ES2925021T3 - Inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de afecciones dermatológicas - Google Patents

Inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de afecciones dermatológicas Download PDF

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Abstract

Las realizaciones de la invención implican el tratamiento de afecciones de la piel mediante el uso tópico u oral de un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Al reducir o eliminar efectivamente la población de ácaros Demodex en las áreas de la piel afectadas y en las áreas donde pueden existir ácaros Demodex, este tratamiento logra una remisión más completa de los signos y síntomas clínicos de las afecciones de la piel que cualquier método descrito anteriormente. Las realizaciones de la invención son útiles para tratar afecciones de la piel que incluyen acné común, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupción acneiforme, dermatosis acantolítica transitoria, acné necrótico milar, psoriasis, dermatitis inducida por esteroides, dermatitis por irritación primaria y rosácea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de afecciones dermatológicas
Antecedentes de la invención
En el presente documento se proporcionan composiciones para el tratamiento de diversas afecciones de la piel en humanos que se emplean aplicadas por vía tópica u oral como inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o carbamatos dosificados, tales como carbamatos de etilo para inactivar ciertos organismos asociados con la afección de la piel. Por ejemplo, al reducir o eliminar los organismos Demodex de las zonas de la piel afectadas, los métodos reducen los signos clínicos de las afecciones de la piel que se deben principalmente a las respuestas alérgicas y vasomotoras del cuerpo al organismo y a las bacterias que transporta el organismo.
La rosácea, originalmente denominada acné rosácea, es un trastorno inflamatorio crónico de la piel que afecta más comúnmente a la cara y los párpados de adultos de mediana edad. Los signos clínicos incluyen eritema (enrojecimiento), sequedad, pápulas, pústulas y nódulos, ya sea por separado o en combinación, en las zonas de la piel afectadas. La afectación de los párpados puede manifestarse por una leve irritación conjuntival o una inflamación de las glándulas de Meibomio (grasa) en el margen del párpado. La irritación crónica de los párpados puede provocar la pérdida de las pestañas. La irritación de los párpados no va acompañada de alteraciones visuales. La afectación crónica de la nariz por la rosácea en los hombres puede provocar un agrandamiento bulboso conocido como rinofima. En la situación clásica, la afección se desarrolla en adultos entre 30 y 50 años de edad. Si bien ciertas lesiones de la rosácea pueden parecerse a las lesiones de acné vulgar, los procesos están separados y distintos, siendo las principales diferencias la presencia de comedones (puntos blancos y puntos negros) solo en el acné vulgar y no en la rosácea, la localización en la parte media de la cara y el enrojecimiento característicos de la rosácea no se observan en el acné, y la posibilidad de afectación de los párpados en la rosácea que nunca se produce en el acné. De hecho, se ha observado clínicamente que las personas que tienen acné vulgar clásico en la adolescencia rara vez, o nunca, desarrollan rosácea completa en la edad adulta.
La rosácea se desarrolla en cuatro etapas durante varios años, en espasmos agravados por variaciones de temperatura, alcohol, especias, exposición a la luz solar y emociones. Las diversas etapas de la enfermedad incluyen:
Etapa 1: fase de episodios de eritema. Los pacientes presentan espasmos de eritrosis debido a la dilatación repentina de las arteriolas de la cara, que luego adquieren un aspecto rojo congestivo. Estos espasmos están provocados por las emociones, las comidas y los cambios de temperatura.
Etapa 2: fase de cuperosis, es decir, de eritema permanente con telangiectasia. Algunos pacientes presentan también edema en las mejillas y la frente.
Etapa 3: fase inflamatoria con aparición de pápulas y pústulas inflamatorias, pero sin afectar a los folículos sebáceos y, por tanto, con ausencia de quistes y comedones.
Etapa 4: fase de rinofima. Esta fase tardía afecta esencialmente a los hombres. Los pacientes presentan una nariz roja, abultada y voluminosa, con hiperplasia sebácea y reordenamiento fibroso del tejido conjuntivo.
La etiología de la rosácea todavía no se conoce del todo, aunque se han propuesto muchas teorías. Ha sido un tema de frecuente debate en los círculos médicos, pero no se ha alcanzado un consenso total. La presencia prominente de eritema (enrojecimiento) y rubor en la cara de las personas afectadas con el agravante del calor, la luz solar y el alcohol ha centrado la atención en este aspecto de la enfermedad. Una hipótesis común se basa en la presencia característica del parásito Demodex folliculorum en el caso de pacientes que padecen rosácea. Este organismo está ausente en las otras formas de acné, tal como el acné común. Se han descrito otros factores que posiblemente contribuyan al desarrollo de la rosácea, tales como factores hormonales y, especialmente, endocrinos, climáticos e inmunológicos, y factores bacterianos a través de la presencia de Helicobacter pylori, bacteria asociada a trastornos gastrointestinales.
El tratamiento con medicamentos para bloquear el enrojecimiento vasomotor no tiene efecto sobre otros aspectos de la enfermedad, tales como las pápulas y pústulas. Se ha demostrado que el tratamiento con antibióticos orales y tópicos bloquea eficazmente la progresión de la rosácea a través de un mecanismo antiinflamatorio poco conocido o mediante la destrucción de los ácaros Demodex folliculorum asociados a las bacterias, pero los estudios han demostrado que estos medicamentos no actúan eliminando los organismos Demodex folliculorum en la piel afectada. Los antibióticos deben administrarse continuamente y, en muchos casos, son solo marginalmente eficaces. Muchas veces los pacientes no pueden tolerar los efectos secundarios derivados de los antibióticos orales.
Aunque se ha planteado la hipótesis de que Demodex brevis y Demodex folliculorum son una de las causas principales de la rosácea, de muchos subtipos de rosácea y de la dermatitis seborreica, aún no se ha alcanzado un consenso y no existen soluciones farmacológicas comercialmente viables disponibles para tratar Demodex brevis y Demodex folliculorum. La demodicosis se presenta como rosácea o dermatitis seborreica, pero se confirma que es causada por ácaros Demodex. Se ha analizado la reacción a la presencia o actividad metabólica de los ácaros Demodex en los folículos faciales como causa de la rosácea, pero estudios previos en los que se utilizaron miticidas tópicos distintos al inhibidor de la acetilcolinesterasa han mostrado resultados inconsistentes y marginales.
En un estudio financiado por National Rosacea Society, (Sociedad Nacional de Rosácea de los Estados Unidos), la Universidad Nacional de Irlanda, en Maynooth, descubrió que la bacteria Bacillus oleronius estimulaba una respuesta del sistema inmunológico, induciendo altos niveles de proliferación de células T, en el 79 por ciento de los pacientes con el subtipo 2 de rosácea, en comparación con solo el 29 por ciento de los pacientes sin el trastorno. La proliferación de células T induce una respuesta inflamatoria evidente en forma de pápulas y pústulas. Esto indica que la bacteria Bacillus que se encuentra en el ácaro Demodex produce un antígeno que podría ser responsable de la inflamación de los tejidos asociada con la rosácea papulopustular. Muchos de los tratamientos antibióticos actuales para la rosácea se consideran eficaces por su capacidad para combatir eficazmente el Bacillus oleronius.
De manera convencional, la rosácea se trata por vía oral o tópica con antibióticos tales como las tetraciclinas, la eritromicina o la clindamicina, pero también con vitamina A, ácido salicílico, agentes antifúngicos, esteroides, agentes antiinfecciosos como el peróxido de benzoilo, o con isotretinoína en los casos graves o, más comúnmente, con metronidazol (un agente antibacteriano).
El metronidazol es conocido por sus propiedades antiparasitarias, antiprotozoarias y antibacterianas. Se utiliza especialmente para el tratamiento de infecciones por Helicobacterpylori. También se prescribe en el tratamiento de la rosácea, por sus propiedades ventajosas sobre las lesiones inflamatorias de la rosácea, concretamente sobre las pápulas y pústulas. El metronidazol ejerce una toxicidad selectiva sobre los microorganismos anaerobios y también sobre las células hipóxicas. Sobre estas últimas, el metronidazol se reduce a varios derivados que son capaces de cambiar la estructura de su ADN.
El documento WO 2015/017328 A2 se refiere al tratamiento de afecciones cutáneas mediante el uso tópico u oral de organofosfatos. La solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2013/0095051A presentada el 6 de diciembre de 2012 describe un método de tratamiento de la rosácea utilizando avermectina/metronidazol en una aplicación tópica. La patente de Estados Unidos n.° 5.952.372 describe un método de tratamiento de la rosácea utilizando ivermectina por vía oral o tópica con el fin de reducir y eliminar el parásito Demodex folliculorum presente en la piel de los pacientes. La ivermectina pertenece a la familia de las avermectinas, un grupo de lactonas macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces avermitilis. Las avermectinas incluyen especialmente ivermectina, invermectina, avermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina. La ivermectina es conocida en el estado de la técnica por sus propiedades antiparasitarias y antihelmínticas. Se cree que la actividad antiparasitaria se debe a la apertura de un canal de cloro en la membrana de las neuronas del parásito bajo el efecto de una mayor liberación del neuromediador GABA (ácido gammaaminobutírico), induciendo una parálisis neuromuscular que puede conducir a la muerte de ciertos parásitos. La ivermectina también interactúa con otros canales de cloro, especialmente los que dependen del neuromediador GABA (ácido gammaaminobutírico).
La ivermectina se administra de manera convencional en el tratamiento dermatológico de manifestaciones endoparasitarias tales como la oncocercosis y la miasis. La patente de Estados Unidos n.° 6.133.310 describe el uso de la ivermectina en el tratamiento de la rosácea para reducir y eliminar el parásito Demodex folliculorum presente en la piel de los pacientes. La patente de Estados Unidos n.° 6.133.310 describe el uso de la ivermectina en el tratamiento de la rosácea para reducir y eliminar el parásito Demodex folliculorum presente en la piel de los pacientes. Sin embargo, estos tratamientos y compuestos presentan inconvenientes tales como fenómenos de irritación e intolerancia, especialmente cuando se administran durante un periodo prolongado. Todos los tratamientos actuales para la rosácea parecen ser únicamente supresores y no curativos, actuando especialmente sobre los espasmos pustulosos que se producen durante la fase inflamatoria.
Según National Rosacea Society, se estima que aproximadamente 16 millones de estadounidenses padecen rosácea, pero solo una pequeña parte recibe tratamiento. La etiología de la rosácea es actualmente objeto de disputa en la comunidad dermatológica. La rosácea es un trastorno común de la piel que causa enrojecimiento en la cara y, a menudo, produce pequeños bultos rojos llenos de pus. Si no se trata, la rosácea tiende a empeorar con el tiempo. Los signos y síntomas de la rosácea pueden aparecer durante un periodo de semanas a meses y luego disminuir antes de reaparecer. La rosácea puede confundirse con el acné, una reacción alérgica u otros problemas cutáneos. No existe una cura para la rosácea y los tratamientos actuales solo pueden ayudar a controlar y reducir los signos y síntomas de la enfermedad.
La rosácea suele observarse en personas de más de treinta años en forma de enrojecimiento en las mejillas, la nariz, la barbilla o la frente que puede aparecer y desaparecer. En algunos casos, la rosácea también puede aparecer en el cuello, el pecho, el cuero cabelludo o las orejas. Con el tiempo, el enrojecimiento tiende a volverse más intenso y persistente, y pueden aparecer vasos sanguíneos visibles. Si no se trata, a menudo se desarrollan granos y espinillas y, en casos graves, la nariz puede hincharse y abultarse por al exceso de tejido. Esta es la afección, llamada rinofima, por la que el desaparecido cómico W.C. Fields tenía su característica nariz bulbosa. En muchos pacientes con rosácea, los ojos también se ven afectados, con sensación de irritación y aspecto acuoso o inyectado en sangre. Aunque la rosácea puede afectar a todos los segmentos de la población, se cree que los individuos con piel clara que tienden a enrojecerse o ruborizarse con facilidad corren un mayor riesgo. La enfermedad se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres, pero los síntomas más graves tienden a observarse en hombres. La rosácea puede variar considerablemente de un individuo a otro y, en la mayoría de los casos, aparecen solo algunos de los posibles signos y síntomas, en lugar de todos. Según un comité de consenso y un panel de revisión de 17 expertos médicos de todo el mundo, la rosácea siempre incluye al menos uno de los siguientes signos primarios, pudiendo también desarrollarse varios signos y síntomas secundarios.
Tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 61/953.920, los signos primarios de la rosácea incluyen: (1) Enrojecimiento: muchas personas con rosácea tienen un historial de rubor o enrojecimiento frecuente. Este enrojecimiento facial puede aparecer y desaparecer y, a menudo, es el primer signo del trastorno. (2) Enrojecimiento persistente: el enrojecimiento facial persistente es el signo individual más común de la rosácea y puede parecerse a un rubor o una quemadura solar que no desaparece. (3) Bultos y granos: a menudo aparecen pequeños bultos rojos y sólidos o granos llenos de pus. Si bien estos pueden parecerse al acné, no hay puntos negros y puede haber ardor o escozor. (4) Vasos sanguíneos visibles: en muchas personas con rosácea, los pequeños vasos sanguíneos se hacen visibles en la piel. (6) Otros posibles signos y síntomas incluyen: irritación de los ojos. En muchas personas con rosácea, los ojos pueden irritarse y aparecer llorosos o inyectados en sangre, una afección conocida como rosácea ocular. Los párpados también pueden enrojecerse e hincharse, y son frecuentes los orzuelos. Los casos graves pueden provocar daños en la córnea y pérdida de la visión si no se recibe ayuda médica; Ardor o escozor: a menudo se producen sensaciones de ardor o escozor en la cara. También pueden aparecer picores o sensación de tirantez; Aspecto seco: la piel del centro de la cara puede ser áspera y, por lo tanto, parecer muy seca; Placas: pueden desarrollarse manchas rojas elevadas, conocidas como placas, sin que se produzcan cambios en la piel circundante; Engrosamiento de la piel: la piel puede engrosarse y agrandarse por el exceso de tejido, sobre todo en la nariz. Esta afección, conocida como rinofima, afecta más a los hombres que a las mujeres; Hinchazón: la hinchazón facial, conocida como edema, puede acompañar a otros signos de la rosácea o presentarse de forma independiente; Signos más allá de la cara: los signos y síntomas de la rosácea también pueden desarrollarse más allá de la cara, sobre todo en el cuello, el pecho, el cuero cabelludo o las orejas.
