PL94151B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolobenzazepiny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik mety¬ lowy lub etylowy, oraz ich soli przez przylaczenie kwasu.Zwiazki te i ich sole wykazuja czynnosc przeciw- depresyjna, przy czym nie wystepuja niepozadane uboczne dzialania kataleptyczne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole tolerowane pod wzgledem farmaceutycznym moga wiec byc stoso¬ wane jako srodki przeciwdepresyjne. Sole nie tole¬ rowane pod wzgledem farmaceutycznym mozna zamienic sposobami znanymi w zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub w sole tolerowane pod wzgledem farmaceutycznym.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole powsta¬ jace przez przylaczenie kwasu wytwarza sie we¬ dlug wynalazku przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma powyzsze znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, o ile to jest pozadane, zamienia sie w jego sól przez przy¬ laczenie kwasu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze redukcja zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 2 zmienia wlasci¬ wosci otrzymywanych zwiazków. Wykonuje sie ko¬ rzystnie przy uzyciu sodu w mieszaninie cztero- wodorofuranu i cieklego amoniaku. Mozna takze wykonywac redukcje kwasna, na przyklad przy uzyciu cynku i kwasu solnego. Jednakze w tym przypadku wydajnosc jest nizsza.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwo¬ rzyc dwoma sposobami.W pierwszym sposobie N-aminoiminodwubenzyl o wzorze 3 lub jego sól powstajaca przez przyla¬ czenie kwasów poddaje sie najpierw reakcji z ke¬ tonem metylowoetylowym z wytworzeniem zwiaz¬ ku o wzorze 4. Reakcje te prowadzi sie celowo w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przy¬ klad w nizszym alkoholu, takim jak metanol, eta¬ nol itp. pod cisnieniem atmosferycznym i w pod¬ wyzszonej temperaturze, korzystnie w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Jako sól N-aminoiminodwubenzylu sto¬ suje sie korzystnie halogenowodorek, a zwlaszcza chlorowodorek. Jesli jako substancje wyjsciowa stosuje sie wolny N-aminoiminodwubenzyl, to reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnpsci kwasu, korzystnie kwasu chlorowcowodorowsgo, a zwlaszcza kwasu solnego.Zwiazek o wzorze 4 poddaje sie nastepnie reakcji z formaldehydem i amina o wzorze ogólnym 5, w którym R8 i R4 oznaczaja po jednym rodniku metylowym lub etylowym lub R8 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R4 oznacza rodnik benzy¬ lowy z utworzeniem zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym R8 i R4 maja powyzsze znaczenie.Reakcje te prowadzi sie w warunkach reakcji Mannicha ze zmianami wprowadzonymi przez The- singa i Semmlera (Annalen 680, 1964, 52).Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy^ 941513 / , muje sie przez odszczepiende podstawników R4 w zwiazkach o wzorze ogólnym 6.Jesli R4 oznacza rodnik benzylowy, to odszcze¬ pienie to mozna wykonac przez uwodornienie ka¬ talityczne.Jako katalizatory uwodornienia stosuje sie celo¬ wo katalizatory palladowe, na przyklad pallad na weglu.Uwodornienie katalityczne wykonuje sie celowo w rozpuszczalniku obojetnym, na przyklad alko¬ holu, w takim jak metanol lub etanol w tempe¬ raturze, pokojowej i pod cisnieniem atmosferycz¬ nym. Jesli R4 w zwiazkach o wzorze ogólnym 6 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, to rodnik tpn ,™"™^ ftJnM-yjA przez reakcje z nizszym i kwasu chlorowcomrówkowego, korzystnie z estrlm etylowym kwasu chloro- birówkowego i ^otrzymany uretan poddac re- LkfcjT"ia%odqrotlepkiem metalu alkalicznego. Re- jtkrag i iiiBBLjnii cstrem alkilowym kwasu chlo¬ rowcomrówkowego wykonuje sie celowo przy uzy¬ ciu nadmiaru takiego estru i w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad weglowodoru aromatycznego, talpego Ja-k benzen, toluen, o-ksylen, m-ksylen