DK153397B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153397B DK153397B DK397575AA DK397575A DK153397B DK 153397 B DK153397 B DK 153397B DK 397575A A DK397575A A DK 397575AA DK 397575 A DK397575 A DK 397575A DK 153397 B DK153397 B DK 153397B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- trans
- trisubstituted
- reaction mixture
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 153397 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,3,4-tri-substituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionsalte deraf.
5
De omhandlede forbindelser har den i krav l's indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
10
Der er blevet foretaget en omfattende forskning med henblik på at finde midler, som er smertestillende, og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne midler.
15 I den senere tid har interessen især rettet sig mod forbindelser, som udviser antagonistisk virkning over for narkotiske midler, især af to årsager. For det første er det ønskeligt at råde over narkotiske antagonister, der virker smertestillende og samtidig har en stærkt reduce-20 ret misbrugsfremkaldende virkning. For det andet er det ønskeligt at råde over forbindelser, som er nyttige ved behandling af afhængighed af narkotika. N-allylnorcodein er sandsynligvis den første fremstillede og undersøgte specifikke narkotika-agonist. Forbindelsen syntetisere-25 des af J. Pohl i 1914. Der er fremstillet adskillige lignende forbindelser i et forsøg på at fremstille langvarigt virkende, oralt effektive antagonister. Generelt er alle disse forbindelser karakteriseret ved en relativt kortvarig virkning, en lav oral effektivitet og va-30 rierende grader af antagonistiske virkninger.
Adskillige forbindelser hørende til piperidin-gruppen har vist sig at udvise interessante analgetiske virkninger, og visse har udvist varierende grader af antago-35
DK 153397 B
2 nistvirkning, f.eks. beskrevet af Nurimoto og Hayashi,
Japan J. Pharmacol. 23, 743 (1973). Mange 1,2»3-trial-kyl-3-arylpiperidiner er blevet fremstillet og tindersøgt som analgetiske lægemidler, jfr. f.eks. US patentskrift-5 erne nr. 3 043 845 og nr. 2 892 842. Meget interessante antagonistiske virkninger udvises af en gruppe af 1,4-disubstituerede 4-arylpiperidiner, som er beskrevet af Langbein et al., Narcotic Antagonist, Advances in Biochemical Psychopharmacology, Vol. 8, Raven Press, New 10 York, 1974, siderne 157-165. Adskillige l-methyl-4-al- kyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidiner er blevet fremstillet og undersøgt som analgetika, jfr. US patentskrift nr.
2 892 842.
15 De omhandlede forbindelser udviser en uventet narkotikaantagonistisk virkning i forhold til de beslægtede forbindelser med analgetisk virkning, som kendes fra det ovennævnte US patentskrift nr. 2 892 842. De sidstnævnte forbindelser afviger fra de ifølge opfindelsen» fremstil-20 lede forbindelser ved, at de mangler substitutionen i piperidinringens 3-stilling.
De fra det ovennævnte US patentskrift kendte forbindelser udviser generelt en markant morfinlignende narkotisk 25 virkning, hvorimod de omhandlede 1,3,4-trialkyl-4-aryl-piperidiner besidder signifikante na r ko ti ka^ant agonistiske virkninger. De vil derfor i -meget ringere -udstr-æk'*-ning kunne gøres til genstand for -misbrug, og de medfører væsentligt mindre fysisk afhængighed end de rene 30 narkotika-ag'ohistef, -såsom morfin og meperdin.
Der er foretaget meget få undersøgelser af fremstillingen af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner, formodentlig på grund af vanskeligheden ved at fremstille 35
DK 153397 B
3 disse forbindelser. Fremstillingen af l,3,4-trimethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin som et biprodukt ved syntesen af en 1,4-dialkyl-4-arylpiperidin er beskrevet af Mc.
Elvain et al., J. Am. Chem. Soc., 80^, 3918 (1958). Det 5 blev imidlertid rapporteret, at en ortho- eller para-me-thoxygruppe på phenyl-substituenten gør sådanne forbindelser næsten totalt inaktive som analgetika. På lignende måde har man fremstillet adskillige l-aroyl-3,4~dial-kyl-4-arylpiperidin-derivater, der er nyttige som de-10 pressionsmidler for centralnervesystemet, se US patentskrift nr. 3 080 372.
I den i krav 1 angivne formel I refererer alkyl med 1-8 carbonatomer til ligekædede eller forgrenede carbonkæder 15 med højst 8 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, pentyl, 3-methyl-heptyl, octyl og lignende.
R i formel I er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonato-20 mer. Eksempler på alkyl med 1-4 carbonatomer omfatter methyl, ethyl, isopropyl og n-butyl.
I formel I er hydrogen, hydroxy eller alkoxy med 1-3 carbonatomer. Betegnelsen alkoxy med 1-3 carbonatomer 25 omfatter methoxy, ethoxy, propoxy og isopropoxy.
De omhandlede piperidiner fremkommer som stereokemiske isomere som følge af substituenterne i 3- og 4-stillin-gen. Nærmere bestemt kan en alkylgruppe i f.eks. 3-stil-30 lingen enten sidde i cis-stilling eller i trans-stilling i forhold til en alkylgruppe i f.eks. 4-stillingen. Generelt er cis-piperidiner, hvori R^CH2 og R^ i ovennævnte formel er cis-stillet i forhold til hinanden, forbindelser med narkotika-antagonistisk virkning. Trans-iso-35
DK 153397 B
4 mererne udviser en narkotika-antagonistisk virkning foruden de analgetiske virkninger.
De omhandlede piperidiner danner farmaceutisk acceptable 5 syreadditionssalte med en lang række uorganiske og organiske syrer. Typiske syrer omfatter svovlsyre, hydrogen-chloridsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, hydrogen-iodidsyre, sulfaminsyre, citronsyre, eddikesyre, malein- syre, æblesyre, ravsyre, vinsyre, kanelsyre, benzoesyre, 10 ascorbinsyre og lignende syrer.
Udgangsmaterialerne til brug ved den foreliggende fremgangsmåde fremstilles på følgende måde: En 2,3-disubsti-tueret 3-arylpyrrolin alkyleres eller benzyleres i 1-15 stillingen til opnåelse af et 1,2,3-trisubstitueret 3-arylpyrroliniumsalt. Omsætning af pyrroliniumsaltet med diazomethan giver en bicyclisk forbindelse, nemlig et 1,2,3-trisubstitueret 3-aryl-l,2-methylenpyrrolidinium-salt. Dette bicycliske salt opvarmes til en temperatur 20 på ca. 100-200 °C til fremkaldelse af en ringudvidelse til det tilsvarende 1,3,4-trisubstituerede 4-aryl- 1,4,5,6-tetrahydropyridiniumsalt. Saltet neutraliseres og reduceres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til dannelse af en 1,3,4-trisubstitueret 4-arylpiperidin. Om 25 ønsket kan forbindelser, hvori 1-substituenten er methyl, omdannes ved fjernelse af 1-substituenten og alkyler ing med en anden substituent. Den beskrevne fremgangsmåde kan lettere forstås ved betragtning af reaktionssekvensen vist i skema I.
30 35
DK 153397 B
5 Φ °o
>- S
O ^
> /~\ F
5 / T\ ,\ / \ > —r-\ rr* \, 1/ i *"~S V /\y /\ $ . s
o · il I
II 1 —ev /,· 10 tJ i
V
A 0 w
ZN CD
15 XN W
o
<D
” i _«? 20 li /s vV/
SI . I V
i V ./\ ^ /y i 25 Vi i \/ g
•H
S
f ·§ >- ω
Pi V cd 30 Ύ - *\ I /
Tv “v 35 /\ ·& /\ I *J i “"Λ/ \/
DK 153397 B
6
Det første trin ved fremstilling af udgangsforbindelserne består i at behandle en 2,3-disubstitueret 3-aryl-l-pyrrolin med et (Ci-CsJ-alkyleringsmiddel til opnåelse af et 1,2,3-trisubstitueret 3-aryl-l-pyrroliniumsalt.