Existen varios subtipos de rosácea, que incluyen: subtipo 1 (rosácea eritematotelangiectásica), caracterizada por rubor y enrojecimiento persistente, y que también puede incluir vasos sanguíneos visibles; subtipo 2 (rosácea papulopustular), caracterizada por enrojecimiento persistente con bultos y granos transitorios; subtipo 3 (rosácea fimatosa), caracterizada por engrosamiento de la piel, que a menudo resulta en un agrandamiento de la nariz por exceso de tejido; subtipo 4 (rosácea ocular), caracterizada por manifestaciones oculares tales como sequedad ocular, lagrimeo y ardor, párpados hinchados, orzuelos recurrentes y posible pérdida de la visión por daños en la córnea. Muchos pacientes experimentan características de más de un subtipo al mismo tiempo y, a menudo, estas pueden desarrollarse sucesivamente. Si bien la rosácea puede evolucionar o no de un subtipo a otro, cada signo o síntoma individual puede progresar de leve a moderado y a grave. Se recomienda el diagnóstico y tratamiento tempranos. Tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 61/953.290 presentada el 14 de marzo de 2014 a nombre de Spallitta, que se incorpora específicamente como referencia para las explicaciones mecanicistas de la rosácea, incluida la literatura relacionada con ella, los ácaros Demodex son una causa fundamental de la rosácea. En consecuencia, en el presente documento se proporcionan varios tratamientos que se dirigen específicamente a este mecanismo.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporciona el objeto de la reivindicación 1.
Cualquier referencia a un método de tratamiento en esta descripción debe considerarse como una referencia a la composición para su uso en un método de tratamiento.
Las realizaciones de la invención descritas en el presente documento implican el tratamiento de afecciones de la piel mediante el uso tópico u oral de uno o más de un inhibidor de la acetilcolinesterasa, incluyendo un carbamato, un carbamato de etilo o un inhibidor de la acetilcolinesterasa de origen natural. Al reducir o eliminar de manera eficaz la población de ácaros Demodex en las zonas de la piel afectadas y en aquellas en las que pueden existir ácaros Demodex, este tratamiento logra una remisión más completa de los signos y síntomas clínicos de las afecciones de la piel que cualquier método descrito anteriormente. Las realizaciones de la invención son útiles para tratar afecciones de la piel que incluyen acné común, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupción cutánea acneiforme, dermatosis acantolítica transitoria, acné necrótico miliar, psoriasis, dermatitis inducida por esteroides, dermatitis por irritación primaria y rosácea.
Una realización del método a modo de ejemplo comprende un paso de aplicar por vía tópica a un individuo que tiene la afección de la piel un inhibidor de la acetilcolinesterasa en una dosis suficiente para inactivar los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de los folículos pilosos y/o la piel del individuo, lo que resulta en la mejora o el cese de las manifestaciones de las respuestas alérgicas y/o vasomotoras a los ácaros que causan los síntomas y signos de la afección de la piel en el individuo. De manera opcional, la afección cutánea afecta a la piel de la cara o a los párpados, o ambos. En una realización, el inhibidor de la acetilcolinesterasa no es un organofosfato, incluidos algunos de los organofosfatos descritos en el documento WO 2015/017328.
El inhibidor de la acetilcolinesterasa se aplica por vía tópica. En una realización, por ejemplo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se formula en loción, crema, jabón, lavado, champú o gel portador. De manera opcional, una concentración del inhibidor de la acetilcolinesterasa en la loción, crema, jabón, lavado, champú o gel de aplicación tópica es de aproximadamente 0,001 a 5 por ciento en peso o de aproximadamente 0,01 a 1 por ciento en peso. En una realización a modo de ejemplo, una concentración del inhibidor de la acetilcolinesterasa en la loción, crema, jabón, lavado, champú o gel de aplicación tópica es la concentración mínima eficaz para eliminar los ácaros Demodex. En una realización, una dosis de inhibidor de la acetilcolinesterasa en la loción, crema, jabón, lavado, champú o gel de aplicación tópica es inferior a aproximadamente 150 mg/kg de masa corporal o entre aproximadamente 0,01 mg por kg de masa corporal y 50 mg/kg de masa corporal. En una realización a modo de ejemplo, una dosis de inhibidor de la acetilcolinesterasa en la loción, crema, jabón, lavado, champú o gel de aplicación tópica es la dosis mínima eficaz para eliminar los ácaros Demodex. De manera opcional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se encapsula en microliposomas antes de formularse en la loción, crema, jabón, lavado, champú o gel portador.
En general, los métodos de la invención incluyen aquellos en los que el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica a las zonas de la piel afectadas por la afección de la piel. En ciertas realizaciones, sin embargo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica, además, a las zonas de la piel no afectadas por la afección cutánea. Por ejemplo, en una realización, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica a las zonas de la piel del cuerpo donde existen ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum. En una realización a modo de ejemplo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica a todas las zonas de la piel.
De manera opcional, los métodos de la invención comprenden, además, un paso de aplicación del inhibidor de la acetilcolinesterasa a la ropa del individuo, a la ropa de cama del individuo o tanto a la ropa como a la ropa de cama del individuo. Tal aplicación resulta útil, por ejemplo, para evitar que la ropa o la ropa de cama del individuo sean una fuente de ácaros Demodex que se reintroduzcan en la piel del individuo. De manera similar, los métodos de la invención comprenden también, de manera opcional, un paso de administración oral o aplicación tópica del inhibidor de la acetilcolinesterasa a otras personas que tienen contacto con el individuo en una dosis suficiente para llenar y eliminar los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de los folículos pilosos y/o o la piel de otras personas. Por ejemplo, en realizaciones, la expresión otras personas comprende miembros del hogar, hijos, cónyuges, parejas, miembros de la familia o mascotas domésticas.
En una realización a modo de ejemplo de los métodos de la invención, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica a los folículos pilosos y/o la piel del individuo. En una realización, por ejemplo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa aplicado por vía tópica penetra en una capa externa de la piel del individuo, dejando así expuestos los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum presentes debajo de la capa externa de la piel al inhibidor de acetilcolinesterasa. En una realización, por ejemplo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa aplicado por vía tópica penetra en una región subdérmica de la piel del individuo, dejando así expuestos los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum presentes en la región subdérmica de la piel al inhibidor de la acetilcolinesterasa. Ciertas formulaciones del inhibidor tópico de la acetilcolinesterasa útiles con los métodos de la invención comprenden, de manera opcional, una o más composiciones que aumentan la permeabilidad de la piel, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO).
En una realización a modo de ejemplo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica a las zonas de la piel afectadas al menos una vez y no más de dos veces al día durante un periodo de aproximadamente dos a seis semanas. En una realización, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica a las zonas de la piel afectadas y/o a las zonas de la piel no afectadas durante un primer periodo de aplicación, llenando y eliminando así los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum en estado adulto de los folículos pilosos de la piel del individuo. En una realización, el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica, además, a las zonas de la piel afectadas y/o a las zonas de la piel no afectadas durante un segundo periodo de aplicación, llenando y eliminando así de los folículos pilosos y/o de la piel del individuo los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum que han madurado a partir de una forma larvaria y/o una forma de huevo presentes sobre y/o en la piel durante el primer periodo de aplicación. En una realización, el inhibidor de la acetilcolinesterasa aplicado tópicamente se aplica además a las zonas de la piel afectadas y/o a las zonas de la piel no afectadas durante un tercer periodo de aplicación, llenando y eliminando así de los folículos pilosos y/o de la piel del individuo los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum que han madurado a partir de una forma larvaria y/o una forma de huevo presente sobre y/o en la piel y/o los folículos pilosos durante el primer periodo de aplicación y/o el segundo periodo de aplicación.
De manera opcional, el primer periodo de aplicación y el segundo periodo de aplicación están separados por al menos cinco, pero no más de diez días. De manera opcional, el primer periodo de aplicación y el segundo periodo de aplicación están separados por al menos siete días. En una realización a modo de ejemplo, el primer periodo de aplicación y el segundo periodo de aplicación están separados por un tiempo suficiente para permitir que la forma de larva madure en forma adulta y/o para permitir que la forma de huevo madure en forma adulta.
De manera opcional, el segundo periodo de aplicación y el tercer periodo de aplicación están separados por al menos cinco, pero no más de diez días. De manera opcional, el segundo periodo de aplicación y el tercer periodo de aplicación están separados por al menos siete días. En una realización a modo de ejemplo, el segundo periodo de aplicación y el tercer periodo de aplicación están separados por un tiempo suficiente para permitir que la forma de larva madure en forma adulta y/o para permitir que la forma de huevo madure en forma adulta.
Tal como se describe en el presente documento, el inhibidor de la acetilcolinesterasa se administra por vía oral o se administra por vía tópica en un régimen continuo intermitente suficiente para el control profiláctico de la población de ácaros Demodex en los folículos pilosos y/o la piel del individuo.
Tal como se describe en el presente documento, el inhibidor de la acetilcolinesterasa se administra por vía oral, por ejemplo, el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se administra como una dosis oral del inhibidor de la acetilcolinesterasa de aproximadamente 150 mg por kg de masa corporal o menos o entre aproximadamente 0,01 mg por kg de masa corporal y 50 mg por kg de masa corporal. Tal como se describe en el presente documento, el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se administra como una dosis oral del inhibidor de la acetilcolinesterasa en una dosis mínima eficaz para eliminar los ácaros Demodex. Se describe que el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se formula como un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable. De manera opcional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se administra como una dosis diaria de 10 mg por kg de masa corporal. De manera opcional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se administra como una dosis diaria de 7,5 mg por kg de masa corporal. De manera opcional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se administra como una dosis de 5 mg por kg de masa corporal tres veces al día. De manera opcional, el inhibidor de la acetilcolinesterasa administrado por vía oral se repite de dos a cuatro veces con un intervalo de tres a siete días entre ellas.
En diversas realizaciones, la eliminación de los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de los folículos pilosos y/o de la piel del individuo da como resultado una reducción en la población de una o más bacterias en los folículos pilosos y/o la piel del individuo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las respuestas alérgicas y/o vasomotoras a los ácaros son el resultado de la presencia de una o más bacterias asociadas con los ácaros en los folículos pilosos y/o la piel del individuo. En realizaciones específicas, la una o más bacterias comprenden una o más bacterias del género staphylococcus o del género Bacillus. Por ejemplo, en una realización, una o más bacterias comprenden bacterias Bacillus oleronius. En una realización, por ejemplo, la una o más bacterias comprenden bacterias del género staphylococcus epidermidis. De manera opcional, la una o más bacterias están presentes en un sistema digestivo de los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum.
Otro método a modo de ejemplo para el tratamiento de una afección de la piel comprende un paso de aplicar por vía tópica a un individuo que tiene la afección de la piel un ingrediente activo en una dosis suficiente para llenar y eliminar los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de los folículos pilosos y/o la piel del individuo, dando como resultado el cese de las manifestaciones de las respuestas alérgicas y/o vasomotoras a los ácaros que causan los síntomas y signos de la afección de la piel en el individuo, en donde el ingrediente activo de aplicación tópica se aplica a las zonas de la piel afectadas por afección de la piel y a las zonas de la piel no afectadas por la afección de la piel. En una realización específica, el ingrediente activo de aplicación tópica se aplica a toda la piel del individuo, rellenando y eliminando así los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de toda la piel del individuo. De nuevo, los métodos de la invención resultan útiles, por ejemplo, para el tratamiento de afecciones de la piel que incluyen acné común, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupción cutánea acneiforme, dermatosis acantolítica transitoria, acné necrótico miliar, psoriasis, dermatitis inducida por esteroides, dermatitis por irritación primaria o rosácea. En una realización a modo de ejemplo, la afección de la piel es causada por, exacerbada por o de otra manera comórbida con una infestación de la piel y/o los folículos pilosos por ácaros Demodex.
En un aspecto, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es un inhibidor reversible. Los compuestos que son inhibidores reversibles competitivos o no competitivos de la colinesterasa incluyen aquellos que tienen usos terapéuticos, incluyendo: carbamatos, fisostigmina, piridostigmina, ambenonio, demecario, galantamina, donepezilo, tacrina, también conocida como tetrahidroaminoacridina (THA'), edrofonio, huperzina A [15][16], ladostigil, ungeremina [17] y lactucopicrina.
En un aspecto, el inhibidor de la acetilcolinesterasa es un inhibidor casi reversible. Los compuestos que funcionan como inhibidores casi irreversibles de la colinesterasa tienden a tener uso como pesticidas. Estos incluyen organofosforados y carbamatos. Ejemplos de organofosforados: huperzina A; galantamina; onquidal; cumarinas. En otra realización, el inhibidor de la acetilcolinesterasa corresponde a un compuesto utilizado actualmente en medicina, incluyendo aquellos que tienen un perfil de seguridad establecido en humanos. Los ejemplos incluyen: donepezilo; galantamina; tacrina; fisostigmina;
DECLARACIONES SOBRE COMPUESTOS QUÍMICOS Y NOMENCLATURA
En una realización, se aísla o purifica una composición o compuesto utilizado con los métodos de la invención. En una realización, un compuesto aislado o purificado se aísla o purifica al menos parcialmente como se entendería en la técnica. En una realización, la composición o compuesto de la invención tiene una pureza química del 95 %, de manera opcional para algunas aplicaciones del 99 %, de manera opcional para algunas aplicaciones del 99,9 %, de manera opcional para algunas aplicaciones del 99,99 %, y de manera opcional para algunas aplicaciones del 99,999 % de pureza.
Muchos de los compuestos utilizados en los métodos de la invención contienen uno o más grupos ionizables. Los grupos ionizables incluyen grupos de los que se puede extraer (por ejemplo, -COOH) o añadir (por ejemplo, aminas) un protón y grupos que se pueden cuaternizar (por ejemplo, aminas). Todas las formas iónicas posibles de tales moléculas y sales de las mismas están destinadas a ser incluidas individualmente en la presente divulgación. Con respecto a las sales de los compuestos del presente documento, el experto en la materia puede seleccionar entre una amplia variedad de contraiones disponibles que sean apropiados para la preparación de las sales de esta invención con vistas a una determinada aplicación. En aplicaciones específicas, la selección de un anión o catión determinado para la preparación de una sal puede dar como resultado una mayor o menor solubilidad de esa sal.
Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, la presente invención pretende incluir mezclas racémicas, diastereómeros, enantiómeros, tautómeros y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal como se describe y reivindica abarca las formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros individuales y las mezclas no racémicas de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden aniones y/o cationes farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición de ácidos o sales de adición de bases de los compuestos de la presente divulgación. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene al menos una parte de la actividad del compuesto original y no imparte un efecto nocivo o indeseable significativo en un sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen complejos metálicos y sales de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas tales como sales de aluminio, calcio, hierro, magnesio, manganeso y sales complejas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, sales de ácidos tales como acético, aspártico, alquilsulfónico, arilsulfónico, axetilo, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, -32-cilexetilo, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, Itálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico, toluenosulfónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de aminoácidos, incluyendo, pero sin limitarse a, cisteína. Se pueden encontrar otras sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Stahl y col., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002. (ISBN 3-906390-26-8). Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, cationes de metales alcalinos (por ejemplo, Li+ , Na+, K+), cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca2+ , Mg2+), cationes de metales pesados no tóxicos y amonio (NH4+) y amonio sustituido (N(R')4+, donde R' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, es decir, incluyendo metilo, etilo o hidroxietilo, en concreto, los cationes trimetilamonio, trietilamonio y trietanolamonio). Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, haluros (por ejemplo, Cl-, Br-), sulfato, acetatos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato), ascorbatos, aspartatos, benzoatos, citratos y lactato.
Sin desear quedar vinculado a teoría alguna en concreto, pueden analizarse en el presente documento creencias o entendimientos de principios subyacentes relacionados con los dispositivos y métodos divulgados en este documento. Se reconoce que, independientemente de la corrección final de cualquier explicación o hipótesis mecanicista, una realización de la invención puede, no obstante, ser operativa y útil.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En general, los términos y las frases utilizados en el presente documento tienen el significado que se les atribuye en la técnica, y que puede encontrarse por referencia a textos estándar, referencias de revistas y contextos conocidos por los expertos en la materia. Las siguientes definiciones se proporcionan para aclarar su uso específico en el contexto de la invención.
El término "inactivar" se utiliza ampliamente en el presente documento para referirse a la capacidad funcional de disminuir el impacto de los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum. Por ejemplo, la inactivación puede ser por muerte del ácaro. De manera alternativa, la inactivación puede referirse a la incapacidad del ácaro para reproducirse, de modo que la eliminación del ácaro se produce a medida que los ácaros envejecen y mueren sin reproducirse. Siempre que el tratamiento produzca un efecto adverso sobre los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum que corresponda a una mejora del resultado clínico, tal como una mejoría de los síntomas, se considera que el tratamiento inactiva los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum.
Los ácaros Demodex brevis y Demodex folliculorum pueden desempeñar un papel en el trastorno de la rosácea. Se ha observado un aumento de la población de Demodex en pacientes con rosácea. Para la mayoría de las personas, los ácaros Demodex viven inofensivamente en la piel como resultado de la regulación negativa de la inmunidad del huésped o simplemente esquivando las defensas inmunitarias del huésped. Existe un intenso debate en la comunidad dermatológica sobre si son o no los agentes causantes de enfermedades de la piel tales como la rosácea y la blefaritis (inflamación de los párpados), un problema común que se observa en los pacientes con rosácea.
El ser humano es el único huésped de este omnipresente ácaro [1]. De hecho, se considera que estos dos ácaros son los ectoparásitos más comunes de los seres humanos [6]. Las mujeres tienden a tener una mayor tasa de infecciones por Demodex [5]. La tasa de infestación también parece estar correlacionada con la edad, ya que el 84 % de las personas de 60 años albergan ácaros y aumenta al 100 % a partir de los 70 años [7]. Se desconoce si las personas inmunodeprimidas son más susceptibles a tasas de infestación más altas, aunque algunos estudios indican que los pacientes con SIDA y leucemia pueden ser más propensos a tener números mayores que el promedio [5].
Los ácaros se encuentran más comúnmente en el cuero cabelludo, la cara y la parte superior del pecho, con D. folliculorum mostrando una predilección por los folículos pilosos y D. brevis por los conductos sebáceos y las glándulas de Meibomio en el borde de los párpados (los conductos transfieren el sebo ceroso que lubrica la piel y el cabello desde las glándulas sebáceas; las glándulas de Meibomio son un tipo especial de dicha glándula) [4][5]. D. folliculorum es un grupo comunal que tiende a congregarse en la zona del folículo del cabello o de las pestañas con sus extremos posteriores sobresaliendo de los poros foliculares. D. brevis, en cambio, tiende a ser más solitario y ocupará las glándulas sebáceas de forma individual [6]. Ambas especies son diminutas, de menos de 0,4 mm, con cuerpos claros y alargados y cuatro pares de patas robustas. D. brevis suele ser un poco más corto, ~ 0,1 mm, que D. folliculorum. Ambos tienen escamas rugosas a lo largo de su cefalotórax y dientes afilados y penetrantes [6].
En criaturas de vida corta, el ciclo de vida de un ácaro desde el huevo hasta la larva y al adulto dura de 14 a 18 días. Los adultos emergen de los folículos y conductos para reproducirse en la superficie de la piel donde las hembras depositarán los huevos en las glándulas sebáceas. La larva madurará a través de dos etapas ninfales en las glándulas hasta entrar en los folículos y conductos como adultos para comenzar de nuevo el ciclo [6]. Se plantea la hipótesis de que ambas especies de ácaros se alimentan de sebo como fuente primaria de alimento, pero también pueden masticar epitelios foliculares y glandulares. Se cree que son ectoparásitos obligados, incapaces de vivir fuera de su huésped humano.
Algunos estudios han descubierto que una densidad de ácaros superior a la media, superior a cinco ácaros por cm2, parece desempeñar un papel en estas dos enfermedades para los pacientes [6]. Los investigadores han sugerido que la obstrucción de los folículos pilosos y los conductos sebáceos por parte de los ácaros puede dar lugar a una hiperplasia epitelial, provocar una reacción granulomatosa fagocítica o provocar una respuesta inflamatoria debido a sus productos de desecho [5]. El hecho de que el tratamiento con determinados antibióticos pueda reducir la gravedad de la rosácea sugiere fuertemente un componente microbiano en las enfermedades relacionadas con los ácaros. De hecho, en 2007, los investigadores aislaron de D. folliculorum una bacteria Bacillus oleronium que provocó respuestas inflamatorias en el 73 % de los pacientes con rosácea, pero solo en el 29 % de los controles [21]. Estos resultados sugieren que los pacientes con rosácea estaban sensibilizados a la bacteria y pueden ser inmunológicamente sensibles a los ácaros, a las bacterias o a ambos [21].
Dos proteínas antigénicas encontradas en la superficie celular de la bacteria, en particular, parecían ser responsables de la respuesta inflamatoria al estimular la proliferación de células mononucleares de sangre periférica; una proteína de 83 kDa mostraba similitud con las proteínas de choque térmico, mientras que la otra proteína de 62 kDa compartía una secuencia de aminoácidos homóloga con una enzima proteasa que se había descubierto que estaba implicada en la transducción de señales, así como en el metabolismo de carbohidratos [21]. Una prueba más sólida del papel patogénico de B. oleroniusina rosácea también puede encontrarse en la sensibilidad de la bacteria a muchos antibióticos que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la rosácea, específicamente tetraciclina, doxiciclina y minociclina [21].
En una realización a modo de ejemplo, se administra un inhibidor de la acetilcolinesterasa por vía tópica a un paciente con una afección cutánea activa en la que la causa subyacente es un ácaro Demodex. Dado que los organismos diana, Demodex brevis y Demodex folliculorum, son ectoparásitos de la familia de los ácaros, un tratamiento eficaz debe ser capaz de erradicar todo el ciclo de vida de dicho insecto microscópico, incluyendo las fases de huevo, larva y adulto. Por tal motivo, esta realización trata a dichos pacientes con varias dosis. Tal espaciamiento da tiempo a que los huevos de Demodex eclosionen y se conviertan en ácaros inmaduros que mueren antes de poder madurar y convertirse en adultos productores de huevos. Después de que el inhibidor de la acetilcolinesterasa lleva a cabo su actividad acaricida en los organismos Demodex brevis y Demodex folliculorum de la piel, las respuestas inflamatorias a los mismos comienzan a disminuir, pero los restos de los ácaros muertos siguen provocando cierto enrojecimiento y formación de lesiones hasta que los procesos de limpieza del cuerpo los eliminan, requiriendo de seis a ocho semanas. Durante esta fase inicial de la administración del inhibidor de la acetilcolinesterasa, pueden emplearse, de manera opcional, los medicamentos convencionales contra la rosácea, tales como la tetraciclina oral y el metronidazol tópico, para suprimir los primeros brotes y ofrecer una respuesta clínica temprana. No se necesitan tales medicamentos para tratar las manifestaciones de la rosácea después de que hayan transcurrido de seis a ocho semanas. Tras intervalos prolongados sin síntomas de rosácea, si los signos clásicos comienzan a reaparecer, puede repetirse el tratamiento. Dichos retratamientos pueden ser innecesarios más de una o dos veces al año. El inhibidor de la acetilcolinesterasa se formula en una loción tópica, crema, champú o gel cosméticamente aceptable y se aplica especialmente a la piel afectada por la rosácea y en cualquier zona posiblemente habitada por Demodex brevis y Demodex folliculorum. Debido al muy conocido efecto de barrera que presenta la piel a la penetración de medicamentos tópicos, se prevé que dicha vía de tratamiento con inhibidor de la acetilcolinesterasa requerirá aplicaciones una o dos veces al día durante seis semanas para lograr una penetración suficiente en el folículo y una actividad acaricida eficaz. Una formulación tópica que pudiera lograr este efecto contendría alrededor del 5 % o menos del inhibidor de la acetilcolinesterasa. Cuanto menor sea el porcentaje del inhibidor de la acetilcolinesterasa que pueda utilizarse sin dejar de recibir el efecto acaricida y tratar con éxito la afección cutánea, resultará más ideal para limitar cualquier posible efecto secundario del producto químico. Además, el tratamiento de todo el cuerpo es, de manera opcional, útil para prevenir la reintroducción de los ácaros en la piel, tal como la piel de la cara, desde otras partes del cuerpo.
Uso médico de los carbamatos:
El uretano (carbamato de etilo) ya fue producido comercialmente en los Estados Unidos como agente antineoplásico y para otros fines medicinales. Se descubrió que era tóxico y en gran medida ineficaz. Ocasionalmente se utiliza como medicamento veterinario.
Además, algunos carbamatos se utilizan en farmacoterapia humana, por ejemplo, los inhibidores de la colinesterasa neostigmina y rivastigmina, cuya estructura química se basa en el alcaloide natural fisostigmina. Otros ejemplos son el meprobamato y sus derivados como el carisoprodol, el felbamato y el tibamato, una clase de fármacos ansiolíticos y relajantes musculares muy utilizados en los años 60 antes del auge de las benzodiazepinas, y que todavía se utilizan en la actualidad en algunos casos.
Los inhibidores de la colinesterasa neostigmina y rivastigmina pueden ser eficaces si tienen capacidades acaricidas similares en comparación con muchos otros compuestos de carbamato.
Clase de fármaco y mecanismo: la rivastigmina es un medicamento oral utilizado para tratar a pacientes con enfermedad de Alzheimer. La rivastigmina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la colinesterasa que también incluyen tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept) y galantamina (Razadyne, anteriormente conocido como Reminyl). Los inhibidores de la colinesterasa inhiben (bloquean) la acción de la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destrucción de la acetilcolina. La acetilcolina es uno de varios neurotransmisores del cerebro, sustancias químicas que las células nerviosas utilizan para comunicarse entre sí. Se cree que la reducción de los niveles de acetilcolina en el cerebro es responsable de algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Los brotes de rosácea se explican por el consumo humano del insecticida de origen natural carbamato de etilo que contienen los alimentos y las bebidas producidos mediante fermentación y por las trazas de residuos insecticidas de las prácticas agrícolas y los inhibidores de la acetilcolinesterasa de origen natural utilizados en fragancias y cosméticos.
Los carbamatos de etilo son un grupo de compuestos químicos que tienen capacidades insecticidas, especialmente como acaricidas y miticidas. La rosácea es una enfermedad causada por la proliferación del Bacillus oleronius. El Bacillus oleronius es una bacteria gramnegativa perteneciente al género Bacillus. También se encuentra en el ácaro parásito de la piel humana Demodex folliculorum y está relacionado con el desarrollo de un tipo de acné rosácea.[1] Los factores desencadenantes que provocan episodios de rubor y enrojecimiento desempeñan un papel en el desarrollo de la rosácea. La exposición a temperaturas extremas puede hacer que la cara se enrojezca, así como el ejercicio extenuante, el calor de la luz solar, las quemaduras solares graves, el estrés, la ansiedad, el viento frío y el traslado a un entorno cálido o caliente desde uno frío, tal como tiendas y oficinas con calefacción durante el invierno. También hay algunos alimentos y bebidas que pueden desencadenar el enrojecimiento, incluyendo el alcohol, los alimentos y las bebidas que contienen cafeína (especialmente, el té y el café calientes), los alimentos con alto contenido de histamina y los alimentos picantes. Los alimentos ricos en histamina (vino tinto, quesos curados, yogur, cerveza, productos de cerdo curados como el tocino, etc.) pueden incluso causar enrojecimiento facial persistente en aquellas personas que no tienen rosácea debido a una afección distinta, la intolerancia a la histamina.
Ciertos medicamentos e irritantes tópicos pueden desencadenar rápidamente la rosácea. Algunos tratamientos para el acné y las arrugas que se han notificado como causantes de la rosácea incluyen la microdermoabrasión y las exfoliaciones químicas, así como altas dosis de isotretinoína, peróxido de benzoilo y tretinoína. La rosácea inducida por esteroides es el término dado a la rosácea causada por el uso de esteroides tópicos o nasales. Estos esteroides suelen recetarse para la dermatitis seborreica. La dosis debe disminuirse lentamente y no suspenderse de inmediato para evitar un brote.
