SU629875A3 - Способ получени 1,3,4-тризамещенных 4-арилпиперидинов или их солей - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ нолучени  новых 1,3,4 -тризамещенных 4-арилпиперидннов ИЛИ их солей, которые могут найти приме- ,Нбние в химико-фармацевтической промыш- денностн. В органическойхимии широко примен етс  восстановление непредельных соединений комплексныIv.-H гидридами металлов или водородом в примутствии катализаторов 1J. « Целью изобретени   вл етс  разработ- ка способа получени  новых производных 4-арилпиперидинов или их солей, облада ющих пенными фармакологическими свой ствами, основанного наизвестной в органической химии реакции. Предлагаемый способ 1,3,4- гризамешенных 4-арилпиперидинов общей формулы. где К  вл етс  С -Сл-алкилом, - алкенилом, фенилэт1шом или G|,-Cл--( aлкил)aлкилoмJ / - водород ИЛИ Cj - алкил| Р, - С -С.. -алкил| i - водород, оксигруппа или С алкокснгруппа, ИЛИ их солей заключаетс  в том, что сое .динение общей формулы Е2(1Цгде R, 1, и Р имеют указанные значени , восстанавливают в органическом растворителе натрийборгидридом, литийалюмогидридом или водородом в прис -тствии катализатора-паллади  на угле или платины-под давлением 1,5-7,0 атм, а при .|  вл ющемс  алкоксигруппой , последнюю при необходимости перево д т в оксигруппу и целевой продузст выд&« л$пот в виде основани  нлй еоли,

Термин С -Сл-алки  относитс  к линейным и разветвленным углеродным це. , имеющим не более 8 атомов углеро да К таким алкильным группам относ тс  метил, эгилэ иаопропил, иэобутвл, амил8 3-метвлгептйл, октил. Типичными Cs-CgЦциклоалквп -алкильными группами  вл ЮТСЙ ДИКЛОПрСЖВЯМеТИЛ, 1-ЦИКЛОПрОПИЛ9ТШ1,

2-Щ5к опрО1шлэт11П, циклобутилметил, 2 -1й1клобутйапр&П|Ш9 { 2 метилциклобутил) метил , З-здаклогекснпаткл. С -С лкенильные группы . }редсташ155ют собой аллиЛаЗ- бугенйл З-метнл-З-бутенил, 2,Э -диме тил 2-6уте18йЛи 5 октеийл. Rg  вл етс  BOfltqioaoM и и С, -Сд-алкилом, например метилом, этилом, изобутилом и н-б ггилом,

 влйетч   водородом, окси или С .€.-алкоксигруппой. Термин С -С -алкокси , относитс  к метоксй -, этокси, проп- окси- и кзопропоксигруппам.

Предлагаемые пиперидины могут быть синтезированы в виде стереохимичаских изомеров благодар  заместител м в поло™ жени х 3 и 4, В частности, алкильна  . группа, например, в положении 3 можвт быть расположена либо в цис- положении, либо в транс-положении относительно ал- кильной группы в положении 4.

