NO763062L - - Google Patents

Info

Publication number
NO763062L
NO763062L NO763062A NO763062A NO763062L NO 763062 L NO763062 L NO 763062L NO 763062 A NO763062 A NO 763062A NO 763062 A NO763062 A NO 763062A NO 763062 L NO763062 L NO 763062L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
hydrogen
acid
trans
Prior art date
Application number
NO763062A
Other languages
English (en)
Inventor
J-M Bastian
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO763062L publication Critical patent/NO763062L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06Ring systems of three rings
    • C07D221/16Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
hvori
betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
f*2 står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og R^, R^ og Rg betyr hver hydrogen eller
R4og Rj- står sammen for oksygen ogRRg betyr hydrogen eller
R^og Rg danner sammen en binding og R^ betyr hydrogen
og deres syreaddisjonssalter.
Substituenten betyr foretrukket en i det foregående definert alkylgruppe og står spesielt for metyl eller isopropyl. Substituenten R^ står foretrukket for hydrogen. Hvis R2 betyr en
i det - foregående definert alkylgruppe, utgjør denne foretrukket . metyl. Substituenten R^ står foretrukket for hydrogen eller metyl.
Hydrogenatomene i 4a- og lla-stil1ingene av benso(5,6)syklohepta (1,2-b)pyridinskjellettet kan være cis- eller trans-stående til hverandre. Foretrukket er forbindelser med formel I hvori hydrogenatomene i 4a- og lla-stillingen er trans-stående i forhold til hverandre.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I og deres syre-addis jonssalter er at
a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
hvori har den ovennevnte betydning, reduseres forbindelser
med formel II
hvori R^har den ovennevnte betydning og X betyr nitrogruppen eller en ved partiell reduksjon av en nitrogruppe erholdbar rest, eller
b) for fremstilling av forbindelser med formel Ib
hvori R^, R^, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning og
R^<1>"<1>" betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, alkyleres forbindelser med formel Ic
hvori R^, og R^ har den ovennevnte betydning, hvorav substituentene R^ , R2 og R^ minst en står for hydrogen og de to andre hver for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel Id
hvori R^, R^, R^, R^og R^har den ovennevnte betydning, avspaltes resten R? fra forbindelser med formel III hvori R^, R^, R^, R^og RgMhar den ovennevnte betydning og R^betyr en solvolytisk avspal'tbar rest, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel le hvori R^, R ? og R^har den ovennevnte betydning, avspaltes vann og en mulig forekommende asidolytisk avspaltbar rest RoQfra forbindelser med formel IV hvori R og R^har den ovennevnte betydning og R^står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en asidolytisk avspaltbar rest, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel If
hvori R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres
forbindelser med formel V
hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en alkyloksykarbonyl- eller aryloksykarbonylgruppe og R^ og R,-^ står sammen for oksygen
Io I I
og Rg står for hydrogen eller R^ og Rg danner sammen en binding og betyr hydrogene
og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Reduksjonen av en nitrogruppe i forbindelsene med formel II kan i henhold til fremgangsmåten a) gjennomføres ved hjelp av i og for seg for reduksjon av aromatiske nitrogrupper til aminogrupper vanlige metoder. For dette må selvfølgelig reduksjonsmidlene og -betingelsene velges slik at en reaksjon av ketogruppen i 6-stillingen unngås. F.eks. kan reduksjonen gjennomføres ved katalytisk hydrogenering under milde betingelser, foretrukket under anvendelse av palladium/kull eller -/bariumsulfat som katalysator. Hensiktsmessig gjennomføres den katalytiske hydrogenering ved normaltrykk og romtemperatur, foretrukket i en lavere alkohol som løsningsmiddel. Nitrogruppen kan også reduseres ved hjelp av en béchamp-reduksjon ved hjelp av jern. Forbindelser med formel II, hvori X står for en ved partiell reduksjon av nitrogruppen erholdbar rest, kan reduseres under de samme betingelser som nitro-. forbindelsene med formel II.