Una encuesta realizada por National Rosacea Society a 1066 pacientes con rosácea mostró cuáles son los factores que afectan a la mayoría de las personas [2], tal como se resume en la TABLA 1:
Alimentos Relacionados con la temperatura
• Hígado • Saunas
• Yogur • Baños calientes
• Crema agria • Sobrecalentamiento simple
• Queso (excepto requesón) • Ambientes excesivamente cálidos
• Chocolate
• Vainilla Clima
• Salsa de soja extracto de levadura • Sol
• (el pan está bien) • Vientos fuertes
• Vinagre • Berenjena • Frío
• Aguacates • Humedad
• Espinacas
• Judías de hoja ancha y vainas, incluyendo las de lima, alubias
blancas o guisantes Fármacos
• Cítricos, tomates, plátanos, ciruelas rojas, pasas o higos • Vasodilatadores
• Alimentos picantes y térmicos • Esteroides tópicos
• Alimentos con alto contenido en histamina
Bebidas Trastornos médicas
• Alcohol, especialmente vino tinto, cerveza, bourbon, ginebra, vodka • Enrojecimiento frecuente
o champán • Menopausia
• Bebidas calientes, incluida la sidra caliente, • Tos crónica
chocolate caliente, café o té • Síndrome de abstinencia de la cafeína Influencias emocionales Esfuerzo físico
• Estrés • Ejercicio
• Ansiedad • Trabajos de "levantar y cargar" Productos para el cuidado de la piel
• Algunos cosméticos y aerosoles para el cabello, especialmente los
que contienen alcohol, hamamelis o fragancias
• Sustancias hidroalcohólicas o acetónicas
• Cualquier sustancia que cause enrojecimiento o escozor
Exposición al sol 81 %
Estrés emocional 79 %
Tiempo caluroso 75 %
Viento 57 %
Ejercicio intenso 56 %
Consumo de alcohol 52 %
Baños calientes 51 %
Tiempo frío 46 %
Comidas picantes 45 %
Humedad 44 %
Calor interno 41 %
Ciertos productos para el cuidado de la piel 41 %
Bebidas calientes 36 %
Ciertos cosméticos 27 %
Medicamentos 15 %
Trastornos médicos 15 %
Ciertas frutas 13 %
Carnes marinadas 10 %
Productos para el cuidado de la piel
Ciertas verduras 9 %
Productos lácteos 8 %
Otros factores 24 %
Sin embargo, cabe señalar que existe un importante desacuerdo entre los pacientes y los médicos en cuanto a la validez de que estos agravantes/desencadenantes se clasifiquen como causas de la rosácea. La afirmación de que la rosácea es causada (en lugar de agravada) por la lista anterior no ha sido establecida por un estudio científico epidemiológico. [22] Muchos pacientes señalan que la eliminación de los desencadenantes tiene poco o ningún impacto final en la progresión real de la enfermedad. La lista anterior de ninguna manera debe tomarse como una explicación de las causas de la rosácea, ya que el espectro de la enfermedad es más complejo que el resultado directo o único de los hábitos y la dieta.
Durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que los alimentos con alto contenido de histamina son responsables de los brotes de rosácea. Sin embargo, la intolerancia a la histamina debe verse como un trastorno separado de la rosácea. Los antihistamínicos no tienen ningún efecto sobre los brotes de los pacientes con rosácea. Si se produce enrojecimiento con el consumo de vino tinto, lo único que ayuda es evitarlo por completo. No existe absolutamente ninguna evidencia de que los antihistamínicos sean de algún beneficio en el tratamiento de la rosácea. Si las histaminas fueran responsables de los brotes de rosácea, lógicamente los antihistamínicos deberían tener algún efecto sobre los brotes. También debe tenerse en cuenta que muchos alimentos que contienen altos niveles de histamina, como los huevos y los champiñones, nunca se han citado como inductores del enrojecimiento por rosácea. La explicación mecanicista proporcionada en este documento es que todos los desencadenantes de la rosácea pueden explicarse por cambios de temperatura o por el consumo de trazas de insecticida que afectan a los ácaros Demodex, especialmente los carbamatos de etilo. Muchos de los alimentos enumerados como inductores de brotes de rosácea tienen pesticidas naturales o trazas de residuos de insecticidas de las prácticas de fabricación agrícola. Se ha descubierto que el carbamato de etilo se encuentra en los alimentos elaborados mediante un proceso de fermentación, incluyendo la cerveza, el vino, el whisky, el brandy, el pan, la salsa de soja y el yogur. [23] Los carbamatos son acaricidas muy efectivos debido a su capacidad para inhibir la acetilcolinesterasa. Los ácaros son extremadamente sensibles a los inhibidores de la acetilcolinesterasa. En consecuencia, cantidades traza de carbamatos de etilo pueden hacer que los ácaros Demodex en la epidermis del paciente con rosácea mueran o se agiten y excreten la bacteria Bacillus O. en la epidermis del paciente con rosácea. Esto desencadena la respuesta inmunitaria inmediata que observamos como enrojecimiento por rosácea. A continuación, se proporciona una lista de alimentos asociados con los brotes de rosácea y su conexión con los insecticidas, con una explicación de la conexión con la temperatura o el consumo oral de trazas de insecticida.
Café o cafeína: National Rosacea Society enumera el café o la cafeína como causantes de brotes de rosácea como el mito número uno sobre la rosácea. Draco, L. [27] Aunque el café y la cafeína son ampliamente señalados como causantes de brotes de rosácea, el pensamiento convencional entre los dermatólogos ha sido que los brotes son causados por el calor de la bebida y no por la cafeína. [28] La explicación mecanicista de que el café causa los brotes de rosácea proporcionada en este documento es que se trata de un factor multifactorial en el tanto el calor como la cafeína causan los brotes. Las temperaturas superiores a 37 °C son perjudiciales para los ácaros Demodex. [25] La cafeína es un inhibidor de la acetilcolinesterasa. [29] Los ácaros tienen hipersensibilidad a los inhibidores de la acetilcolinesterasa; de hecho, muchos acaricidas son inhibidores de la acetilcolinesterasa. [30]
Hígado: se ha constatado que el hígado tiene concentraciones de insecticida más altas que otros cortes de carne de vacuno. Tanto los carbamatos como los organofosforados se utilizan en la alimentación del ganado y se aplican con mucha frecuencia en el lomo del ganado. La acumulación de estos compuestos en el hígado es una posibilidad muy real.
Yogur: el yogur contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación.
Crema agria: la crema agria contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación.
Queso (excepto requesón): el queso contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación.
Chocolate: se ha notificado que el chocolate contiene trazas de lindano y otros pesticidas organoclorados. [24] Estas pequeñas cantidades de insecticidas afectan a los ácaros, pudiendo incluso matarlos. El lindano es un escabicida de uso común, por lo que se sabe que es eficaz para matar a los ácaros.
Vainilla: la vainilla se utiliza comúnmente como insecticida natural y puede afectar negativamente a los ácaros demódex en las personas que la consumen.
Salsa de soja: la salsa de soja contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación.
Extracto de levadura (el pan está bien): el extracto de levadura contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación.
Vinagre: el vinagre contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación. El vinagre se utiliza comúnmente como insecticida natural.
Berenjena; aguacates; espinacas; judías de hoja ancha y vainas, incluyendo las de lima, alubias blancas o guisantes; cítricos, tomates, plátanos, ciruelas rojas, pasas o higos: se sabe que todas estas plantas contienen trazas de insecticidas y pesticidas. Todas estas plantas son susceptibles de infestación por ácaros u otras plagas similares para cuyo control se utilizan acaricidas durante la producción agrícola.
Alimentos picantes y térmicamente calientes: los estudios en animales y humanos han demostrado que la ingesta oral de capsaicina puede aumentar la producción de calor por parte del cuerpo durante un breve periodo de tiempo. Las temperaturas superiores a 37 °C son perjudiciales para el Demodex. [25] Cualquier aumento en la temperatura del cuerpo humano provocará la agitación de los ácaros. La mayoría de los alimentos picantes contienen capsaicina. La capsaicina es muy conocida por ser un pesticida natural. El primer producto pesticida que utiliza únicamente capsaicina como ingrediente activo se registró en el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos en 1962. [26] Se podría plantear la hipótesis de que la ingestión de capsaicina, un acaricida natural, mata o afecta negativamente a los ácaros.
Alimentos con alto contenido de histamina: los alimentos ricos en histamina causan enrojecimiento en personas que tienen intolerancia a la histamina, que es una afección diferente a la rosácea pero que puede causar enrojecimiento o rubor facial. Los alimentos fabricados mediante el proceso de fermentación tienden a tener un alto contenido de histaminas, pero también de carbamatos. Sin embargo, los alimentos con histaminas altas no asociadas con el proceso de fermentación no parecen causar brotes de rosácea.
Bebidas
Alcohol, especialmente vino tinto, cerveza, bourbon, ginebra, vodka o champán: el alcohol, pero especialmente el vino tinto, contiene trazas de carbamatos naturales del proceso de fermentación. Además, el propio alcohol es un miticida. Los niveles elevados de alcohol en sangre probablemente agitarán o matarán a los ácaros. El vino tinto, una de las causas más conocidas y mejor documentadas de los brotes de rosácea, tiende a tener las mayores concentraciones de carbamatos de todas las bebidas alcohólicas.
Bebidas calientes, incluyendo sidra caliente, chocolate caliente, café o té: beber bebidas calientes aumentará ligeramente la temperatura facial agitando o matando a los ácaros. [25]
Productos para el cuidado de la piel: algunos cosméticos y aerosoles para el cabello, especialmente los que contienen alcohol, hamamelis o fragancias; sustancias hidroalcohólicas o acetónicas; cualquier sustancia que cause enrojecimiento o escozor.
Los cosméticos suelen contener carbamatos y el alcohol que se utiliza habitualmente en productos para el cuidado de la piel es un acaricida. El hamamelis mencionado anteriormente se utiliza como insecticida natural o repelente de plagas. Además, muchas fragancias contienen alcohol o trazas de compuestos como la resina de Boswellia sacra que se utiliza para producir el incienso, también llamado olíbano, que es una resina aromática obtenida de árboles del género Boswellia, en particular de Boswellia sacra. El incienso se utiliza comúnmente en fragancias y cosméticos. La resina de Boswellia sacra es un inhibidor de la acetilcolinesterasa natural, por lo que debería poder utilizarse para eliminar el Demodex y posiblemente tratar la rosácea.
La cumarina es otro inhibidor de la acetilcolinesterasa de origen natural; es un compuesto químico orgánico aromático de la clase química de las benzopironas, que es una sustancia cristalina incolora en su estado estándar. Es una sustancia natural que se encuentra en muchas plantas. Su nombre procede del término francés que designa al haba tonka, cumarú, una de las fuentes de las que se aisló por primera vez la cumarina como producto natural en 1820. Tiene un olor dulce, fácilmente reconocible como el aroma del heno recién cortado, y se utiliza en perfumes desde 1882. Existen cinco inhibidores naturales de la acetilcolinesterasa que también pueden matar el Demodex y pueden ser eficaces para tratar la rosácea. Se enumeran a continuación.
Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa de origen natural que se indican a continuación también podrían ser objeto de formulaciones adecuadas para matar los ácaros Demodex y tratar la rosácea. La causalidad entre el enrojecimiento y estos compuestos de origen natural utilizados en fragancias y cosméticos que provocan el enrojecimiento también podría utilizarse para matar el ácaro Demodex que prolifera bacterias de Bacillus o. en la epidermis humana, provocando que los pacientes con rosácea tengan una respuesta inmune a las bacterias.
Los carbamatos naturales son inhibidores de la acetilcolinesterasa y tienen capacidades miticidas. Ejemplos de compuestos naturales que muestran capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa: huperzina A; glantamina; onquidal; cumarinas; Celastrus paniculatus; Boswellia.
Paciente 1. Varón caucásico de 30 años, con un peso aproximado de 83 kg, que presentaba evidencia clínica de rosácea durante 3 años y había sido tratado con éxito limitado con tetraciclina oral y metronidazol tópico y cortisonas tópicas. La piel de la cara muestra eritema mediofacial y enrojecimiento con formación de pápulas y pústulas. Además, los párpados presentan blefaritis crónica. La piel también presentaba descamación y eritema.
Se administra al paciente el inhibidor de la acetilcolinesterasa diclorvos, solución al 1 % en peso con una aplicación volumétrica de aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal. El paciente encontró remisión de la afección cutánea de la rosácea después del tratamiento con una solución de diclorvos al 1 %. Véase, por ejemplo, la publicación PCT n.° WO 2015/017328.
Demodex tiene una sensibilidad extrema a los inhibidores de la acetilcolinesterasa como el diclorvos. El autor puede ver el uso de carbamatos como inhibidores de la acetilcolinesterasa en el tratamiento de la rosácea por vía oral o tópica. En concreto, la neostigmina y la rivastigmina, los dos inhibidores de la acetilcolinesterasa que se utilizan actualmente para tratar la enfermedad de Alzheimer. Otros compuestos que se están evaluando actualmente incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes carbamatos: aldicarb; bendiocarb; bufencarb; carbarilo; carbendazima; carbetamida; carbofurano; carbosulfán; clorbufam; clorprofam; etiofencarb; formetanato; metiocarb; metomil; oxamil; fenmedifam; pinmicarb; pirimicarb; propamocarb; profam; propoxur; butocarboxima; carbanolato; promacil; tiocarboxima; tiofanox; benomilo; metolcarb.
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EJEMPLO: ADMINISTRACIÓN Y FORMULACIÓN
Sales y profármacos: la invención contempla compuestos farmacéuticamente activos bien sintetizados químicamente o formados por biotransformación in vivo en compuestos establecidos en el presente documento.
Los compuestos de esta invención y los compuestos útiles en los métodos de esta invención incluyen los compuestos y la(s) fórmula(s) descrito(s) en el presente documento y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En realizaciones, las sales incluyen cualquier sal derivada de los ácidos y bases de las fórmulas del presente documento que son aceptables para su uso en aplicaciones humanas o veterinarias. En realizaciones, el término éster se refiere a ésteres hidrolizables de compuestos de los nombres y fórmulas del presente documento. En realizaciones, las sales y los ésteres de los compuestos de las fórmulas del presente documento pueden incluir aquellos que tienen las mismas o mejores propiedades generales terapéuticas, de diagnóstico o farmacéuticas (humanas o veterinarias) que los compuestos de las fórmulas del presente documento. En una realización, una composición de la invención es un compuesto o sal o éster del mismo adecuado para formulaciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención y los utilizados en los métodos de la invención pueden tener formas de profármaco. Los profármacos de los compuestos de la invención son útiles en realizaciones que incluyen composiciones y métodos. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar una forma biológica, farmacéutica, diagnóstica o terapéuticamente activa de un compuesto de la invención es un profármaco. Varios ejemplos y formas de profármacos son bien conocidos en la técnica. Se encuentran ejemplos de profármacos, entre otros, en: Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzymology, vol. 42, en las págs. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, en las páginas 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 8, pág. 1-38 (1992); H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 77, pág. 285 (1988); y Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Un profármaco, tal como un profármaco farmacéuticamente aceptable, puede representar profármacos de los compuestos de la invención que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, reacciones alérgicas y similares, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso previsto. Los profármacos de la invención pueden transformarse rápidamente in vivo en un compuesto original de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre o mediante otros procesos de células, tejidos, órganos o sistemas. Se proporciona una exposición más detallada en: T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de A.C.S. Symposium Series; y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987).
