 보증하지 못할 수 있다. 유용한 주사용 제제는 수성 또는 유성 비히클 중 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함한다. 조성물은 또한 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 화제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다회 투여용 용기 형태로 제공될 수 있으며, 방부제를 첨가할 수 있다. 또는, 사용하기 전에 멸균되어 발열원이 없는 물, 완충액, 덱스트로스 용액 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적합한 비히클로 재구성하기 위해 주사 가능한 제제를 분말 형태로 제공할 수 있다. 이를 위해, 항콜린에스테라아제는 동결 건조와 같은 임의의 당업계에 공지된 기술에 의해 건조될 수 있고, 사용 전에 재구성될 수 있다.
주사용 제형은 (상업적 용도 또는 개발 중인 상태) 방법론의 범위를 사용하여 개발될 수 있다. 여기에는 유성 주사제, 주사용 약물 현탁액, 주사용 마이크로스페어 또는 시간에 따라 용해되는 약물 저장부를 위한 인-시츄 시스템, 부형제 및 중합체가 포함될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 기술 선택은 다음과 같은 주요 요소에 따라 달라질 수 있다; 매트릭스 내의 약물 적재량, 목적하는 약물 전달 프로파일, 방출율/약물동태학 (치료 기간). 오일계 주사용 용액 및 주사용 약물 현탁액은 며칠에서 몇 주간 방출을 조절하는 반면, 중합체류 마이크로스페어 및 인-시츄 겔 또는 약물 저장부는 보고된 바에 따르면 몇 달간 지속된다. 목적하는 최종 제형은 환자에게 주입되거나 다르게 투여될 필요가 있는 전체 부피를 제한할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 목적하는 경우에는 키트로 제공될 수 있다. 키트에는 관리 지침이 동봉될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 경우에는 화합물(들)을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 관리 지침이 동봉될 수 있다.
실시예
동물 모델 및 방법
보툴리눔 독소 주사 후 자발적인 회복을 촉진시키는 항콜린에스테라아제의 효능을 입증하기 위해, 문헌 [Moon et al. (Maxillofacial Plastic 및 Reconstructive Surgery (2015) 37:46)]에 서술된 랫 모델을 채택하였다. 이 경우, 보툴리눔 독소를 랫의 교근에 주입하고 식이 섭취량의 임박한 변화를 모니터링하였다. 본 실험의 목적은 보툴리눔 신경독소를 사용하여 랫의 턱 근육에 마비시키는 것이었다. 이는 식이 섭취에 부정적 영향을 미칠 것으로 예상되었으며 이후에 회복 과정을 가속화시키기 위한 항콜린에스테라아제의 주사의 효과를 비교하는 시험을 실시하였다.
시험 물질은 주사용으로 승인된 상품이었다. 보툴리눔 독소인 BOTOX® (Allergan, Irvine, CA, USA)는 주사용 식염수를 사용하여 목적하는 용량으로 재구성하였다. 실험에 사용된 BOTOX의 용량은 100μl 중의 5 유닛이었다. 프리리도스티기민(pryridostigimine)의 경우 Regonol® (Sandoz Inc., Princeton, NJ, USA)을 주사액 (5 mg/ml)으로 사용하였다.
375-400g의 전형적인 무게를 갖는 Sprague Dawley 랫은 BOTOX 대조군 또는 항콜린에스테라아제, 피리도스티그민(pyridostigimine)으로 처리하였다. 각 그룹의 랫 (일반적으로 3-5마리)은 무게 및 식이 섭취량을 기준 측정으로 약 1주간 모니터링하였다. 그 후, 각각은 교근에 BOTOX를 주사하였다. 랫 무게 및 식이 섭취량을 총 2-4주에 걸쳐 추적하였다.
