NO763062L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO763062L NO763062L NO763062A NO763062A NO763062L NO 763062 L NO763062 L NO 763062L NO 763062 A NO763062 A NO 763062A NO 763062 A NO763062 A NO 763062A NO 763062 L NO763062 L NO 763062L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- hydrogen
- acid
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- -1 nitro- Chemical class 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KFGQMESCJFSVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylpiperidin-4-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1CCNCC1CC1=CC=CC=C1 KFGQMESCJFSVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- KGXROZYMUDLOBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzyl-1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCN(C)CC1CC1=CC=CC=C1 KGXROZYMUDLOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIFSGTDABMOXOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCN(C(=O)OCC)CC1CC1=CC=CC=C1 UIFSGTDABMOXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RMWVHUAMGNESQW-KOLCDFICSA-N (3R,8R)-13-nitro-5-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),12,14-trien-10-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C[C@H]2CNCC[C@@H]21 RMWVHUAMGNESQW-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- VVJQGUSMDLABEG-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical group C1=CC2=CC=CN=C2CC2=CC=CC=C21 VVJQGUSMDLABEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPHHENLZTZIGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzyl-1-methylpiperidin-4-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC(CC(O)=O)C1CC1=CC=CC=C1 JXPHHENLZTZIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNWHIVFXFFEIE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4,4a,5,11,11a-hexahydro-1h-benzo[1,2]cyclohepta[5,7-a]pyridin-6-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2CC2CN(C)CCC21 VKNWHIVFXFFEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZCREIHDRCTHZ-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[c]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=CC2=C1 CDZCREIHDRCTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- XXYQYFSFDVCJPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CCN(C(=O)OCC)CC1CC1=CC=CC=C1 XXYQYFSFDVCJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWFQPVWLBVNNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 QBWFQPVWLBVNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
hvori
betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
f*2 står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og R^, R^ og Rg betyr hver hydrogen eller
R4og Rj- står sammen for oksygen ogRRg betyr hydrogen eller
R^og Rg danner sammen en binding og R^ betyr hydrogen
og deres syreaddisjonssalter.
Substituenten betyr foretrukket en i det foregående definert alkylgruppe og står spesielt for metyl eller isopropyl. Substituenten R^ står foretrukket for hydrogen. Hvis R2 betyr en
i det - foregående definert alkylgruppe, utgjør denne foretrukket . metyl. Substituenten R^ står foretrukket for hydrogen eller metyl.
Hydrogenatomene i 4a- og lla-stil1ingene av benso(5,6)syklohepta (1,2-b)pyridinskjellettet kan være cis- eller trans-stående til hverandre. Foretrukket er forbindelser med formel I hvori hydrogenatomene i 4a- og lla-stillingen er trans-stående i forhold til hverandre.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I og deres syre-addis jonssalter er at
a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
hvori har den ovennevnte betydning, reduseres forbindelser
med formel II
hvori R^har den ovennevnte betydning og X betyr nitrogruppen eller en ved partiell reduksjon av en nitrogruppe erholdbar rest, eller
b) for fremstilling av forbindelser med formel Ib
hvori R^, R^, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning og
R^<1>"<1>" betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, alkyleres forbindelser med formel Ic
hvori R^, og R^ har den ovennevnte betydning, hvorav substituentene R^ , R2 og R^ minst en står for hydrogen og de to andre hver for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel Id
hvori R^, R^, R^, R^og R^har den ovennevnte betydning, avspaltes resten R? fra forbindelser med formel III hvori R^, R^, R^, R^og RgMhar den ovennevnte betydning og R^betyr en solvolytisk avspal'tbar rest, eller d) for fremstilling av forbindelser med formel le hvori R^, R ? og R^har den ovennevnte betydning, avspaltes vann og en mulig forekommende asidolytisk avspaltbar rest RoQfra forbindelser med formel IV hvori R og R^har den ovennevnte betydning og R^står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en asidolytisk avspaltbar rest, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel If
hvori R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres
forbindelser med formel V
hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en alkyloksykarbonyl- eller aryloksykarbonylgruppe og R^ og R,-^ står sammen for oksygen
Io I I
og Rg står for hydrogen eller R^ og Rg danner sammen en binding og betyr hydrogene
og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Reduksjonen av en nitrogruppe i forbindelsene med formel II kan i henhold til fremgangsmåten a) gjennomføres ved hjelp av i og for seg for reduksjon av aromatiske nitrogrupper til aminogrupper vanlige metoder. For dette må selvfølgelig reduksjonsmidlene og -betingelsene velges slik at en reaksjon av ketogruppen i 6-stillingen unngås. F.eks. kan reduksjonen gjennomføres ved katalytisk hydrogenering under milde betingelser, foretrukket under anvendelse av palladium/kull eller -/bariumsulfat som katalysator. Hensiktsmessig gjennomføres den katalytiske hydrogenering ved normaltrykk og romtemperatur, foretrukket i en lavere alkohol som løsningsmiddel. Nitrogruppen kan også reduseres ved hjelp av en béchamp-reduksjon ved hjelp av jern. Forbindelser med formel II, hvori X står for en ved partiell reduksjon av nitrogruppen erholdbar rest, kan reduseres under de samme betingelser som nitro-. forbindelsene med formel II.