Los ingredientes activos de la invención pueden formularse con aniones y/o cationes farmacéuticamente aceptables. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, cationes de metales alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+, K+), cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca2+ , Mg2+), cationes de metales pesados no tóxicos y amonio (NH4+) y amonio sustituido (N(R')4+, donde R' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, es decir, incluidos metilo, etilo o hidroxietilo, en concreto, los cationes trimetilamonio, trietilamonio y trietanolamonio). Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, haluros (por ejemplo, F-, Cl- , Br- , At-), sulfato, acetatos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato), ascorbatos, aspartatos, benzoatos, citratos y lactato.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden aniones y/o cationes farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición de ácido o sales de adición de base de los compuestos de la presente divulgación. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene al menos una parte de la actividad del compuesto original y no imparte un efecto nocivo o indeseable significativo en un sujeto al que se le administra y en el contexto en el que se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen complejos metálicos y sales de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas tales como sales de aluminio, calcio, hierro, magnesio, manganeso y sales complejas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, sales de ácidos tales como acético, aspártico, alquilsulfónico, arilsulfónico, axetilo, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cilexetilo, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, Itálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfánico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico, toluenosulfónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de aminoácidos que incluyen, pero sin limitarse a, cisteína. Otras sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse, por ejemplo, en Stahl y col., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, 2002. (ISBN 3-906390-26- 8).
Eficacia: normalmente, un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra a un sujeto en una cantidad eficaz desde el punto de vista diagnóstico o terapéutico. Generalmente, el experto en la materia puede determinar una dosificación apropiada.
Las composiciones para administración oral pueden prepararse, por ejemplo, de manera que una sola dosis en una o más preparaciones orales contenga al menos aproximadamente 20 mg del presente compuesto por metro cuadrado de superficie corporal del sujeto, o al menos aproximadamente 50, 100, 150, 200, 300, 400 o 500 mg del presente compuesto por metro cuadrado de superficie corporal del sujeto (la superficie corporal media para un ser humano es, por ejemplo, 1,8 metros cuadrados). En particular, una sola dosis de una composición para administración oral puede contener de aproximadamente 20 a aproximadamente 600 mg y, en ciertos aspectos, de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 mg, en otro aspecto de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 mg, y en otro aspecto más de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg del presente compuesto por metro cuadrado de superficie corporal del sujeto. Las composiciones para administración parenteral pueden prepararse de manera que una sola dosis contenga al menos aproximadamente 20 mg del presente compuesto por metro cuadrado de superficie corporal del sujeto, o al menos aproximadamente 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 o 500 mg del presente compuesto por metro cuadrado de superficie corporal del sujeto. En particular, una sola dosis en una o más preparaciones parenterales contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg y, en ciertos aspectos, de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 mg, en otro aspecto de aproximadamente 20 a aproximadamente 450 mg, y en otro aspecto más de aproximadamente 20 a aproximadamente 350 mg del presente compuesto por metro cuadrado de superficie corporal del sujeto. Debe reconocerse que estos intervalos de dosificación orales y parenterales representan generalmente intervalos de dosificación preferidos, y no pretenden limitar la invención. El régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse del régimen de dosificación generalmente preferido. Se contempla que el experto en la materia adaptará estos intervalos al sujeto individual.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos y bioconjugados pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50 % de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico que se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren los compuestos y bioconjugados que presentan grandes índices terapéuticos. Si bien pueden utilizarse compuestos y bioconjugados que muestren efectos secundarios tóxicos, debe tenerse cuidado para diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos y bioconjugados al sitio afectado por la enfermedad o el trastorno para minimizar el daño potencial a las células no afectadas y reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y los estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de un intervalo de dosis para su uso en humanos y otros mamíferos. La dosificación de dichos compuestos y bioconjugados se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones de plasma circulante u otros fluidos corporales que incluyen la ED50 y proporciona resultados clínicamente eficaces (es decir, reducción de los síntomas de la enfermedad). La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto y bioconjugado de la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Puede formularse una dosificación en modelos animales para lograr un intervalo de concentración en plasma circulante que incluya la ED50 (la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición de los síntomas a la mitad del máximo) según se determina en cultivo celular. Dicha información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos y otros mamíferos. Los niveles de compuestos y bioconjugados en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
La cantidad de un compuesto o bioconjugado que puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración. Los expertos en la materia apreciarán que el contenido unitario de un compuesto/bioconjugado contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir en sí mismo una cantidad terapéuticamente eficaz, ya que la cantidad terapéuticamente eficaz necesaria podría alcanzarse mediante la administración de una serie de dosis individuales. La selección de la dosificación depende de la forma de dosificación utilizada, la afección que se está tratando y el propósito particular que se desea lograr de acuerdo con la determinación de los expertos en la materia.
La dosificación y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad o afección pueden seleccionarse de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y/o el trastorno médico del paciente, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y/o toxicología del compuesto/bioconjugado particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de compuesto/bioconjugado y/o si el compuesto/bioconjugado se administra como profármaco o parte de una combinación de fármacos. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente de un sujeto a otro, o de una enfermedad a otra, y pueden emplearse diferentes vías de administración en diferentes situaciones clínicas.
Los compuestos/bioconjugados identificados monitorizan, tratan, inhiben, controlan y/o previenen, o al menos detienen o previenen parcialmente, enfermedades y trastornos de interés y pueden administrarse a un sujeto en cantidades terapéuticamente efectivas y, de manera opcional, en cantidades diagnósticamente efectivas. Las composiciones/formulaciones de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz (que puede incluir de manera opcional una cantidad eficaz para el diagnóstico) de al menos un compuesto o bioconjugado de la presente invención. Los sujetos que reciben un tratamiento que incluye un compuesto/bioconjugado de la invención son preferiblemente animales (por ejemplo, mamíferos, reptiles y/o aves), más preferiblemente humanos, caballos, vacas, perros, gatos, ovejas, cerdos y/o pollos, y la mayoría preferiblemente humanos.
Administración: la composición preferida depende de la vía de administración. Puede utilizarse cualquier vía de administración siempre que el objetivo del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable esté disponible a través de esa vía. Las vías de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, oral, intravenosa, parenteral, inhalación, rectal, nasal, tópica (por ejemplo, transdérmica e intraocular), intravesical, intratecal, enteral, pulmonar, intralinfática, intracavital, vaginal, transuretral, intradérmica, aural, administración intramamaria, bucal, ortotópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, endoscópica, transmucosa, sublingual e intestinal.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento de un trastorno médico que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un paciente) que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la invención, tal como una composición inhibidora de la acetilcolinesterasa. En el presente documento se describe un método para diagnosticar o ayudar en el diagnóstico de un trastorno médico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz para el diagnóstico de una composición de la invención. En una realización, el trastorno médico es un trastorno de la piel o una enfermedad dermatológica.
Las formulaciones diagnósticas y terapéuticas de la presente invención pueden administrarse solas, pero pueden administrarse con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
Puede emplearse cualquier forma de administración adecuada en relación con las formulaciones diagnósticas y terapéuticas de la invención.
Las presentes composiciones, preparaciones y formulaciones pueden formularse en composiciones diagnósticas o terapéuticas para administración tópica. La administración tópica de las composiciones, preparaciones y formulaciones también puede incluir cremas, geles, soluciones, etc. Las presentes composiciones, preparaciones y formulaciones se administran en dosis efectivas para lograr el efecto diagnóstico y/o terapéutico deseado. Tales dosis pueden variar ampliamente dependiendo de las composiciones particulares empleadas en la composición, los órganos o tejidos que han de ser examinados, el equipo empleado en el procedimiento clínico, la eficacia del tratamiento logrado y similares. Estas composiciones, preparaciones y formulaciones contienen una cantidad efectiva de la(s) composición(es), junto con vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales apropiados para el tipo de administración contemplada. Estas composiciones, preparaciones y formulaciones también pueden incluir, de manera opcional, agentes estabilizadores y agentes potenciadores de la penetración cutánea.
(i) Administración parenteral: los compuestos y bioconjugados descritos en el presente documento pueden formularse para su administración parenteral mediante inyección (por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua). Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas o en envases multidosis con un conservante opcional añadido. La preparación parenteral puede presentarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio, plástico o similares. La formulación puede adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Por ejemplo, una preparación parenteral puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral (por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol). Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación parenteral pueden utilizarse ácidos grasos como el ácido oleico. De manera alternativa, los compuestos tal y como se describe en el presente documento pueden formularse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Por ejemplo, un compuesto/bioconjugado adecuado para administración parenteral puede incluir una solución salina isotónica estéril que contenga entre 0,1 por ciento y 90 por ciento en peso por volumen del compuesto/bioconjugado. A modo de ejemplo, una solución puede contener de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 17 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente el 8 a aproximadamente el 14 por ciento, y aún más preferiblemente aproximadamente el 10 por ciento en peso por volumen del compuesto/bioconjugado. La preparación en solución o en polvo también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local como la lignocaína para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. El experto en la materia conocerá otros métodos de administración parenteral de compuestos/bioconjugados.
(ii) Administración oral: para la administración oral, un compuesto/bioconjugado tal como se describe en el presente documento puede formularse para adoptar la forma de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, excipientes tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y desintegrantes).
(iii) Administración de liberación controlada: las preparaciones de liberación controlada (o liberación sostenida) pueden formularse para extender la actividad de un compuesto/bioconjugado y reducir la frecuencia de dosificación. Las preparaciones de liberación controlada también pueden utilizarse para influir en el tiempo de inicio de la acción u otras características, como los niveles en sangre del compuesto/bioconjugado y, en consecuencia, afectar a la aparición de efectos secundarios.
Las preparaciones de liberación controlada pueden diseñarse para liberar inicialmente una cantidad de un compuesto/bioconjugado que produce el efecto terapéutico deseado, y liberar de manera gradual y continua otras cantidades del compuesto/bioconjugado para mantener el nivel del efecto terapéutico durante un periodo prolongado de tiempo. Para mantener un nivel casi constante de un compuesto/bioconjugado en el cuerpo, el compuesto/bioconjugado puede liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya a la cantidad de compuesto/bioconjugado que se metaboliza y/o excreta del cuerpo. La liberación controlada de un compuesto/bioconjugado puede estimularse mediante diversos inductores, por ejemplo, cambios de pH, cambios de temperatura, enzimas, agua y/u otras condiciones fisiológicas o moléculas.
Los sistemas de liberación controlada pueden incluir, por ejemplo, una bomba de infusión que puede utilizarse para administrar el compuesto/bioconjugado de forma similar a la utilizada para administrar insulina o quimioterapia al cuerpo en general, o a órganos o tumores específicos. Normalmente, utilizando dicho sistema, el compuesto/bioconjugado se administra en combinación con un implante polimérico biocompatible y biodegradable que libera el compuesto/bioconjugado durante un periodo de tiempo controlado en un sitio seleccionado. Los ejemplos de materiales poliméricos incluyen polianhídridos, poliortoésteres, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, acetato de polietileno-vinilo y copolímeros y combinaciones de los mismos. Además, un sistema de liberación controlada puede colocarse en la proximidad de una diana terapéutica (por ejemplo, un órgano, tejido o grupo de células), requiriendo así solo una fracción de una dosis sistémica.
Los compuestos/bioconjugados descritos en el presente documento pueden administrarse mediante otros medios de liberación controlada o dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la materia. Estos incluyen, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o similares, o una combinación de cualquiera de los anteriores para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. El experto en la materia conocerá otros métodos de liberación controlada de compuestos/bioconjugados.
(iv) Administración por inhalación: los compuestos/bioconjugados descritos en el presente documento pueden administrarse directamente al pulmón de un paciente/sujeto por inhalación. Para la administración por inhalación, un compuesto/bioconjugado puede administrarse convenientemente al pulmón mediante varios dispositivos diferentes. Por ejemplo, puede utilizarse un inhalador de dosis medida ("MDI") que utiliza recipientes que contienen un propulsor adecuado de bajo punto de ebullición, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado para administrar un compuesto/bioconjugado directamente al pulmón. Los dispositivos MDI están disponibles a través de varios proveedores, tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, Merck & Co. y Vectura.
De manera alternativa, puede utilizarse un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI) para administrar un compuesto/bioconjugado al pulmón. Los dispositivos DPI suelen utilizar un mecanismo como una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que luego puede ser inhalado por el paciente. Los dispositivos DPI también son muy conocidos en la técnica y pueden adquirirse de varios proveedores que incluyen, por ejemplo, GlaxoSmithKline, Nektar Therapeutics, Innovata y Vectura. Una variante popular es el sistema DPI de dosis múltiple ("MDDPI"), que permite la administración de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI están disponibles en empresas tales como AstraZeneca, GlaxoSmithKline, TEVA, Merck & Co., SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvo del compuesto/bioconjugado y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas.
Otro tipo de dispositivo que puede utilizarse para administrar un compuesto/bioconjugado al pulmón es un dispositivo de pulverización de líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de pulverización líquida utilizan orificios de boquilla extremadamente pequeños para aerosolizar formulaciones líquidas de compuesto/bioconjugado que luego pueden ser inhaladas directamente en el pulmón. Por ejemplo, puede utilizarse un dispositivo nebulizador para administrar un compuesto/bioconjugado al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones líquidas de compuesto/bioconjugado utilizando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que puedan inhalarse fácilmente. Los ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Aventis y Battelle.
En otro ejemplo, puede utilizarse un dispositivo generador de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") para administrar un compuesto/bioconjugado al pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD utilizan energía eléctrica para aerosolizar soluciones o suspensiones líquidas de compuesto/bioconjugado. Las propiedades electroquímicas de la formulación del compuesto/bioconjugado son parámetros importantes para optimizar cuando se administra este compuesto/bioconjugado al pulmón con un dispositivo generador de aerosol EHD. Tal optimización es realizada de forma rutinaria por el experto en la materia. El experto en la materia conocerá otros métodos de administración intrapulmonar de compuestos/bioconjugados.