턱 근육의 마비를 유도하는 것은 식이 섭취의 감소 및 잠재적인 체중 감소로 이어질 것이며, BOTOX의 효과가 시간에 따라 감소하기 때문에 회복될 것으로 예상하였다. BOTOX 투여 후, 일부 그룹의 랫은 역전제를 교근에 주입하였다. 치료군은 복용량, 용량 요법 및 역전제 투여 빈도를 다양하게 하였다. 각 동물은 주사 및 일일 계량에 앞서 이소플루란을 사용하여 잠시 마취하였다. 랫에게 작은 알갱이형으로 된 설치류 사료를 섭취하게 하였다. 이는 미분상 사료를 채용하였다는 점에서 Moon 실험과 상이하였다. 작은 알갱이형으로 된 사료는 근육 위축 및 저작 능력을보다 대표적으로 측정하는 것으로 간주되었다.
BOTOX (100μl 중 5 유닛)를 랫의 교근에 주입하였다. 주사 과정과 복용량 전달을 표준화하기 위해 실험 초기에 비슷한 양의 생리 식염수를 주입하였다. BOTOX는 측면당 5 유닛 미만이 시험되었다 (0.1-2.5 유닛). 이 낮은 복용량은 기준선과 비교하여 식이 섭취에 영향을 미치지 않았으므로 실험 모델이 용량-반응을 나타내지 않는다는 것을 암시하였다. 동물 모델에서의 한계는 회복 결과에 영향을 줄 수 있는 것으로 생각되었다.
근육 마비 및 심각한 영향을 받는 식이 섭취의 기간 동안 동물에서 탈수의 가능성을 제한하기 위해, 랫은 멸균 젖산 링거 용액을 꼬리 정맥에 주입하였다.
보툴리눔 독소 대조군
도 2에 나타낸 바와 같이, BOTOX만 (즉, 항콜린에스테라아제를 처리하지 않음) 처리한 랫은 37일 후에도 100% 회복에 도달하지 않았다. 이는 신경독소의 작용이 환자에서 90일 이상 지속될 수 있다는 점에서 제품 라벨에 제조업체가 보고한 조치 기간과 일치하였다. 그러나, 이는 단 10일 만에 거의 완전한 회복이 자연스럽게 일어난 Moon 등이 제시한 결과와 일치하지 않았다. 결과의 변화에 대한 추론을 해보자면, 사용된 신경독소의 생물학적 효능이 다르기 때문에 가능할 것으로 보였다. BOTOX는 재료 및 방법에서 구체적으로 언급되지 않았다. 다른 A형 보툴리눔 독소 제조업체 간의 효능은 비교할 수 없으며 이는 문헌 및 다른 제조업체 제품 라벨에 명시되어 있었다.
결과: 투여의 시기
상술한 바와 같이, 자발적인 회복/역전의 촉진은 신경근 접합부에서의 아세틸콜린의 존재에 의존하였다. 항콜린에스테라아제는 효소 콜린에스테라아제의 작용을 억제하여 아세틸콜린을 기본 단위인, 콜린 및 아세트산으로 분해하였다. 아세틸콜린은 일반적으로 시냅스로 흡수되어 콜린 재처리를 통해 재생되었다.
수행된 실험은 항콜린에스테라아제의 조기 투여가 비효율적이라는 것을 입증하였다. 적절한 시기, 즉 BOTOX 대조군에 비해 향상된 회복 반응을 야기하는 시기는 본원의 동물 모델에서 대략 6일 후에 (즉, 보툴리눔 독소 주사 후 6일 후에) 발생하였다. AChE의 반응이 없기 때문에 어떤 이론에도 구애받지 않고 이 시점까지는 아세틸콜린을 사용할 수 없다. 신경독소의 투여량이 근육 이완을 유지하고 전체 부동력을 유지하지 못하기에 충분히 낮다면 더 즉각적인 반응이 관찰될 것으로 예상되었다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 부작용의 경우 반응이 더 빨라질 것으로 예상하였다. 부작용은 전형적으로 독소 효과가 확산되거나 주입 기술이 불량한 것에 의한 결과이었다. 부작용은 인간 대상으로의 사용이 해결되기까지 수주에서 수개월이 걸릴 것으로 보고되었다. 또한, BOTOX 코스메틱의 제품 삽입물은 부분 화학적 신경제거를 달성하기 위해 복용량이 설계된다고 명시하고 있었다. 인간에서 보툴리눔 독소의 처리로 인한 부작용의 경우, 반응 시간이 즉각적일 수 있다.