Предлагаемые пиперидины образутот со- ли при добавлении кислот с неорганическими или органическими кислотами. Дл  этого примен ют серную, сол ную, сульфагуш- новую, лимонную, уксусну о, малеиковую,  нтарную, винную, коричную, бензо(ную, аскорбинов то кислоты. Пиперидины обра эуют четвертичные аммонийные соли с целым р дом органических сложных сернойв галоидводородной и аромати носких супьфоновых кислот. Из таких сложных зфиров можно перечислить хлористый метиП; бромистый метил, йодистый проnK -ts бромистый бутил, йодистый алли , хлористый изобутил, бромистый бензил, ди метйлсульфат, диетилсульфат, метклбен зол сульфонат, этнлтолуолсульфонат, йодистый 1феатинйЛв

Исходные соединени  указанной форму лы могут быт получены по следу1ощей рвакшгонной схеме 2|3 -Дизамещенный 3« ™арилпирролйн алкилиру5от или бен эй лируют в положение 1 дл  получени  соли IjS 3-триэамешенного 3«арилпирролини , PeJ 6ЦЩИ2 СОЛИ пирролини  с диааометаном да- ет соль 1,2гЗ« риэаме1ценного З-врил-4.,2 Метиленпирролидини , которую нагревают

до С дл  расширени  кольца и образовани  соотвегствуюшей соли 1,3,4« -триэамещенного 4™арил-l84,Ss6-тeтpa гидpoш pидшш  Нейтрализацией соли-тет рагидрошфидини  получают исходное соединение

Предлагаемый способ восстановлени  гидридами провод т в присутствии органи ческого растворитегш. например в эфирах, таких как диэтилоБЫй эфир, дипропиловый эфир, тетрагйдрофу|зан, диглим, или в спиртах таких как метанол, этанол, изопропа. , НОЛ, Если желательно, то к реакционной смеси могут быть прибавлены слабые кис- лоты, такие как муравьина  кислота или уксусна  кислота, что делает восстановле 1ие более эффективным. Удобно восстанав ливать 154,Б,6 -тетрагидропиридин HaTpniV боргидридом в присутствии такого раство« рител , как теграгвдрофуран, и в присут .ствик кислоты, например уксусной, Ка««, ЛйЧество используемого восстановител .,) может измен тьс  в широких пределах, Обычно количество используемого воо становител  превышает количество тет«« рапэдропмр дш-ш (l.iO мол рный из быток), однако при желаний можег быть использовано большее или меньшее колт честао. Реакцию обычно провод т при температуре ниже 180 С. хот  точна  температура не  вл ете об зательной. Как правилр, реагируюш.ие соедйне1 и . смешивают ,, поддержива  при этом температуру 0-2О С, После взаимодействи  реагирующих соединений температура может быть повышена до 5О-150°С, Обычно вос .становление завершаетс  за 1-4 ч. Продукт может выделен подщелачиваннем реакционной смеси, например добавлением водного раствора основан}ш, такого как едкий натр, едкое кали или водный аммиак, и экстрагираванием водной uienoH .ной реакционной смеси органическим растворителем , не смешивающимс  с водой, например дйзтиловым зфиром, зтиладетатом, хлористым метиленом.

Claims (2)