lub p-ksylen w tempe¬ raturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny -reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Reakcja otrzymanego uretanu z wodorotlenkiem metalu alkalicznego przebiega korzystnie z wodo¬ rotlenkiem potasowym. Celowe jest prowadzenie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak me¬ tanol lub etanol w podwyzszonej temperaturze i pod cisnieniem, na przyklad w zamknietym na¬ czyniu.Inna metoda wytwarzania substancji wyjscio¬ wych o wzorze ogólnym 2 polega na tym, ze N-ami- noiminodwubenzyl o wzorze 3 lub korzystnie jego sól powstajaca przez przylaczenie kwasu, na przy¬ klad chlorowodorek poddaje sie reakcji z 1,3-dwu- metylopiperydonem-4, a otrzymany hydrazon cykli- zuje przez reakcje z kwasnym odczynnikiem.Celowo prowadzi sie te reakcje w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad metanolu lub etanolu. Reakcje te wykonuje sie korzystnie w taki sposób, ze bez wyodrebnienia hydrazonu z mieszaniny reakcyjnej poddaje sie go dzialaniu kwasu solnego w nizszym alkoholu, na przyklad dzialaniu etanolu kwasu solnego.Mozna stosowac takze inne kwasne odczynniki, na przyklad mozna przepuszczac suchy chlorowo¬ dór przez mieszanine reakcyjna. Mozna takze wy¬ odrebnic hydrazon z mieszaniny reakcyjnej i cy- klizowac go w wyniku reakcji z silnym kwasem organicznym, na przyklad nizszym kwasem alka- nokarboksylowym, takim jak kwas octowy lub kwasem mineralnym, takim jak kwas siarkowy lub fosforowy. Jesli stosuje sie kwas mineralny, to korzystne jest wykonywanie cyklizacji w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w nizszym alkoholu. "; Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa zwiazkami no¬ wymi. W przeciwienstwie do zwiazków o wzorze ogólnym 1 nie wykazuja one czynnosci przeciw- 94 151 •• .,- ' •¦" r \ v . i ; 4 j depresyjnych, a jedynie stanowia cenny material wyjsciowy.Przykladem zwiazku o wzorze ogólnym 2 stoso¬ wanym jako substancja wyjsciowa w sposobie we- dlug wynalazku jest 6,7-dwuwodoro-2-metylo-l-(2- -metylpaminoetylo)-indolo[l,7-ab] [l]benzazepina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna zamienic w sole przez przylaczenie kwasu w wyniku reakcji z kwasami mineralnymi, na przyklad kwasami io chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny i kwas bromowodorowy, kwasem siarkowym, kwa¬ sem fosforowym itp., i kwasami organicznymi, ta¬ kimi jak kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas maleinowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy itp. Zaleca sie sole przez przylaczenie kwasów do przyjecia pod wzgledem farmaceutycznym, zwla¬ szcza chlorowcowodorki, a przede wszystkim chlo¬ rowodorki.Jak wspomniano poprzednio, zwiazki wedlug wy¬ nalazku maja silne dzialanie przeciwdepresyjne.W celu wykazania tego podawano grupom zlozo¬ nym z 5 szczurów preparat poddawany badaniu w 3 dawkacji po 50 mg/kg p.c. (dwa razy poprzed- niego dnia i jeden raz w dniu próby).Po uplywie 6 godzin po ostatnim podawaniu zwie¬ rzeta otrzymywaly zastrzyk podskórny z 20 mg/kg chlorowodorku 2-hydroksy-3-etylo-3-izobutylo-9,10- <-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo [a]chinolizyny. Taka sama dawke podawano gru¬ pie zlozonej z 5 szczurów nie poddanych uprzed¬ niemu dzialaniu. Ocena obejmowala objawy osrod¬ kowe i obwodowe, charakterystyczne dla trój pier¬ scieniowych srodków przeciwdepresyjnych (patrz 85 Ann. N.Y. Acad. Sci. 96, 1962, 279).Oberwowano zwlaszcza ruchliwosc (wdrapywa¬ nie sie), pobudliwosc, poszukiwanie, jak równiez podnoszenie górnej powieki. Zmiany te wyrazano liczbowo wedlug skali ocen. 40 Zbadane zwiazki wedlug wynalazku wykazaly w tej próbie silne dzialanie przeciwdepresyjne, które wyrazalo sie silnie wzmozona charakterystyczna ruchliwoscia, poszukiwaniem jak równiez calkowi¬ tym podnoszeniem górnej powieki. Na przyklad 45 chlorowodorek