Alkyleringen av forbindelsene med formel Ic ved hjelp av fremgangsmåten b) kan gjennomføres ved hjelp av i og for seg for amino-alkylering vanlige metoder. Hvis i forbindelsene med formel Ic R^ betyr hydrogen, alkyleres i en alkyleringsreaksjon primært piperidinnitrogenet. Art og mengde av alkyleringsmiddelet og/eller reaksjonsbetingelsene kan selvfølgelig være forskjellige alt etter som det er ønskel.ig med en alkylering av piperidinni trogenet eller også en mono- eller di-alkylering av anilinnitrogenet. F.eks. kan forbindelsen med formel Ic-omsettes med en forbindelse med formel R10Y'hvori Rio ^etyr al,<;yl med 1-4 karbonatomer og Y står for syreresten i en reaksjonsdyktig ester, foretrukket for halogen eller en organisk sulfonsyrerest. Hvis det. bare skal oppnås en alkylering på piperidinnitrogenet og/eller en monoalkylering ved anilin-nitrogenet, anvendes foretrukket alkylhalogenider, hensiktsmessig i høyeste ekvivalente mengder og som løsningsmiddel halogenerte hydrokarboner, aseton eller dimetylformamid. Foretrukket gjennom-føres i dette tilfellet dog alkyleringen av forbindelsene med formel Ic ved reduserende omsetning ved en forbindelse med formel
I II I II
R10-CO~R10 ' hvori Rio og R10hver betyr hydrogen eller
alkyl og tilsammen inneholder høyst 3 karbonatomer. Den reduserende alkylering kan skje ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator under milde reaksjonsbetingelser, foretrukket ved normaltrykk og romtemperatur. Hvis det skal oppnås en di-alkylering ved anilinnitrogenet, anvendes foretrukket sterke alkyleringsmidler som f.eks. dialkylsul fat og reaksjonen gjennomføres i nærvær av en uorganisk base og vann eventuelt under tilsetning av
et inert med vann blandbart løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol.
Avspaltingen av resten R 7 fra forbindelser med formel III i henhold til fremgangsmåten c) kan skje etter i og for seg for avspalting av aminobeskyttelsesgrupper fra heterosykliske aminer vanlige metoder, spesielt hydrolytisk, f.eks. under for spalting av uretaner vanlige betingelser. Egnede solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. alkosycarbonyl- eller aryloksykarbonyl-grupper, spesielt lavere-alkyloksycarbonylgrupper som et oksykarbonyl-gruppen eller også nitril-gruppen. Spaltingen av forbindelsene med formel III kan gjennomføres alt etter arten av resten R^foretrukket i surt medium, f.eks. i nærvær-av sterke mineralsyrer eller i alkalisk medium, f.eks. i nærvær av uorganiske baser.
Vannavspaltingen av forbindelsene med formel IV etter fremgangsmåten d) kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved innvirk-ning av egnede vannavspaltende midler på forbindelsene med formel IV eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel. Som vannavspaltende middel kan anvendes f.eks. sterke syrer eller også syreanydrider eller' syrehalogenider. Hvis Rg står-for en asidolytisk avspaltbar rest,, spesielt etbksy-karbbnylgruppen, gjennomføres vannavspaltingen foretrukket i nærvær av sterke mineralsyrer i vandig eller alkoholisk løsning, idet avspaltingen av den asidolytisk avspaltbare rest Rg skjer samtidig.
Reduksjonen av forbindelsen med formel V i henhold til fremgangsmåten e) kan skje etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering gjennom-føres foretrukket ved et hydrogentrykk mellom 1 og 5 ato og en temperatur mellom 10 og 100° C under anvendelse av en platina-
eller palladium-katalysator. Hvis det anvendes slike utgangsforbindelser med formel V hvori R^ og R,-<1>sammen betyr oksygen, må
den katalytiske hydrogenering skje i nærvær av en sterk mineral syre.
I I
For reduksjon av slike forbindelser med formel V, hvori R^ og R^sammen står for oksygen, kan også metoden til Wolff-Kishner og modifikasjoner derav eller reduksjon etter Clemmensen anvendes.
Hvis Rn i forbindelsene med formel V betyr en alkyloksykarbonyl-eller aryloksykarbonylgruppe, anvendes hensiktsmessig metoden til
Wolff-Kishner og utføres foretrukket etter fremgangsmåtevarianten til Huang-Minlon, idet samtidig den nevnte rest R q fjernes.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir stillingen av hydrogenatomene i 4a- og lla-stillingen uforandret i forhold til hverandre.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I kan foreligge i form' av de fri baser eller- som sine syreaddisjonssalter. De fri baser kan overføres på i og for seg kjent måte i sine syreaddisjonssalter og omvendt. Således kan forbindelsene med formel I f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre eller med organiske syrer som malein-, fumar- eller naftalin-1,5-disulfonsyre danne syreaddisjonssalter.