5 Generelt kan ethvert i praksis forekommende alkylerings-middel anvendes. Imidlertid skal alkylgrupper der sættes til pyrrolinen, være en gruppe, som er stabil under processen. F.eks. skal alkylgruppen være stabil over for høje temperaturer, basisk behandling og reduktion, som 10 er de reaktioner, der beskrives nedenfor. Typisk er det middel, der anvendes, en forbindelse med formlen R^Y, hvori Y er en ikke-nucleophil anion, og R^- har samme betydning som defineret i krav 1.
15 En ikke-nucleophil anion er en anion, der ikke angriber det bicycliske pyrrolidiniumsystem, der dannes i et påfølgende trin i reaktionen, hvor diazomethan omsættes med pyrroliniumsaltet. Eksempler på ikke-nucleophile an-ioner omfatter tetrafluorborat, fluorsulfonat, tetraphe-20 nylborat, perchlorat og lignende. Eksempler på alkyle- ringsmidler, der indeholder sådanne ikke-nucleophile an-ioner, omfatter trimethyloxoniumtetrafluorborat, tri-ethyloxoniumtetraphenylborat, methylfluorsulfon og ethylperchlorat. I praksis foretrækkes det generelt at 25 udføre alkyleringen med en mere almindelig og billigere alkyleringsforbindelse, f.eks. en forbindelse, der indeholder en mere nucleophil anion. Eksempler på nucleophile anioner omfatter halogen, alkyl- og arylsulfonater og lignende. Når en nucleophil anion inkorporeres i pyrro-30 liniumsaltet, må den imidlertid erstattes af en ikke-nucleophil anion før reaktionen mellem pyrroliniumsalt og diazomethan. Typiske alkyleringsmidler, der kan anvendes, omfatter sulfater, halogenider og aromatiske sulfo-nater. Blandt sådanne alkyleringsmidler kan nævnes me-35
DK 153397 B
7 thyliodid, ethylbromid, isobutyliodid, pentyliodid, oc-tylbromid, isooctylchlorid, dimethylsulfat, diisopropyl-sulfat, ethyltoluensulfonat, methyltoluensulfonat og lignende. Den nucleophile anion erstattes herefter af en 5 ikke-nucleophil anion som beskrevet nedenfor. I en fore-trukken udførelsesform for opfindelsen alkyleres pyrro-lin med en let fjernelig gruppe, såsom methyl. 1-Methyl-pyrroliniumsaltet omdannes derefter til den tilsvarende piperidin. Den således dannede 1-methylpiperidin omdan-10 nes til den 1-usubstituerede piperidin, hvilket mellemprodukt kan realkyleres til opnåelse af den ønskede forbindelse.
Alkyleringen af pyrrolinen udføres fortrinsvis i et ik-15 ke-reaktivt organisk opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler omfatter ketoner, såsom acetone, methyl-ethylketon, diethylketon eller lignende, samt ethere, såsom diethylether, dipropylether eller dibutylether.
Mere polære opløsningsmidler som f.eks. dimethylform-20 amid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoramid eller lignende er også egnede opløsningsmidler til alkyle-ringsreaktionen. Valget af opløsningsmiddel er ikke kritisk .
25 Alkyleringsreaktionen udføres ved en temperatur på under 180 °C, normalt ved en temperatur på mellem 25 og 160 °C. Reaktionen udføres bekvemt ved kogepunktstemperaturen for opløsningsmidlet. 1 2 3 4 5 6
Den mængde alkyleringsmiddel, der anvendes, ligger nor 2 malt på den ækvimolære mængde i forhold til udgangspyr- 3 rolinen. Imidlertid kan man om ønsket anvende en større 4 mængde alkyleringsmiddel. Når der anvendes mindre end en 5 ækvimolær mængde af alkyleringsmidlet, observeres nor- 6
DK 153397 B
8 malt lavere udbytter af 1-alkyl-l-pyrroliniumsaltet.
Fortrinsvis anvendes et overskud på 1-15 molprocent. Al-kyleringen er i det væsentlige tilendebragt efter 1-4 timer, og et eventuelt overskud af alkyleringsmiddel kan 5 om ønsket destrueres ved tilsætning af en passende mængde af en kilde for hydrogen, såsom vand eller ethanol.
Hvis der f.eks. som alkyleringsmiddel anvendes alkylsul-fat eller et alkyloxoniumtetrafluorborat, kan en protonkilde, såsom vand, sættes til reaktionsblandingen, hvor-10 ved man destruerer overskuddet af alkyleringsmiddel på mellem 2 og 18 timer, når reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur på mellem 25 og 150 °C. Hvis imidlertid alkyleringsmidlet er et sådant, at en simpel destillation kan fjerne overskuddet fra reaktionsblandingen, 15 hvilket f.eks. er tilfældet med methyliodid, fjernes det overskydende alkyleringsmiddel ved afdampning.
Det alkylerede produkt kan generelt isoleres ved fjer-nebsfi- a£. dat tilstedeværende vand og udkrystallisation 20 af saltet. Når det således dannede salt indeholder en ikke-nucleophil anion som anion, såsom tetrafluorborat eller perchlorat, kan saltet isoleres og anvendes direkte sammen med diazomethan. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Når pyrroliniumsaltet alternativt indeholder en nucleo- 2 phil anion, såsom chlorid eller methansulfat, isoleres 3 pyrroliniumsaltet fortrinvis ikke, men behandles derimod 4 med en base, medens det stadig findes i alkyleringsblan- 5 dingen, hvorved man opnår en 2-alkylen-pyrrolidin. Nær- 6 mere bestemt gøres alkyleringsblandingen alkalisk ved 7 tilsætning af et vandigt alkali- eller jordalkalimetal- 8 hydroxid, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calci 9 umhydroxid . eller magnesiumhydroxid. Andre baser, såsom 10 ammoniumhydroxid eller endog organiske baser, såsom N- 11
DK 153397 B
9 benzyltrimethylamminiumhydroxid eller triethylamin, kan om ønsket anvendes. Det alkylerede pyrroliniumsalt omdannes i den vandige alkaliske reaktionsblanding til en 1,3-usubstitueret 2-alkylen-3-arylpyrrolidin som fri ba-5 se. Pyrrolidinen er normalt uopløselig i den vandige reaktionsblanding og kan ekstraheres derfra med ethvert egnet organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, ethylacetat, chloroform, benzen eller lignende. Opløsningsmidlet kan fjernes fra ekstrakterne, og pyrrolidi-10 nen kan anvendes uden yderligere oprensning. Alternativt kan den om ønsket yderligere oprenses ved normale procedurer som destillation, kromatografi, krystallisation og lignende.