trans-l,2,6,7-cztercwodoro-2-metylo- -l-(2-metyloaminoetylo)-indolo[l,7-ab] [l]benzazepi- ny wykazywal dzialanie 250% w porównaniu z dzia¬ laniem chlorowodorku amitryptyliny, to znaczy chlorowodorku 10,ll-dwuwodoro-5^(3-dwumetylo- 50 aminopropylideno)-5H-dwubenzo[a,b]-cykloheptanu, znanego w handlu srodka przeciwdepresyjnego.Mala toksycznosc zwiazków wedlug wynalazku widac na podstawie wartosci LD50 (wartosci po dniach (po 5 podawaniach doustnych. Wartosci 55 te wynosza dla chlorowodorku trans-1,2,6,7-cztero- wodoro-2-metylo-l-(2-metyloaminoetylo)-indolo[l,7- -ab] [l]benzazepiny 212 mg/kg u szczurów i 140 mg/kg u myszy.Produkty wedlug wynalazku mozna stosowac ja- 60 ko srodki lecznicze, w postaci preparatów farma¬ ceutycznych, które zawieraja je lub ich sole w mieszaninie z obojetnym nosnikiem organicznym lub mineralnym odpowiednim do farmaceutyczne¬ go podawania jelitowego, na przyklad doustnego 65 lub pozajelitowego, jak woda, zelatyna, cukier mle-5 94 151 6 kowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, guma arabska, glikole polialkilenowe, wazelina itd.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac sta¬ la, na przyklad tabletek, drazetek, czopków, ka¬ psulek lub postac ciekla, na przyklad roztworów, zawiesin lub emulsji. Moga byc one sterylizowane lub tez moga zawierac srodki pomocnicze, jak srodki konserwacyjne, stabilizujace, zwilzajace i emulgujace, sole w celu zmiany cisnienia osmo- tycznego lub bufory. Moga one zawierac takze in¬ ne substancje cenne pod wzgledem leczniczym.Farmaceutyczne postacie dawkowania zawieraja celowo 1—200 mg kazdego zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 lub jego soli przez przylaczenie kwasu do przyjecia pod wzgledem farmaceutycznym. Zakres dawkowania doustnego wynosi celowo od okolo 0,1 mg/kg dziennie do okolo 7,5 mg/kg dziennie.Celowe zakresy dawkowania pozajelitowego wyno¬ sza od okolo 0,01 mg/kg dziennie do okolo 0,75 mg/kg dziennie. Wymienione zakresy mozna roz¬ szerzac do góry lub od dolu w zaleznosci od in¬ dywidualnego zapotrzebowania i przepisu lekarza.Ponizsze przyklady blizej charakteryzuja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 7,4 g 6,7-dwuwodoro-2-metylo-l- -(2-metyloaminoetylo)-indolo[l,7-ab] [l]benzazepiny rozpuszcza sie w 74 ml czterowodorofuranu i 148 ml cieklego amoniaku i redukuje przy uzyciu 1,17 g sodu. Po dodaniu 0,12 g sodu mieszanina staje sie niebieska. Mieszanine zadaje sie 3 g chlorku amo¬ nowego i pozostawia do odparowania amoniaku.Stala substancje odsacza sie i przesacz zateza pod zmniejszonym, cisnieniem. Stala substancje i pozo¬ stalosc laczy sie i kolejno traktuje woda i eterem naftowym. Roztwór eterowy suszy sie i przepusz¬ cza przez tlenek glinowy, który nastepnie prze¬ mywa sie eterem naftowym. Po odparowaniu elu- atów i destylacji uzyskuje sie w temperaturze oko¬ lo 150°C pod cisnieniem 10"5 mm Hg trans-1,2,6,7- -czterowodoro-2-metylo-l-(2-metyloaminoetylo)- -indolo[l,7-ab] [l]benzazepine, której chlorowodorek topi sie w temperaturze 198-200°C.Uzyta powyzej 6,7-dwuwodoro-2-metylo-l-(2-me- tyloaminoetylo)-indolo[l,7-ab] [l]benzazepine moz¬ na wytworzyc w nastepujacy sposób. 61,3 g chlo¬ rowodorku N-aminoiminodwubenzylu w 250 ml eta¬ nolu poddaje sie reakcji z 31,8 g 1,3-dwumetylo- piperydonu-4, z jednoczesnym mieszaniem. Miesza¬ nine ogrzewa sie 1 godzine do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, chlodzi do temperatury 55°C, a na¬ stepnie poddaje dzialaniu 167 ml 3 N etanolowego kwasu solnego.