Las formulaciones líquidas de compuesto /bioconjugado adecuadas para su uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización de líquido y dispositivos generadores de aerosol EHD incluirán normalmente el compuesto/bioconjugado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se describe en el presente documento, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono. De manera opcional, puede agregarse otro material para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión del compuesto/bioconjugado. Por ejemplo, este material puede ser un líquido como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Los expertos en la materia conocen otros métodos para formular soluciones o suspensiones líquidas de compuesto/bioconjugado adecuadas para su uso en dispositivos de aerosol.
(v) Administración de depósito: un compuesto/bioconjugado como se describe en el presente documento puede formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. En consecuencia, el compuesto/bioconjugado puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, como una emulsión en un aceite aceptable o una resina de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, como una sal poco soluble. El experto en la materia conocerá otros métodos de suministro de depósito de compuestos/bioconjugados.
(vi) Administración tópica: para la aplicación tópica, un compuesto/bioconjugado puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para que se administre una dosis efectiva, en función de la actividad deseada que va desde una dosis efectiva, por ejemplo, de 1,0 pM a 1,0 mM. En un aspecto de la invención, puede aplicarse a la piel una formulación tópica de un compuesto/bioconjugado. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar en forma de, por ejemplo, y sin limitarse a ello, pomada, crema, gel, pasta, espuma, aerosol, supositorio, compresa o barra gelificada.
Una formulación tópica puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto/bioconjugado en un excipiente oftalmológicamente aceptable, como solución salina tamponada, aceite mineral, aceites vegetales tal como aceite de maíz o de cacahuete, vaselina, Miglyol 182, soluciones de alcohol o liposomas o productos similares a liposomas. Cualquiera de estas formulaciones de dichos compuestos/bioconjugados puede incluir conservantes, antioxidantes, antibióticos, inmunosupresores y otros agentes biológica o farmacéuticamente eficaces que no ejerzan un efecto perjudicial significativo sobre el compuesto/bioconjugado. Otros métodos de administración tópica de compuestos/bioconjugados serán conocidos por el experto en la materia y están dentro del alcance de la invención. Las formulaciones tópicas de la invención incluyen, además, aquellas que comprenden una o más composiciones útiles para penetrar en la piel, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO).
(vii) Administración rectal: Los compuestos/bioconjugados descritos en el presente documento pueden formularse en formulaciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que incluyen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos y/o aglutinantes y/o vehículos tales como triglicéridos, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina. Las formulaciones rectales pueden contener un compuesto/bioconjugado en el intervalo de 0,5 % a 10 % en peso, por ejemplo. El experto en la materia conocerá otros métodos de suministro rectal de compuestos/bioconjugados.
(viii) Otros sistemas de administración: se conocen en la técnica varios otros sistemas de administración y pueden utilizarse para administrar los compuestos/bioconjugados de la invención. Además, estos y otros sistemas de administración pueden combinarse y/o modificarse para promover la optimización de la administración de compuestos/bioconjugados de la presente invención. Las formulaciones a modo de ejemplo que incluyen compuestos/bioconjugados de la presente invención se describen en otra parte del presente documento (los compuestos/bioconjugados de la presente invención se indican como el ingrediente activo, pero los expertos en la materia reconocerán que las combinaciones de compuestos también se engloban en esta expresión).
5.d: Formulación: En el presente documento se describe un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más composiciones de la invención, tal como un compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa. En este documento se describe un medicamento que comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista diagnóstico de una o más composiciones de la invención. En el presente documento se describe un método de elaboración de un medicamento para el diagnóstico o para ayudar en el diagnóstico de una afección descrita en el presente documento, tal como el diagnóstico de un trastorno de la piel o una enfermedad dermatológica. En el presente documento se describe el uso de una o más composiciones expuestas en el presente documento para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la piel o una enfermedad dermatológica. En el presente documento se describe el uso de una o más composiciones expuestas en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad. En el presente documento se describe el uso de una o más composiciones expuestas en el presente documento para el diagnóstico de una enfermedad. Las composiciones descritas en el presente documento incluyen formulaciones y preparaciones que comprenden uno o más de los presentes inhibidores de la acetilcolinesterasa proporcionados en una solución acuosa, tal como una formulación o preparación farmacéuticamente aceptable. De manera opcional, las composiciones que se describen en el presente documento comprenden, además, uno o más tensioactivos, tampones, electrolitos, sales, vehículos, aglutinantes, recubrimientos, conservantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En el presente documento se describe una formulación farmacéutica que tiene un ingrediente activo que comprende una composición de la invención, tal como un compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa. En el presente documento se describe un método para sintetizar una composición de la invención o una formulación farmacéutica de la misma, tal como un compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa. Una formulación farmacéutica como se describe en el presente documento comprende uno o más excipientes, vehículos, diluyentes y/u otros componentes como se entiende en la técnica. Preferiblemente, los componentes cumplen con los estándares del Formulario Nacional ("NF"), la Farmacopea de Estados Unidos ("USP"; United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Maryland), o Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations (Sarfaraz K. Niazi, todos volúmenes, ISBN: 9780849317521, ISBN 10: 0849317525; CRC Press, 2004). Véase, por ejemplo, United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 30-NF 25), Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention (2007 y 2008), y cada una de las ediciones anteriores; The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Estadounidense de Farmacéuticos y Pharmaceutical Press (Pharmaceutical Press (2005) (ISBN-10: 0853696187, ISBN-13: 978-0853696186)); Merck Index, Merck & Co., Rahway, N.J.; y Gilman y col., (eds) (1996); Goodman y Gilman: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8a ed., Pergamon Press. En realizaciones, la base de formulación de las formulaciones de la invención comprende excipientes fisiológicamente aceptables, a saber, al menos un aglutinante y, de manera opcional, otros excipientes fisiológicamente aceptables. Los excipientes fisiológicamente aceptables son aquellos que se sabe que pueden utilizarse en los sectores de tecnología farmacéutica y zonas adyacentes, en particular, los enumerados en farmacopeas relevantes (por ejemplo, DAB, Ph. Eur., BP, NF, USP), así como otros excipientes cuyas propiedades no perjudican al uso fisiológico.
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de esta invención, así como los procedimientos de preparación de tales composiciones. Tales composiciones generalmente incluyen uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, excipientes, portadores, auxiliares, adyuvantes, diluyentes) y pueden incluir otros ingredientes activos. La formulación de estas composiciones puede lograrse mediante diversos métodos conocidos en la técnica. Puede encontrarse una exposición general de estos métodos en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Véase también, Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980).
Las formulaciones diagnósticas y terapéuticas descritas en el presente documento y los medicamentos descritos en el presente documento pueden comprender, además, uno o más vehículos, excipientes, tampones, emulsionantes, tensioactivos, electrolitos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones y medicamentos se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania (1985).
Las composiciones descritas en el presente documento incluyen formulaciones y preparaciones que comprenden uno o más de los presentes compuestos proporcionados en una solución acuosa, como una formulación o preparación farmacéuticamente aceptable. De manera opcional, las composiciones que se describen en el presente documento comprenden, además, uno o más tensioactivos, tampones, electrolitos, sales, vehículos, aglutinantes, recubrimientos, conservantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y bioconjugados descritos en el presente documento pueden formularse mediante métodos conocidos para la administración a un sujeto utilizando varias vías que incluyen, entre otras, parenteral, oral, tópica, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oftálmica. Un compuesto/bioconjugado individual puede administrarse en combinación con uno o más compuestos/bioconjugados adicionales de la presente invención y/o junto con otros agentes biológicamente activos o biológicamente inertes. Dichos agentes biológicamente activos o inertes pueden estar en comunicación fluida o mecánica con el(los) compuesto(s)/bioconjugado(s) o unidos al(los) compuesto(s)/bioconjugado(s) por medios iónicos, covalentes, de Van der Waals, hidrofóbicos, hidrofílicos u otras fuerzas físicas. Se prefiere que la administración esté localizada en un sujeto, pero la administración también puede ser sistémica.
Los compuestos y bioconjugados descritos en el presente documento pueden formularse de cualquier manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, el(los) compuesto(s)/bioconjugado(s) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden formularse específicamente para su administración, por ejemplo, por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz) o por administración oral, bucal, parenteral o rectal. Los compuestos/bioconjugados pueden adoptar la forma de sales cargadas, neutras y/u otras formas de sal farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, los descritos en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (A.R. Gennaro, Ed.), 20a edición, Williams & Wilkins PA, EE. UU. (2000).
Los compuestos y bioconjugados descritos en el presente documento pueden formularse en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación controlada o sostenida y similares. Dichas formulaciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto/bioconjugado, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma de administración adecuada al paciente. La formulación debe adaptarse al modo de administración.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse junto con los compuestos de la invención son bien conocidos por los expertos en la materia. Los vehículos pueden seleccionarse basándose en una serie de factores que incluyen, por ejemplo, el/los compuesto(s) particular(es) o la(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) utilizado(s); la concentración, la estabilidad y la biodisponibilidad prevista del compuesto; el trastorno que se está tratando; la edad, el tamaño y el estado general del sujeto; la vía de administración; etc. Puede encontrarse una exposición general relacionada con los vehículos, por ejemplo, en J.G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Science, págs. 1492-1517 (A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1985)).
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, cápsulas de gel, píldoras, grageas, trociscos, polvos, gránulos y pastillas para chupar. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden combinarse con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden mezclarse con vehículos que incluyen, entre otros, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, almidón de maíz, almidón de patata, carbonato de magnesio, celulosa microcristalina, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, carbonato de sodio, agar, manitol, sorbitol, sacarina de sodio, gelatina, goma arábiga, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego comprimirse o encapsularse para una conveniente administración. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada, como puede ser una dispersión del compuesto o sal en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden incluir agentes tamponadores, tales como citrato de sodio o carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Los comprimidos y las píldoras también pueden, por ejemplo, incluir un recubrimiento (por ejemplo, un recubrimiento entérico) para retrasar la desintegración y la absorción. La concentración de los presentes compuestos en una forma de dosificación oral sólida puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 %, por ejemplo, y, en ciertos aspectos, de aproximadamente 8 a aproximadamente 40 %, y en otro aspecto de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 % en peso basándose en el peso total de la composición.
Las formas de dosificación líquida de los compuestos de la invención para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes. La concentración de los presentes compuestos en la forma de dosificación líquida puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg, y en ciertos aspectos de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg, y en otro aspecto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 mg por ml de la composición. Pueden prepararse bajas concentraciones de los compuestos de la invención en forma de dosificación líquida en el caso de que el compuesto sea más soluble a bajas concentraciones. Las técnicas para fabricar formas de dosificación orales útiles en la invención se describen de forma general, por ejemplo, en Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors (1979)). Véase también, Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981). Véase también, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (2a edición (1976)).
En algunos aspectos de la invención, los comprimidos o polvos para administración oral pueden prepararse disolviendo el compuesto en un disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto para formar una solución y luego evaporar cuando la solución se seca al vacío. También puede agregarse un vehículo a la solución antes del secado. La solución resultante puede secarse al vacío para formar un vidrio. A continuación, el vidrio puede mezclarse con un aglutinante para formar un polvo. Este polvo puede mezclarse con cargas u otros agentes de formación de comprimidos convencionales y luego procesarse para formar un comprimido. De manera alternativa, el polvo puede agregarse a un vehículo líquido para formar una solución, emulsión, suspensión o similar.
Además, las soluciones para administración oral se preparan disolviendo el compuesto en un disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto para formar una solución. Se añade un volumen apropiado de un vehículo a la solución mientras se agita para formar una solución farmacéuticamente aceptable para administración oral.
Puede utilizarse un liposoma o una micela como portador o vehículo para la composición. Por ejemplo, el compuesto puede ser parte de las bicapas o micelas lipofílicas, y el ligando de direccionamiento, si está presente, puede estar en la superficie externa del liposoma o la micela. Como otro ejemplo, un ligando dirigido puede unirse externamente al liposoma o la micela después de la formulación para dirigir el liposoma o la micela (que contiene los agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa) al tejido, órgano u otro sitio deseado del cuerpo.
Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. Los vehículos aceptables para uso parenteral incluyen disolventes farmacéuticamente aceptables tanto acuosos como no acuosos. Los disolventes acuosos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa (como DW5), soluciones de electrolitos, etc.
En una realización, los presentes compuestos se formulan como nanopartículas o micropartículas. El uso de tales formulaciones de nanopartículas o micropartículas puede ser beneficioso para algunas aplicaciones con el fin de mejorar la entrega, la localización, la especificidad de la diana, la administración, etc. del compuesto. Las nanopartículas y micropartículas potencialmente útiles incluyen, entre otras, micelas, liposomas, microemulsiones, nanoemulsiones, vesículas, micelas tubulares, micelas cilíndricas, bicapas, estructuras de láminas plegadas, agregados globulares, micelas hinchadas, complejos de inclusión, gotitas encapsuladas, microcápsulas, nanocápsulas o similares. Como entenderán los expertos en la materia, los presentes compuestos pueden estar ubicados dentro de la nanopartícula o micropartícula, dentro de una membrana o pared de la nanopartícula o micropartícula, o fuera de (pero unidos o asociados de otro modo con) la nanopartícula o micropartícula. El agente formulado en nanopartículas o micropartículas puede administrarse por cualquiera de las vías descritas anteriormente. En una formulación aplicada tópicamente, el compuesto se libera lentamente con el tiempo. En una formulación inyectable, el liposoma, la micela, la cápsula, etc., circula en el torrente sanguíneo y se administra en el sitio deseado (por ejemplo, el tejido diana).