15 Den 1,3-disubstituerede 2-alkylen-3-arylpyrrolidin behandles herefter med en egnet syre, hvori anionen er ik-ke-nucleophil, til opnåelse af et 1,2,3-trisubstitueret 3-aryl-l-pyrroliniumsalt. Egnede syrer omfatter tetra-fluorbor.syr.e, per.ch-lor.syre, tetraphenylborsyre, fluor-20 sulfonsyre og lignende. Reaktionen mellem pyrrolidinen og en egnet syre gennemføres i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel som f.eks. diethylether, dipropylether, tetrahydrofuran, ethylalkohol, methylalkohol, benzen, chloroform, dichlormethan eller lignende. Valget af op-25 løsningsmiddel er ikke kritisk. Reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur på under 75 °C, især ved en temperatur på mellem 0 og 50 °C. Selv om den nøjagtige temperatur for reaktionen ikke er kritisk, udføres denne normalt og fortrinvis ved en temperatur på mellem 15 og 30 35 °C. Den anvendte mængde syre ligger normalt på den ækvimolære mængde i forhold til udgangspyrrolidinen, selv om man kan anvende en større eller mindre mængde efter ønske. Fortrinsvis sættes syren til reaktionsblandingen i mængder, der er tilstrækkelige til at holde pH 35
DK 153397B
10 i reaktionsblandingen på ca. 3-5. Reaktionen kan følges ved at måle pH i opløsningen, f.eks. ved at måle surhedsgraden med en passende syreindikator, såsom kongo-rødt eller bromphenolblåt. Reaktionen er i det væsent-5 lige tilendebragt, så snart den fornødne mængde syre er tilsat, og reaktionstiden ligger normalt på 10-90 minutter. Produktet, et 1,2,3-trisubstitueret 3-aryl-l-pyrro-liniumsalt, f.eks. et pyrroliniumperchlorat- eller et pyrroliniumtetrafluorboratsalt, krystalliserer normalt 10 ud fra reaktionsblandingen, efterhånden som det dannes, og kan derfor opsamles ved filtrering. Pyrroliniumsaltet kan anvendes uden yderligere rensning, eller det kan omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel.
15 Det 1,2,3-trisubstituerede 3-aryl-l-pyrroliniumsalt, hvori anionen er ikke-nucleophil, behandles med diazome-than til opnåelse af en bicyclisk pyrrolidiniumforbin-delse. Dette salt er stabilt, idet stabiliteten afhænger af anionens nucleophile karakter. F.eks. er foretrukne 20 salte, såsom perchlorater, tetraphenylborat og tetra-fluorborat, stabile ved temperaturer under 100 °C, men dekomponerer ved højere temperaturer som beskrevet nedenfor . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Reaktionen mellem pyrroliniumsalt og diazomethan udføres 2 fortrinsvis i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmid 3 del, såsom en ether, f.eks. diethylether, dipropylether, 4 dibutylether, tetrahydrofuran eller dimethoxyethan, el 5 ler i et aromatisk opløsningsmiddel, såsom benzen, tolu- 6 en eller xylen. Halogenerede carbonhydrider, såsom chlo 7 roform eller dichlormethan og estere, såsom ethylacetat 8 eller methylacetat, er også egnede opløsningsmidler.
9
Valget af opløsningsmiddel er ikke kritisk. Reaktionen 10 udføres ved en temperatur på under 50 °C, fortrinsvis på 11
DK 153397 B
11 mellem -10 og 50 °C. Nærmere bestemt kan en opløsning af diazomethan, f.eks. i diethylether, sættes til en suspension af pyrroliniumsaltet i diethylether eller di-chlormethan, medens reaktionsblandingens temperatur hol-5 des på mellem ca. -10 og ca. 15 °C. Efter at tilsætningen af diazomethan er tilendebragt, lader man reaktionstemperaturen stige til 20-30 °C. Den mængde diazomethan, der normalt anvendes, er mindst en ækvimolær mængde i forhold til pyrroliniumsaltet. I praksis er det bekvemt 10 at anvende et overskud af diazomethan for at opnå en fuldstændig omsætning. Mængden af overskydende diazomethan er ikke kritisk, og reaktionen kan følges ved på simpel måde at observere udviklingen af nitrogengas. Når gasudviklingen ophører, er der tilsat en tilstrækkelig 15 mængde diazomethan. Alternativt kan man sætte diazomethan til reaktionsblandingen, indtil denne får en gul farve, hvilket indikerer et ringe overskud af diazomethan. Reaktionen er normalt tilendebragt efter 1-18 timer; imidlertid· kan længere reaktionstider anvendes, så-20 fremt det ønskes. Et overskud af diazomethan i reaktionsblandingen kan dekomponeres ved tilsætning af en svag syre, som f.eks. eddikesyre eller alternativt ved afdampning. Produktet isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet, hvorved der opnås et 1,2,3-trisubstitueret 25 3-aryl-l,2-methylen-pyrroliniumsalt, der normalt er en krystallinsk forbindelse. Yderligere oprensning er normalt ikke påkrævet. Hvis det imidlertid ønskes, kan saltet yderligere oprenses ved krystallisation fra et passende opløsningsmiddel, som f.eks. ethylacetat, chloro-30 form, benzen, ethanol eller lignende.
Det 1,2,3-trisubstituerede 3-aryl-l,2-methylenpyrrolini-umsalt opvarmes til en temperatur på 100-250 °C, hvorved der sker en ringudvidelse af den bicycliske forbindelse, 35 12
DK 153397 B
og der opnås et 1,3,4-trisubstitueret 4-aryl-l,4,5,6-te-trahydropyridiniumsalt. Den termiske dekomponering af den bicycliske forbindelse kan udføre i ethvert ikke-re-aktivt opløsningsmiddel, der har et kogepunkt på over 5 100 °C. Sådanne opløsningsmidler omfatter 1,3-dimethoxy- benzen, 1,2-dimethylbenzen, 1,2,3-trimethylbenzen, dime-thylsulfoxid, triethylphosphonat og lignende. I normal praksis foretrækkes det at udføre pyrrolysereaktionen i fravær af et opløsningsmiddel. Nærmere bestemt kan det 10 1,2,3-trisubstituerede 3-aryl-l,2-methylenpyrrolinipm- salt opvarmes i sig selv til en temperatur mellem 150 og 225 °C. Pyrrolysereaktionen er i det væsentlige tilendebragt på 15-90 minuter. Produktet er en tetrahydropyri-din-syreadditionsforbindelse, f.eks. et hydroperchlorat-15 salt eller et hydrotetrafluorborat-salt. Saltet kan isoleres ved krystallisation og om ønsket yderligere oprenses ved omkrystallisation, men fortrinsvis omdannes saltet direkte til den frie tetrahydropyridin ved tilsætning af en egnet base til pyrolysereaktionsblandingen.
20 Nærmere bestemt gøres reaktionsblandingen alkalisk ved tilsætning af en vandig base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, magnesiumhydroxid, ammoniumhydroxid eller et tetraalkylammoniumhydroxid. Arten af den udvalgte base er ikke kritisk. Et organisk opløsningsmiddel sættes 25 normalt til reaktionsblandingen for at sikre fuldstændig opløsning. Typiske opløsningsmidler, der anvendes til at solubilisere tetrahydropyridinen, er f.eks. alkoholer, såsom ethanol, methanol eller isopropanol, eller ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran. Mængden af opløs-30 ningsmiddel, der anvendes, er ikke kritisk, men normalt anvendes der en tilstrækkelig mængde til fuldstændigt at opløse tetrahydropyridinen. Denne ekstraheres fra den vandige alkaliske opløsning over i et egnet med vand u-blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, 35
DK 153397B
13 ethylacetat, dichlormethan eller benzen. Ved afdampning af opløsningsmidlet fra ekstrakterne fås en 1,3,4-tri-substitueret 4-aryl-l,4,5,6-tetrahydropyridin. Denne kan anvendes i det næste trin uden oprensning, eller den kan 5 om ønsket oprenses ved kendte metoder, såsom destillation, kromatografi eller krystallisation.