1. Восстанавливать тетрагидропиридин можно гидрированием. Пвдрирование предпочтительно прогзод т в нереакдионноспособном органическом растворителе, например, а тетрагидрофуране, диоксане, этаноле, метаноле , Н , N димеТ1шформамиде. Обычно выбирают растворитель, в котором тетра гидропиридиН)по крайней мере, частично растворим Гидрирование ведут в пр)к;ут« ствии подход щего катализатора; иагфимер нккеп  Рене , окиси платины, платины, паллади  на подход щем носителе, таком как уголь или сульфат 6apfiH, Определенные ус лови  реакции не  вл ютс  критическими при осуществлении предлагаемого способа, :однако гидрирование обычно провод т при 25-200°С и давлении -газообразного во- дорода 1,46 - 7,03 кг/см . Определенный используемый в реакции катализатор может способствовать до некоторой степени образованию определенного изомера пиперидина . Например, когда в качестве катализатора выбирают окись платины, пипе- ридиновый продукт образуетс  преимущественно в форме одного изомера, по-видимо- . му, транс-изомера. Когда гидрирование провод т в присутствии паллади  на угле, пипе- ридин образуетс  преимущественно в виде другого изомера,по-видимому,дис-изомера . С меси цис-и транс-1,3,4-тризамеще ных4-арилпиперидинов могут быть разделены при желании по любой из обычно исполь- зуемых методик, например перегонкой, га- зо-жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией, кристаллизацией, о Необходимо отметить, что при- восстановлении 1,4,5,6-тетрагидропиридина, име- ющего алкенильные заместители, выбирают восстановители, которые обычно не восстанавливают изолированную двойную углеродуглеродную св зь, В этом случае предпочтительны натрийборгидрид или литийалюминийгидрид . Пиперидин с 3-метоксифенилЬным заместителем может, быть превращен в соответствующий 3-оксифенилзамещенный пиперидин , например, при обработке такими агентами, как бромистоводородна  кислота и уксусна  кислота или трехбромистый бор. Соли пиперидинов получают обычными методами, например при добавлении кислот с рКа меньше, чем 4, обычно в нереакци- онноспособном органическом растворителе, I подход щим кислотам относ тс  минеральные кислоты, такие как сол на , бро- мистоводородна , йодистоводородна , серна , фосфорна , или органические кислоты, например уксусна , П -толуолеульфонова , хлоруксусна . Используют в реакции обычные растворители: ацетон, тетрагидрофу- ран, диэтиловый эфир, этилацетат. Четвертичные соли могут быть получены взаимодействием пиперидина с алкнлсульфатом или галоидалкилом, например метилсульфа- том, йодистым метилом, бромистым этилом , йодистым пропилом. Наиболее предпочтительными  вл ютс  следующие соединени : 1,3,4-трнметил-4-фенилпиперид ин; 1,3-диметил-4-этил-4-(3-метоксифенил )пиперидин; 1,3-диметил-4-н-просшл-4-( 3-оксифе- НИЛ)пиперидин; 1-этил-3-метил-4-н-пропил-4-{ 3-изо- пропоксифенил)пиперидин; i-н-пропил-3,4-диметил-4-фенилпиперидин; 1-циклопропилметш1-3-метил-4-н-пропил-4- ( З-метоксифенил ) пнперидкн; хлоргндрат 1-н-бутил-3-н-пропил-4- -этил-.4-фенилпиперидина} бромгидрат 1-изопропил-3-этнл-4-н-пропил-4- ( 3-метоксифенил) пиперидина; пикрат 1-циклопропилметил-3-н-бутил- «.4-этил-4-фенилпип идина. Пример 1. Транс-1,3,4 триметил-4-ф нилпиавридин .. A.