Alkyleringen av forbindelsene med formel Ic ved hjelp av fremgangsmåten b) kan gjennomføres ved hjelp av i og for seg for amino-alkylering vanlige metoder. Hvis i forbindelsene med formel Ic R^ betyr hydrogen, alkyleres i en alkyleringsreaksjon primært piperidinnitrogenet. Art og mengde av alkyleringsmiddelet og/eller reaksjonsbetingelsene kan selvfølgelig være forskjellige alt etter som det er ønskel.ig med en alkylering av piperidinni trogenet eller også en mono- eller di-alkylering av anilinnitrogenet. F.eks. kan forbindelsen med formel Ic-omsettes med en forbindelse med formel R10Y'hvori Rio ^etyr al,<;yl med 1-4 karbonatomer og Y står for syreresten i en reaksjonsdyktig ester, foretrukket for halogen eller en organisk sulfonsyrerest. Hvis det. bare skal oppnås en alkylering på piperidinnitrogenet og/eller en monoalkylering ved anilin-nitrogenet, anvendes foretrukket alkylhalogenider, hensiktsmessig i høyeste ekvivalente mengder og som løsningsmiddel halogenerte hydrokarboner, aseton eller dimetylformamid. Foretrukket gjennom-føres i dette tilfellet dog alkyleringen av forbindelsene med formel Ic ved reduserende omsetning ved en forbindelse med formel
I II I II
R10-CO~R10 ' hvori Rio og R10hver betyr hydrogen eller
alkyl og tilsammen inneholder høyst 3 karbonatomer. Den reduserende alkylering kan skje ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator under milde reaksjonsbetingelser, foretrukket ved normaltrykk og romtemperatur. Hvis det skal oppnås en di-alkylering ved anilinnitrogenet, anvendes foretrukket sterke alkyleringsmidler som f.eks. dialkylsul fat og reaksjonen gjennomføres i nærvær av en uorganisk base og vann eventuelt under tilsetning av
et inert med vann blandbart løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol.
Avspaltingen av resten R 7 fra forbindelser med formel III i henhold til fremgangsmåten c) kan skje etter i og for seg for avspalting av aminobeskyttelsesgrupper fra heterosykliske aminer vanlige metoder, spesielt hydrolytisk, f.eks. under for spalting av uretaner vanlige betingelser. Egnede solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. alkosycarbonyl- eller aryloksykarbonyl-grupper, spesielt lavere-alkyloksycarbonylgrupper som et oksykarbonyl-gruppen eller også nitril-gruppen. Spaltingen av forbindelsene med formel III kan gjennomføres alt etter arten av resten R^foretrukket i surt medium, f.eks. i nærvær-av sterke mineralsyrer eller i alkalisk medium, f.eks. i nærvær av uorganiske baser.
Vannavspaltingen av forbindelsene med formel IV etter fremgangsmåten d) kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved innvirk-ning av egnede vannavspaltende midler på forbindelsene med formel IV eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel. Som vannavspaltende middel kan anvendes f.eks. sterke syrer eller også syreanydrider eller' syrehalogenider. Hvis Rg står-for en asidolytisk avspaltbar rest,, spesielt etbksy-karbbnylgruppen, gjennomføres vannavspaltingen foretrukket i nærvær av sterke mineralsyrer i vandig eller alkoholisk løsning, idet avspaltingen av den asidolytisk avspaltbare rest Rg skjer samtidig.