Utgangsforbindelsene kan erholdes på følgende måte:
a') Forbindelsene med formel II kan f.eks. erholdes ved at for bindelser med formel VI
hvori R^^betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller en solvolytisk avspaltbar rest, på i og for seg kjent måte nitreres, en mulig forekommende solvolytisk avspaltbar rest R^^avspaltes og de erholdte nitroforbindelser reduseres om ønsket partielt og/eller mulige N-CH^-forbindelser med formel II demetyleres på i og for seg kjent måte.
b') Forbindelser med formel VI kan f.eks. erholdes ved å gå ut fra den i eksempel 1 beskrevne fremstilte 3-bensyl-4-piperidin-eddiksyre (eventuelt isomerblandingen av cis- og trans-formen), idet denne for innføring av R^^= alkyl på i og for seg kjent måte _alkyleres og omsettes med et halogenderivat av en solvolytisk avspaltbar rest f.eks. med en klormaursyre-
ester og deretter ringsluttes, foretrukket i nærvær av et sterkt surt kondensasjonsmiddel, f.eks. polyfosforsyre.
I den utstrekning ringslutningsprodukteitie utgjør blandinger av cis-form og trans-form av forbindelsene med formel VI, kan isomerblandingene separeres i sine enkelte isomerer på i og for seg kjent måte.
c') Forbindelser med formel III'kan f.eks. erholdes ved at man i slike forbindelser med formel III hvori betyr metyl, er-statter metylgruppen med en solvolytisk avspaltbar rest R^, f.eks. ved omsetning med forbindelser med formel R^Hal, hvori R^har den ovennevnte betydning og hal står for klor eller brom, f.eks. med klormaursyreester, spesielt klormaur-syreetylesteren.
d') Forbindelser med formel IV kan f.eks. erholdes ved at man i forbindelser med formel VII
hvori R.^, R^ og Rg har den ovennevnte betydning, reduserer 6-ketogruppen med komplekse metallhydrider. Ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid reduseres mulig forekommende aryl-oksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgrupper R^samtidig til metylgruppen. Ved reduksjon med borhydrider som natriumbor-hydrid blir substituenten R^uforandret.
Hvis fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henholdsvis analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med 'formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og kan følgelig anvendes som legemiddel.
Spesielt viser forbindelsene ved dyreforsøk for antidepressiva typiske egenskaper og virker f.eks. antagonistisk overfor de ved tetrabenasin fremkalte symptomer.
På grunn av deres antidepressive egenskaper kan forbindelsene
finne anvendelse som antidepressiva og anvendes i psykiatrien for behandling av depresjoner av forskjellig opphav.
Videre har substansene for antikolinergika typiske.egenskaper og frembringer f.eks. ved dyreforsøk en mydriase-effekt og virker antagonistisk overfor de ved oksotremorin frembragte symptomer.
På grunn av disse antikolinergiske egenskaper kan substansene finne anvendelse som foretrukket sentralt virksomme antikolinergika, f.eks. for behandling av skjelvende lemmer.
Som legemiddel kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter inneholdes sammen med vanlige farma-søytiske hjelpestoffer i galeniske preparater som f.eks. tabletter, kapsler eller løsninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
I de etterfølgende eksempler som skal forklare oppfinnelsen nær-mere er alle temperaturangivelser i °C.
Eksempel 1: trans-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lia,oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklo-hepta(1,2-c)pyridin-6-on
Eit løsning av 50,0 g trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-2-metyl-8-nitro-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on i 500 ml etanol hydrogeneres i nærvær av 2,5 g palladium (10%) på kull ved normaltrykk og ved romtemperatur. Etter opptagning av den teoretiske mengde hydrogen (30 minutter - 1 time)- frafil treres katalysatoren og løsningen inndampes til tørrhet. Den i overskriften nevnte forbindelse isoleres ved omkrystal1 isering av resten fra benzen. Smeltepunkt: 150 - 151° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) I en løsning av 136 g fosfonoeddiksyretrietylester i et 125 ml-dimetylformamid innføres porsjonsvis under isavkjøling 67 g kalium-tert-butylat. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 timerved romtemperatur og tilsettes dråpevis en løsning av 105 g 3-bensyl-4-okso-l-piperidinkarbonsylsyreetylester i 90 ml abs. toluen slik at den indre temperatur ikke overstiger 35° C. Etter tildryppingen om^røres reaksjonsblandingen i 18 timer ved 70° C, avkjøles til 0 - 10° C og tilsettes dråpevis 400 ml 2,5 N saltsyre. Etter fortynning med 800 ml bensen omrøres blandingen ennå i 30 minutter, den organiske fase fraskilles, vaskes med 10% kaliumkarbonatløsning og med vann, tørkes så med natriumsulfat og-inndampes. Resten destilleres under høyvakuum hvorved l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidyllideneddiksyreetyléster går over ved 160 - 165° C/0,005 torr.