결과: 자발적 회복의 증강
도 3에 나타낸 바와 같이, 2, 7, 9, 11 및 14일째에 랫에게 Regonol®(피리도스티그민 브로마이드)를 주사로 투여하였다. Regonol®의 투여량은 측면당 0.5mg이었고, 지정된 날에 랫의 교근에 100μl 주입하였다. 식이 섭취량의 평균 상대 증가량은 6일 기간이 만료된 후 사후 주사로 수집된 자료에 근거하여 26.3%이었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, Regonol® 처리된 동물은 약 26일까지는 완전한 회복된 식이 섭취량을 나타내지만, 대조군 동물은 37일째까지도 아직 회복되지 않았다. 또한, 주목할만한 것은 회복이 14일째 마지막 치료 날짜 이후에도 계속되었다는 점이었다.
결과: 종판의 중독
항콜린에스테라아제의 투약에서 관찰될 수 있는 무스카린성 부작용 중에는 오심, 구토 및 설사가 있다. Sprague Dawley 랫에서의 피리도스티그민에 대한 독성 연구에서, 피리도스티그민-유도성 독성 징후로는 안구 분비물, 비강 분비물, 활동저하상태, 탈진, 실조, 설사, 굽은 자세, 마른 외견 및 사망을 들 수 있다 (Battelle, Preclinical Toxicology of New Drugs, Report 8740-86-2, April 4, 1986, J. G Gage Principle Investigator). 결과적으로, 본 실시예의 랫으로 부작용의 징후에 대해 모니터링하였다. 본 발명의 방법으로 치료한 랫은 부작용이 없었다.
종판 말단의 중독에 영향을 미치지 않으면서 항콜린에스테라아제의 유효 용량에 도달하는 것이 중요하다. 근육 조직으로의 근육내 주사의 투여량에 대해서 보고된 바가 없었다. 앞서 논의한 바와 같이, 투여시 블록의 깊이는 회복의 효과에 영향을 미칠 것이다. 마취의 끝에서 신경근 차단을 역전시키기 위해 콜린에스테라아제 억제의 정맥내 사용과 병행하여 자발적 회복이 시작되기 전에 투여하는 것은 이점이 없다. 또한, 콜린에스테라아제 억제제는 고용량으로 상한치에 도달한다. 본 동물 모델에서, 항콜린에스테라아제를 더 많이 투여해도 반응이 개선되지 않는다는 것을 증명하였다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 과량의 아세틸콜린을 제거하기 위해 내인성 효소를 사용할 수 없으므로 투여량을 높이면 종판에서 아세틸콜린의 농도가 높아질 수 있다고 가정할 수 있다. 증강은 종판의 중독을 초래할 수 있으며, 결과적으로 탈분극의 일정한 상태가 된다. 이는 자체적인 탈분극화 차단의 역할을 한다.
바람직한 항콜린에스테라아제는 제한된 작용 지속 시간을 가지기 때문에, 내인성 콜린에스테라아제 효소 수준이 다시 확립됨에 따른 시간 경과에 따라 회복이 일어날 것이다.
도 5는 상승된 투약 요법으로 치료된 동물이 식이 섭취의 회복에서 지연을 경험했음을 보여준다. 반응에서의 이 지연 시간은 종단 말단의 일시적인 중독 때문인 것으로 가정한다. 회복은 6일 후에 자발적으로 회복하기 시작하는 BOTOX만의 대조군과 비교하여 BOTOX 부동화 후 10일 이상 지속될 때까지 발생하지 않았다. 이 실험에서 상승된 투여량은 3일째부터 14일까지 측면당 0.25 mg의 일일 2회 주사 투여량으로 정의하였다.