К раствору 15О г 2,3-диметил-З-фенил-1-пирролина в 325 мл метилэтил- кетона по капл м прибавл ют в течение ЗО мин 94,87 г диметилсульфата. Реакционную смесь нагревают при температур ре кипени  с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до 25°С и по капл м прибавл ют в течение 30 мин 57 5 мл воды. Водную реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч, Реакционную массу охлаждают до 25°С и перемещивают при той температуре в течение 12 ч. Продукт не выдел ют, а используют в виде соли на стадии Б. Б. Полученную реакционную смесь подщелачивают , добавл   5О%-ный водный раствор едкого натра до рН 11. Водную щелочную реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Упариванием растворител  при пониженном давлении получают ieO,5 г 2-экзометилен-1,3-диметнл- -3-фенилпирролидина, т. кип. 66-74°С/ /0,05 мм рт.ст. B.К раствору 130 г 2-экзометнлен-l,3-димeтил-3-фенилпнрролидинав4ООО мл эфира прибавл ют 5О%-ный раствор тетра- фторборной кислоты в этаноле до тех пор, пока эфирный раствор не станет кислым {по индикаторной бумаге конго красный). 1,2,3-Триметил-З-фенил-1-пирро линнйтетрафгорборшт кристаллизуют, отфильтровььвают и высущивают, т. пл. 143-144 С. Найдено, %: С 57,79; Н 6,80; N 5,79. Ч Вычислено, %: С 56,75; Н 6,6О; N 5,О9. Г, Раствор 17 г 1,2,3-триметил-З-ч| )енил-1-пирролинийтетрафторбората в 40О мл хлористого метилена перемешивают и охлаждают до . К реакционной смеси по капл м прибавл ют раствор диазометаиа в диэтиловом эфире в течение 2,5 ч. Реакционную массу подогревают до 25°с и перемешивают в течение 12 ч Растворитель упаривают и получают 1,2,3 гриметил-3-фенил-1,2-мети ленпирро лидинийтетрафторбората . Найдено, %; С 58,02} Н 7,12} N 5,01. CuHfoNBF4 Вычислено, %: С 58,15; Н 6,97} N 4,84. Другие 1,2,3-тризамещенные 3-арил-1 ,2-метиленпирро лидинийтетрафторборат получают аналогично, 1,2-Диметил-3-этил-3 фенил-1,2-метиленпирролидинийтетрафторборат . Найдено, %: С 59,23} Н 7, 48} N 4,37 q, NB4 Вычислено, С 59,42} Н 7,32} N 4,62. 1,2,3-Триметил-3-{ 3-t :етокси(})енил)-1 ,2-метиленпирролидинийтетрафторборат т. пл. 98-101 С. Найдено, %: С 56,17} Н 7,14; N 4,39. С,5 H,,2lC)BF4. Вычислено, %: С 56,45} Н 6,95} N 4,39. 1,2-Д иметил-3-н-пропил-3-( 3-меток- сифекил) -1,2 метиленпирролидини11тетра«. фторборат, т, пл. 121-124 с. Найдено, %: С 58;77} Н 7,69; N4,21. Вычислено, %: С 58,80; Н 7,55} N4,08. Д. 1,2,3-Триметил-3-фенил-.1,2-мети ленпирролидинийтетрафторборат нагреваю при в течение 45 мин на масл ной бане. Кристаллический остаток  вл е с  1,3,4-тримётил-3-феннл-1,4,5,6-тет рагндро пиридинийтетрафторб орат ом. Е. Кристаллический остаток, полученный на стадии Д, раствор ют в этаноле прибавл ют 2О%-ный водный раствор едкого натра до тех пор, пока реакди  не станет щелочной. Водную реакционную см экстрагируют эфиром. Эфирные экстракт промывают водой и высушивают. Упарив нием растворител  при пониженном давл нии получают 1,3,4-тримегил-4- 1 енил-1р4 ,5,6-тетрвгидрош1ридин в ви, е масл т. кип 7G-8O C/O,5 мм рт.ст. %: С 83,47; Н 9,42; Найдено, N 6,74. C, %: С 83,53; Н 9,51; Вычислено, N 6,96. Другие 1,3,4-тризамещенные 4-арил- 1,4,5,6-тетрагидропиридины получают налогично. 1,3-Диметил-4-н-про пил-4-фенил-1,4, ,6-тетрагидропиридин, т. кип. 90-95 0/ 0,15 мм рт. ст. Найдено, %: С 83,86} Н 9,86; N 5,93. C,eH,,N Вычислено, %: С 83,79; Н 1О,11; N 6,11. 1,3-Диметил-4-этил-4-( З-метоксифенил )-1,4,5,6-тетрагидропиридин, т. кип. 118-125°С/0,1 мм рт. ст. . .Найдено, %: С 78,10; Н 9,24; N 5,72. Вычислено, %: С 78,32; Н 9,45; N 5,71. 