CN110812358B - 化合物ad-35在治疗与胃肠蠕动障碍相关疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)所示的苯并间二氧杂环戊烯衍生物(AD‑35)及其药物组合物在治疗与胃肠蠕动障碍相关疾病中的应用。

Description

化合物AD-35在治疗与胃肠蠕动障碍相关疾病中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及可用于治疗与胃肠蠕动障碍相关疾病的化合物AD-35及其药物组合物。
背景技术
胃肠道的运动是一种复杂、高度协调的神经肌肉活动，由自主神经系统，激素以及高级中枢神经控制。胃肠动力障碍临床表现为易饱、腹胀、恶心、呕吐等消化不良症状，并可引起胃、食管反流，导致食管溃疡，严重者可威胁生命。临床上用于促进胃肠动力的药物主要有DA受体拮抗剂如多潘立酮、5-HT4受体激动剂如莫沙必利、胃动素受体激动剂如红霉素。虽然这些药物具有一定的促动力效应，但是较低的症状缓解率及药物不良反应，限制了其在临床实践中的应用，因此亟待研制新型的促动力剂。
由于乙酰胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱的降解，即可以提高胃部和肠道组织中乙酰胆碱的含量，从而有促进胃肠蠕动、增强胃肠动力的作用。因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以被考虑用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病，如功能性消化不良(FD)。然而，目前在临床上使用的治疗阿尔茨海默氏症的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，如多奈哌齐、他克林、卡巴拉汀和加兰他敏，均没有被用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的任何疾病，包括功能性消化不良(FD)，因为这些乙酰胆碱酯酶抑制剂都有很强的副作用。到目前为止，阿考替胺是唯一一个用于治疗功能性消化不良(FD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物。由此可见，将乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病，并非是显而易见的。
发明内容
WO2014005421和WO2017177816公开了如下式(I)所示的化合物6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基]乙基]螺环[[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7,1'-环丙烷]-5-酮磷酸盐(AD-35)以及该化合物的生物活性和制备方法。
Figure BDA0001761323300000021
AD-35是一个相对较弱的乙酰胆碱酯酶抑制剂，目前处于治疗阿尔茨海默氏症的二期临床试验中。AD-35的一期临床试验(MAD)显示：该化合物即使在120毫克的高剂量时几乎没有副作用，这使得它极其不同于现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、他克林、卡巴拉汀和加兰他敏等。鉴于AD-35的安全性，它有可能用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病。令人惊讶的是，虽然AD-35是一个相对较弱的乙酰胆碱酯酶抑制剂，但它却有极好地促进胃肠蠕动的作用。动物实验表明：AD-35(1mg/kg)能够极其显著地改善由可乐定诱导的小鼠胃排空延迟，优于阿考替胺(100mg/kg)的效果。因此，AD-35可以非常有效地治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病，如功能性消化不良(FD)。
根据本发明的第一方面，本发明提供了如下所示的式(I)化合物在制备用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病的药物中的应用，其中所述药物通过促进胃肠蠕动发挥作用：
Figure BDA0001761323300000022
在优选的实施方案中，其中所述与胃肠蠕动障碍相关的疾病选自功能性消化不良(FD)、术后肠梗阻和便秘。
在优选的实施方案中，其中所述药物按每天1-3次施用。
在优选的实施方案中，其中所述药物在进餐前口服施用。
根据本发明的第二方面，本发明提供了如下所示的式(I)化合物的药物组合物在制备用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病的药物中的应用，其中所述药物通过促进胃肠蠕动发挥作用：
Figure BDA0001761323300000031
在优选的实施方案中，其中所述与胃肠蠕动障碍相关的疾病选自功能性消化不良(FD)、术后肠梗阻和便秘。
在优选的实施方案中，其中所述药物按每天1-3次施用。
在优选的实施方案中，其中所述药物在进餐前口服施用。
在优选的实施方案中，其中所述的药物组合物包括有效剂量的式(I)化合物，以及药学上可接受的载体：
Figure BDA0001761323300000032
附图说明
图1AD-35对可乐定诱导的小鼠胃排空延迟的改善作用，###:p＜0.001vsControl,*：p＜0.05vs Model,**：p＜0.01vs Model。