Det skal anføres, at pyrolysereaktionen undertiden giver en piperidin, nemlig en 3-alkylen-piperidin med formlen /V4 u \/ ·,
V
L Formel V
R1 · 20
Selv om udbyttet af denne 3-alkylen-piperidin er meget lavt, kan en isolering om ønsket udføres ved metoder såsom kromatografi, og 3-alkylen-derivatet kan reduceres til opnåelse af de omhandlede forbindelser. Generelt er 25 udbytterne imidlertid lave, og en isolering og oprensning er derfor ikke lønsom.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i første trin af en reduktion af tetrahydropyridinen til opnåelse af 30 en 1,3,4-trisubstitueret 4-aryl-piperidin. Reduktionen af en 1,4,5,6-tetrahydropyridin kan udføres på velkendt måde. Nærmere bestemt kan reduktionen udføres med hydri-der, såsom natriumborhydrid, diboran, lithiumaluminium-hydrid, natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid og 35
DK 153397 B
14 lignende. Reduktionen med et hydrid gennemføres normalt i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, f.eks. i ethere, såsom diethylether, dipropylether, tetrahydrofu-ran eller glycolmethylether, eller i alkoholer, såsom 5 methanol, ethanol, isopropanol eller lignende. Svage syrer, såsom myresyre og eddikesyre, kan om ønsket sættes til reaktionsblandingen, hvorved reduktionen gøres mere effektiv. En foretrukken reduktionsmetode består i at behandle 1,4,5,6-tetrahydropyridin med natriumborhydrid 10 i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, såsom tetra-hydrofuran, og i nærværelse af en syre, som f.eks. eddikesyre. Mængden af reduktionsmiddel kan variere meget.
Generelt anvendes reduktionsmidlet i overskud i forhold til tetrahydropyridin, normalt i et molært overkud på 1-15 10. Imidlertid kan en mindre mængde anvendes, hvis det ønskes. Reaktionen udføres normalt ved temperaturer på under 180 °C, selv om den nøjagtige temperatur ikke er kritisk. Fortrinsvis blandes reaktanterne, medens temperaturen holdes på 0-20 °C. Efter at reaktanterne er ble-20 vet kombineret, kan temperaturen forøges, fortrinsvis til en temperatur på 50-150 °C. Normalt udføres reduktionen i løbet af 1-4 timer. Produktet kan udvindes ved at gøre reaktionsblandingen alkalisk, f.eks. ved at tilsætte en vandig base, såsom natriumhydroxid, kaliumhy-25 droxid eller ammoniumhydroxid, og ekstrahere den vandige alkaliske reaktionsblanding med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, ethyl-acetat eller dichlormethan. 1 2 3 4 5 6
Reduktionen af en tetrahydropyridin kan alternativt fo 2 retages ved hydrogenering. Denne udføres fortrinsvis i 3 et ikke-reaktivt opløsningsmiddel som f.eks. tetrahydro- 4 furan, dioxan, ethanol, ethanol, vand eller Ν,Ν-dime- 5 thylformamid. Valget af opløsningsmiddel er ikke kri- 6
DK 153397 B
15 tisk, men fortrinsvis vælges et opløsningsmiddel, hvori tetrahydropyridinen i det mindste er delvis opløselig. Hydrogeneringen udføres i nærværelse af en egnet katalysator som f.eks. Raney-nikkel, platiniumoxid, platin el-5 ler palldium på en egnet bærer, såsom carbon eller bariumsulfat. De nærmere reaktionsbetingelser er ikke kritiske, men normalt udføres hydrogeneringen ved en temperatur på 25-200 °C under et hydrogentryk på ca. 1,4-7,0 kg/cm^. Den bestemte katalysator, der anvendes, kan i 10 nogen grad bestemme, hvilken piperidin-isomer der opnås.
Når der f.eks. vælges platiniumoxid som katalysator, foreligger piperidin-produktet i overvejende grad i form af trans-isomeren. Når derimod hydrogeneringen udføres i nærværelse af palladium-på-carbon, opnås piperidinen 15 fortrinsvis som cis-isomeren. Blandinger af cis- og trans-1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner kan om ønsket separeres på kendt måde, f.eks. ved destillation, gas-væske-kromatografi, faststof-væske-kromatografi eller krystallisation.
20
Slutprodukter, hvori R' er methyl, kan omdannes til andre R'-substituerede 4-arylpiperidiner. F.eks. kan en l-methyl-3,4-disubstitueret 4-arylpiperidin behandles med et halogenformiat til opnåelse af en carbamat, der 25 giver en sekundær amin, når den behandles med en base.
Denne type reaktion er beskrevet i J. M ed. Chem. 15, 208 (1972). Nærmere bestemt omsættes et halogenformiat, såsom phenylchlorformiat, ethylbromformiat eller benzyl-chlorformiat, med en tertiær amin, f.eks. i det forelig-30 gende tilfælde en 1-methyl-piperidin, hvilket giver en carbamat. Reaktionen udføres normalt i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, chloroform, acetone eller ethylacetat. Temperaturen holdes normalt på under 200 °C, og reaktionen er i det væsentlige tilende-35 16
DK 153397B
bragt på 1-5 timer. Produktet kan isoleres ved simpel afdampning af opløsningsmidlet, og en yderligere oprensning af produktet er normalt ikke påkrævet. Carbamaten omdannes til den 3,4-disubstituerede 4-arylpiperidin ved 5 indvirkning af en egnet base, som f.eks. vandigt natriumhydroxid eller vandigt kaliumcarbonat. Et egnet organisk opløsningsmiddel sættes normalt til reaktionsblandingen for at opløse carbamaten. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, såsom ethanol eller methanol, eller 10 ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran. Hydrolysereaktionen er normalt tilendebragt på 12-36 timer, når den udføres ved en temperatur på 50-150 °C. Produktet isoleres ved ekstraktion af den vandige reaktionsblanding med et egnet opløsningsmiddel, såsom diethylether eller 15 ethylacetat. Den 3,4-disubstituerede 4-arylpiperidin kan yderligere oprenses ved kromatografi, krystallisation eller destillation.
Den 3,4-disubstituerede 4-arylpiperidin kan derefter al-20 kyleres i 1-stilling med et alkylhalogenid til opnåelse af en forbindelse ifølge opfindelsen.
Reaktanterne blandes normalt i ækvimolære mængder, fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel. Typiske opløs-25 ningsmidler omfatter amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid, sulfoxider, såsom dimethylsulfox-id, aromater, såsom benzen eller toluen og ketoner, såsom acetone. Generalt sættes en base til reaktionsblandingen for at virke som syrebindende middel. Typiske ba-30 ser omfatter natriumbicarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumhydroxid og triethylamin. Alkyleringen er generelt tilendebragt efter 1-16 timer, når den udføres ved en temperatur på 20-120 °C. Produkterne isoleres ved velkendte metoder og oprenses om ønsket.
35
DK 153397 B
17
En piperidin med en 3-methoxyphenyl-substituent kan omdannes til den tilsvarende 3-hydroxyphenyl-substituerede piperidin. F.eks. omdannes methoxygruppen til en hydro-xygruppe ved behandling med eksempelvis hydrogenbromid-5 syre og eddikesyre eller bortribromid. Sådanne metoder til ether-spaltning er velkendte, se f.eks. US patentskrift nr. 3 324 139.
Salte af piperidinerne fremstilles ved de metoder, der 10 normalt anvendes til fremstilling af aminsalte. Nærmere bestemt fremstilles additionssaltene af piperidinerne ved at omsætte piperidinen med en passende syre med en pKa-værdi på under 4, normalt i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel. Sådanne syrer omfatter mineralsy-15 rer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodid-syre, svovlsyre eller phosphorsyre. Organiske syrer kan også anvendes, f.eks. eddikesyre, p-toluensulfonsyre eller chloreddikesyre. De sædvanlige opløsningsmidler omfatter acetone, tetrahydrofuran, diethylether og ethyl-20 acetat.