1,3-Диметил-4-«-пропил-4-( 3-меток- сифенил)-1,4,5|6-тетрагидропиридин, т.кип. 124-135°С/0,1 мм рт. ст. Найдено, %: С 78,48} Н 9,80} N 5,43. C,7H,.NO Вычислено, С 78,72; Н 9,71} N 5,40. Ж. Раствор 50 г 1,3,4-триметил-4 -фенил-1,4,5,&-тетрагидропиридина в 2600 мл тетрагидррфурана, содержащего 38 г натрийборгидрида, п емешивают и Охлаждают до 5 С. К реакционной смеси прибавл ют 758 мл лед ной уксусной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной массы 510 С. После завершени  прибавлени  реакционную смесь перемешивают при 1О°С в течение ЗО мин, а затем кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 25°с и прибавл ют 25%-ный водный раствор едкого натра до рН 11,5. Щелочную реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают над сульфатом натри  После фильтрации осушител  растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 47 г достаточно чистого тракс-1 ,3,4-триметил-4-фенилпиперидина, т.кип. 80-92°С/О,15 мм рт. ст. Найдено, %: С 82,47; Н 10,llt N 7,03. 82,70j Н 10,42i Вычислено, N 6,89. Пример
2. 2. Бромгидрат транс-1 ,3,4-триметил-4-фенилпиперидина. Раствор 42 г 1,3,4-триметил-4-фени -1,4,5,6-тетрагидропиридина в 450 мл этанола, содержащего 4,0 г окиси платины , перемешивают при комнатной темпера туре в течение 16 ч в атмосфеде водоро да под давлением 3,515 кг/см . Реакционную смесь фильтруют и 4 льтрат выггаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эфире и пропускаю газообразный бромистый водород. Кристаллическую соль отфильтровывают и перекристаллиэовывают из 100 мл изопрр- пилового эфира, ЗОО мл изопропанола в 35О мл этанола и получают 31,3 г 8O%Httoro чистого транс-1|3,4-трйметил-4-фенилпиперидикбромп1драта , т, пл, 242 . Найдено, %: С 59,29; Н 8,06; N 5,09. Вычислено, %: С 59,16; Н 7,8О; N 4,93. Примеры 3-6. Из соответству ющих 1,3,4-тризамещенных 4-арил-1,4,5 б- етрагидропиридинов аналогично приме ру 2 получают следующие 1,3,4-тризаме шенные 4-арилпиперидины, выделенные в виде бромгидратов. Транс-1,4-диметил-3-этил-4-фенилпиперидинбромгидрат ,от. пл. (с ра ложением) . . Найдено, %: С 6О,34; Н 8,12; N 4,47. QIJ Вычислено, %:, С 60,40; Н 8,11; N4,70. Транс 1,4-диметнп-3-н-пропил-4-фе- нилпиперидин-бромгидрат, т. пл. 256 С (с разложением). Найдено, %: С 61,74; Н 8,47; N 4,44. C, С 61,54; Н 8,39 Вычислено, N 4,49. Транс-1-фенилэтил-З-н-пропил-4-метил-4-фенилпиперидкн-бромгидрат , т. пл. 228-2Зб°С. Найдено, %: С 67,96; Н 8;О4; N 3,77. CaaHjjjNBr Вычислено, %: С 67,68; Н 8,26; N 3,59. 6 5 Транс-1-цикло пр опил метил-3-н-про пи л-4-метил-4-фенилпиперидин-бромгидрат , т, пл. 165,5-167,5°С. Найдено, %: С 64,50; Н 8,32; N 3,86. C pHjoNBr Вычисле о, %: С 64,77} jH 8,58} N 3,98. Транс-1-аллил-3-н-пропил-4-метил-4-фенилпиперидин-бром гидрат, т. пл. 169172°С . Найдено, %: С 63,61; Н 8,12| N 4,38. qgH gHBiс 63,90; Н 8,34; Вычислено, N 4,14. Пример 7. Цис-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидин . Раствор 56,0 г 1,3,4-триметил-4-фенил-1 ,4,5,6-тетрагидропиридина в 9ОО мл лед ной уксусной кислоты, содержащей 3,6 г 5%-кого паллади  на угле, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода под давлением 3,515 кг/см . Реакционную смесь разбаал аот 400 мл воды, концентрируют при пониженном давлении и подщелачивают , добавл   водный раствор гидроокиси натри . Водный щелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Упариванием растворител  при пониженном давлении получают ЦИС-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидин , который .