Reduksjonen av forbindelsen med formel V i henhold til fremgangsmåten e) kan skje etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering gjennom-føres foretrukket ved et hydrogentrykk mellom 1 og 5 ato og en temperatur mellom 10 og 100° C under anvendelse av en platina-
eller palladium-katalysator. Hvis det anvendes slike utgangsforbindelser med formel V hvori R^ og R,-<1>sammen betyr oksygen, må
den katalytiske hydrogenering skje i nærvær av en sterk mineral syre.
I I
For reduksjon av slike forbindelser med formel V, hvori R^ og R^sammen står for oksygen, kan også metoden til Wolff-Kishner og modifikasjoner derav eller reduksjon etter Clemmensen anvendes.
Hvis Rn i forbindelsene med formel V betyr en alkyloksykarbonyl-eller aryloksykarbonylgruppe, anvendes hensiktsmessig metoden til
Wolff-Kishner og utføres foretrukket etter fremgangsmåtevarianten til Huang-Minlon, idet samtidig den nevnte rest R q fjernes.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir stillingen av hydrogenatomene i 4a- og lla-stillingen uforandret i forhold til hverandre.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I kan foreligge i form' av de fri baser eller- som sine syreaddisjonssalter. De fri baser kan overføres på i og for seg kjent måte i sine syreaddisjonssalter og omvendt. Således kan forbindelsene med formel I f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre eller med organiske syrer som malein-, fumar- eller naftalin-1,5-disulfonsyre danne syreaddisjonssalter.
Utgangsforbindelsene kan erholdes på følgende måte:
a') Forbindelsene med formel II kan f.eks. erholdes ved at for
bindelser med formel VI
hvori R^^betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller en solvolytisk avspaltbar rest, på i og for seg kjent måte nitreres, en mulig forekommende solvolytisk avspaltbar rest R^^avspaltes og de erholdte nitroforbindelser reduseres om ønsket partielt og/eller mulige N-CH^-forbindelser med formel II demetyleres på i og for seg kjent måte.
b') Forbindelser med formel VI kan f.eks. erholdes ved å gå ut fra den i eksempel 1 beskrevne fremstilte 3-bensyl-4-piperidin-eddiksyre (eventuelt isomerblandingen av cis- og trans-formen), idet denne for innføring av R^^= alkyl på i og for seg kjent måte _alkyleres og omsettes med et halogenderivat av en solvolytisk avspaltbar rest f.eks. med en klormaursyre-
ester og deretter ringsluttes, foretrukket i nærvær av et sterkt surt kondensasjonsmiddel, f.eks. polyfosforsyre.
I den utstrekning ringslutningsprodukteitie utgjør blandinger av cis-form og trans-form av forbindelsene med formel VI, kan isomerblandingene separeres i sine enkelte isomerer på i og for seg kjent måte.
c') Forbindelser med formel III'kan f.eks. erholdes ved at man i slike forbindelser med formel III hvori betyr metyl, er-statter metylgruppen med en solvolytisk avspaltbar rest R^, f.eks. ved omsetning med forbindelser med formel R^Hal, hvori R^har den ovennevnte betydning og hal står for klor eller brom, f.eks. med klormaursyreester, spesielt klormaur-syreetylesteren.
d') Forbindelser med formel IV kan f.eks. erholdes ved at man i forbindelser med formel VII
hvori R.^, R^ og Rg har den ovennevnte betydning, reduserer 6-ketogruppen med komplekse metallhydrider. Ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid reduseres mulig forekommende aryl-oksykarbonyl- eller alkoksykarbonylgrupper R^samtidig til metylgruppen. Ved reduksjon med borhydrider som natriumbor-hydrid blir substituenten R^uforandret.
Hvis fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henholdsvis analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med 'formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og kan følgelig anvendes som legemiddel.
Spesielt viser forbindelsene ved dyreforsøk for antidepressiva typiske egenskaper og virker f.eks. antagonistisk overfor de ved tetrabenasin fremkalte symptomer.
På grunn av deres antidepressive egenskaper kan forbindelsene
finne anvendelse som antidepressiva og anvendes i psykiatrien for behandling av depresjoner av forskjellig opphav.