b) En løsning av 114 g l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidin-
o
ed'diksyreetylester i 120 ml etylacetat hydrogeneres i nærvær av 15 g 10% palladium på kull ved 10 ato og 50° C i 18 timer. Etter fraskilling av katalysatoren avdampes løsningsmidlet under redusert trykk. Den som rest tilbakeværende l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidineddiksyreetylester (isomerblanding) anvendes uten rensing for det etterfølgende trinn. c) En blanding av 114 g l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidin-eddiksyreetylester og 2 1 konsentrert saltsyre oppvarmes under om-røring til koking i 24 timer. Den erholdte løsning inndampes deretter til tørrhet og tørkes i 2 - 3 timer ved 100° C under høy-vakuum. Det tilbakeblivende rå 3-bensyl-4-piperidineddiksyrehydro-klorid (isomerblanding) anvendes for det neste trinn. Det rå produkt kan omkrystalliseres fra aseton hvorved pc-isomeren med et smeltepunkt på 178 - 179° C eerholdes. d) En blanding av 95 g 3-bensyl-4-piperidineddiksyre-hydroklorid (isomerblanding), 30 ml konsentrert ammoniakkløsning, 900 ml 33%
formaldehydløsning og 140 ml 90% maursyre oppvarmes til koking i 18 timer. Etter avkjøling.jtil romtemperatur og tilsetting av 120 ml konsentrert saltsyre inndampes blandingen til tørrhet under redusert trykk og resten tørkes i 5 timer ved 100° C under høyvakuum.
Det erholdte rå 3-bensyl-l-metyl-4-piperidineddiksyrehydroklorid
(isomerblanding) omsettes videre uten rensing.
e) Det i det foregående erholdte rå hydroklorid løses i 2,5 1 absolutt etahol, tilsettes 12 ml konsentrert svovelsyre, oppvarmes
i 24 timer til koking, tilsettes deretter nok en gang 12 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes videre til koking i 24 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til ca. 500 ml, fortynnes med 2 1 isblandet vann, utvaskes med eter og innstilles al-kalisk med konsentrert natronlut. Den utskilte olje ekstraheres med eter., ekstraktene vaskes med vann, tørkes så med natriumsulfat og inndampes. Resten destilleres under høyvakuum hvorved 3-bensyl-l-metyl-4-piperidineddiksyreetylester (isomerblanding) går over ved 120 - 125° C/0,02 torr.
f) Til 250 g til 100° C på forhånd oppvarmet polyfosforsyre tilsettes langsomt 27 g 3-bensyl-l-metyl-4-piperidineddiksyre-etylester, temperaturen forhøyes til 130° C og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling til rom-temperaturfuthelles blandingen 1 1 vann, den- erholdte løsning utvaskes med eter og innstilles alkalisk med kaliumkarbonat (pH 9 - 10). Det som olje utskilte 1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-c)-pyridin-6-on ekstraheres med eter, ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og destilleres under høyvakuum. Kokepunkt av isomerblandingen: 135 - 140° C/0,05 torr.
Isomerseparas jon: En løsning av 95 g av isomerblandingen i 300 ml etanol tilsettes en løsning av 48 g fumarsyre i 1000 ml etanol og settes bort i 48 timer ved romtemperatur, hvorved trans-1,2,3,4,4a, 5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-b)pyridin-6-on-hydrogenfumarat utkrystalliseres. Smeltepunkt 201 - 202° C (etter omkrystallisering fra etanol).
Den ved den første krystal1 isering tilbakeblivende moderlut inndampes til tørrhet, resten tilsettes vann og metylenklorid og innstilles alkalisk med tilsetning av natronlut. Ved fraskilling av den organiske løsning utrystes den vandige fase ennå tre ganger med metylenklorid, de forénedeorganiske løsninger vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Resten løses i isopropanol og overføres i hydrokloridet med eterisk saltsyre. Etter flere timers henstand ved 0° C frafiltreres hydrokloridet av cis-1,2,3,4, 4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c) pyridin-6-on og omkrystal1iseres fra isopropanol.