превращают в бромистоводородную соль, т. пл. 23О-232°С. Найдено, %: С 59,34; Н 7,59; N 5,09. C H NBt%: С 59,16; Н 7,80; Вычислено, N 4,93. Примеры &-12. Из соответствующих 1,3,4-тризамещенных 4-арил-1,4, 5,6-тетрагидропиридинов аналогично примеру 7 получают следующие 1,3,4-триза- мещенные 4-арнлпиперидины, которые перевод т в бромгидраты. Цис-1,4-Дймётил-3-эти; 4-фенилпиперидин- ромгидрат , т. пл. 196-199°С. Найдено, %: С 6О,17; Н 7,9О; N 4,70. Вычислено, %: С 60,4О; Н 8,11;. N 4,7О. Цис-1,4-ди метил-3-н-про пи л-4-фенил- пипервдин-бромгидрат, т. пл. 208-211 Найдено, %: С 61,53; Н 8,10; N 4,46. C gHaeNBr Вычислено, %: С 61,54} Н 8,38} N 4,49. Цис-1- мил-3-н-пр011ил 4-метил 4 - нилпиперидин- ромгидрат, т. пл.162164 0 . Найдено, %: С 65,28} Н 9,17; N 3,92. Вычислено, %: С 65,21i Н 9,30{ N 3,80. Цие 1-фенилэтил-3-н-пропил-4 метил-4-фeнилпипepидин-бpoмгидpaтi т, tin. 192 194С. Найдено, %: С 68,41; Н 7,93j; N 3,67. Вычислено, %: С 68,65| Н 8,02; N 3,48. Цис-1-диклопропилметил-3-н-пропил-4--метил-4-фенилпиперидин-бромгидрат , т. пл. 249,,5С. Найдено, %: С 64,98; Н 8,64; N 3,92. i Вычислено, %: С 64,77; ;Н 8„58; N 3,98. Цис-1-аллил-3 н-пропил-4-метилфвни ; пиперидин-бромгидрат, т. пл.. 240-242° Найдено, %: С 64,27; Н в,4О; N 4,24. : C,gH,Br Вычислено, %: С 63,9О; Н 8,34;, N 4,14. Пример 13. ,3-диметил-4 -н-пропил-4-(3 метоксифенил) пиперидин Раствор 81 г 1,3 диметил-4 н-пропи ;-4( 3-метоксифенил) 4,5,6-тетрагид пирйдина в 650 мл этанола, содержащег 8,0 г 5%-ного паллади  на угле, перем шивают при комнатной температуре в те чение 16 ч в атмосфере водорода под да лением 3,515 кг/см. Реакционную сме фильтруют и фильтрат упаривают при пон женном давлении (масло). Аналогично п меру 2 получают 44 г цис-l,3-димlэтил -4-н-пропил-4-( 3-метоксифенил) пипервд бромгидрата, т. пл. 167-169,5°С. Найдено, %: С 59,88; Н 8,46| N 4,ОО. C H gNOBr Вычислено, %: С 59,65; Н 8,24; N 4,09; Пример 14. Транс-1-( 2-фенил этил)-3,4-диметил-4-( 3-оксифенил) пипе ридин. Раствор 9,2 г транс-1-(2-фенилэтил -3,4- иметил-4-(3-метоксифенил) пипер ина в 100 мл уксусной кислоты, содеращей 100 мл 48%-4ioro водного раствоа бромистоводородной кислоты, кип т т с братным холодильником в течение 4 ч. осле охлаждени  реакционной смеси до 5 С прибавл ют 200 мл воды и водную месь подщелачивают аммиаком. Щелочную месь экстрагируют атилацетатом и оргаические экстракты объедин ют, промыват водой и высушивают. Упариванием расторител  получают продукт в виде масла. асло раствор ют в эфире и пропускают азообразный хлористый водород. Получат транс-1-(2-фенилэтил)-3,4 диметил4 { 3-оксифенил)пиперидин-хлоргидрат в иде белых кристаллов, т. пл. 166-170с. Найдено, %: С 73,07;Н 8,25;N 4,02. С С 72,92; Н 8,16; Вычислено, М 4,05. Примеры 15-18. Из соответствующего l,3t4-тpизaмeщeннoгo 4-(8-метоксифенил )пиперидина аналогично примеру 