La preparación y carga de nanopartículas y micropartículas son bien conocidas en la técnica. Como ejemplo, los liposomas pueden prepararse a partir de dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) o fosfatidilcolina de huevo (PC) porque este lípido tiene una baja transición térmica. Los liposomas se fabrican utilizando procedimientos estándar como los conoce el experto en la materia (por ejemplo, Braun-Falco y col., (Eds.), Griesbach Conference, Liposome Dermatics, Springer-Verlag, Berlin (1992), págs. 6981; 91 117. La policaprolactona, el ácido poli(glicólico), el ácido poli(láctico), el polianhídrido o los lípidos pueden formularse como microesferas. Como ejemplo ilustrativo, los presentes compuestos pueden mezclarse con alcohol polivinílico (PVA), la mezcla luego se seca y se recubre con acetato de vinilo de etileno, luego se enfría nuevamente con PVA. En un liposoma, los compuestos presentes pueden estar dentro de una o ambas bicapas lipídicas, en el medio acuoso entre las bicapas, o dentro del centro o núcleo. Los liposomas pueden modificarse con otras moléculas y lípidos para formar un liposoma catiónico. Los liposomas también pueden modificarse con lípidos para hacer que su superficie sea más hidrófila, lo que aumenta su tiempo de circulación en el torrente sanguíneo. El liposoma así modificado se ha denominado liposoma "sigiloso", o liposoma de larga vida, tal como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 6.258.378, y en Stealth Liposomes, Lasic y Martin (Eds.) 1995 CRC Press, Londres. Los métodos de encapsulación incluyen diálisis con detergente, liofilización, formación de película, inyección, como conocen los expertos en la materia y se divulga, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 6.406.713. De manera opcional, las presentes composiciones y métodos incluyen un sistema de administración de micelas, por ejemplo, que involucra uno o más polímeros anfifílicos basados en PEG desarrollados para la administración de fármacos que incluyen: PEG-poli(^-caprolactona), PEG-poli(aminoácido), PEG-polilactida o construcciones de PEG-fosfolípido; un sistema polimérico de poli(ácido acrílico) reticulado, un sistema basado en fosfolípidos y/o sistemas de copolímeros de bloques que comprenden uno o más de los siguientes bloques poliméricos: un bloque polimérico de poli(ácido láctico); un bloque de polímero de poli(propilenglicol); un bloque polimérico de poli(aminoácido); un bloque de polímero de poli(éster); un bloque polimérico de poli(^-caprolactona); un bloque de poli(etilenglicol), un bloque de poli(ácido acrílico); un bloque de polilactida; un bloque de poliéster; un bloque de poliamida; un bloque de polianhídrido; un bloque de poliuretano; un bloque de poliimina; un bloque de poliurea; un bloque de poliacetal; un bloque de polisacárido; y un bloque de polisiloxano.
Los disolventes no acuosos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes (así como sus mezclas):
(i) Alcoholes (estos incluyen, por ejemplo, a-glicerol formal, p-glicerol formal, 1, 3-butilenglicol, alcoholes alifáticos o aromáticos que tienen de 2 a aproximadamente 30 carbonos (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, hidrato de amileno, alcohol bencílico, glicerina (glicerol), glicol, hexileno, glicol, alcohol tetrahidrofuranílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico), ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos (por ejemplo, polialquilenglicoles, tales como polipropilenglicol y polietilenglicol), sorbitán, sacarosa y colesterol);
(ii) Amidas, que incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida (DMA), benzoato de bencilo DMA, dimetilformamida, N-hidroxietilo-lactamida, N,N-dimetilacetamida-amidas, 2-pirrolidinona, 1 -metil-2-pirrolidinona y polivinilpirrolidona;
(iii) Ésteres, que incluyen, por ejemplo, ésteres de acetato (por ejemplo, monoacetina, diacetina y triacetina), ésteres alifáticos y aromáticos (por ejemplo, caprilato u octanoato de etilo, oleato de alquilo, benzoato de bencilo o acetato de bencilo), dimetilsulfóxido (DMSO), ésteres de glicerina (por ejemplo, citratos y tartratos de mono, di y triglicerilo), benzoato de etilo, acetato de etilo, carbonato de etilo, lactato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, monoestearato de glicerilo, ésteres de glicéridos (por ejemplo, mono, di o triglicéridos), ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo), ésteres de PEG derivados de ácidos grasos (por ejemplo, PEG-hidroxioleato y PEG-hidroxiestearato), N-metilpirrolidinona, pluronic 60, poliésteres oleicos de polioxietilen sorbitol (por ejemplo, poli(oleato)2-4 de sorbitol poli(etoxilado)30-60, monooleato de poli(oxietileno)15-2o, mono 12-hidroxiestearato de poli(oxietileno)15-20 y monorricinoleato de poli(oxietileno)15-20), ésteres de polioxietilensorbitán (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de polioxietilensorbitán, monolaurato de polioxietilensorbitán, monoestearato de polioxietilensorbitán y POLISORBATO 20, 40, 60 y 80 (de ICI Americas, Wilmington, DE)), polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos grasos modificados con alquilenoxi (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 y aceites de ricino polioxietilados, como la solución CREMOPHOR EL o la solución CREMOPHOR RH 40), ésteres de ácidos grasos sacáridos (es decir, el producto de condensación de un monosacárido (por ejemplo, pentosas, tales como ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, lixosa y xilulosa; hexosas, tales como glucosa, fructosa, galactosa, manosa y sorbosa; triosas; tetrosas; heptosas; y octosas), disacáridos (por ejemplo, sacarosa, maltosa, lactosa y trehalosa), oligosacáridos o una mezcla de los mismos con uno o más ácidos grasos C4-C22 (por ejemplo, ácidos grasos saturados, tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, y ácidos grasos insaturados, tales como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico y ácido linoleico), y ésteres de esteroides;
(iv) Éteres, por ejemplo, éteres de alquilo, arilo y cíclicos que tienen de 2 a aproximadamente 30 carbonos. Los ejemplos incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, isosorbida de dimetilo, éter monoetílico de dietilenglicol) y glicofurol (éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfuranílico);
(v) Cetonas que normalmente tienen de alrededor de 3 a alrededor de 30 carbonos. Los ejemplos incluyen acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona;
(vi) Hidrocarburos que son normalmente hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos que tienen de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 carbonos. Los ejemplos incluyen benceno, ciclohexano, diclorometano, dioxolanos, hexano, n-decano, n-dodecano, n-hexano, sulfolano, tetrametilensulfona, tetrametilensulfóxido, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO); y sulfóxido de tetrametileno;
(vii) Aceites que incluyen, por ejemplo, aceites de origen mineral, vegetal, animal, esencial o sintético. Estos incluyen: aceites minerales, tales como hidrocarburos alifáticos y de base cerosa, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos mixtos de base alifática y aromática, y aceite de parafina refinado; aceites vegetales, tales como aceite de linaza, tung, cártamo, soja, ricino, semilla de algodón, cacahuete, colza, coco, palma, oliva, maíz, germen de maíz, sésamo, pérsico y cacahuete; glicéridos, tales como mono-, di- y triglicéridos; aceites animales, tales como aceite de pescado, marino, de esperma, de hígado de bacalao, de haliver, de escualeno, de escualano y de hígado de tiburón; aceites oleicos; y aceite de ricino polioxietilado;
(viii) Haluros de alquilo, alquenilo o arilo que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo o arilo que tienen de 1 a aproximadamente 30 carbonos y uno o más sustituyentes halógeno. Los ejemplos incluyen: cloruro de metileno; monoetanolamina; bencina de petróleo; trolamina; ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (por ejemplo, ácido alfalinolénico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico o ácido docosahexaenoico); éster de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico y polietilenglicol (SOLUTOL HS-15, de BASF, Ludwigshafen, Alemania); polioxietilenglicerol; laurato de sodio; oleato de sodio; y monooleato de sorbitán
Los expertos en la materia conocen bien otros disolventes farmacéuticamente aceptables para su uso en la invención. Puede encontrarse una exposición general relacionada con tales disolventes en, por ejemplo, The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., y The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics 3d ed., (G. Banker y col., eds., Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1995)), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman y col., eds., Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1980)), Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., (A. Gennaro, ed., Mack Publishing, Easton, PA, (1995)), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA (2000)); Spiegel, A.J., y col., "Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products", J. Pharma. Ciencias, vol. 52, n.° 10, págs. 917-927 (1963).
Los disolventes útiles en la invención incluyen, pero sin limitarse a, aquellos que se sabe que estabilizan los presentes compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos pueden incluir, por ejemplo, aceites ricos en triglicéridos, tales como aceite de cártamo, aceite de soja y mezclas de los mismos; y ésteres de ácidos grasos modificados con alquilenoxi, tales como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 y aceites de ricino polioxietilados (por ejemplo, solución CREMOPHOR EL o solución CREMOPHOR RH 40). Los triglicéridos disponibles comercialmente incluyen aceite de soja emulsionado INTRALIPID (Kabi-Pharmacia Inc., Estocolmo, Suecia), emulsión NUTRALIPID (McGaw, Irvine, California), emulsión LIPOSYN Il al 20 % (una solución de emulsión de grasa al 20 % que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de soja, 12 mg de fosfátidos de huevo y 25 mg de glicerina por ml de solución; Abbott Laboratories, Chicago, IL), emulsión LIPOSYN III al 2 % (una solución de emulsión de grasa al 2 % que contiene 100 mg de aceite de cártamo, 100 mg de aceite de soja, 12 mg de fosfátidos de huevo y 25 mg de glicerina por ml de solución; Abbott Laboratories, Chicago, IL), derivados de glicerol naturales o sintéticos que contienen el grupo docosahexaenoilo a niveles de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 % (en peso basándose en el contenido total de ácidos grasos) (DHASCO de Martek Biosciences Corp., Columbia, MD; DHA MAGURO de Daito Enterprises, Los Ángeles, CA; SOYACAL y TRAVEMULSION). El etanol en particular es un disolvente útil para disolver un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para formar soluciones, emulsiones y similares.
Pueden incluirse componentes adicionales en las composiciones descritas en el presente documento para diversos fines generalmente conocidos en la industria farmacéutica. Estos componentes tienden a impartir propiedades que, por ejemplo, mejoran la retención de los presentes compuestos o sus sales en el sitio de administración, protegen la estabilidad de la composición, controlan el pH y facilitan el procesamiento del compuesto o sus sales en formulaciones farmacéuticas y similares. Los ejemplos específicos de tales componentes incluyen agentes crioprotectores; agentes para prevenir la reprecipitación de la superficie del compuesto o de la sal; agentes activos, humectantes o emulsionantes (por ejemplo, lecitina, polisorbato-80, TWEEN 80, pluronic 60 y estearato de polioxietileno); conservantes (por ejemplo, etil-p-hidroxibenzoato); conservantes microbianos (por ejemplo, alcohol bencílico, fenol, m-cresol, clorobutanol, ácido sórbico, timerosal y parabeno); agentes para ajustar el pH o agentes tamponadores (por ejemplo, ácidos, bases, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, etc.); agentes para ajustar la osmolaridad (por ejemplo, glicerina); espesantes (por ejemplo, monoestearato de aluminio, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, goma guar, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, triestearina, ésteres de cera de cetilo, polietilenglicol, etc.); colorantes; tintes; auxiliares de flujo; siliconas no volátiles (por ejemplo, ciclometicona); arcillas (por ejemplo, bentonitas); adhesivos; agentes de carga; aromatizantes; edulcorantes; adsorbentes; cargas (por ejemplo, azúcares como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, fosfato de calcio, etc.); diluyentes (por ejemplo, agua, solución salina, soluciones electrolíticas, etc.); aglutinantes (por ejemplo, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcares, polímeros, acacia, almidones, como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata, etc.); agentes desintegrantes (por ejemplo, almidones, como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata y almidón de carboximetilo; polivinilpirrolidona reticulada; agar; ácido algínico o una de sus sales, como alginato de sodio; croscarmelosa de sodio; crospovidona; etc); lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico y sales del mismo, como estearato de magnesio, polietilenglicol, etc.); agentes de recubrimiento (por ejemplo, soluciones concentradas de azúcar que incluyen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, etc.); y antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, dextrosa, fenoles, tiofenoles, etc.).
Las técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación parenteral son generalmente conocidas en la técnica. Las formulaciones para administración parenteral pueden prepararse a partir de uno o más polvos y/o gránulos estériles que tienen un compuesto o sal de esta invención y uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral. El polvo o gránulo normalmente se agrega a un volumen apropiado de un disolvente (normalmente mientras se agita (por ejemplo, agitando) el disolvente, que es capaz de disolver el polvo o gránulo. Los disolventes particulares útiles en la invención incluyen, por ejemplo, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones.
Las emulsiones para administración parenteral pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo un compuesto o una sal de la presente invención en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto para formar una solución; y añadiendo un volumen apropiado de un vehículo a la solución mientras se agita para formar la emulsión. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo un compuesto o una sal de la presente invención en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el compuesto para formar una solución; y añadiendo un volumen apropiado de un vehículo a la solución mientras se agita para formar la solución.
Los supositorios para administración rectal pueden prepararse, por ejemplo, mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao; mono-, di- o triglicéridos sintéticos; ácidos grasos; y/o polietilenglicoles.
Cada formulación o combinación de componentes descritos o ejemplificados en el presente documento puede utilizarse para poner en práctica la invención, a menos que se indique lo contrario.
(i) Agentes aglutinantes: los agentes aglutinantes incluyen, pero sin limitarse a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, n.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de las mismas. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 y AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pennsylvania, EE. UU.). Un aglutinante adecuado a modo de ejemplo es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581 por FMC Corporation.
(ii) Cargas: las cargas incluyen, pero sin limitarse a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), lactosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.
(iii) Lubricantes: los lubricantes incluyen, pero sin limitarse a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral de radiación electromagnética, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Maryland, EE. UU.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas, EE. UU.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Massachusetts, EE. UU.), y mezclas de los mismos.
(iv) Desintegrantes: los desintegrantes incluyen, pero sin limitarse a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y sus mezclas.
Los comprimidos o las cápsulas pueden recubrirse, de manera opcional, mediante métodos bien conocidos en la técnica. Si se utilizan aglutinantes y/o cargas con un compuesto/bioconjugado de la invención, normalmente se formulan como de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso del compuesto/bioconjugado. En un aspecto, puede utilizarse en combinación con el compuesto de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, y particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Puede agregarse, de manera opcional, un lubricante, normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso del compuesto/bioconjugado. En Marshall, SOLID ORAL DOSAGE FORMS, Modern Pharmaceutics (Banker y Rhodes, Eds.), 7:359-427 (1979) se describen técnicas y aditivos farmacéuticamente aceptables para preparar formas sólidas de dosificación oral. En la técnica se conocen otras formulaciones.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse en forma de soluciones, jarabes o suspensiones. De manera alternativa, las preparaciones líquidas pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y/o conservantes (por ejemplo, metilo o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, colorantes, perfumantes y edulcorantes, según convenga. También pueden formularse preparaciones para administración oral para lograr una liberación controlada del compuesto/bioconjugado. Las formulaciones orales contienen, preferentemente, del 10 % al 95 % de compuesto/bioconjugado. Además, puede formularse un compuesto/bioconjugado de la presente invención para administración bucal en forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional. Otros métodos de administración oral de compuestos/bioconjugados de la invención serán conocidos por el experto en la materia y están dentro del alcance de la invención.