Smeltepunkt.241 - 243° C.
g) 177-:g trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso (5, 6) sykloheptaC-.l, 2-c) pyridin-6-on løses i 460 ml 98% svovelsyre
ved 0° C. I løpet av 15 minutter tildryppes ved -10° C til -5° C en blanding av 62 ml 72% salpetersyre og 94 ml 98% svovelsyre, reaksjonsblandingen omrøres ennå.-' i 15 minutter ved den samme temperatur, uthelles på is og innstilles med konsentrert natronlut alkalisk under sterk avkjøling (pH 12 - 14). Det utskilte produkt ekstraheres med metylenklorid, ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det som rest tilbakeblivende trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-8-nitro-6H-benso (5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on omkrystalliseresfra metylenklorid/heksan. Smeltepunkt 117 - 119° C.
Eksempel 2: trans-8-ami"no-l, 2, 3, 4, 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-6H-benso
(5,6)syklohepta(1,2-c)pyridin-6-on
En løsning av 8,5 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-nitro-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-c)pyridin-6-on i 80 ml iseddik og 15 ml vann oppvarmes til 90 - 98° C. Ved denne temperatur tilsettes 7 g jernpulver porsjonsvis i løpet av' 1 time, idet 15 ml vann tilsettes på nytt etter halvparten av tilsetningen. Etter avsluttet tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ennå videre i 30 minutter ved den samme temperatur, avkjøles og uthelles på isblandet vann, og innstilles alkalisk med kaliumkarbonat (ph 10 -: 12). Deretter tilsettes blandingen metylenklorid, filtreres gjennom diatomé-jord, den organiske fase fraskilles, og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den som rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse løses i metanol, overføres i sitt hydrogenfumarat og dette omkrystalliseres fra metanol/eter. Smeltepunkt: Spalting fra 240° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Ved omsetning av 65,0 g trans-1, 2, 3, 4' t 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta-(1,2-c)pyridin-6-onbg 94,0 g
klormaursyreetylester i 200 ml vannfri.-bensen erholdes trans -2-etoksykarbonyl-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on.
b) 59 g av det ovennevnte produkt nitreres analogt med eksempel
1 g til trans-2-etoksykarbonyl-l,2,3,4,4a,11,lla-oktahydro-8-nitro-6H-bensoC5,6)-syklohepta-C1,2-c)pyridin-6-on.
Smeltepunkt 112 - 114° C.
c) 7,5 g av det ovennevnte produkt i 40 ml iseddik spaltes med
20 ml 48% bromhydrogensyre til trans-1,2,3,4,4a,11,lla-oktahydro
8-nitro-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on-hydrobromid.
Analogt med eksempel 1 eller 2 kan også de følgende forbindelser med formel Ia erholdes ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelser med formel II
Eksempel 3: trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-8-demetylamino-6H-benso( 5 , 6) syklohepta(-1,-2.-c) pyridin-6-on
Til en blanding av 5,0 g trans-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-c)pyridin-6-on i 14,5 ml vann og 8,5 g dimetylsulfat tilsettes ved 10° C 7,8 g natriumkarbonat i porsjoner. Reaksjonsblandingen oppvarmes så langsomt til 50° C og omrøres ved-denne temperatur i 1 time, avkjøles på nytt til 20° C og innstilles alkalisk med kal iumkarbonat.. Det utskilte produkt ekstraheres med metylenklorid, uttrekket vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den som rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse løses i etanol og overføres i hydrogen-naftal en-1,5-disulfonatet.
Smeltepunkt: Spalting fra 300° C.
Eksempel 4: trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on
En løsning av 10,0 g trans-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on i 200 ml iseddik og 55 ml aseton hydrogeneres L nærvær av 5 g 10% palladium på kull ved no-rmal-trykk- -og-romtemperatur. Etter opptagning av den teoretiske mengde hydrogen (etter 7-9 timer) frafiltreres katalysatoren og løsningen inndampes til tørrhet. Resten opptas•i vann, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut (pH 12 - 14)
og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den«som oljeaktig rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse overføres i etanol i hydrogenfumaratet. Smeltepunkt: 233 - 235° C (spalting).