Når der refereres til de omhandlede piperidiner, må det forstås, at saltene også er omfattet heraf. Når man f.eks. refererer til en 1,3,4-trialkyl-4-arylpiperidin, 25 omfatter dette begreb cis-isomeren, trans-isomeren samt en blanding af cis- og trans-isomere plus salte af enhver af disse.
Generelt kan man sige, at de hidtil ukendte piperidiner 30 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er værdifulde forbindelser til anvendelse i den humane terapi. Der er nemlig løbende et stærkt behov for kraftige narkotika-antagonister til behandling af narkotikamisbrug. Trans-l,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner er 35 18
DK 153397 B
stærke narkotika-antagonister, der også udviser analge-tisk virkning. Cis-l,3,4-disubstituerede 4-arylpiperidi-ner er særligt nyttige som narkotika-antagonister, der kun giver ringe fysisk afhængighed. Forbindelserne kan 5 indgives enten oralt eller parenteralt. Til oral indgivelse kan de formuleres i tabletter eller i en opløsning eller suspension i et egnet bærerstof, såsom vand. Generelt vil den indgivne dosis blive bestemt af legemsvægten af de individuelle behov. Når de aktive ingredienser 10 er i form af en tablet, kan tabletten deles, hvis mindre eller neddelte doser skal anvendes. Subcutan indgivelse kan foretages med den aktive forbindelse i en egnet bærer, såsom en acetone-dispergeret suspension i vand.
15 Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler .
EKSEMPEL 1 20 Trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiperidin A. Til en opløsning af 150 g 2,3-dimethyl-3-phenyl-l-pyrrolin i 325 ml methylethylketon sattes dråbevis i løbet af en halv time 94,87g dimethylsulfat. Reak-25 tionsblandingen opvarmedes til kogning med tilbage svaling i 2 timer. Derefter afkøledes til 25 °C, og der tilsattes dråbevis 275 ml vand i løbet af en halv time. Den vandige reaktionsblanding opvarmedes herefter til kogning i 3 timer. Reaktionsblandingen afkø-30 ledes til 25 °C og omrørtes ved denne temperatur i 12 timer. Produktet blev ikke isoleret, men blev anvendt som salt i trin B.
35
DK 153397B
19 B. Reaktionsblandingen ovenfor blev gjort alkalisk ved tilsætning af 50% vandigt natriumhydroxid til pH 11.
Den vandige alkaliske reaktionsblanding ekstraheredes med diethylether. Etherekstrakterne vaskedes med vand 5 og tørredes. Afdampning af opløsningsmidlet under re duceret tryk gav 160,5 g 2-exomethylen-l,3-dimethyl-3-phenylpyrrolidin. Kogepunkt 66-74 °C ved 0,05 mm Hg.
10 C. Til en opløsning af 190 g 2-exomethylen-l,3-dimethyl-3-phenylpyrrolidin i 4000 ml diethylether sattes en 50% opløsning af tetrafluorborsyre i ethylalkohol, indtil etheropløsningen var sur, når den blev afprøvet med kongorødt-indikatorpapir. l,2,3-trimethyl-3-15 phenyl-l-pyrrolinium-tetrafluorborat krystalliserede ud og blev opsamlet ved ved filtrering og tørret.
Smp. 143-144 °C.
Analyse beregnet for C13H18NBF4 (procent): 20 C 56,75, H 6,60, N 5,09
Pundet: C 57,79, H 6,80, N 5,79.
D. En opløsning af 17 g 1,2,3-trimethyl-3-phenyl-l-pyr-25 roliniumtetrafluorborat i 400 ml dichlormethan omrør- tes og afkøledes til 0 °C i et is/vand-bad. En opløsning af diazomethan i diethylether sattes dråbevis til reaktionsblandingen i løbet af 2,5 timer. Reaktionsblandingen opvarmedes til 25 °C og omrørtes i 12 30 timer. Opløsningsmidlet afdampedes fra blandingen un der reduceret tryk til opnåelse af 1,2,3-trimethyl-3-phenyl-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat som et fast stof, smp. 151-155 °C.
35
Analyse beregnet for C14H20NBF4 (procent): 20
DK 153397 B
C 58,15, H 6,97, N 4,84 Fundet: C 58,02, H 7,12, N 5,01.
5
Andre 1,2,3-trisubstituerede 3-aryl-l,2-methylenpyrroli-diniumtetrafluorborater fremstilledes ifølge trin A, B, C og D ovenfor som følger: 10 1.2- dimethyl-3-ethyl-3-phenyl-l,2-methylenpyrrolidinium-tetrafluorborat.
Analyse beregnet for Ci5H22NBF4 (procent): 15 C 59,42, H 7,32, N 4,62 Fundet: C 59,23, H 7,48, N 4,37.
1,2,3~trimethy3>-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenpyrroli-20 diniumtetrafluorborat. Smp. 98-101 °C.
Analyse beregnet for C15H22NOBF4 (procent): C 56,45, H 6,95, N 4,39 25 Fundet: C 56,27, H 7,14, N 4,39.
1.2- dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-methy-lenpyrrolidiniumtetrafluorborat. Smp. 121-124 °C.
30 Analyse beregnet for C17H26NOBF4 (procent): C 58,80, H 7,55, N 4,03 Fundet: C 58,77, H 7,69, N 4,21.
35 21
DK 153397B
E. 1,2,3-trimethyl-3-phenyl-l,2-methylenpyrrolidiniumte-trafluorborat opvarmedes til 180 °C i 45 minutter i et oliebad. Den krystallinsk remanens var 1,3,4-tri-methyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridiniumtetra- 5 fluorborat.
F. Den krystallinske remanens ovenfor opløstes i ethyl- alkohol, og der tilsattes 20% vandigt natriumhydroxid, indtil reaktionsblandingen var alkalisk. Den 10 vandige blanding ekstraheredes med diethylether.
Etherekstrakterne vaskedes med vand og tørredes. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav 1,3,4-trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin som en olie. Kogepunkt 76-80 °C ved 0,5 mm Hg.
15
Analyse beregnet for C14H19N (procent): C 83,53, H 9,51, N 6,96
Fundet: C 83,.4-7-, H'9,42, N 6,74.
20
Andre 1,3,4-trisubstituerede-4-aryl-l,4,5,6-tetrahydro- pyridiner fremstilles efter den foregående procedure: 1.3- dimethyl-4-n-propyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyri- 25 din. Kogepunkt 90-95 °C ved 0,15 mm Hg.
Analyse beregnet for C16H23N (procent): C 83,79, H 10,11, N 6,11 30 Fundet: C 83,86, H 9,86, N 5,93.
1.3- dimethyl-4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetra- hydropyridin. Kogepunkt 118-125 °C ved 0,1 mm Hg.
/ 35
Analyse beregnet for C16H23NO (procent): 22
DK 153397B
C 78,32, H 9,45, N 5,71 Fundet: C 78,10, H 9,24, N 5,72.
5 1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-te-trahydropyridin. Kogepunkt 124-136 °C ved 0,1 nun Hg.
Analyse beregnet for C17H25NO (procent): 10 C 78,72, H 9,71, N 5,40 Fundet: C 78,48, H 9,80, N 5,43.
G. (slutprodukt). En opløsning af 50 g 1,3,4-trimethyl-15 4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin i 2500 ml tetrahy- drofuran indeholdende 38 g natriumborhydrid omrørtes og afkøledes til 5 °C i et is/vand-bad. Til reaktionsblandingen sattes 578 ml iseddike med en sådan - hastighed, at reaktionsblandingens t empera tux... blev 20 holdt på mellem 5 og 10 °C. Da tilsætningen var til endebragt, omrørtes blandingen ved 10 °C i en halv time, hvorefter der opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 1 time. Blandingen afkøledes til 25 °C, og der tilsattes 25% vandig natriumhydroxid for at 25 indstille pH til 11,5. Den alkaliske reaktionsblan ding ekstraheredes med diethylether. Etherekstrakter-ne vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat.
