Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolobenzazepiny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik mety¬ lowy lub etylowy oraz ich soli addycyjnych z kwa sami.Zwiazki te i ich sole wykazuja czynnosc prze- ciwdepresyjna; przy czym nie wystepuja niepoza¬ dane dzialania kataleptyczne. ZWiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole moga byc wiec stosowane jako srodki przeciwdepresyjne.Sole nie tolerowane pod wzgledem farmaceutycz¬ nym mozna przeprowadzic znanymi sposobami w zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub w sole farmaceu¬ tycznie dopuszczalne.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w ten sposób, ze od uretanu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma powyzsze znaczenie, a X oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, odszczepia sie grupe COOX i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasa¬ mi.Odszczepienie grupy COOX od uretanu o wzo¬ rze ogólnym 2 mozna wykonac na przyklad w taki sposób, ze uretan ten poddaje sie reakcji z wodo¬ rotlenkiem metalu alkalicznego, korzystnie wodo¬ rotlenkiem potasowym.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w nizszym alko¬ holu, rip. metanolu lub etanolu w podwyzszonej temperaturze i pod cisnieniem, np. w zamknietym naczyniu reakcyjnym.Wyjsciowe uretany o wzorze 2 nie wykazuja wlasciwosci przeciwdepresyjnych. Uretany o wzo¬ rze ogólnym 2 mozna wytworzyc ze zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym R ma powyzsze zna¬ czenie.W pierwszym etapie zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem metylu, np. jodkiem metylu, jesli R oznacza rodnik metylowy lub z halogenkiem etylu, np. jodkiem etylu, jesli R oznacza rodnik etylowy. Reakcje te mozna wy¬ konac znanym sposobem.Otrzymana sól czwartorzedowa poddaje sje w znany sposób degradacji Hofmanna, np. reakcji z tlenkiem srebra w rozpuszczalniku organicznym, np. w nizszym alkoholu z nastepnym ogrzewaniem otrzymanego czwartorzedowego wodorotlenku pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie mieszanine zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 oznaczaja rodniki metylowe lub etylowe i zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 maja powyzsze znaczenie.W wyniku reakcji mieszaniny zwiazku o wzorze ogólnym 4 i zwiazku o wzorze ogólnym 5 z kwa¬ sem, np. etanolowym roztworem kwasu solnego, otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 lub ich mieszanine ze zwiazkami o wzorze ogólnym 5 poddaje sie na¬ stepnie, o ile to jest pozadane, reakcji in situ z niz- 97 90397 903 szym estrem alkilowym kwasu chlorowcomrówko- wego, przy czym otrzymuje sie pozadany wyjscio¬ wy uretan o wzorze ogólnym 2, Reakcje te prowadzi sie korzystnie z nadmiarem nizszego estru alkilowego kwasu chlorowcomrów- kowego i w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad aromatycznego weglo¬ wodoru, takiego jak benzen, toluen, O—, m— lub p-ksylen, w podwyzszonej temperaturze, korzyst¬ nie okolo temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa zwiaz¬ kami nowymi.Przykladami zwiazków o wzorze ogólnym Z sto¬ sowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa: l-[2-(N-etoksykarbonylo-N-metyloamino)-etylo]-l, 2,6,7-lczterowodoro-2-metyloindolo(l,7Tab) (1) benza- zepina i l-[2-(N-etoksykarbonylo-N-etyloamino)- -etylo] - l,2,6,7-ezte*owedoro-2-metyloindolo (1,7-ab) (l)benzazepina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowa¬ dzic w sole addycyjne z kwasami w