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przez 30 mi¬ nut, z jednoczesnym mieszaniem, saczy i przesacz zateza. Pozostalosc laczy sie z plackiem filtracyj¬ nym i poddaje dzialaniu wody i eteru. Substancje nie rozpuszczona odsacza sie, a nastepnie kwasna warstwe wodna alkalizuje i ekstrahuje eterem.Ekstrakt przemywa sie, suszy i zateza, a pozosta¬ losc destyluje, przy czym uzyskuje sie 36,5 g su¬ rowej zasady, 6,7-dwuwodoro-2-metylo-l-(2-metylo- aminoetylo)-indolo[l,7-ab] [l]benzazepiny o tempe¬ raturze wrzenia okolo 160°C pod cisnieniem ~4 mm Hg.Surowa zasade rozpuszcza sie w etanolu i otrzy¬ muje chlorowodorek przez reakcje z etanolowym kwasem solnym. Uzyskuje sie 28,6 g chlorowodor¬ ku. Potem roztwory juz nie krystalizuja i zamie- s nia sie je w zasade przez wytrzasanie z nadmiarem amoniaku i eteru. Zasade destyluje sie powtórnie i poddaje dzialaniu etanolowego kwasu solnego, uzyskujac 2 g chlorowodorku.Polaczone ilosci chlorowodorku przekrystalizo- wuje sie z etanolem i uzyskuje 27,9 g (38,4°/o wy¬ dajnosci) chlorowodorku 6,7-dwuwodoro-2-metylo- -l-(2-metyloaminoetylo)-indolo-[l,7-ab] [l]benzaze- piny o temperaturze topnienia 210—212°C. Czysty chlorowodorek zawiesza sie w wodzie i wytrzasa z nadmiarem amoniaku i eteru, uzyskujac surowa za¬ sade 6,7-dwuwodoro-2-metylo-l-(2-metyloaminoety- lo)-indolo[l,7-ab] [l]benzazepine w postaci zóltawe¬ go, lepkiego syropu o temperaturze wrzenia okolo 160°C pod cisnieniem 10~5 mm Hg.Przyklad II. Stosowana w przykladzie I sub¬ stancje wyjsciowa, a mianowicie 6,7-dwuwodoro-2- -metylo-l-(2-metyloaminoetylp)-indolo[l,7-ab] [1] benzazepine mozna.* wytworzyc wychodzac z l-(2- -dwumetyloaminoetylo)-6,7-dwuwodoro-2-metyloin- - " " dolo[l,7-abJ [l]berizazepiny przez odszczepienie gru¬ py metylowej przy uzyciu estru etylowego kwasu chloromrówkowego i dzialanie wodorotlenkiem po¬ tasowym. Stosowana powyzej l-(2-dwumetyloami- noetylo)-6,7-dwuwodoro-2-metyloindolo[1,7-ab] [1] benzazepine mozna natomiast otrzymac w nastepu¬ jacy sposób.Mieszanine 4,9 g chlorowodorku N-aminoimino¬ dwubenzylu, 1,8 g ketonu metylowoetylowego i 20 ml etanolu ogrzewa sie przez 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ciepla mieszanine saczy sie, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie dzialaniu wody i eteru, a warstwe eterowa przemywa, suszy i za¬ teza. Produkt destyluje sie w temperaturze okolo 40 r 150°C pod cisnieniem 10-4 mm Hg i przekrystali- zowuje z lekkiego oleju, uzyskujac 2,4 g 6,7-dwu • wodoro-l,2-dwumetyloindolo[l,7-ab] [l]benzazepiny o temperaturze topnienia 76—77°C.Do 2,34 ml 5,4 N etanolowego roztworu dwume- 45 tyloaminy dodaje sie 13,6 ml lodowatego kwasu octowego z jednoczesnym chlodzeniem. Dodaje sie 0,95 ml 40-proc. roztworu formaldehydu, a nastep¬ nie 2,1 g 6,7-dwuwodoro-l,2-dwumetyloindolo[l,7- -ab] [l]benzazepiny. 50 Mieszanine ogrzewa sie przez 7 godzin w tem¬ peraturze 90°C zateza pod zmniejszonym cisnieniem i przenosi do wody i eteru. Eter oddziela sie i eks¬ trahuje 2 N kwasem solnym. Polaczone kwasne 55 wodne ekstrakty alkalizuje sie i ekstrahuje eterem.Ten ekstrakt eterowy zateza sie i destyluje w tem¬ peraturze okolo 130°C pod cisnieniem 10~4 mm Hg, uzyskujac 1,8 g (69,5% wydajnosci) l-(2-dwumetylo- aminoetylo)-6,7-dwuwodoro-2-metyloindolo[l,7-ab] 60 [l]benzazepiny, której szczawian topi sie w tem¬ peraturze 154—155°C.Przyklad III. W sposób analogiczny jak w przykladzie I przeprowadza sie 6,7-dwuwodoro-2- metylo-l-(2-etyloaminoetylo)-indolo[l,7-ab] [l]ben- 65 zazepine w trans-l-(2-etyloaminoetylo)-l,2,6,7-czte-94 151 8 rowodoro-2-metyloindolo[l,7-ab] [l]benzazepine; temperatura wrzenia 140°C pod cisnieniem 2X10~5 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku wy¬ nosi 169—171°C.Wzór 6 Wzór OZGraf. Zam. 1899 (120+25 egz.) Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolo- benzazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza rodnik metylowy lub etylowy i ich soli przez przylaczenie kwasów, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma powyzsze znaczenie i, o ile jest to pozadane, otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 zamienia sie w jego sól przez przylaczenie kwasu. Wzór 4 Wzór 1 HN: V Wzór 5 nr N' I NH2 R* PL