4 получают следующие соединени . Цис-1,3-диметил 4-этил-4-(3-оксифенил )пиперидин-бромп1драт, т. пл. 228 . Найдено, %: С 57,54; Н 7,53; N 4,24. Вычислено, %: С 57,33; Н 7,7О; N 4,46. Транс-1-цикл о пр о пил мет ил-3,4-ди метил-4- ( 3-оксифенил)-пиперрщин-хлоргидрат , т. пл. 179-181 С. Найдено, %: С 68,8О; Н 9,О7| N 4,99. , q H gNoce Вычислено, %: С 69,02; Н 8,86; N 4,73. Транс-1,3,4-триметил-4-( 3-оксифенил )пиперидин-хлоргидрат, т. пл. 18&187 °С. Найдено, % : С 65,73| Н 8,79; М 5,35. С H,.,Noce Вычислено, %: С 65,74; Н 8,67; N 5,48. Транс-3,4-диметил 4-( Э-оксифенил)пиперидин , т. пл. 159-16 4°С. Найдено, %: С 75,87; Н 9,23; N 6,86. ЦзН.МО Вычислено, %: С 76,06; Н 9,33; N 6,82. 13 Примеры 19-30, Аналогично примерам 1 и 14 получают следующие соединени , Транс--1-циклопропилметйл 3 Мети  этю1-4«фенилпиперидин-бромгидрат , т.п 228-230 С. Найдено, %: С 63,65; Н 8,SO| N 4,35. Вычислено, %: С 63,90} Н 8,34} N 4Д4. Транс--1Ц 2--фенклэтил)3-метнл«4-этиЛ .4 фенил1шперидин-бромгидрат, т.пл 275°С (с разложением). Найдено, %: С 68,01; Н 8,01j N 3,32. Cj HgoNBf Вычислено, %: С 68,03} Н 7,79;. N 3,61. Цис-1-1ШКлопропилметил 3-метил -4 р ти№-4-фенйлпипер1адин бромгидрат, т. пл 193-195 С, Найдено, %: С 64,17; Н 8,43; « N 4,13. С Jg HgQ В f Вычислено, %: С 63,9О;.Н 8,34; N 4,14. Цис-1,3 диметил-4 этил.-4-( 3-меток сифенил)пиперидин-пйкрат, т. пл. 130 - 135°С. HatoeHO, %: С 55,26} Н 6,14} 14 11,67. Сдл ieHiPs Вычислено, %: С 55,46} Н 5,92} N 11,76. Транс-1, Э-диметил.-4 н-пропил-4-ф® нилпипершшн-бромгидрат, т, пл. 254257°С . Найдено, %: С 61,61; Н 8,16; N 4,38. . Вычислено, %: С 61,54}; Н 8,39} N 4,49. 1 4,49. / „ Транс-1,3-диметил-4н -проиил-4-(3 -метоксифенил) пиперидин-бромгидрат, т.п 222-229°С. Найдено, %: С 59,82; И 7,94} N 4,29. C H gNOBtВычислено , %: С 59,65} Н 8,24; N 4,О9. Транс-1,3 диметил-4-н-прош1Лг-4-( 3 -оксифенил)пиперидин-бромгидрау, т. пл 261-262°С. Найдено, %: С 58,28} Н 7,71} N 4,04. Счб«2б«0 14 Вьзчислено, %: С 58,54 Н 7,98; N 4,27. Транс 1-{2-фенилэтил)-3-метил-4-нпропил-4 (3-оксифенил)пиперндин-бр01 идрат , т, пл. С, Найдено, %: С в6,24г Н 7,70} Ы 3,06. CjjH MDBiВычислено , %: С 66,02} Н 7,71; N 3,35. ЦИС-1-1ШКЛО пропил метил-З-метил-4-fl ропш1« 4 -ф илпвперндвн« ромп1драт , . пл, 217-221°С. Найдено, %: С 64,48} Н 8,45; N 3,84. Вычисле-ш, %: С 64,77} Н 8,58} 3 3,98. Цис-1,3-димеггил«г.4-«-пропил-4-(3етоксифенил )пипервдин- ромгидрат, т.пл. 6 7-169,. Найдено, %: С 59,88} Н 8,45; N 4.00. Вычислено, %: С 59,65; Н 8,24} N 4,09. Цис-1,3-диметш1-4-Н-пропил-4-(3-ок- о ифенил)пиперадвн-бромгидрат, т. пЛ. 22-224 С. Найдено, %: С 58,83; Н 8,09} N 4,02. C gH gNOBlВычислено , %: С 58,54; Н 7,98; N 4,2О. Цис-1-( 2-фенилэтил)3-метил-4-Н-проил-4- (3-оксифеШ1л), t, пл. 82-184°С. Найдено, %: С 82,12 Н 9,32} N 4,04. Вычислено, %: С 81,85} Н 9,26} N 4,1Р. Траве-1 алл ил- метил -4-этил 4-фе шпш1еркднн-бромгидрат, т. пл. 2ОО 03°С 03°С. Найдено, %: С 62,30} Н 7,99} N 4,17. Вычислено, %: С 62,96} Н 8,08} N 4,32. Транс-1-аллил-3-мeгил-4-н-пpoпил-4- eнилпшIepидин-6poмraдpaт, т. пл. 179- 81°С. Найдено, %: С 63,81; Н 8,51} 4,30. -(8 Вычислено, %: С 63,9О; Н 8,34} N 4,14. Пример 31, 11кс 1эЗа4-т|эит-/1егил .