결론
인간 대상체에서, 부분적인 화학적 신경제거의 상태의 구조 또는 역전은 보다 신속한 반응을 나타내는 것으로 기대된다. 상기 설명한 바와 같이, 자연적으로 발생하는 아세틸콜린의 존재는 신경 전달을 확립하는 선구자이다. 부작용은 독소가 퍼지기 때문에 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이로 인해 목표외 효과가 발생한다. 이는 완전한 근육의 부동이나 마비에 비해 표적을 벗어난 근육 이완 (부분적인 화학적 신경제거)으로 인한 것일 수 있다. 신경독소 유도성 마비에 대한 용량-반응 프로파일에 대한 감도가 더 낮은 것으로 보이는 설치류 식이 섭취 설치류 모델에 기초하여, 당업자는 인간 모델에서의 결과가 더욱 현저해질 것으로 기대한다. 이는 인간의 신경독소의 미용 및 의학적 적용 모두에서 실제 조건이 완전한 부동의 상태, 특히 부작용의 증상에 도달하지 않을 것으로 예상되기 때문이다. 신경독소의 목표 복용량은 근육 이완 상태를 유도할 것으로 예상된다. 이는 완전한 신경제거와 반대로 부분적인 신경제거가 존재하도록 할 것이다. 또한, 인간 모델은 저작을 필요로하지 않는다. 설치류 식이 섭취 모델에서 저작은 복잡한 과정이며, 운동 기능을 촉진시키는 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 결과적으로 부분적인 화학적 신경제거의 상태는 달성할 수 없었다. 이러한 제한으로 인해 아세틸콜린은 신경 재분지가 발생할 때까지 사용할 수 없었기 때문에 지연된 반응의 시작을 초래하였다.
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시형태는 단지 설명을 위한 것이며, 이에 대한 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 명세서 및 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 포함될 것으로 이해될 것이다. 여기에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원서는 모든 목적에 대한 참조로 본원에 포함된다.

Claims (20)

  1. 비-반응성 근육에 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물의 유효 용량을 국소 투여하여 신경근 전달을 복구시키는 방법으로서, 비-반응성 근육은 이전에 신경독소에 노출된 적이 있는 신경근 전달 복구 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    신경독소는 보툴리눔 독소를 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소인 방법.
  4. 항콜린에스테라아제를 포함하는 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 보툴리눔 독소 유도성 근육 마비 또는 근육 약화 치료 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    보툴리눔 독소는 A형 보툴리눔 독소인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항콜린에스테라아제는 카바메이트, 3차 암모늄, 및 4차 암모늄으로부터 선택된 하나 이상의 군을 갖는 가역성 항콜린에스테라아제인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항콜린에스테라아제는 네오스티그민, 에드로포늄, 피리도스티그민, 피조스티그민, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 및 이의 조합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항콜린에스테라아제는 피리도스티그민인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항콜린에스테라아제는 하기 화학식
    Figure pct00003

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염이고,
    여기서 Y는 CR3 또는 N+X-R4이고, 여기서 X는 할로겐이며;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, -CO(OH), -CO(C1-C6 알콕시), -CO(NH2), -CONH(C1-C6 알킬), 및 -CON(C1-C6 알킬)2로부터 선택되고;
    R2는 수소이거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬아미노) C1-C6 알킬, (디 C1-C6 알킬아미노) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬 -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 -N+(C1-C6 알킬)3X-로부터 선택되고;
    R4는 C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 영향받는 근육에 직접 투여되는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 비경구로 (예를 들어, 근육내 주사에 의해) 투여되는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 경피 투여(예를 들어, 국소 또는 패치)하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    경피 투여는 경피 패치 또는 경피 겔인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 지속 방출 조성물인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    방출은 1일, 7일, 또는 30일의 기간에 걸친 것이거나 이들의 임의 조합인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 20 내지 80 중량%의 인지질 및 0.1 내지 65 중량%의 물을 추가로 포함하는 1상 겔 조성물인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    겔 조성물은 약 30 게이지 내지 약 33 게이지를 갖는 니들을 통해 압출 가능한 것인 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항콜린에스테라아제는 약 0.05-0.5 mg/kg의 용량으로, 또는 약 0.15-0.25 mg/kg의 용량으로, 또는 약 0.2 mg/kg의 용량으로 투여하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항콜린에스테라아제는 저용량으로 투여하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    저용량은 항콜린에스테라아제를 경구 또는 정맥내 사용하여 투여한 경우에 상기 항콜린에스테라아제 임상 투여량의 약 4/5 내지 1/50인 방법.
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