wyniku re¬ akcji z kwasami mineralnymi, np, kwasami chlo- rowcowodorowymi, np. kwasem solnym i kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym itp. i kwasami organicznymi, np. kwa¬ sem cytrynowym, kwasem winowym, kwasem ja¬ blkowym, kwasem maleinowym, kwasem szczawio¬ wym, kwasem metanosulfonowym, kwasem tolu- enosulfonowym itp. Zaleca sie sole tolerowane pod wzgledem farmaceutycznym, zwlaszcza chlorowco- wodorki, a przede wszystkim chlorowodorki.Jak wspomniano poprzednio, zwiazki otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku maja silne dzia¬ lanie przeciwdepresyjne. w celu wykazania tego podawano grupom zlozonym z 5 szczurów preparat poddawany badaniu w 3 dawkach po 5d mg/kg per os stfwa razy popjFBedniego dnia i jede*i raz w dniu próby). Po uplywie 6 godzin po ©stataim podawaniu zwierzeta otrzymywaly zastrzyk pod¬ skórny z 20 mg/kg chlorowodorku 2-hydroksy-&- -etylo-3-isohutylo-9, Iflhdwjumjetoksy-1,2,3,4,^7-sz«§- ciowoo^rQ-llbH-be^zo|a}chinoLixy»y. Tafca sama dawke porwano grupie zlozonej z- 5 szczurów nie poddaaycfe uprzedniemu traktowaniu. Ocena otee mowala objawy osrodkowe i obwodowe, charakte¬ rystyczne dla trójpierscieniowych £ro$teóiw psze- ciwdepresyjnych (patrz Ann, JJ.Y. Aead. Sei. 96, 19£% 27$) Obserwowano zrelajszcza ruchliwosc (wdarapywanie sie)* pofeudtewosc, po^u£manie jak równiez p&dnoszenie górnej powieki- zmiany te wyrazam liczbowo w$dto*g skali ocen.Zbadane zwiazki otrzynaywaae sposobem wed&ig wyaalazku wykazaly w tej próbie silne dzialanie przeeiwdepxesyjja.e, które wyrazalo sie silnie wzmor zona charakteirysfcpeziaa r/u#h&woieia. pobudliwos¬ cia, poszukiwaniem, jak równiez calkowitym podr noiezeniem górnej powieki Na p^syklad chlorowo¬ dorek traaasrtl,2rCt7-czjbfficawodor^-2-metyto^H2-iBie- ts^a^noetylo^-ijOjdo^W-ab] ElB^azasepijny wy¬ kazywal dzialanie 250W% w Bj&tfaroaniai z dziala- niera ekterowodorku wkytorg^tta&. to znaczy e&lo- Eowodor^u ^U^dwJuw^oxc!h^(3rdwu;?^tf^oaj^inG- propyMejioi-^-4wAite(^3^tel.(IJ-^ykltfieptenu* zda¬ nego w handlu srodka przeciwdepresyjnego.Mala toksycznosc zwiazków otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku widac na podstawie war¬ tosci LD50 (wartosci po 10 dniach) po 5 podawa- niach doustnych. Wartosci te wynosza dla chloro- * wodorku trans-l,2,6,7-czterowodoro-2-metylo-l-(2- -metyloaminoetylo)-indolo[1,7-ab] [l]benzazepiny 212 mg/kg u szczurów i 140 mg/kg u myszy. Zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna stosowac jako srodki leczni¬ cze, np, w* postaci preparatów farmaceutycznych io zawierajacych te zwiazki lub ich sole w mieszani¬ nie z obojetnym nosnikiem organicznym lub mine¬ ralnym odpowiednim do farmaceutycznego poda¬ wania jelitowego, np. doustnego lub pozajelitowe¬ go, takim jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, 13 skrobia, stearynian magnezowy, talk, oleje roslin¬ ne, guma arabska, glikole poliftlkilenowe, wazelina itd. Preparaty farmaceutyczne moga miec postac stala, np. tabletek, drazetek, czopków, kapsulek lub postac ciekla, np. roztworów, zawiesin lub emulsji.Moga byc one sterylizowane lub tez moga zawierac srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i emulgujace, sole w celu zmiany cisnienia osmotycznego lub bufory. Moga one zawierac takze inne substancje cenne pod wzgledem leczniczym.Farmaceutyczne postacie dawkowania zawieraja korzystnie 1—200 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem dopuszczalnej pod wzgledem farmaceutycznym. Zakres dawkowa¬ no nia doustnego wynosi korzystnie od okolo 0,1 mg/kg dziennie do okolo 7,5 mg/kg dziennie. Korzystnie zakresy dawkowania pozajelitowego wynosza od okolo 0,01 mg/kg dziennie do okolo 0,75 mg/kg dziennie. Wymienione zakresy mozna rozszerzac w 85 w góra lub w dól w zaleznosci od indywidualnego zapotrzebowania i przepisu lekarza.