图2AD-35对可乐定诱导的大鼠胃排空延迟的改善作用，###:p＜0.001vsControl,*：p＜0.05vs Model,**：p＜0.01vs Model。
图3化合物AD-35对洛派丁胺诱导小鼠肠道推进延迟的改善作用，###:p＜0.001vsControl,*：p＜0.05vs Model,**：p＜0.01vs Model。
具体实施方式
实施例1：化合物AD-35对可乐定诱导的小鼠胃排空延迟的改善作用
ICR小鼠按体重随机分组，禁食24h。药物组给药(模型组和空白对照组给予生理盐水)55min后，在试验动物皮下注射造模剂可乐定(0.1mg/kg)，5min后再灌胃给予酚红溶液(0.4ml/只)，并于30min后处死小鼠。取出胃并置于10ml 0.1M NaOH溶液中，用剪刀剪碎胃组织以释放胃内容物，5000rpm离心10min后，取1ml上清液，将0.1ml 20％三氯乙酸加入其中，再5000rpm离心20min，取0.5ml上清液，将0.2ml 0.5M NaOH溶液加入其中，充分混匀，然后取上清液于560nm处检测OD值；另取0.4ml酚红溶液置于10ml 0.1M NaOH溶液中，充分混匀，于560nm处检测OD值，即为0％的胃排空率。胃排空率(％)＝(1-样本酚红含量/标准样本酚红含量)*100％。试验结果表明：可乐定能够显著延迟ICR小鼠的胃排空作用；对照药阿考替胺(100mg/kg)可显著改善由可乐定诱导的小鼠胃排空延迟；AD-35(1mg/kg)能够极其显著地改善由可乐定诱导的小鼠胃排空延迟。显然，AD-35的药效远优于阿考替胺(如图1所示)。
实施例2化合物AD-35对可乐定诱导的大鼠胃排空延迟的改善作用
SD大鼠按体重随机分组，禁食24h。药物组给药(模型组和空白对照组给予生理盐水)55min后，在试验动物皮下注射造模剂可乐定(0.2mg/kg)，5min后再灌胃给予酚红溶液(1.6ml/只)，并于30min后采用颈椎脱臼法处死大鼠。取出胃并置于50ml 0.1M NaOH溶液中，用剪刀剪碎胃组织以释放胃内容物，5000rpm离心10min后，取1ml上清液，将0.1ml 20％三氯乙酸加入其中，然后5000rpm离心20min，取0.5ml上清液，将0.2ml 0.5M NaOH溶液加入其中，充分混匀，取上清液于560nm处检测OD值；另取1.6ml酚红溶液置于50ml 0.1M NaOH溶液中，充分混匀，于560nm处检测OD值，即为0％的胃排空率。胃排空率(％)＝(1-样本酚红含量/标准样本酚红含量)*100％。试验结果表明：可乐定能够显著延迟SD大鼠的胃排空作用；对照药阿考替胺(100mg/kg)可显著改善由可乐定诱导的大鼠胃排空延迟；AD-35 5mg/kg和10mg/kg的剂量均可显著改善由可乐定诱导的大鼠胃排空延迟。显然，就大鼠模型而言，AD-35的药效也优于阿考替胺(如图2所示)。
实施例3化合物AD-35对洛派丁胺诱导的小鼠肠道推进延迟的改善作用
在ICR小鼠皮下注射洛哌丁胺(5mg/kg)，每天1次，连续注射7天造模。第7天将直径3mm的塑料球推进小鼠直肠3cm，观察和记录塑料球从直肠排出的时间。根据塑料球从直肠排出的时间将小鼠随机分组，于分组后的第2天(记为day1)对不同给药组的小鼠开始给予不同剂量的AD-35。各给药组小鼠于day1-day6连续给予不同剂量的AD-35(模型组和正常对照组给予生理盐水)，30min后注射洛哌丁胺(5mg/kg)；day 7禁食4h后，对不同给药组小鼠灌胃给予不同剂量的AD-35(模型组和正常对照组给予生理盐水)，30min后皮下注射洛哌丁胺(5mg/kg)，再过30min，将塑料球推进小鼠直肠3cm，观察和记录塑料球从直肠排出的时间。试验结果表明：洛哌丁胺可显著性地延迟塑料球从ICR小鼠排出的时间，延迟小鼠的肠道推进；化合物AD-35在2.5mg/kg和5mg/kg剂量下均能显著性地缩短塑料球从肠道排出的时间，证明AD-35具有促进肠道推进的作用(如图3所示)。

Claims (9)

1.如下所示的式(I)化合物在制备用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病的药物中的应用，其中所述药物通过促进胃肠蠕动发挥作用：
Figure FDA0003462081310000011
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述与胃肠蠕动障碍相关的疾病选自功能性消化不良(FD)、术后肠梗阻和便秘。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述药物按每天1-3次施用。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述药物在进餐前口服施用。
5.如下所示的式(I)化合物的药物组合物在制备用于治疗与胃肠蠕动障碍相关的疾病的药物中的应用，其中所述药物通过促进胃肠蠕动发挥作用：
Figure FDA0003462081310000012
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述与胃肠蠕动障碍相关的疾病选自功能性消化不良(FD)、术后肠梗阻和便秘。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其中所述药物按每天1-3次施用。
8.根据权利要求5或6所述的应用，其中所述药物在进餐前口服施用。
9.根据权利要求5或6所述的应用，其中所述的药物组合物包括有效剂量的式(I)化合物，以及药学上可接受的载体：
Figure FDA0003462081310000013
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