Videre har substansene for antikolinergika typiske.egenskaper og frembringer f.eks. ved dyreforsøk en mydriase-effekt og virker antagonistisk overfor de ved oksotremorin frembragte symptomer.
På grunn av disse antikolinergiske egenskaper kan substansene finne anvendelse som foretrukket sentralt virksomme antikolinergika, f.eks. for behandling av skjelvende lemmer.
Som legemiddel kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter inneholdes sammen med vanlige farma-søytiske hjelpestoffer i galeniske preparater som f.eks. tabletter, kapsler eller løsninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
I de etterfølgende eksempler som skal forklare oppfinnelsen nær-mere er alle temperaturangivelser i °C.
Eksempel 1: trans-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lia,oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklo-hepta(1,2-c)pyridin-6-on
Eit løsning av 50,0 g trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-2-metyl-8-nitro-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on i 500 ml etanol hydrogeneres i nærvær av 2,5 g palladium (10%) på kull ved normaltrykk og ved romtemperatur. Etter opptagning av den teoretiske mengde hydrogen (30 minutter - 1 time)- frafil treres katalysatoren og løsningen inndampes til tørrhet. Den i overskriften nevnte forbindelse isoleres ved omkrystal1 isering av resten fra benzen. Smeltepunkt: 150 - 151° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) I en løsning av 136 g fosfonoeddiksyretrietylester i et 125 ml-dimetylformamid innføres porsjonsvis under isavkjøling 67 g kalium-tert-butylat. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 timerved romtemperatur og tilsettes dråpevis en løsning av 105 g 3-bensyl-4-okso-l-piperidinkarbonsylsyreetylester i 90 ml abs. toluen slik at den indre temperatur ikke overstiger 35° C. Etter tildryppingen om^røres reaksjonsblandingen i 18 timer ved 70° C, avkjøles til 0 - 10° C og tilsettes dråpevis 400 ml 2,5 N saltsyre. Etter fortynning med 800 ml bensen omrøres blandingen ennå i 30 minutter, den organiske fase fraskilles, vaskes med 10% kaliumkarbonatløsning og med vann, tørkes så med natriumsulfat og-inndampes. Resten destilleres under høyvakuum hvorved l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidyllideneddiksyreetyléster går over ved 160 - 165° C/0,005 torr.
b) En løsning av 114 g l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidin-
o
ed'diksyreetylester i 120 ml etylacetat hydrogeneres i nærvær av 15 g 10% palladium på kull ved 10 ato og 50° C i 18 timer. Etter fraskilling av katalysatoren avdampes løsningsmidlet under redusert trykk. Den som rest tilbakeværende l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidineddiksyreetylester (isomerblanding) anvendes uten rensing for det etterfølgende trinn. c) En blanding av 114 g l-etoksykarbonyl-3-bensyl-4-piperidin-eddiksyreetylester og 2 1 konsentrert saltsyre oppvarmes under om-røring til koking i 24 timer. Den erholdte løsning inndampes deretter til tørrhet og tørkes i 2 - 3 timer ved 100° C under høy-vakuum. Det tilbakeblivende rå 3-bensyl-4-piperidineddiksyrehydro-klorid (isomerblanding) anvendes for det neste trinn. Det rå produkt kan omkrystalliseres fra aseton hvorved pc-isomeren med et smeltepunkt på 178 - 179° C eerholdes. d) En blanding av 95 g 3-bensyl-4-piperidineddiksyre-hydroklorid (isomerblanding), 30 ml konsentrert ammoniakkløsning, 900 ml 33%
formaldehydløsning og 140 ml 90% maursyre oppvarmes til koking i 18 timer. Etter avkjøling.jtil romtemperatur og tilsetting av 120 ml konsentrert saltsyre inndampes blandingen til tørrhet under redusert trykk og resten tørkes i 5 timer ved 100° C under høyvakuum.