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 92,2 g l-[2-(N-etoksykarbonylo- 40 -N.-motylQamino)-ctylol- l,2,6J-czterowodoro-2-me- tylQindolo[l,7-abl [llbenzazepiny poddaje sie dzia¬ laniu w ciagu 8 godzin w temperaturze 150°C roz¬ tworu 50 g wodorotlenku potasowego w 50 ml wo¬ dy i 54 ml etanolu w autoklawie. Otrzymany roz- 45 twór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa eterem i woda i ekstrahuje eter 0,5 n kwa¬ sem solnym. Polaczone kwasne ekstrakty alkalizu- je sie amoniakiem i ekstrahuje eterem. Po zate- zeniu ekstraktu eterowego otrzymuje sie pozosta- 50 losc, która nastepnie destyluje sie i uzyskuje sie $4,4, g (81,7/4 wydajnosci teoretycznej) zóltawej, sy- ropowatei trans-l,2A7-czterowodoro-2-metylo-1-(2- -mfttyloa^inoetylolindolo[l,7-abI [1] benzazepiny, o temperaturze wrzenia 144—152*0 pod cisnieniem 55 10—* — 10—5mm Hg, której chlorowodorek topi sie w temperaturze 198—200°C.Zastosowany powyzej uretan, a mianowicie l-[2- nCN-etoksykarbonyla-N-metyloamino)-etylol-1,2,6,7- -czterowodoro-2-metyloindblo[1,7-ab] [l]benzazepine 6o mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: a) 14,5 g l,2,3,4,4a,8,9,14a-osmiowodoro-3-metyIo- pirydo[4/ 3': 2,3] indolo [1,7-ab] [1]benzazepiny w 145 ml benzenu poddaje sie reakcji w temperatu¬ rze 2Q°C z 3,8 ml jodku metylu. Po uplywie 1 go- es dziny saczy sie otrzymany czwartorzedowy metylo-97 '¦- jodek, przesacz zateza sie, poddaje reakcji z 0,5 ml jodku metylu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym otrzymuje sie nieznaczna dal¬ sza ilosc czwartorzedowego metylojódku. Laczna wydajnosc wynosi 2J,6 g (lOtf/o), temperatura top¬ nienia 251—252°C. b) 20,7 g czwartorzedowego metylojódku miesza sie w temperaturze 75—80°C z 207 ml etanolu i 207 ml wody i poddaje reakcji z tlenkiem srebra otrzymanym przy uzyciu 20,4 g azotanu srebra. Po uplywie 1 godziny odsacza sie cialo stale i przemy¬ wa mieszanina etanol : woda = 1:1. Silnie alka¬ liczny przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a, pozostalosc ogrzewa w temperaturze 120°C pod., cisnieniem 0,2 .mm Hg, przy czym otrzymuje sie. 10,4 g zóltawego syropu. Syrop poddaje sie chromatografowaniu na 200 g tlenku glinu i eluuje benzenem. Czesciowo oczyszczona substancje otrzy¬ muje sie z pierwszych szesciu frakcji po 100 ml.Polaczone frakcje zateza sie i otrzymuje sie 6,4 g syropu, który nastepnie rozpuszcza sie w eterze naftowym, przepuszcza, przez 5—10 g tlenku glinu, zateza i destyluje, uzyskujac 4,5 g substancji o tem¬ peraturze wrzenia okolo 160°C pod cisnieniem 10~5 mm Hg w postaci zóltawego, lepkiego syropu o zie- lonkawo-niebieskiej fluoroscencji. Syrop ten jest mieszanina l-(2-dwumetyloaminoetylo)-6,7-dwuwo- doro-2-metyloindyio-[l,7-ab] [I]benzazepiny z l-(2- -dwumetyloaminoetyio)-l,2,6,7-czterowodoro-2-me- tylenoindolo[l,7-ab] [ljbenzazepina. c) Te mieszanine zasad mozna takze wytworzyc w nastepujacy sposób: 117 g czwartorzedowego me¬ tylojódku otrzymanego wedlug punktu a) miesiza sie w temperaturze 75°C z 900 ml wody i poddaje reakcji z tlenkiem srebra wytworzonym przy uzy¬ ciu 82 g azotanu srebra. Po uplywie 20 minut nie wystepuja