( 3-Метоксифенил)пиперид1т деметили- рутот с образованием ,4- Трцметил- -4-(3-оксифеюш)пиперид -1не, Лосле-дкнй реагирует с газообразным бромистым вод о родом с образованием соответстауюшей 6ps мнстоводородной Tj пл, 200 202 С Найдено, %: С 56,22;, Н l,2li N 4,S9. q H OBirс 56,011 Н 7,39| Вычислено, ;N 4,67. ; Пример 32. 1Дис-1 фенилэтил;.3, :4 диметил«Ф-(3 метоксифенил) пиперидин :деметилиругот с образованием цис 1-4ейил :этил 3,4 диметил-.4«-( З оксифенил) пипери™ ;дина. Последний рвагирзет с газообразным хлористым водородом с образованием со--:ответствующей хлористоводородной солк, ;т. пп. 22&«232 С. (с раагшжением), i Найдено, %: С 71,95| Н 7,87;; N 4,15. с ; Вычислено, %: С 72,92.J Н 8,161 N 4,05. ; Пример 33. 153,4.Тримегип-.4 j -( 3-метоксифенил) пиридин восстанавлива-. : ют в присутствии паллади  на угле с об- ; разованием цис--1,354™триметил 4( ; оксифенил)-1,495,6 тетрагидропирид ша. Последний.реагирует с газообразным бро мистым водородом с образованием соогве ствующей бромистоводородной соли,, г,пп, 148,5-150,5°С. Найдено, %г С 5б,97| Н 7,,5б|) N 4,26, Вычислена, %: С 57,33 Н 7,70| N 4,26. П р и м е р ы 3 1г-44. След ющие соединени  получают аналогично примерам 1, 7 и 14: транс-1 циклопропилмет ил ™3 Мбтйл 4« -Н-пропилоИ -С 3 метоксйфенил) пиперкдин™ -«бромгидрат, т. пл, 181-182,5 С|. транс 1™фбнилэтил-3 -МетиЛ --4-Н про ( 3-метоксифенил) пиперидин ором- гидрат, т. пл. 232-234°Cf транс--1 -Щ1Клопр01шлметип -3-метиЛ 4™ -н«-пропил--4 -фенилпиперид , т. пл, 189-190,5°С| транс-1 фенилэтил-Заметил-4-«н про- пи,№-4 -фенилпиперидин« ромгидрат, т.пл. 283-2В5 С5 цис-1,3-д и мет ил 4-этил -4«-фени лпипе ридин хлоргидрат, т. пл, 132-135 С (с разложением); цис- -(Ье1- илэтиЛ 3---меап-1Л--4-этиЛ -4-ч|)е- лпипер1;ШИ)-бромгидраТз т, пл„ 2J.O С разло кением)| транс- j. S S-Д 15 м.ет ил 4-эткл1-4( 3«-окс и етш1}пиперид1Ш««бромгадрат, т„ пл. 228 31С| трамс-1,3-диметил 4- Этнл 4 -фенилпи™ ер идин-бр ом гидрат, т. гш, 260°Cj: щ1с.1--фенилэтил.3 Метил 4 -Г1-«прот1Л 4-( 3- мегоксифенилj пиперидин-бромгид ат., т. пл, 1вО,5«162,5°С| дкС 1- диклопр01шлметил 3-метил-4 н-« ПропиЛ 4«( 3 1Метоксифенил)пиперидинбромгидратг т. пл, 177-179°С| транс, 3s4-триметил«-4 ( З -мстокси енил)пиперидин-«бромгидрат, т, пл, 230- 32С, Формула изобретени  Способ получени  1,3,4- гризамеще1гых 4 арилпиперйдинов общей формулы где 1  вл етс  С -Сл-алкилом; С„- д-алкеннлом, фенилэтилом или (диклоалкил )-«алкилом; . P,g - водород или С, -Сф-алкил, Б,,, - С. -С -алкил 3 -j 4Р « водород, оксигрутша или С -«Cg- «алкоксигр тта, или их солей, о т л и ч а ю щ и и   тег-Л; что соединение обшей формулы где R, , Г и f имеют указанные значени  восстанавливают в органическом растворителе натрийборгидршом, литийалюмоп1дридом или водородом в присутствии катализатора - паллади  на угле или оки-

   17629875la

   си платины - под давлением 1,5-7,0атм,Источники информации, прин тые во

   а при R,  вл ющемс  алкоксигруппой, по- внимание при экспертизе: след1пою при необходимости перевод т в1. Вейганд-Хильгетаг, Методы экспе

   оксигруппу и целевой продукт выдел ют в римента в органической химии, М., Хивиде основани  или соли.j м л, 1969. с, 21.