Analogt med eksempel 3 eller 4 kan de i eksempel 1 og 2B nevnte forbindelser såvel som de følgende forbindelser med formel Ib erholdes ved alkylering av tilsvarende utgangsforbindelser med formel Ic
Eksempel 5: trans-8-amino-l,2 , 3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-6H-benso-'(5,6) syklon ep ta (1, 2-c) pyridin-6-on 7 g trans^2-etoksycarbonyl-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-6H-benso( 5 , 6) sykloheptaCl, 2-c) pyridin-6-on i 40 .m.L.,.iseddik ..til.-., settes 20 ml 48%' bromhydrogenløsning og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking i 2 timer og inndampes til tørrhet. Resten opptas i vann og metylenklorid, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og den frigitte base ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den som olje tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse overføres i etanol i sitt hydrogenfumarat.
Smeltepunkt: Spalting fra 240° C.
Analogt med eksempel 5 kan også de følgende forbindelser med
formel Id erholdes ved avspalting av piperidinbeskyttelsesgruppen fra.tilsvarende utgangsforbindelser med formel III.
Eksempel 6: trans-2, 3,4,4a, 11, lla-heksahydro-8-isopropy.lamino-2-metyl-lH-benso( 5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin
En løsning av 15,0 g trans-2,3,4,4a,5,6,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-lH-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-ol i 150 ml konsentrert saltsyre oppvarmes til koking i 45 minutter, inndampes til tørrhet og resten opptas i vann,. innstill es alkalisk med 40% natronlut Cph 12 - 14) og ekstraheres"med•metylenklorid. Den organiske -Jøsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og resten tilsettes fumarsyre i etanol, hvorved hydrogenfumaratet av den i. overskriften nevnte forbindelse utkrystalliseres. Smeltepunkt: 210 - 211° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Til -suspensjonen av 4,1 g litiumaluminiumhydrid i. 400 ml vannfri eter tildryppes i løpet av 1 time ved romtemperatur en
løsning av 9,5 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-6H-bensoC5,6)sykloheptaC1,2^c)pyridin-' 6-on i 80 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ^ omrøres videre i 2 timer ved romtemperatur og tilsettes så under sterk omrøring ved 0-5° C dråpevis i rekkefølge 80 ml etylasetat og 50 ml vann. Etter 15 minutters omrøring fil-
tr ere s 'bl"and±ng'en~ g j ennom .Jdiatomejord. Fitratet inndampes til tørrhet og resten utgnis med eter/petroleter.
Smeltepunkt av den erholdte trans-2,3,4,4a,5,6,11,11a-oktahydro-S-isopropylamino-2-metyl-lH-benso(5,6)syklohepta (l,2-c)pyridin-6-ol: 169 - 171° C.
Eksempel 7: trans-8-amino-2,3,4,4a,11,lla-heksahydro-lH-benso
(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin
En blanding av 12,4 g trans-8-amino-2,3,4,4a,5,6,11,lla-oktahydro-6-hydroksy-lH-bensp(5,6)sykloheptaC1,2-c)-pyridin-2-karboksylsyre-etylester og 125 ml 48% bromhydrogensyre oppvarmes til koking i 20 minutter hvorved substansen løses. Den erholdte klare løsning avkjøles til romtemperatur, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut CpH 14) og utrystes med metylenklorid. De organiske løs-ninger vaskes nøytrale med'vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den i overskriften nevnte forbindelse erholdes som olje. Rf-verdi<++>0,3.
Analogt med eksempel 6 eller 7 erholdes også de følgende forbindelser med formel le ved" vannavspal ting fra tilsvarende 6-hydroksy-oktahydrod<g>lvater med formel IV:
Eksempel 8: trans-2,3,4,4a,5,6,11,lia,oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-lH-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin
25,0 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-lH-bensoC5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on oppvarmes med 16,0 ml hydrasinhydrat og 16,0 g kallumhydroksyd i 350 ml dietylen-glykol først i 1 time ved 150° C og deretter i 3 timer ved 200° C, hvorved det dannede vann avdestilleres. Deretter avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann og utrystesmed metylenklorid. Den organiske løsning vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes og resten omsettes med den teoretiske mengde maleinsyre Ci etanol) og det utkrystalliserte hydrogenmaleinat av den i overskriften nevnte forbindelse frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: Spatling fra 185° C.
Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
hvori R. betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
R^står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
R^betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og R^, R,- og Rg betyr hver hydrogen eller
R^og R^står sammen for oksygen og Rg betyr hydrogen, eller R^og R^danner sammen en binding og R^betyr hydrogen,
og deres syreaddisjonssalter,
karakterisert vedat
a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
hvori R_ har den ovennevnte betydning, reduseres forbindelser
med formel II
hvori R^har den ovennevnte betydning og X betyr nitrogruppen eller en ved partiell reduksjon av en nitrogruppe erholdbar rest, eller
b'); for fremstilling av forbindelser med formel Ib
hvori R^, R^ i Rg og Rg har den ovennevnte betydning og R^<1>"<1>" betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, alkyleres forbindelser med formel Ic hvori R^, R,, og R g har den ovennevnte betydning, hvorav substituentene R^, og R^ minst en står for hydrogen og de to andre hver for hydrogen eller alkyl med 1/4 karbonatomer, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel Id hvori R^, R^, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning, avspaltes resten R^fra forbindelser med formel III
hvori R^, R^, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning og R^betyr en solvolytisk avspaltbar rest, eller
d) for fremstilling av forbindelser med formel le
hvori R^, R^ og R^har den ovennevnte betydning, avspaltes vann og en mulig forekommende asidolytisk avspaltbar rest Rg fra forbindelser med formel IV hvori og R^har den ovennevnte betydning og Rg står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en asidolytisk avspaltbar rest, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel If- hvori R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres forbindelser med formel V -hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, Rg betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller' en alkyloksykarbonyl-eller aryloksykarbonylgruppe og R. og R- sammen står for
I I I
oksygen og Rg for hydrogen eller R^og Rg sammen danner en binding bg R^~ betyr hydrogen
og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssaLter.
NO763062A 1975-09-15 1976-09-07 NO763062L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1193075 1975-09-15
CH1193275 1975-09-15
CH1193175 1975-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO763062L true NO763062L (no) 1977-03-16

Family

ID=27176717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763062A NO763062L (no) 1975-09-15 1976-09-07

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4034095A (no)
JP (1) JPS5236669A (no)
AU (1) AU1772976A (no)
DE (1) DE2640022A1 (no)
DK (1) DK401476A (no)
ES (2) ES451482A1 (no)
FI (1) FI762546A (no)
FR (1) FR2323386A1 (no)
IL (1) IL50479A0 (no)
NL (1) NL7610060A (no)
NO (1) NO763062L (no)
NZ (1) NZ182025A (no)
PT (1) PT65586B (no)
SE (1) SE7609883L (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3522959A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4639457A (en) * 1985-08-19 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132137C (no) * 1963-04-24
DK464675A (da) * 1974-10-24 1976-04-25 Sandoz Ag Fremgangsmade til fremstilling af benzo (5,6)cyclohepta(1,2-c)pyridiner

Also Published As

Publication number Publication date
PT65586A (fr) 1976-10-01
US4034095A (en) 1977-07-05
ES451482A1 (es) 1977-12-01
PT65586B (fr) 1978-05-10
SE7609883L (sv) 1977-03-16
AU1772976A (en) 1978-03-23
IL50479A0 (en) 1976-11-30
FI762546A (no) 1977-03-16
DK401476A (da) 1977-03-16
JPS5236669A (en) 1977-03-22
FR2323386B1 (no) 1979-03-02
ES463181A1 (es) 1978-12-16
DE2640022A1 (de) 1977-03-24
FR2323386A1 (fr) 1977-04-08
NL7610060A (nl) 1977-03-17
NZ182025A (en) 1978-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153397B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NO173652B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt indazol-3-karboksylsyrederivat
DK164555B (da) 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser
GB1581500A (en) Pyridobenzodiazepines
NO150081B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av perhydro-aza-heterocykler
US3592824A (en) 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
NO763062L (no)
IL29467A (en) N-phenyl indoline derivatives
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
NO801627L (no) Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
SU895288A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
NO167309B (no) Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll.
NO762085L (no)
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
US3216898A (en) Method of producing tryptamine antagonism with 5-substituted-3-(2&#39;-aminopropyl)indoles
US3692913A (en) Cyclohexenyl amines in the treatment of pain
US3389177A (en) 5-(3&#39;-aminopropyl)-11, 12-dihydro-dibenzo [a, e] cyclooctenes and salts thereof
NO851423L (no) Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater
US3423415A (en) 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
EP3725774B1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical agent
NO761937L (no)