Det erholdte rå 3-bensyl-l-metyl-4-piperidineddiksyrehydroklorid
(isomerblanding) omsettes videre uten rensing.
e) Det i det foregående erholdte rå hydroklorid løses i 2,5 1 absolutt etahol, tilsettes 12 ml konsentrert svovelsyre, oppvarmes
i 24 timer til koking, tilsettes deretter nok en gang 12 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes videre til koking i 24 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til ca. 500 ml, fortynnes med 2 1 isblandet vann, utvaskes med eter og innstilles al-kalisk med konsentrert natronlut. Den utskilte olje ekstraheres med eter., ekstraktene vaskes med vann, tørkes så med natriumsulfat og inndampes. Resten destilleres under høyvakuum hvorved 3-bensyl-l-metyl-4-piperidineddiksyreetylester (isomerblanding) går over ved 120 - 125° C/0,02 torr.
f) Til 250 g til 100° C på forhånd oppvarmet polyfosforsyre tilsettes langsomt 27 g 3-bensyl-l-metyl-4-piperidineddiksyre-etylester, temperaturen forhøyes til 130° C og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling til rom-temperaturfuthelles blandingen 1 1 vann, den- erholdte løsning utvaskes med eter og innstilles alkalisk med kaliumkarbonat (pH 9 - 10). Det som olje utskilte 1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-c)-pyridin-6-on ekstraheres med eter, ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og destilleres under høyvakuum. Kokepunkt av isomerblandingen: 135 - 140° C/0,05 torr.
Isomerseparas jon: En løsning av 95 g av isomerblandingen i 300 ml etanol tilsettes en løsning av 48 g fumarsyre i 1000 ml etanol og settes bort i 48 timer ved romtemperatur, hvorved trans-1,2,3,4,4a, 5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-b)pyridin-6-on-hydrogenfumarat utkrystalliseres. Smeltepunkt 201 - 202° C (etter omkrystallisering fra etanol).
Den ved den første krystal1 isering tilbakeblivende moderlut inndampes til tørrhet, resten tilsettes vann og metylenklorid og innstilles alkalisk med tilsetning av natronlut. Ved fraskilling av den organiske løsning utrystes den vandige fase ennå tre ganger med metylenklorid, de forénedeorganiske løsninger vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Resten løses i isopropanol og overføres i hydrokloridet med eterisk saltsyre. Etter flere timers henstand ved 0° C frafiltreres hydrokloridet av cis-1,2,3,4, 4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c) pyridin-6-on og omkrystal1iseres fra isopropanol.
Smeltepunkt.241 - 243° C.
g) 177-:g trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso (5, 6) sykloheptaC-.l, 2-c) pyridin-6-on løses i 460 ml 98% svovelsyre
ved 0° C. I løpet av 15 minutter tildryppes ved -10° C til -5° C en blanding av 62 ml 72% salpetersyre og 94 ml 98% svovelsyre, reaksjonsblandingen omrøres ennå.-' i 15 minutter ved den samme temperatur, uthelles på is og innstilles med konsentrert natronlut alkalisk under sterk avkjøling (pH 12 - 14). Det utskilte produkt ekstraheres med metylenklorid, ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det som rest tilbakeblivende trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-8-nitro-6H-benso (5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on omkrystalliseresfra metylenklorid/heksan. Smeltepunkt 117 - 119° C.
Eksempel 2: trans-8-ami"no-l, 2, 3, 4, 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-6H-benso
(5,6)syklohepta(1,2-c)pyridin-6-on
En løsning av 8,5 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-nitro-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-c)pyridin-6-on i 80 ml iseddik og 15 ml vann oppvarmes til 90 - 98° C. Ved denne temperatur tilsettes 7 g jernpulver porsjonsvis i løpet av' 1 time, idet 15 ml vann tilsettes på nytt etter halvparten av tilsetningen. Etter avsluttet tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ennå videre i 30 minutter ved den samme temperatur, avkjøles og uthelles på isblandet vann, og innstilles alkalisk med kaliumkarbonat (ph 10 -: 12). Deretter tilsettes blandingen metylenklorid, filtreres gjennom diatomé-jord, den organiske fase fraskilles, og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den som rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse løses i metanol, overføres i sitt hydrogenfumarat og dette omkrystalliseres fra metanol/eter. Smeltepunkt: Spalting fra 240° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Ved omsetning av 65,0 g trans-1, 2, 3, 4' t 4a, 5 ,11, lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta-(1,2-c)pyridin-6-onbg 94,0 g
klormaursyreetylester i 200 ml vannfri.-bensen erholdes trans -2-etoksykarbonyl-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on.
b) 59 g av det ovennevnte produkt nitreres analogt med eksempel
1 g til trans-2-etoksykarbonyl-l,2,3,4,4a,11,lla-oktahydro-8-nitro-6H-bensoC5,6)-syklohepta-C1,2-c)pyridin-6-on.