juz jony jodku. Po uplywie 10 minut mieszanine saczy sie, przesacz z przemywania la¬ czy z zasadniczym przesaczem i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a nastepnie pozostalosc ogrze¬ wa w ciagu 30 minut w temperaturze 120°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg, uzyskujac 116 g mieszaniny zasad otrzymanej wedlug punktu b) w postaci sy¬ ropu (wydajnosc 94,4p/o). d) 116 g syropu otrzymanego wedlug punktu b) lub c) rozpuszcza sie w 950 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu i 160Ó ml cieklego amoniaku. Dodaje sie 17,5 g sodu w malych porcjach w ciagu 15—20 minut. Po dodaniu 0,5 g mieszanina staje sie nie¬ bieska. Po 10 minutach mieszanine zadaje sie 60 g chlorku amonowego i pozostawia do odparowania amoniaku. Stala substancje odsacza sie i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Stala sub¬ stancje i pozostalosc laczy sie i kolejno poddaje dzialaniu wody i 800 ml eteru naftowego. Roztwór w eterze naftowym suszy sie i przepuszcza przez 20Ó g tlenku glinowego, który nastepnie przemywa sie eterem naftowym. Po odparowaniu eluatów i destylacji uzyskuje sie 84,6 g (72,5*/©) l-(2-dwume- tyloaminoetylo)-l,2,6,7-czterowodoro-2-metyloindolo 11,7-ab] [l]benzazepiny w postaci zóltawego syropu o temperaturze wrzenia okolo 148°C pod cisnieniem ^ — lO-5 mm Hg. e) 84,6 g l-(2-dwumetyloaminoetylo)-l,2,6,7-czte- rowodoro-2-metyloindolo[l,7-ab] [1]benzazepiny w 903 6 423 ml suchego benzenu poddaje sie reakcji z lek¬ kim chlodzeniem z 33 ml eteru etylowego kwasu chloromrówkowego. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze re¬ akcja nie jest zakonczona i dlatego roztwór ekstra¬ huje sie 0,5 n kwasem solnym az do usuniecia nie przereagowanej zasady i zachowuje sie obojetna warstwe benzenowa. Kwasny ekstrakt poddaje sie obróbce jak powyzej- uzyskujac 9 g zasady, która ponownie poddaje sie reakcji z eterem etylowym kwasu chloromrówkowego, jak powyzej, a nastep¬ nie ekstrahuje 0,5 n kwasem solnym. Trzy obojet¬ ne ekstrakty benzenowe laczy sie, przemywa woda lf i suszy. Po odparowaniu uzyskuje sie 92,2 g lep¬ kiego syropowatego uretanu, czyli l-[2-(N-etoksy- karbonylo-N-metylpamino)-etyio]-l,2,6,7-czterowo- doro-2-metyloindolo[1,7-ab] [llbenzazepiny (91,7) wydajnosci).Przyklad II. 11,3 g uretanu, czyli l-[2-(N- -etoksykarbonylo-N-etyloamino)-etylo]-l,2,6,7-czte- rowodoro-2-metyloindolo [1,7-ab] [l]benzazepiny, która otrzymano przez trzy kolejne reakcje l-(2- -dwuetyloamino-etylo)-l,2,6,7-czterowodoro-2-mety- K loindolo[1,7-ab] [1]benzazepiny z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego poddaje sie dzialaniu roztworu 5,9 g wodorotlenku potasowego w 5,9 ml wody i 53 ml etanolu przez 8 godzin w temperatu¬ rze 140°C w autoklawie. Otrzymana mieszanine J0 poddaje sie obróbce sposobem opisanym w przy¬ kladzie I i otrzymuje sie zasadowy produkt wraz z niezhydrolizowanym uretanem, który poddaje sie drugiej obróbce wodorotlenkiem potasowym. Pola¬ czone produkty zasadowe destyluje sie i otrzymuje J5 sie 5,9 g (64,7?/o wydajnosci) zóltawej syropowatej trans-l-(2-etyloaminoetylo)-l,2,6,7-czterowodoro-2- -metyloindolo[1,7-ab] [l]benzazepiny o temperatu¬ rze wrzenia 140°C pod cisnieniem 2 • 10-* mm Hg, której chlorowodorek topi sie w temperaturze 40 169—171°C.Zastosowany powyzej uretan mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 22,8 g l,2,3,4,4a,8,9,14a-osmio- wodoro-3-etylopirydo[4,' 3': 2,3] indolo-[1,7-ab] [1] benzazepiny ogrzewa sie 24 godziny z 200 ml ben- 45 zenu i 16 nil jodku etylu do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Uzyskany surowy czwartorzedowy etylo- jodek miele sie pod eterem, uzyskujac 32,9 g (95,3%) substancji.Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie 50 c) w przykladzie I poddaje sie czwartorzedowy ety- lojodek degradacji Hofmanna, przy czym stosuje sie 329 ml etanolu, 329 ml wody oraz tlenek sre¬ bra otrzymany z 30,3 g azotanu srebra. Uzyskuje sie 21,3 g (89,8%) nie destylowanego syropowatego 55 produktu, który sklada sie glównie z l-(2-dwuety- lo-aminoetylo)-l,2,6,7-czterowodoro-2-metyJoindolo [1,7-ab] [1] benzazepiny i l-(2-dwuetyloaminoetylo- 6,7-dwuwodoro-2-metyloindolo[l,7-ab] [1] benzaze¬ piny. 60 21,3 g tego produktu redukuje sie sposobem analo¬ gicznym do podanego w punkcie d) przykladu I przy uzyciu 213 ml czterowodorofuranu, 426 m] amoniaku i 3 g sodu. Uzyskuje sie 15,3 g (71,5°/a wydajnosci) syropowatej l-(2-dwuetyloaminoetylo)- 65 l,2,6,7-czterowodoro-2-metyloindolo [1,7-ab] [1]97 903 7 8 benzazepiny o temperaturze wrzenia 140°C pod cis¬ nieniem 2 • 10~5 mm Hg, której szczawian topi sie w temperaturze okolo 155°C. ,9 g l-(2-dwuetyloaminoetylo)-l,2,6,7-czterowo- doro-2-metyloindolo [1,7-ab] [1] benzazepiny desty¬ luje sie sposobem analogicznym do podanego w punkcie e) przykladu I z eterem etylowym kwasu chloromrówkowego, przy ozym jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen zamiast benzenu.Przyklad III. Stosowany w przykladzie I wyjsciowy uretan, czyli l-[2-(N-etoksykarbonylo- -N-metyloamino)-etylo]-l,2,6,7-czterowodoro-2-me- tyloindolo [1,7-ab] [1] benzazepina mozna wytwo¬ rzyc wychodzac z l-(2-dwumetyloaminoetylo)-6,7- -dwuwodoro-2-metyloindolo [1,7-ab] [1] benzazepi¬ ny przez odszczepienie grupy metylowej przy uzy¬ ciu estru etylowego kwasu chloromrówkowego i dzialanie wodorotlenkiem potasowym sposobem analogicznym do podanego w ostatnim i pierwszym punkcie przykladu I.Stosowana powyzej l-(2-dwumetyloaminoetylo)- -6,7-dwuwodoro-2-metyloindolo [1,7-ab] [1] benza- zepine mozna natomiast otrzymac w nastepujacy sposób: Mieszanine 4,9 g chlorowodorku N-aminoimino- dwubenzylu, 1,8 g ketonu metylowoetylowego i 20 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Ciepla mieszanine sa¬ czy sie, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc poddaje sie dzialaniu wody i eteru, a warstwe eterowa przemywa, suszy i za¬ teza. Produkt destyluje sie w temperaturze okolo 150°C pod cisnieniem 10~4 mm Hg i przekrystali- zowuje z lepkiego oleju, uzyskujac 2,4 g 6,7-dwu- wodoro-l,2-dwumetyloindolo [1,7-ab] [1] benzazepi¬ ny o temperaturze topnienia 76—77°C. ' Do 2,34 ml 5,4 n etanolowego roztworu dwume- tyloaminy dodaje sie 13,6 ml lodowatego kwasu octowego z jednoczesnym chlodzeniem. Dodaje sie 0,95 ml 40% roztworu formaldehydu, a nastepnie 2,1 g 6,7-dwuwodoro-l,2-dwumetyloindolo [1,7-ab] [1] benzazepiny. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 7 godzin w temperaturze 90°C, zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przenosi do wody i eteru. Eter oddziela sie i ekstrahuje 2 n kwasem solnym. Pola¬ czone kwasne wodne ekstrakty alkalizuje sie i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy zateza sie i destyluje w temperaturze okolo 130°C pod cisnie¬ niem 10—* mm Hg, uzyskujac 1,8 g (69,5% wydaj¬ nosci) l-(2-dwumetyloaminoetylo)-6,7-dwuwodoro- -2-metyloindolo [1,7-ab] [1] benzazepiny, której szczawian topi sie w temperaturze 154—155°C. PL PL PL PL PL PL PL