Formulación 1: Cápsulas de gelatina dura preparadas utilizando lo siguiente:
TABLA F1
Figure imgf000025_0001
Los ingredientes se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg.
Formulación 2: Se prepara una fórmula de comprimido utilizando los siguientes ingredientes:
TABLA F2
Figure imgf000025_0002
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos, cada una de 665 mg.
Formulación 3: Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
TABLA F3
Figure imgf000025_0003
(continuación)
Lactosa 95
Figure imgf000026_0001
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato de inhalación de polvo seco.
Formulación 4: Los comprimidos, cada uno conteniendo 60 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente forma:
Figure imgf000026_0002
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla n.° 20 de EE. UU. y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que luego se pasan a través de un tamiz de malla 16 de EE. UU. Los gránulos producidos se secan a 50-60 °C y se pasan a través de un tamiz de malla 16 de EE. UU. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz de malla n.° 30 de EE. UU., se agregan luego a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos para obtener comprimidos de 150 mg cada uno.
Formulación 5: Las cápsulas, cada una de las cuales contiene 80 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente manera:
Figure imgf000026_0003
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla n.° 20 de EE. UU. y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 190 mg.
Formulación 6: Los supositorios, cada uno con 225 mg de ingrediente activo, se fabrican de la siguiente manera:
TABLA F6
Figure imgf000026_0005
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla n.° 60 de EE. UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. A continuación, la mezcla se vierte en un molde para supositorios de una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Formulación 7: Las suspensiones, cada una de las cuales contiene 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5,0 ml, se preparan de la siguiente manera:
Figure imgf000026_0004
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantana se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla n.° 10 de EE. UU. y se mezclan con una solución preparada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con un poco de agua y se agregan con agitación. Luego se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8: Las cápsulas, cada una de las cuales contiene 150 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente manera:
Figure imgf000027_0001
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla n.° 20 de EE. UU. y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg.
Kits: varias realizaciones de la presente invención incluyen kits. Dichos kits pueden incluir un compuesto/bioconjugado de la presente invención, de manera opcional, uno o más ingredientes para preparar una formulación farmacéuticamente aceptable del compuesto/bioconjugado e instrucciones de uso (por ejemplo, administración). Cuando se suministra como un kit, los diferentes componentes de una formulación de compuesto/bioconjugado pueden envarse en recipientes separados y mezclarse inmediatamente antes de su uso. Dicho envasado de los componentes por separado puede, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el compuesto/bioconjugado. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico, tal como un envase tipo blíster. Tal envasado de los componentes por separado también puede, en ciertos casos, permitir el almacenamiento a largo plazo sin perder la actividad de los componentes. Además, si se pretende más de una vía de administración o más de un programa de administración, los diferentes componentes pueden envasarse por separado y no mezclarse antes de su uso. En varias realizaciones, los diferentes componentes pueden envasarse en una combinación para su administración conjunta.
Se contempla, además, que los compuestos y las sales de la presente invención pueden utilizarse en forma de un kit que es adecuado para su uso en la realización de los métodos descritos en el presente documento, envasado en un recipiente. El kit puede contener el compuesto o compuestos y, de manera opcional, diluyentes apropiados, dispositivos o componentes de dispositivos adecuados para la administración e instrucciones de uso de acuerdo con los métodos de la invención. Los dispositivos pueden incluir dispositivos de inyección parenteral, tal como jeringas o parches transdérmicos o similares. Los componentes del dispositivo pueden incluir cartuchos para su uso en dispositivos de inyección y similares. En un aspecto, el kit incluye una primera forma de dosificación que incluye un compuesto o una sal de la presente invención y una segunda forma de dosificación que incluye otro ingrediente activo en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la invención. La primera forma de dosificación y la segunda forma de dosificación juntas pueden incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos para tratar lo(s) trastorno(s) deseado(s).
En ciertas realizaciones, los kits pueden suministrarse con materiales de instrucción. Las instrucciones pueden imprimirse en papel u otro soporte y/o pueden suministrarse como un medio legible electrónicamente, tal como un disquete, mini-CD-ROM, CD-ROM, DVD-ROM, disco Zip, cinta de video, cinta de audio, y similares. Las instrucciones detalladas no pueden asociarse físicamente con el kit; en su lugar, puede dirigirse a un usuario a un sitio web de Internet especificado por el fabricante o distribuidor del kit, o suministrado como correo electrónico.
Si se desea, las emulsiones o soluciones descritas anteriormente para administración oral o parenteral pueden envasarse en bolsas IV, viales u otros recipientes convencionales en forma concentrada y luego diluirse con un líquido farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, solución salina) para formar una concentración aceptable del compuesto antes de su uso.
Los kits pueden incluir reactivos en recipientes separados como, por ejemplo, agua estéril o solución salina para ser agregados a un componente activo liofilizado envasado por separado. Por ejemplo, las ampollas de vidrio selladas pueden contener miméticos de superóxido dismutasa liofilizados y, en una ampolla separada, agua estéril, solución salina estéril o estéril, cada uno de los cuales ha sido envasado bajo un gas neutro no reactivo, como el nitrógeno. Las ampollas pueden consistir en cualquier material adecuado, como vidrio, polímeros orgánicos, como policarbonato, poliestireno, cerámica, metal o cualquier otro material que se emplee normalmente para contener reactivos. Otros ejemplos de recipientes adecuados incluyen botellas que pueden fabricarse a partir de sustancias similares a las de las ampollas y sobres que pueden consistir en interiores revestidos con lámina, tal como aluminio o una aleación. Otros recipientes incluyen tubos de ensayo, viales, matraces, botellas, jeringas y similares. Los recipientes pueden tener un puerto de acceso estéril, tal como una botella con un tapón que puede ser perforado por una aguja de inyección hipodérmica. Otros recipientes pueden tener dos compartimentos que están separados por una membrana fácilmente extraíble y que, una vez retirada, permite que los componentes se mezclen. Las membranas extraíbles pueden ser de vidrio, plástico, caucho y similares.
DECLARACIONES SOBRE LA INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Y VARIACIONES
La presente solicitud hace referencia a documentos de patente, incluyendo patentes emitidas o concedidas o equivalentes; publicaciones de solicitudes de patentes; y documentos de literatura que no sean de patentes u otro material de origen. Por ejemplo, las solicitudes provisionales de Estados Unidos n.° 61/859.572, presentada el 29 de julio de 2013, n.° 61/861.072, presentada el 1 de agosto de 2013 y n.° 61/953.290, presentada el 14 de marzo de 2014, la solicitud no provisional de Estados Unidos n.° 14/444.748, presentada el 28 de julio de 2014 (publicada el 26 de marzo de 2015 con el n.° de publicación de Estados Unidos n.° 2015/0086596A1), y la solicitud de patente del PCT n.° PCT/US14/48420 presentada el 28 de julio de 2014 (publicada el 5 de febrero de 2015 con el n.° de publicación WO2015/017328).
Los términos y las expresiones que se han empleado en el presente documento se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no se pretende que en el uso de dichos términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo tanto, debe entenderse que, aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante realizaciones preferidas, realizaciones a modo de ejemplo y características opcionales, los expertos en la materia pueden recurrir a la modificación y variación de los conceptos divulgados en el presente documento, y que tales modificaciones y variaciones se considera que están dentro del alcance de esta invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones específicas proporcionadas en el presente documento son ejemplos de realizaciones útiles de la presente invención y será evidente para el experto en la materia que la presente invención puede llevarse a cabo utilizando un gran número de variaciones de los dispositivos, componentes del dispositivo, métodos y pasos establecidos en la presente descripción. Como será obvio para el experto en la materia, los métodos y dispositivos útiles para los presentes métodos pueden incluir un gran número de elementos y etapas de composición y procesamiento opcionales.
Cuando se divulga un grupo de sustituyentes en el presente documento, se entiende que todos los miembros individuales de ese grupo y todos los subgrupos, incluyendo cualesquiera isómeros, enantiómeros y diastereómeros de los miembros del grupo, se divulgan por separado. Cuando se utiliza en el presente documento un grupo Markush u otra agrupación, se pretende que todos los miembros individuales del grupo y todas las combinaciones y subcombinaciones posibles del grupo se incluyan individualmente en la divulgación. Cuando un compuesto se describe en el presente documento de tal manera que no se especifica un isómero, enantiómero o diastereómero particular del compuesto, por ejemplo, en una fórmula o en un nombre químico, esa descripción pretende incluir cada isómero y enantiómero del compuesto descrito individualmente o en cualquier combinación. Además, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las variantes isotópicas de los compuestos descritos en el presente documento queden comprendidas en la divulgación. Por ejemplo, se entenderá que uno cualquiera o más hidrógenos en una molécula divulgada pueden ser sustituidos por deuterio o tritio. Las variantes isotópicas de una molécula son generalmente útiles como estándares en los ensayos para la molécula y en la investigación química y biológica relacionada con la molécula o su uso. Los métodos para fabricar dichas variantes isotópicas son conocidos en la técnica. Los nombres específicos de los compuestos pretenden ser a modo de ejemplo, ya que se sabe que el experto en la materia puede nombrar los mismos compuestos de manera diferente.
Muchas de las moléculas divulgadas en el presente documento contienen uno o más grupos ionizables [grupos de los que se puede extraer (por ejemplo, -COOH) o añadir (por ejemplo, aminas) un protón o que se pueden cuaternizar (por ejemplo, aminas)]. Todas las formas iónicas posibles de tales moléculas y sales de las mismas están destinadas a ser incluidas individualmente en la presente divulgación. Con respecto a las sales de los compuestos del presente documento, el experto normal en la materia puede seleccionar, entre una amplia variedad de contraiones disponibles, aquellos que son apropiados para la preparación de las sales de la presente invención con vistas a una aplicación determinada. En aplicaciones específicas, la selección de un anión o catión determinado para la preparación de una sal puede dar lugar a una mayor o menor solubilidad de dicha sal.
Todas las formulaciones o combinaciones de componentes descritas o ejemplificadas en el presente documento pueden utilizarse para poner en práctica la invención, a menos que se indique lo contrario.
Siempre que se proporciona un intervalo en la memoria descriptiva, por ejemplo, un intervalo de temperatura, un intervalo de tiempo o un intervalo de composición o concentración, todos los intervalos intermedios y subintervalos, así como todos los valores individuales incluidos en los intervalos dados están destinados a incluirse en la divulgación. Se entenderá que cualquier subintervalo o valor individual en un intervalo o subintervalo que esté incluido en la descripción del presente documento puede excluirse de las reivindicaciones del presente documento.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas de los niveles de habilidad de los expertos en la materia a la que pertenece la invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "comprende" es sinónimo de "incluye", "contiene" o "caracterizado por" y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o pasos de método adicionales y no enumerados.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "que consiste en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en el elemento de la reivindicación. Tal como se utiliza en el presente documento, "que consiste esencialmente en" no excluye materiales o pasos que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la reivindicación. En cada caso del presente documento, cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede reemplazarse con cualquiera de las otras dos. La invención descrita de manera ilustrativa en el presente documento puede ponerse en práctica de forma adecuada en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se hayan divulgado específicamente en el presente documento.
El experto en la materia apreciará que los materiales de partida, los materiales biológicos, los reactivos, los métodos sintéticos, los métodos de purificación, los métodos analíticos, los métodos de ensayo y los métodos biológicos distintos de los ejemplificados específicamente pueden emplearse en la práctica de la invención sin recurrir a una experimentación indebida. Todos los equivalentes funcionales conocidos en la técnica de cualquiera de dichos materiales y métodos están destinados a ser incluidos en la presente invención. Los términos y expresiones que se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no se pretende que en el uso de dichos términos y expresiones se excluyan los equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo tanto, debe entenderse que, aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la materia pueden recurrir a la modificación y variación de los conceptos divulgados en el presente documento, y que tales modificaciones y variaciones se considera que están dentro del alcance de esta invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso en el tratamiento de una afección de la piel causada por los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de los folículos pilosos y/o la piel del individuo, en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa se aplica por vía tópica en una dosis suficiente para inactivar los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum, dando como resultado una mejora o cese de las manifestaciones de respuestas alérgicas y/o vasomotoras a los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum que provocan los síntomas y signos de la afección de la piel, en donde dicho inhibidor de la acetilcolinesterasa se selecciona de entre galantamina, fisostigmina, demecario, donepezilo, tacrina, huperzina A, lactucopicrina, cumarinas, Celastrus paniculatus y Boswellia o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según la reivindicación 1, en donde la afección de la piel es una o más de entre acné común, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, erupción cutánea acneiforme, dermatosis acantolítica transitoria, acné necrótico miliar, psoriasis, dermatitis inducida por esteroides, dermatitis por irritación primaria o rosácea.
3. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según la reivindicación 1, en donde la afección de la piel afecta a la piel de la cara o a los párpados, o ambos.
4. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se formula en una loción, crema, jabón, lavado, champú o gel portador.
5. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según la reivindicación 4, en donde la concentración del inhibidor de la acetilcolinesterasa en la loción, crema, jabón, lavado, champú o gel aplicado por vía tópica es la concentración mínima eficaz para eliminar los ácaros Demodex.
6. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica sobre las zonas de la piel afectadas y/o sobre las zonas de la piel no afectadas durante un primer periodo de aplicación, llenando y eliminando así los ácaros de Demodex brevis y/o Demodex folliculorum en estado adulto de los folículos pilosos de la piel del individuo, y en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa de aplicación tópica se aplica, además, a las zonas de la piel afectadas y/o a las zonas de la piel no afectadas durante un segundo periodo de aplicación, llenando y eliminando así de los folículos pilosos y/o de la piel del individuo los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum que han madurado a partir de una forma larvaria y/o una forma de huevo presentes sobre y/o en la piel durante el primer periodo de aplicación.
7. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la acetilcolinesterasa se aplica por vía tópica en un régimen intermitente continuo suficiente para el control profiláctico de la población de ácaros Demodex en los folículos pilosos y/o la piel del individuo.
8. Inhibidor de la acetilcolinesterasa para su uso según la reivindicación 1, en donde la eliminación de los ácaros Demodex brevis y/o Demodex folliculorum de los folículos pilosos y/o la piel del individuo da como resultado una reducción en la población de una o más bacterias en los folículos pilosos y/o la piel del individuo, en donde las respuestas alérgicas y/o vasomotoras a los ácaros son el resultado de la presencia de una o más bacterias asociadas con los ácaros en los folículos pilosos y/o la piel del individuo.
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