Efter frafiltrering af tørremidlet afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 47 g 30 i det væsentlige ren trans-l,3,4-trimethyl-4-phenyl- piperidin. Kogepunkt 90-92 °C ved 0,15 mm Hg.
35
Analyse beregnet for C14H21N (procent): 23
DK 153397B
C 82/70/ H 10/41, N 6,89 Fundet: C 82,47, H 10,11, N 7,03.
5 EKSEMPEL 2
Trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid 10 (slutprodukt)
En opløsning af 42 g 1,3,4-trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin i 450 ml ethylalkohol indeholdende 4,0 g palladiumoxid omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer 15 under et hydrogentryk på 3,5 kg/cm^. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Den tiloversblevne olie opløstes i di-ethylether, og der sattes gasformigt hydrogenbromid til opløsningen. Det krystallinske salt opsamledes ved fil-20 trering og omkrystalliseredes fra 100 ml isopropylether, 300 ml isopropylalkohol og 350 ml ethylalkohol. Produktet opsamledes ved filtrering og tørredes, hvilket gav 31,3 g 80% rent trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 242-245 °C.
25
Analyse beregnet for Cy4H22NBr (procent): C 59,16, H 7,80, N 4,93 Fundet: C 59,29, H 8,06, N 5,09.
30 35
DK 153397B
24 EKSEMPEL 3-4
De følgende 1,3,4-~trisubstituerede 4-arylpiperidiner fremstilledes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ud 5 fra tilsvarende 1,3,4-trisubstituerede 4-aryl-l,4,5,6-tetrahydropyridiner. Hver af de fremstillede piperidiner omsattes med hydrogenbromid til dannelse af den tilsvarende hydrogenbromidforbindelse.
10 Trans-1,4-dimethyl-3-ethyl-4-phenylpiperidin-hydrobro- mid. Smp. >230 °C (dekomponering).
Analyse beregnet for Cx5H24NBr 15 C 60,40, H 8,12, N 4,70
Fundet: C 60,34, H 8,12, N 4,47
Trans-1,4-dimethyl-3-n~propyl-4-phenyl-piperidin-hydro-bromid. Smp. 256 °C (dekomponering)-; 20
Analyse beregnet for CigH26NBr C 61,54, H 8,39, N 4,49 Fundet: C 61,74, H 8,47, N 4,44.
25 EKSEMPEL 5
Cis-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiperidin (slutprodukt) 30 En opløsning af 56,0 g l,3,4-trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin i 900 ml iseddike indeholdende 3,6 g 5% palladium-på-carbon omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer under et hydrogentryk på 3,5 kg/cm2. Reaktionsblandingen fortyndedes med 400 ml vand og koncentreredes 35 25
DK 153397 B
under reduceret tryk. Den koncentrerede reaktionsblanding blev gjort alkalisk ved tilsætning af vandigt natriumhydroxid. Den vandige alkaliske opløsning ekstrahe-redes med diethylether, og etherekstrakterne vaskedes 5 med vand og tørredes. Afdampnig af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav cis-l,3,4-trimethyl-4-phenylpipe-ridin, der omdannedes til hydrogenbromidsaltet ved omsætning med hydrogenbromid. Smp. 230-232 °C.
10 Analyse beregnet for Ci4H22NBr C 59,16, H 7,80, N 4,93 Fundet: C 59,34, H 7,59, N 5,09.
15 EKSEMPEL 6-8
De følgende 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner fremstilledes ved fremgangsmåden i eksempel 1 ud fra de tilsvarende 1,3,4-trisubstituerede 4-aryl-l,4,5,6-tetra-20 hydropyridiner. Hydrogenbromidsaltet af hver forbindelse blev herefter fremstillet.
Cis-1,4-dimethyl-3-ethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid.
Smp. 196-199 °C.
25
Analyse beregnet for Cy5H24NBr C 60,40, H 8,11, N 4,70 Fundet: C 60,17, H 7,90, N 4,70.
30
Cis-1,4-dimethyl-3-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydrobro-mid. Smp. 208-211 °C.
35
Analyse beregnet for Ci5H26NBr
DK 153397 B
26 C 61,54, H 8,39, N 4,49 Fundet: C 61,53, H 8,10, N 4,46.
5
Cis-l-pentyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenylpiperidin-hy-drobroraid. Snip. 162-164 °C.
Analyse beregnet for C2()H34NBr 10 C 65,21, H 9,30, N 3,80 Fundet: C 65,28, H 9,17, N 3,92.
EKSEMPEL 9 15
Cis-1,3-dimethyl-4-n-propy1-4-(3-methoxyphenyl)-piperi-din (a) udgangsmateriale 20
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 omsattes 2-me-thyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-l-pyrrolin til dannelse af det tilsvarende exomethylen-mellemprodukt. Kogepunkt 130-150 °C ved 0,2 mm Hg.
25
Analyse beregnet for Ci6H23N® C 78,32, N 9,45, N 5,71 Fundet: C 78,16, H 9,19, N 5,45.
30
Exomethylenforbindelsen omsattes med tetrafluorborsyre til dannelse af 1,2-dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl )-l-pyrroliniumtetrafluorborat. Smp. 113-114 °C.
35
Analyse beregnet for CX6H24NOBF4
DK 153397B
27 C 57,69, Η 7,25, Ν 4,20 Fundet: C 57,71, Η 6,98, Ν 4,14.
5
Tetrafluorboratforbindelsen omsattes med diazomethan til dannelse af l,2-dimetb.yl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)- 1,2-methylen-pyrrolidlniumtetrafluorborat. Smp. 121-124 °C.
10
Analyse beregnet for C17H26NOBF4 C 58,80, H 7,55, N 4,03 Fundet: C 58,77, H 7,69, N 4,21.
15
Methylenforbindelsen opvarmedes til ca. 180 °C til dannelse af 1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridiniumtetrafluorborat. Tetrahydro-pyrid in iumfo rblndeIsen opvarmedes med nat-riumhydrOxid 20 til opnåelse af l,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphe-nyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin. Smp. 124-135 °C ved 0,2 mm Hg.
Analyse beregnet for C17H25NO 25 C 78,72, H 9,71, N 5,40 Fundet: C 78,48, H 9,80, N 5,43.
(b) Slutprodukt 30
En opløsning af 81 g l,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-me-thoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin i 650 ml ethylal-kohol indeholdende 8,0 g 5% palladium suspenderet på carbon omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer under et 35 28
DK 153397B
hydrogentryk på 3,5 kg/cm^. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af produktet som en olie. Hydrogenbromidsaltet blev fremstillet som angivet i eksempel 2 til opnåelse 5 af 44 g cis-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-hydrobromid. Smp. 167-169,5 °C.
Analyse beregnet for Ci7H2sNOBr 10 C 59,65, H 8,24, N 4,09
Fundet: C 59,88, H 8,46, N 4,00.
EKSEMPEL 10 15 Trans-3,4-dimethyl~4-phenylpiperidin (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 32,3 g trans-1,3,4-trimethyl-4-phe-nylpiperidin i 300 ml dichlormethan sattes en opløsning af phenylchlorformiat i 75 ml dichlormethan. Reaktions-20 blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 timer og opvarmedes herefter til kogning i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og den fremkomne remanens sattes til 360 ml 50% vandigt kaliumhydroxid og 2000 ml ethanol og fortyndedes med 1450 25 ml vand. Den alkaliske reaktionsblanding opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med diethylether, og de kombinerede etherekstrakter vaskedes med vand og tørredes. Opløsningsmidlet afdampedes fra ekstrakterne under reduceret 30 tryk til opnåelse af 23 g trans-3,4-dimethyl-4-phenylpi-peridin. Kogepunkt 78-84 °C ved 1,5 mm Hg.