Smeltepunkt 112 - 114° C.
c) 7,5 g av det ovennevnte produkt i 40 ml iseddik spaltes med
20 ml 48% bromhydrogensyre til trans-1,2,3,4,4a,11,lla-oktahydro
8-nitro-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on-hydrobromid.
Analogt med eksempel 1 eller 2 kan også de følgende forbindelser med formel Ia erholdes ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelser med formel II
Eksempel 3: trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-8-demetylamino-6H-benso( 5 , 6) syklohepta(-1,-2.-c) pyridin-6-on
Til en blanding av 5,0 g trans-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)syklohepta(1,2-c)pyridin-6-on i 14,5 ml vann og 8,5 g dimetylsulfat tilsettes ved 10° C 7,8 g natriumkarbonat i porsjoner. Reaksjonsblandingen oppvarmes så langsomt til 50° C og omrøres ved-denne temperatur i 1 time, avkjøles på nytt til 20° C og innstilles alkalisk med kal iumkarbonat.. Det utskilte produkt ekstraheres med metylenklorid, uttrekket vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den som rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse løses i etanol og overføres i hydrogen-naftal en-1,5-disulfonatet.
Smeltepunkt: Spalting fra 300° C.
Eksempel 4: trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on
En løsning av 10,0 g trans-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-2-metyl-6H-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on i 200 ml iseddik og 55 ml aseton hydrogeneres L nærvær av 5 g 10% palladium på kull ved no-rmal-trykk- -og-romtemperatur. Etter opptagning av den teoretiske mengde hydrogen (etter 7-9 timer) frafiltreres katalysatoren og løsningen inndampes til tørrhet. Resten opptas•i vann, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut (pH 12 - 14)
og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den«som oljeaktig rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse overføres i etanol i hydrogenfumaratet. Smeltepunkt: 233 - 235° C (spalting).
Analogt med eksempel 3 eller 4 kan de i eksempel 1 og 2B nevnte forbindelser såvel som de følgende forbindelser med formel Ib erholdes ved alkylering av tilsvarende utgangsforbindelser med formel Ic
Eksempel 5: trans-8-amino-l,2 , 3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-6H-benso-'(5,6) syklon ep ta (1, 2-c) pyridin-6-on 7 g trans^2-etoksycarbonyl-8-amino-l,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-6H-benso( 5 , 6) sykloheptaCl, 2-c) pyridin-6-on i 40 .m.L.,.iseddik ..til.-., settes 20 ml 48%' bromhydrogenløsning og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking i 2 timer og inndampes til tørrhet. Resten opptas i vann og metylenklorid, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og den frigitte base ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den som olje tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse overføres i etanol i sitt hydrogenfumarat.
Smeltepunkt: Spalting fra 240° C.
Analogt med eksempel 5 kan også de følgende forbindelser med
formel Id erholdes ved avspalting av piperidinbeskyttelsesgruppen fra.tilsvarende utgangsforbindelser med formel III.
Eksempel 6: trans-2, 3,4,4a, 11, lla-heksahydro-8-isopropy.lamino-2-metyl-lH-benso( 5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin
En løsning av 15,0 g trans-2,3,4,4a,5,6,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-lH-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-ol i 150 ml konsentrert saltsyre oppvarmes til koking i 45 minutter, inndampes til tørrhet og resten opptas i vann,. innstill es alkalisk med 40% natronlut Cph 12 - 14) og ekstraheres"med•metylenklorid. Den organiske -Jøsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og resten tilsettes fumarsyre i etanol, hvorved hydrogenfumaratet av den i. overskriften nevnte forbindelse utkrystalliseres. Smeltepunkt: 210 - 211° C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Til -suspensjonen av 4,1 g litiumaluminiumhydrid i. 400 ml vannfri eter tildryppes i løpet av 1 time ved romtemperatur en
løsning av 9,5 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-6H-bensoC5,6)sykloheptaC1,2^c)pyridin-' 6-on i 80 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ^ omrøres videre i 2 timer ved romtemperatur og tilsettes så under sterk omrøring ved 0-5° C dråpevis i rekkefølge 80 ml etylasetat og 50 ml vann. Etter 15 minutters omrøring fil-
tr ere s 'bl"and±ng'en~ g j ennom .Jdiatomejord. Fitratet inndampes til tørrhet og resten utgnis med eter/petroleter.
Smeltepunkt av den erholdte trans-2,3,4,4a,5,6,11,11a-oktahydro-S-isopropylamino-2-metyl-lH-benso(5,6)syklohepta (l,2-c)pyridin-6-ol: 169 - 171° C.
Eksempel 7: trans-8-amino-2,3,4,4a,11,lla-heksahydro-lH-benso
(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin
En blanding av 12,4 g trans-8-amino-2,3,4,4a,5,6,11,lla-oktahydro-6-hydroksy-lH-bensp(5,6)sykloheptaC1,2-c)-pyridin-2-karboksylsyre-etylester og 125 ml 48% bromhydrogensyre oppvarmes til koking i 20 minutter hvorved substansen løses. Den erholdte klare løsning avkjøles til romtemperatur, innstilles alkalisk med konsentrert natronlut CpH 14) og utrystes med metylenklorid. De organiske løs-ninger vaskes nøytrale med'vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den i overskriften nevnte forbindelse erholdes som olje. Rf-verdi<++>0,3.
Analogt med eksempel 6 eller 7 erholdes også de følgende forbindelser med formel le ved" vannavspal ting fra tilsvarende 6-hydroksy-oktahydrod<g>lvater med formel IV:
Eksempel 8: trans-2,3,4,4a,5,6,11,lia,oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-lH-benso(5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin
25,0 g trans-1,2,3,4,4a,5,11,lla-oktahydro-8-isopropylamino-2-metyl-lH-bensoC5,6)sykloheptaC1,2-c)pyridin-6-on oppvarmes med 16,0 ml hydrasinhydrat og 16,0 g kallumhydroksyd i 350 ml dietylen-glykol først i 1 time ved 150° C og deretter i 3 timer ved 200° C, hvorved det dannede vann avdestilleres. Deretter avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann og utrystesmed metylenklorid. Den organiske løsning vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes og resten omsettes med den teoretiske mengde maleinsyre Ci etanol) og det utkrystalliserte hydrogenmaleinat av den i overskriften nevnte forbindelse frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: Spatling fra 185° C.
Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
hvori R. betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
R^står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer,
R^betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer og R^, R,- og Rg betyr hver hydrogen eller
R^og R^står sammen for oksygen og Rg betyr hydrogen, eller R^og R^danner sammen en binding og R^betyr hydrogen,
og deres syreaddisjonssalter,
karakterisert vedat
a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
hvori R_ har den ovennevnte betydning, reduseres forbindelser
med formel II
hvori R^har den ovennevnte betydning og X betyr nitrogruppen eller en ved partiell reduksjon av en nitrogruppe erholdbar rest, eller
b'); for fremstilling av forbindelser med formel Ib
hvori R^, R^ i Rg og Rg har den ovennevnte betydning og R^<1>"<1>" betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, alkyleres forbindelser med formel Ic hvori R^, R,, og R g har den ovennevnte betydning, hvorav substituentene R^, og R^ minst en står for hydrogen og de to andre hver for hydrogen eller alkyl med 1/4 karbonatomer, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel Id hvori R^, R^, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning, avspaltes resten R^fra forbindelser med formel III
hvori R^, R^, R^, R^og Rg har den ovennevnte betydning og R^betyr en solvolytisk avspaltbar rest, eller
d) for fremstilling av forbindelser med formel le
hvori R^, R^ og R^har den ovennevnte betydning, avspaltes vann og en mulig forekommende asidolytisk avspaltbar rest Rg fra forbindelser med formel IV hvori og R^har den ovennevnte betydning og Rg står for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en asidolytisk avspaltbar rest, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel If- hvori R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres forbindelser med formel V -hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, Rg betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller' en alkyloksykarbonyl-eller aryloksykarbonylgruppe og R. og R- sammen står for
I I I
oksygen og Rg for hydrogen eller R^og Rg sammen danner en binding bg R^~ betyr hydrogen
og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssaLter.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1193075 | 1975-09-15 | ||
CH1193275 | 1975-09-15 | ||
CH1193175 | 1975-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO763062L true NO763062L (no) | 1977-03-16 |