35
Analyse beregnet for C23H19N
DK 153397B
29 C 82,48, Η 10,12, N 7,40 Pundet: C 82,60, H 10,34, N 7,59.
5 EKSEMPEL 11-16 (udgangsmateriale)
De følgende 3,4-disubstituerede 4-arylpiperidiner fremstilledes ved fremgangsmåden i eksempel 10 ud fra de 10 tilsvarende l-methyl-3,4-disubstituerede 4-arylpiperidiner.
Cis-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiperidin.
15 Analyse beregnet for C14H21N
C 82,70, H 10,41, N 6,89 Fundet: C 82,88, H 10,11, N 6,81.
20 Cis-3-methyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin.
Analyse beregnet for C15H23N
C 82,89, H 10,67, N 6,44 25 Fundet: C 82,84, H 10,42, N 6,24.
Trans-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiperidin. Kogepunkt 100- 105 °C ved 4 mm Hg.
30 Analyse beregnet for C24H21N
C 82,70, H 10,41, N 6,89 Fundet: C 82,48, H 10,23, N 7,15.
35
DK 153397 B
30
Trans-3-methyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin. Kogepunkt 133-140 °C ved 5 mm Hg.
Analyse beregnet for C15H23N 5 C 82,89, H 10,67, N 6,44 Fundet: C 82,91, H 10,61, N 6,15.
Trans-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin. Koge-10 punkt 150-155 °C ved 3 mm Hg.
Analyse beregnet for CX4H21NO
C 76,67, H 9,65, N 6,29 15 Fundet: C 76,92, H 9,91, N 6,61.
Trans-3-methyl-4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piper idin.
Kogepunkt 145-150 °C ved 5 mm Hg.
20 Analyse beregnet for Ci5H20NO
C 77,21, H 9,94, N 6,00 Fundet: C 77,26, H 9,71, N 5,75.
25 EKSEMPEL 17
Cis-l-ethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin (slutprodukt)
Til en opløsning af 1,5 g cis-3,4-dimethyl-4-phenylpipe-30 ridin i 24 ml dimethylformamid indeholdende 0,96 g na-triumbicarbonat sattes 1,14 g ethyliodid. Reaktionsblandingen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 25 °C tilsattes 250 ml vand, og den vandige reaktionsblanding 35 31
DK 153397 B
ekstraheredes med dietihylether. Etherekstrakterne vaskedes med vand og tørredes. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav 1,6 g l-ethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin som en olie. Denne opløstes i diethyl-5 ether, og der sattes hydrogenbromid til etheropløsnin-gen, hvorved der opnåedes krystaller, der opsamledes ved filtrering. Ved omkrystallisation fra 100 ml isopropyl-alkohol og 30 ml isopropylether opnåedes 1,61 g cis-1-ethy1-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp.
10 224-226 °C.
Analyse beregnet for C^5H24NBr C 60,40, H 8,11, N 4,70 15 Fundet: C 60,64, H 7,83, N 4,97.
EKSEMPEL 18 (slutprodukt)
Forbindelsen trans-l-n-propyl-3,4-dimethyl-4-phenylpipe-20 ridin-hydrobromid fremstilledes ifølge metoden i eksem pel 17 ud fra den tilsvarende 3,4-disubstituerede 4-arylpiperidin og et passende alkyleringsmiddel. Smp.
214,5-217 °C.
25 Analyse beregnet for Οχ.βΕ^βΝΒΓ C 61,54, H 8,39, N 4,49 Fundet: C 61,57, H 8,56, N 4,54.
30 EKSEMPEL 19-24 ' De følgende forbindelser blev fremstillet ved metoderne fra eksempel 1, 10 og 17: 35 32
DK 153397B
cis-1,3-dimethyl-4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidinpi-crat (mellemprodukt). Smp. 130-135 °C.
Analyse beregnet for 022328^4^8 5 C 55,46, H 5,92, N 11,76 Pundet: C 55,26, H 6,14, N 11,67.
Trans-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydro-10 bromid (slutprodukt). Smp. 254-257 °C.
Analyse beregnet for CigH26NBr C 61,54, H 8,39, N 4,49 15 Fundet: C 61,61, H 8,16, N 4,38.
Trans-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenylJpiperi-din-hydrobromid (slutprodukt). Smp. 222-229 °C.
20 Analyse beregnet for Ci7H28NOBr C 59,65, H 8,24, N 4,09 Fundet: C 59,82, H 7,94, N 4,29.
2 5 Trans-1,3-dimethy1-4-n-propy1-4-(3-hydroxypheny1)piper i- din-hydrobromid (slutprodukt). Smp. 261-262 °C.
Analyse beregnet for Ci6H26N^Br 30 C 58,54, H 7,98, N 4,27
Fundet: C 58,28, H 7,71, N 4,04.
Cis-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piperi-din-hydrobromid (slutprodukt). Smp. 167-169,5 °C.
35
Analyse beregnet for Cjy^sNOBr 33
DK 153397 B
C 59,65, H 8,24, N 4,09:
Fundet: C 59,88, H 8,46, N 4,00.
5
Cis-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperi-din-hydrobromid (slutprodukt). Smp. 222-224 °C.
Analyse beregnet for Ci6H26NOBr 10 C 58,54, H 7,98, N 4,20 Fundet: C 58,83, H 8,09, N 4,02.
EKSEMPEL 25 (slutprodukt) 15
Cis-1,3,4-trimethyl-4-{3-methoxyphenyl)piperidin deme-thyleredes til dannelse af cis-1,3,4-trimethyl-4-(3-hydroxyphenyl )piperidin. Sidstnævnte forbindelse omsattes med- hydrogenbEomidgas til dannelse af det tilsvarende 20 hydrogenbromidsalt. Smp. 200-203 °C.
Analyse beregnet for Ci4H22N0Br C 56,01, H 7,39, N 4,67 25 Fundet: C 56,22, H 7,21, N 4,59.
EKSEMPEL 26 1.3.4- trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-30 pyridin reduceredes med palladium på carbon til dannelse af cis-1,3,4-trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin.
Sidstnævnte forbindelse omsattes med hydrogenbromid til opnåelse af det tilsvarende hydrogenbromidsalt. Smp.
148.5- 150,5 °C.