Family
ID=27176717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO763062A NO763062L (no) | 1975-09-15 | 1976-09-07 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4034095A (no) |
JP (1) | JPS5236669A (no) |
AU (1) | AU1772976A (no) |
DE (1) | DE2640022A1 (no) |
DK (1) | DK401476A (no) |
ES (2) | ES451482A1 (no) |
FI (1) | FI762546A (no) |
FR (1) | FR2323386A1 (no) |
IL (1) | IL50479A0 (no) |
NL (1) | NL7610060A (no) |
NO (1) | NO763062L (no) |
NZ (1) | NZ182025A (no) |
PT (1) | PT65586B (no) |
SE (1) | SE7609883L (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3522959A1 (de) * | 1985-06-27 | 1987-01-08 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
US4639457A (en) * | 1985-08-19 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure |
US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
US5438062A (en) * | 1986-10-31 | 1995-08-01 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL132137C (no) * | 1963-04-24 | |||
DK464675A (da) * | 1974-10-24 | 1976-04-25 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af benzo (5,6)cyclohepta(1,2-c)pyridiner |
-
1976
- 1976-09-06 DK DK401476A patent/DK401476A/da unknown
- 1976-09-06 DE DE19762640022 patent/DE2640022A1/de active Pending
- 1976-09-06 FI FI762546A patent/FI762546A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-09-07 SE SE7609883A patent/SE7609883L/xx unknown
- 1976-09-07 NO NO763062A patent/NO763062L/no unknown
- 1976-09-09 US US05/721,835 patent/US4034095A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-10 NL NL7610060A patent/NL7610060A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-13 ES ES451482A patent/ES451482A1/es not_active Expired
- 1976-09-13 NZ NZ182025A patent/NZ182025A/xx unknown
- 1976-09-13 PT PT65586A patent/PT65586B/pt unknown
- 1976-09-13 IL IL50479A patent/IL50479A0/xx unknown
- 1976-09-14 AU AU17729/76A patent/AU1772976A/en not_active Expired
- 1976-09-14 JP JP51109527A patent/JPS5236669A/ja active Pending
- 1976-09-15 FR FR7627710A patent/FR2323386A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-13 ES ES463181A patent/ES463181A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT65586A (fr) | 1976-10-01 |
US4034095A (en) | 1977-07-05 |
ES451482A1 (es) | 1977-12-01 |
PT65586B (fr) | 1978-05-10 |
SE7609883L (sv) | 1977-03-16 |
AU1772976A (en) | 1978-03-23 |
IL50479A0 (en) | 1976-11-30 |
FI762546A (no) | 1977-03-16 |
DK401476A (da) | 1977-03-16 |
JPS5236669A (en) | 1977-03-22 |
FR2323386B1 (no) | 1979-03-02 |
ES463181A1 (es) | 1978-12-16 |
DE2640022A1 (de) | 1977-03-24 |
FR2323386A1 (fr) | 1977-04-08 |
NL7610060A (nl) | 1977-03-17 |
NZ182025A (en) | 1978-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
NO173652B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt indazol-3-karboksylsyrederivat | |
DK164555B (da) | 1-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metylendioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater med cns-stimulerende virkning indeholdende saadanne forbindelser | |
GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
NO150081B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av perhydro-aza-heterocykler | |
US3592824A (en) | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles | |
NO763062L (no) | ||
IL29467A (en) | N-phenyl indoline derivatives | |
NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
NO801627L (no) | Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
SU895288A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов | |
US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
NO167309B (no) | Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll. | |
NO762085L (no) | ||
Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
US3216898A (en) | Method of producing tryptamine antagonism with 5-substituted-3-(2'-aminopropyl)indoles | |
US3692913A (en) | Cyclohexenyl amines in the treatment of pain | |
US3389177A (en) | 5-(3'-aminopropyl)-11, 12-dihydro-dibenzo [a, e] cyclooctenes and salts thereof | |
NO851423L (no) | Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater | |
US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
US4024265A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines | |
EP3725774B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
NO761937L (no) |