35
Analyse beregnet for C]_5H24NOBr 34
DK 153397 B
C 57,33, H 7,70, N 4,26 Fundet: C 56,97, H 7,56, N 5,26.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cis-, trans-5 eller blandede cis,trans-l,3,4-trisubstituerede 4-aryl-piperidiner med den almene formel /V4 K ) . 10 \a’ r2c*-( xt V 15 k Formel I hvori R1 er 'alkyl med 1-8 eatføohétomea:-, 20 &t ‘hydrogen eller <alkyl ilfteS 3HI cahhonatjorner, er al k yl -med 1-4 ealfoonaito'mer, cog R4 er hydrogen, hydroxy eilffeh al’koky ;med 1—3 carbonatomer 25 »kendetegnet ved, at man reducerer en cis- eller trans-forbindelse eller en blanding af cis- og trans-forbindelser med formlen -30 DK 153397 B /V" ii I V r3 5 \/ r2ch —{ \
2. I γηϊ>» N i R1 '
10 Formel II hvori R·*·# R^/ R'* og R^ har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man om ønsket, når R1 er methyl, demethylerer og realkylerer med et halogenid af R1, hvor R1 er alkyl 15 med 2-8 carbonatomer, og/eller om ønsket overfører en dannet forbindelse i et syreadditionssalt deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles.en forbindelse med formel 20 I, hvori Ri er methyl, R2 er hydrogen, R3 er n-propyl og R4 er hydroxy. 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50358174A | 1974-09-06 | 1974-09-06 | |
| US50358174 | 1974-09-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK397575A DK397575A (da) | 1976-03-07 |
| DK153397B true DK153397B (da) | 1988-07-11 |
| DK153397C DK153397C (da) | 1988-12-05 |
Family
ID=24002675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK397575A DK153397C (da) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081450A (da) |
| JP (3) | JPS5929588B2 (da) |
| AR (1) | AR206937A1 (da) |
| AT (1) | AT350567B (da) |
| BE (1) | BE833044A (da) |
| BG (2) | BG24950A3 (da) |
| CA (1) | CA1069901A (da) |
| CH (1) | CH625787A5 (da) |
| CS (1) | CS188237B2 (da) |
| DD (1) | DD121636A5 (da) |
| DE (1) | DE2539452A1 (da) |
| DK (1) | DK153397C (da) |
| ES (1) | ES440771A1 (da) |
| FR (2) | FR2283679A1 (da) |
| GB (1) | GB1525584A (da) |
| HU (1) | HU173057B (da) |
| IE (1) | IE41610B1 (da) |
| IL (1) | IL48003A (da) |
| NL (1) | NL7510535A (da) |
| NZ (1) | NZ178501A (da) |
| PH (2) | PH12618A (da) |
| PL (3) | PL117501B1 (da) |
| RO (1) | RO68142A (da) |
| SE (1) | SE425489B (da) |
| SU (2) | SU629875A3 (da) |
| YU (2) | YU221675A (da) |
| ZA (1) | ZA755614B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284635A (en) * | 1978-11-29 | 1981-08-18 | Eli Lilly And Company | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines |
| FR2451368A1 (fr) * | 1979-03-12 | 1980-10-10 | Lilly Co Eli | Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique |
| ZA813127B (en) * | 1980-05-13 | 1982-05-26 | May & Baker Ltd | A new phenylpropargylamine derivative |
| CH646696A5 (de) | 1980-11-28 | 1984-12-14 | Sandoz Ag | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| FR2518093A2 (fr) * | 1980-12-15 | 1983-06-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4581456A (en) * | 1983-09-21 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof |
| US4931558A (en) * | 1983-09-21 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing intermediates of picenadol |
| US4678638A (en) * | 1985-07-24 | 1987-07-07 | Petrolite Corporation | Highly branched amino hexahydropyridines |
| US5319087A (en) * | 1987-04-16 | 1994-06-07 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| IL86061A (en) * | 1987-04-16 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0299549A3 (en) * | 1987-07-09 | 1989-02-08 | Duphar International Research B.V | Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity |
| US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
| US5270328A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine opioid antagonists |
| US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| ZA9610741B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| GB9725114D0 (en) * | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Pfizer Ltd | Treatment of pruritus |
| GB9810671D0 (en) | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Pfizer Ltd | Anti-pruritic agents |
| GB9912417D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912411D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912416D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912415D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912413D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US7045527B2 (en) * | 2002-09-24 | 2006-05-16 | Amgen Inc. | Piperidine derivatives |
| US10519111B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-12-31 | Coral Sunscreen Pty Ltd | UV absorbing compounds, compositions comprising same and uses thereof |
| AU2014292799B2 (en) * | 2013-07-15 | 2017-03-30 | Coral Sunscreen Pty Ltd | UV absorbing compounds, compositions comprising same and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2892842A (en) * | 1959-06-30 | Their preparation | ||
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD87036A (da) * | ||||
| US1915334A (en) * | 1930-10-16 | 1933-06-27 | Du Pont | Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it |
| US2075359A (en) * | 1930-10-16 | 1937-03-30 | Du Pont | Insecticide |
| US3936468A (en) * | 1969-10-27 | 1976-02-03 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Phenylbutanol derivatives |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260177A patent/AR206937A1/es active
- 1975-08-26 RO RO7583241A patent/RO68142A/ro unknown
- 1975-08-27 IL IL48003A patent/IL48003A/xx unknown
- 1975-08-27 NZ NZ178501A patent/NZ178501A/xx unknown
- 1975-08-28 CA CA234,400A patent/CA1069901A/en not_active Expired
- 1975-08-28 JP JP50104476A patent/JPS5929588B2/ja not_active Expired
- 1975-08-28 IE IE1890/75A patent/IE41610B1/en unknown
- 1975-08-29 PH PH17512A patent/PH12618A/en unknown
- 1975-08-29 SE SE7509640A patent/SE425489B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-29 GB GB35673/75A patent/GB1525584A/en not_active Expired
- 1975-09-01 BG BG7500030901A patent/BG24950A3/xx unknown
- 1975-09-01 BG BG7500035934A patent/BG24802A3/xx unknown
- 1975-09-02 YU YU02216/75A patent/YU221675A/xx unknown
- 1975-09-02 SU SU752169455A patent/SU629875A3/ru active
- 1975-09-03 ZA ZA755614A patent/ZA755614B/xx unknown
- 1975-09-03 BE BE1006861A patent/BE833044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 AT AT685275A patent/AT350567B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 DK DK397575A patent/DK153397C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 DE DE19752539452 patent/DE2539452A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-04 PL PL1975215493A patent/PL117501B1/pl unknown
- 1975-09-04 PL PL1975204000A patent/PL108465B1/pl unknown
- 1975-09-04 PL PL1975183125A patent/PL100438B1/pl unknown
- 1975-09-04 FR FR7527189A patent/FR2283679A1/fr active Granted
- 1975-09-05 ES ES440771A patent/ES440771A1/es not_active Expired
- 1975-09-05 HU HU75EI645A patent/HU173057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 CH CH1151775A patent/CH625787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 CS CS756068A patent/CS188237B2/cs unknown
- 1975-09-05 DD DD188214A patent/DD121636A5/xx unknown
- 1975-09-05 NL NL7510535A patent/NL7510535A/xx active Search and Examination
-
1976
- 1976-03-04 FR FR7606162A patent/FR2299337A1/fr active Granted
- 1976-05-27 US US05/690,767 patent/US4081450A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-10 SU SU762388315A patent/SU621316A3/ru active
-
1977
- 1977-12-15 PH PH20561A patent/PH14016A/en unknown
-
1981
- 1981-09-18 YU YU02336/81A patent/YU233681A/xx unknown
-
1983
- 1983-06-28 JP JP58118043A patent/JPS6012350B2/ja not_active Expired
-
1984
- 1984-07-24 JP JP59155134A patent/JPS6026782B2/ja not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2892842A (en) * | 1959-06-30 | Their preparation | ||
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4115400A (en) | 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes | |
| FI87785B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| EP0374801B1 (en) | Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
| US4191771A (en) | Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines | |
| FR2582309A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| Ciblat et al. | A simple synthesis of (+)-and (−)-alkaloid 241D and C-4 epimers | |
| CZ180898A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu | |
| US4329344A (en) | 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| LU81284A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant | |
| FR2771093A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NO309035B1 (no) | Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat | |
| EP0799201B1 (en) | Process for the preparation of substituted 4-ethyl-piperidines | |
| WO2002102777A2 (en) | NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF 4-[4-[4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERINDINYL]-1-HYDROXYBUTYL]-α, α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID AND ITS HYDROCHLORIDE | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| CA1148150A (en) | Phenylmorphans, intermediates and method of preparation | |
| US4175197A (en) | 1,3,4-Trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetra-hydropyridines | |
| JP2006508110A (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| EP0102034B1 (en) | Spiro(2h-1,4-benzodioxepin-3(5h)4'-piperidine and 3'-pyrrolidino) compounds, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| WO1999065887A1 (en) | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents | |
| NO135366B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |