DE60010336T2

DE60010336T2 - Verfahren zur herstellung von tetrahydropyranyl-4-sulfonat und eines 4-aminotetrahydropyranderivates

Info

Publication number: DE60010336T2
Application number: DE60010336T
Authority: DE
Inventors: Katsumasa Ube-shi HARADA; Shigeyoshi Ube-shi NISHINO; Hidetaka Ube-shi SHIMA; Minoru Ube-shi NISHIMURA; Kenji Ube-shi HIROTSU
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2020-12-09
Also published as: AU1734801A; CN1193021C; HK1054024A1; EP1247807A4; DE60010336D1; US20030004359A1; CN1409707A; US6653489B2; WO2001042232A1; EP1247807A1; EP1247807B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, ein Tetrahydropyranyl-4-sulfonat herzustellen, und ein Verfahren, eine 4-Aminotetrahydropyranverbindung aus dem Tetrahydropyranyl-4-sulfonat herzustellen. Das Tetrahydropyranyl-4-sulfonat ist eine zur Einführung einer Tetrahydropyranylgruppe in verschiedene Verbindungen, durch Substitution einer Sulfonylgruppe nützliche Verbindung, und die 4-Aminotetrahydropyranverbindung ist eine als Synthesezwischenprodukt oder Ausgangsmaterial für Medikamente, Agrochemikalien und dgl. nützliche Verbindung.
Technischer Hintergrund
Als Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats aus 3-Buten-1-ol ist ein Verfahren, dieses in zwei Stufen durch ein Tetrahydropyran-4-ol herzustellen, bekannt, z.B. werden 3-Buten-1-ol und Formalin in Anwesenheit von Schwefelsäure umgesetzt, wobei das Tetrahydropyran-4-ol mit einer Ausbeute von 76 % hergestellt wird (Chem. Ber., 88, S. 1053 (1955)), und dann werden in Anwesenheit einer Base das Tetrahydropyran-4-ol und Methansulfonylchlorid umgesetzt, wobei ein Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat mit einer Ausbeute von 35 % hergestellt wird (J. Chem. Soc., 1952, S. 910) und dgl.
Als ein Verfahren, eine 4-Aminotetrahydropyranverbindung herzustellen, ist z.B. auch eine Methode, ein Ammoniakgas und ein Wasserstoffgas mit einem Tetrahydropyran-4-on in Anwesenheit von Raney-Nickel zu kontaktieren (Helv. Chim. Acta, 47, 2145 (1964)), eine Methode, ein Tetrahydropyran- 4-on und ein Amin in Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid umzusetzen (J. Med. Chem., 37, 565 (1994)), eine Methode, ein Tetrahydropyran-4-on in einem Lösungsgemisch aus Wasser, N,N-Dimethylformamid und Ameisensäure zu erhitzen (vorläufige japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei. 11-263764) und dgl. bekannt. Das Tetrahydropyran-4-on ist jedoch eine Verbindung, deren Synthese relativ schwierig ist, und es ist eine Verbindung, die gegenüber einer Base extrem instabil ist und die in ihrer Handhabung schwierig ist, da sie sich leicht ring-öffnen lässt und Polymere bildet, und es besteht ein Problem darin, dass die Ausbeute der angestrebten 4-Aminotetrahydropyranverbindung bei beiden Verfahren gering ist.
Andererseits ist ein Verfahren offenbart (J. Org. Chem., 36, 522 (1971)), worin ein 4-Chlortetrahydropyran und Ammoniak in einem Autoklaven bei 200 °C verwendet werden, die Reaktionsbedingungen dafür sind jedoch extrem streng und es besteht das Problem einer geringen Ausbeute.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats, das gewerblich vorteilhaft ist, aus einem leicht erhältlichen 3-Buten-1-ol, ohne komplizierte Vorgehensweisen zu benötigen, durch ein einfaches und leichtes Verfahren und das fähig ist, das Tetrahydropyranyl-4-sulfonat in einer Stufe und mit hoher Ausbeute herzustellen, bereitzustellen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Herstellung einer 4-Aminotetrahydropyranverbindung, die gewerblich günstig ist, unter milden Bedingungen und durch ein einfaches und leichtes Verfahren, wobei die 4-Aminotetrahydropyranverbindung mit einer hohen Ausbeute hergestellt wird, bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats, das das Reagierenlassen von 3-Buten-1-ol mit einem Formaldehydderivat und einer organischen Sulfonsäure umfasst.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer 4-Aminotetrahydropyranverbindung, die durch die folgende Formel (2) dargestellt wird:
worin R¹ und R² jeweils für eine Gruppe stehen, die nicht an der Reaktion teilnimmt; und R¹ und R² durch Bindung aneinander einen Ring bilden können,
das das Reagierenlassen eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats mit einem Amin, das durch die folgende Formel (1) dargestellt wird:
worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umfasst.
Die beste Weise zum Durchführen der Erfindung
Zuerst wird ein Verfahren zur Herstellung des Tetrahydropyranyl-4-sulfonats der vorliegenden Erfindung erklärt.
3-Buten-1-ol, das als Ausgangsmaterial in der Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist eine Ver bindung, die durch eine Dehydratationsreaktion von 1,4-Butandiol (z.B. Bull. Chem. Soc. Jpn., 54, 1585 (1981)) oder durch eine Monoepoxidationsreaktion von Butadien und eine anschließende Reduktion (z.B. WO 9936379) leicht hergestellt werden kann.
Als das Formaldehydderivat, das in der Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, kann eine wässrige Formaldehydlösung oder ein Formaldehydpolymer genannt werden, und z.B. werden Formalin, Paraformaldehyd und Trioxan geeigneterweise verwendet.
Die Menge des obengenannten Formaldehydderivats ist zweckmäßigerweise die 1,0- bis 5,0-fache Molmenge, vorzugsweise die 1,1- bis 2,0-fache Molmenge basierend auf dem Ausgangsmaterial 3-Buten-1-ol (in Form von Formaldehyd). Diese Formaldehydderivate können einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
Als organische Sulfonsäure, die in der Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, kann z.B. eine Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und dgl.; eine Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure und dgl., genannt werden.
Die Menge der obengenannten, zu verwendenden organischen Sulfonsäure ist zweckmäßigerweise die 1,0- bis 5,0-fache Molmenge, vorzugsweise die 1,1- bis 3,0-fache Molmenge, basierend auf dem Ausgangsmaterial 3-Buten-1-ol.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösemittels durchgeführt. Als zu verwendendes Lösemittel können z.B. Wasser; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Me sitylen und dgl.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichlorethan und dgl.; ein Ester einer organischen Säure, wie Ethylacetat, Butylacetat und dgl.; ein Ether, wie Tetrahydropyran, Diisopropylether und dgl., und zweckmäßigerweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol und besonders bevorzugt Toluol genannt werden.
Die Menge des obengenannten Lösemittels ist zweckmäßigerweise 0 bis 50 ml, vorzugsweise 0 bis 10 ml basierend auf 1 g 3-Buten-1-ol. Diese Lösemittel können einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise durch Kontaktieren der Ausgangsmaterialien von 3-Buten-1-ol, dem Formaldehydderivat und der organischen Sulfonsäure in einer flüssigen Phase durchgeführt und kann durch ein Verfahren, worin z.B. unter einer Inertgasatmosphäre 3-Buten-1-ol, das Formaldehydderivat und die organische Sulfonsäure unter Erhitzen gemischt und gerührt werden und dgl., unter Normaldruck oder unter Druck durchgeführt werden. Die Reihenfolge des Mischens der obengenannten Verbindungen ist optional und alle werden gleichzeitig gemischt oder zu entweder einem oder einem Gemisch von zwei Arten werden optional die verbleibenden Materialien schrittweise oder gleichzeitig hinzugegeben. Zu diesem Zeitpunkt ist die Reaktionstemperatur zweckmäßigerweise 10 bis 80 °C, vorzugsweise 20 bis 60 °C.
Im übrigen kann das Tetrahydropyranyl-4-sulfonat, welches ein Endprodukt der obengenannten Reaktion ist, z.B. durch ein allgemeines Verfahren, wie Destillation, Umkristallisieren, Säulenchromatographie und dgl., nachdem das Lösemittel nach Beendigung der Reaktion entfernt wurde, gereinigt werden.
Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung einer 4-Aminotetrahydropyranverbindung der vorliegenden Erfindung erklärt.
Das Tetrahydropyranyl-4-sulfonat, welches als Ausgangsmaterial für die Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eine Verbindung, die leicht durch Reagierenlassen von 3-Buten-1-ol mit dem Formaldehydderivat (z.B. Formalin) und der organischen Sulfonsäure, wie oben beschrieben, hergestellt wird.
Als das obengenannte Tetrahydropyranyl-4-sulfonat können z.B. ein Tetrahydropyranyl-4-alkylsulfonat, wie Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, Tetrahydropyranyl-4-ethansulfonat und dgl.; ein Tetrahydropyranyl-4-arylsulfonat, wie Tetrahydropyranyl-4-benzolsulfonat, Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat, Tetrahydropyranyl-4-p-chlorbenzolsulfonat, Tetrahydropyranyl-4-p-brombenzolsulfonat und dgl., genannt werden.
Das Amin, das in der Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird durch die obengenannte Formel (1) dargestellt. In der Formel (1) bedeuten R¹ und R² Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, und genauer genommen können sie gleich oder voneinander verschieden sein, und sie stehen für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe, wobei jede einen oder mehrere Substituenten besitzen kann. Auch können R¹ und R² durch Bindung aneinander einen Ring bilden.
Als die obengenannte Alkylgruppe wird eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt und z.B. können eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propyl gruppe (und deren Isomer), eine Butylgruppe (und deren Isomere), eine Pentylgruppe (und deren Isomere), eine Hexylgruppe (und deren Isomere), eine Heptylgruppe (und deren Isomere), eine Octylgruppe (und deren Isomere), eine Nonylgruppe (und deren Isomere) und eine Decylgruppe (und deren Isomere) genannt werden.
Als die obengenannte Cycloalkylgruppe wird eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt und es können z.B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und eine Cycloheptylgruppe genannt werden.
Als die obengenannte Aralkylgruppe wird ein Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt und es können z.B. eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe (und deren Isomere), eine Phenylpropylgruppe (und deren Isomere) und eine Phenylbutylgruppe (und deren Isomere) genannt werden.
Als die obengenannte Arylgruppe wird eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt und es können z.B. eine Phenylgruppe, eine p-Tolylgruppe, eine Naphthylgruppe und eine Anthranylgruppe genannt werden.
Die obengenannte Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe kann einen Substituenten bzw. Substituenten besitzen. Als Substituent(en) können mindestens ein Substituent, der aus einem Substituenten, der durch einen Kohlenstoff gebildet wird, einem Substituenten, der durch ein Sauerstoffatom gebildet wird, einem Substituenten, der durch ein Stickstoffatom gebildet wird, und einem Halogenatom ausgewählt ist, genannt werden.
Als der obengenannte Substituent, der durch ein Kohlen stoffatom gebildet wird, können z.B. eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und dgl.; eine Aralkylgruppe, wie eine Benzylgruppe und dgl.; eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe und dgl.; und eine Cyanogruppe genannt werden.
Als der obengenannte Substituent, der durch ein Sauerstoffatom gebildet wird, können z.B. eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Benzyloxygruppe und dgl.; eine Aryloxygruppe, wie eine Phenoxygruppe und dgl.; eine Acyloxygruppe, wie eine Acetoxygruppe, eine Benzoyloxygruppe und dgl., genannt werden.
Als der obengenannte Substituent, der durch ein Stickstoffatom gebildet wird, können z.B. eine Nitrogruppe; und eine Aminogruppe genannt werden.
Als das obengenannte Halogenatom können ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom genannt werden.
Als das Amin, das in der Reaktion verwendet werden soll, kann ein Amin selbst verwendet werden, und in dem Fall, dass ein Amin einen niedrigen Siedepunkt unter atmosphärischem Druck besitzt, wird es vorzugsweise als eine wässrige Lösung oder alkoholische Lösung, die leicht zu handhaben ist, verwendet. Die Konzentration derselben ist zweckmäßigerweise 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 60 Gew.-%.
Die Menge des obengenannten Amins ist zweckmäßigerweise die 1- bis 60-fache Molmenge, vorzugsweise die 3- bis 40-fache Molmenge, basierend auf der Menge des Ausgangsmaterials Tetrahydropyranyl-4-sulfonat.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösemittels durchgeführt. Als das zu verwendende Lösemittel können z.B. Wasser; ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid und dgl.; ein Harnstoff, wie N,N-Dimethylimidazolidinon und dgl.; ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol und dgl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen und dgl.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dgl.; und zweckmäßigerweise Wasser und ein Alkohol, vorzugsweise Wasser, Methanol und Ethanol genannt werden.
Die Menge des obengenannten Lösemittels ist zweckmäßigerweise das 0- bis 50-fache Gewicht, vorzugsweise das 0- bis 20-fache Gewicht, basierend auf dem Ausgangsmaterial Tetrahydropyranyl-4-sulfonat. Diese Lösemittel können einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise durch Kontaktieren eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats und eines Amins in einer flüssigen Phase durchgeführt, z.B. wird sie durch ein Verfahren, worin ein Tetrahydropyranyl-4-sulfonat und ein Amin unter einer Inertgasatmosphäre gemischt werden und unter Erhitzen und dgl. gerührt werden, unter atmosphärischem Druck oder unter Druck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur zu diesem Zeitpunkt ist zweckmäßigerweise 40 bis 180 °C, vorzugsweise 50 bis 130 °C.
Zudem kann, falls nötig, durch Zugabe einer anorganischen Base oder organischen Base zu dem System die Reaktivität gesteuert werden.
Im übrigen wird das Endprodukt, das 4-Aminotetrahydropyranderivat, nach Beendigung der Reaktion z.B. durch ein herkömmliches Verfahren, wie Destillation, Umkristallisieren, Säulenchromatographie und dgl., getrennt und gereinigt.
BEISPIELE
Als nächstes wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben, der Umfang der vorliegenden Erfindung wird jedoch durch diese nicht beschränkt.
Beispiel 1
In einen 10-ml-Kolben aus Glas, der mit einer Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, wurden 1,00 g (13,9 mmol) 3-Buten-1-ol und 1,35 g (16,6 mmol) einer 37-gew.%-igen wässrigen Formalinlösung (erhältlich von Wako Junyaku Co.) gegeben und unter Stickstoffatmosphäre wurden 2,66 g (27,7 mmol) Methansulfonsäure allmählich tropfenweise unter Rühren hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde 3 h lang bei 25 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert und es wurde ermittelt, dass Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat in einer Menge von 1,65 g (Ausbeute: 66 %) gebildet wurde.
Beispiel 2
In einen Reaktionsapparat, der dem, der in Beispiel 1 verwendet wurde, ähnlich ist, wurden 1,00 g (13,9 mmol) 3-Buten-1-ol, 0,50 g (15,3 mmol) 92-gew.%-iges Paraformaldehyd (erhältlich von Mitsui Toatsu Chemical Co.) und 5 ml Toluol gegeben und 3,99 g (41,5 mmol) Methansulfonsäure wurden allmählich tropfenweise, wobei gerührt wurde, unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde 3 h lang bei 25 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Re aktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert und es wurde ermittelt, dass 2,15 g (Ausbeute: 86 %) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat gebildet wurde.
Beispiel 3
In einen Reaktionsapparat, der dem, der in Beispiel 1 verwendet wurde, ähnlich ist, wurden 1,00 g (13,9 mmol) 3-Buten-1-ol, 0,50 g (5,6 mmol; welches 16,8 mmol in Form von Formaldehyd entspricht) Trioxan und 5 ml Toluol hinzugegeben und 2,66 g (27,7 mmol) Methansulfonsäure wurde allmählich tropfenweise, wobei gerührt wurde, unter Stickstoffatmosphäre hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde 3 h lang bei 25 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert und es wurde ermittelt, dass 2,13 g (Ausbeute: 85 %) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat gebildet wurde.
Beispiel 4
In einen 50-ml-Kolben aus Glas, der mit einer Rührvorrichtung und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 1,00 g (13,9 mmol) 3-Buten-1-ol, 0,50 g (15, mmol) 92-gew.%-iger Paraformaldehyd (erhältlich von Mitsui Toatsu Chemical Co.), 5,23 g (27,5 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 5 ml Toluol gegeben, und das entstandene Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre, wobei bei 55 °C 2 h lang gerührt wurde, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert und es wurde ermittelt, dass 2,32 g (Ausbeute: 65 %) Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat gebildet wurde.
Beispiel 5
Herstellung von Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat
Ein 300-ml-Kolben aus Glas, der mit einer Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet ist, wurde mit 40,00 g (0,55 mol) 3-Buten-1-ol, 21,6 g (0,66 mol) 92-gew.%-igem Formaldehyd (erhältlich von Mitsui Toatsu Chemical Co.) und 200 ml Toluol beschickt und 85,3 g (0,89 mol) Methansulfonsäure wurden allmählich tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde 2 h lang bei 55 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 100 ml einer Kochsalzlösung zu dem entstandenen Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat dreimal extrahiert. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 84,3 g (Ausbeute: 73 %) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat in einer Reinheit von 86 (Flächenprozent entsprechend Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) als blassgelber Feststoff erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften von Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat waren:

CI-MS (m/e); 181 (M+1), ¹H-NMR (CDCl₃); 1,88 ppm (2H, m), 2,04 ppm (2H, m), 3,04 ppm (3H, s), 3,55 ppm (2H, m), 3,95 ppm (2H, m), 4,90 ppm (1H, m).

Beispiel 6
Herstellung von Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat
Ein 200-ml-Kolben aus Glas, der mit einer Rührvorrichtung, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurde mit 20,0 g (0,28 mol) 3-Buten-1-ol, 10,8 g 92-gew.%-igem Paraformaldehyd (erhältlich von Mitsui Toatsu Chemical Co.) und 100 ml Toluol beschickt und 84,4 g (0,44 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden allmählich tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren hinzugegeben und das entstandene Gemisch wurde 3 h lang bei 55 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 ml einer gesättigten Kochsalzlösung zu dem entstandenen Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat dreimal extrahiert. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 49,4 g (Ausbeute: 64 %) Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat in einer Reinheit von 93 % (Flächenprozent entsprechend Gaschromatographie) als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften von Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat waren:

CI-MS (m/e); 257 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃); 1,7 bis 1,9 ppm (4H, m), 2,45 ppm (3H, s), 3,47 ppm (2H, m), 3,87 ppm (2H, m), 4,69 ppm (1H, m), 7,34 ppm (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 ppm (2H, d, J = 8,2 Hz).

Beispiel 7
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl mit einem Innenvolumen von 10 ml, der mit einer Rührvorrichtung und einem Thermometer ausgestattet war, wurde mit 0,57 g (2,1 mmol) Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat, das in Beispiel 6 hergestellt wurde und eine Reinheit von 93 % besitzt, und 5,6 g (62 mmol) 50-gew.%-iger wässriger Dimethylaminlösung (von Katayama Kagaku Co erhältlich) beschickt, und das Gemisch wurde 4 h lang bei 70 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie analysiert (ein Verfahren mit internem Standard) und es wurde ermittelt, dass 0,18 g (Ausbeute: 66 %) 4-Dimethylaminotetrahydropyran gebildet wurden.
Beispiel 8
Eine ähnliche Vorrichtung wie in Beispiel 7 wurde mit 1,05 g (5,0 mmol) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 9,0 g (100 mmol) 50-gew.%-iger wässriger Dimethylaminlösung (von Katayama Kagaku Co erhältlich) beschickt und das Gemisch wurde 5 h lang bei 90 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Gaschromatographie analysiert (ein Verfahren mit internem Standard) und es wurde ermittelt, dass 0,38 g (Ausbeute: 59 %) 4-Dimethylaminotetrahydropyran gebildet wurden.
Beispiel 9
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl mit einem Innenvolumen von 500 ml, der mit einer Rührvorrichtung und einem Thermometer ausgestattet war, wurde mit 50,0 g (0,24 mmol) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 400,0 g (4,44 mol) 50-gew.%-iger wässriger Dimethylaminlösung (von Katayama Kagaku Co erhältlich) beschickt und das Gemisch wurde 5 h lang bei 70 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch in einen Kolben aus Glas mit einem Volumen von 100 ml, der mit einem Rückflusskühler und einer Kühlfalle (durch Trocken eis/Ethanol auf –20 °C gekühlt) ausgerüstet war, übertragen und die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf 50 bis 110 °C, wobei gerührt wurde, erhöht, so dass nichtumgesetztes Dimethylamin in der Kühlfalle zurückgewonnen wurde (eine zurückgewonnene Menge von Dimethylamin war 130 g). Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, durch Zugabe von 25 ml konzentrierter Salzsäure (pH-Wert = 1) angesäuert und dann dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform gewaschen. Dann wurden 30 ml 8 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung zu der wässrigen Schicht hinzugegeben, um die Lösung basisch zu machen (pH-Wert = 11) und das entstandene Gemisch wurde dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die entstandene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden nach Destillieren unter vermindertem Druck (83 bis 85 °C, 50 mmHg) 14,6 g (Ausbeute: 47 %) 4-Dimethylaminotetrahydropyran mit einer Reinheit von 99 % (Flächenprozent entsprechend Gaschromatographie) als eine farblose Flüssigkeit erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften von 4-Dimethyltaminotetrahydropyran waren:

CI-MS (m/e); 130 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)); 1,53 (2H, dt, J = 4,8, 11,7 Hz), 1,75 (2H, dt, J = 2,1, 11,7 Hz), 2,25 bis 2,31 (7H, m), 3, 36 (2H, dt, J = 2,1, 11,7 Hz), 4, 01 (2H, dt, J = 4, 5, 11,7 Hz).

Vergleichsbeispiel 1
Eine Reaktionsvorrichtung, die der, die in Beispiel 9 verwendet wird, ähnlich ist, wurde mit 50,0 g (0,5 mol) Tetrahydropyran-4-on, 180,0 g (2,0 mol) 50-gew.%-iger wässriger Dimethylaminlösung und 20 g (9 mmol in Form von Palladium atomen) 5-Gew.%-Pd/C beschickt und das Gemisch wurde bei einem Wasserstoffdruck von 0,2 bis 0,4 MPa 7 h lang bei 50 °C und des weiteren 4 h lang bei 70 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der Katalysator wurde mit Celite abfiltriert und das Filtrat wurde durch Zugabe von 60 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert (pH-Wert = 1) und dann aufeinanderfolgend mit zweimal 200 ml 2-Butanol und zweimal 200 ml Chloroform gewaschen. Dann wurden 130 g Kaliumhydroxid zu der wässrigen Schicht hinzugegeben, um die Lösung basisch zu machen (pH-Wert = 11), die wässrige Schicht wurde dreimal mit jeweils 300 ml Ethylacetat extrahiert und die entstandene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde durch Destillation unter vermindertem Druck (83 bis 85 °C, 50 mmHg) 12,4 g (Ausbeute: 19 %) 4-Dimethylaminotetrahydropyran mit einer Reinheit von 99 % (Flächenprozent entsprechend Gaschromatographie) als eine farblose Flüssigkeit erhalten.
Beispiel 10
Eine Vorrichtung, die der, die in Beispiel 7 verwendet wurde, ähnlich ist, wurde mit 1,05 g (5,0 mmol) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 1,28 g (15,0 mmol) Piperidin beschickt und das Gemisch wurde 4 h lang bei 100 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 1,0 ml 8 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung und 2,0 ml Wasser zu dem entstandenen Reaktionsgemisch hinzugegeben, um das Gemisch basisch zu machen (pH-Wert = 11), das entstandene Gemisch wurde zweimal mit jeweils 30 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,74 g (Ausbeute: 72 %) 4-Piperidino-tetrahydropyran mit einer Reinheit von 82 % (Flächenprozent entsprechend Gaschromatographie) als eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften von 4-Piperidinotetrahydropyran waren:

CI-MS (m/e); 169 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)); 1,42 bis 1,77 (10H, m), 1,37 bis 2,46 (1H, m), 2,51 (4H, t, J = 5,7 Hz), 3,36 (2H, dt, J = 2,4, 12,0 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 4,5, 11,1 Hz).

Beispiel 11
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl mit einem Innenvolumen von 500 ml, der mit einer Rührvorrichtung und einem Thermometer ausgestattet ist, wurde mit 50,0 g (0,24 mmol) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 400,0 g (5,15 mol) 40-gew.%-iger wässriger Methylaminlösung (von Katayama Kagaku Co erhältlich) beschickt und das Gemisch wurde 3 h lang bei 70 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch in einen 1000-ml-Kolben aus Glas, der mit einem Rückflusskühler und einer Kühlfalle (auf –20 °C durch Trockeneis/Methanol gekühlt) ausgerüstet war, übertragen und die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde auf 50 bis 110 °C unter Rühren erhöht, so dass nicht-umgesetztes Methylamin in der Kühlfalle zurückgewonnen wurde (die zurückgewonnene Menge von Methylamin war 57 g). Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, durch Zugabe von 25 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert (pH-Wert = 1) und dann dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform gewaschen. Dann wurden 40 ml einer 8 mol/l wässrigen Natriumhydroxidlösung der wässrigen Schicht hinzugegeben, um die Lösung basisch zu machen (pH- Wert = 9) und das entstandene Gemisch wurde dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert und die entstandene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden nach Destillation unter vermindertem Druck (78 bis 85 °C, 50 mmHg) 11,0 g (Ausbeute: 36 %) 4-Methylaminotetrahydropyran mit einer Reinheit von 90 % (Flächenprozent entsprechend Gaschromatographie) als eine farblose Flüssigkeit erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften von 4-Methyltaminotetrahydropyran waren:

CI-MS (m/e); 115 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)); 0,8 bis 1,2 (1H, brs), 1,37 (2H, dt, J = 4,8, 11,7 Hz), 1,81 bis 1,87 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,51 bis 2,61 (1H, m), 3,40 (2H, dt, J = 2,4, 11,7 Hz), 3,98 (2H, dt, J = 3,6, 11,7 Hz).

Beispiel 12
Eine Vorrichtung, die der, die in Beispiel 7 verwendet wird, ähnlich ist, wurde mit 0,21 g (1,0 mmol) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 5,0 ml (10 mmol) einer 2 mol/l Methylamin-Ethanol-Lösung beschickt und das Gemisch wurde 5 h lang bei 100 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Gaschromatographie analysiert, (Verfahren mit internem Standard). Es wurde ermittelt, dass 0,047 g (Ausbeute: 41 %) 4-Methylaminotetrahydropyran gebildet wurden.
Beispiel 13
Eine Vorrichtung, die der, die in Beispiel 7 verwendet wird, ähnlich ist, wurde mit 0,21 g (1,0 mmol) Tetrahydro pyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 5,0 ml (10 mmol) einer 2 mol/l Ammoniak-Ethanol-Lösung beschickt und das Gemisch wurde 10 h lang bei 130 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch durch Gaschromatographie analysiert, (Verfahren mit internem Standard), es wurde ermittelt, dass 0,083 g (Ausbeute: 83 %) 4-Aminotetrahydropyran gebildet wurden. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,020 g 4-Aminotetrahydropyran mit einer Reinheit von 99% (Flächenprozent entsprechend Gaschromatographie) als eine blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften von 4-Aminotetrahydropyran waren:

CI-MS (m/e); 102 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)); 1,31 bis 1,45 (4H, m), 1,74 bis 1,80 (2H, m), 2,80 bis 2,90 (1H, m), 3,39 (2H, dt, J = 2,4, 12,6 Hz), 3,95 (2H, dt, J = 3,3, 11,4 Hz).

Beispiel 14
Eine Vorrichtung, die der, die in Beispiel 7 verwendet wird, ähnlich ist, wurde mit 1,38 g (5,0 mmol) Tetrahydropyranyl-4-p-toluolsulfonat, das in Beispiel 6 hergestellt wurde und eine Reinheit von 93 besitzt, und 3,18 g (26,0 mmol) Benzylmethylamin beschickt und das Gemisch wurde 4 h lang bei 70 °C und weiter 5 h lang bei 90 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstandene Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Füllstoff: Wako Gel C-200 (von Wako Junyaku Co. erhältlich), Elutionsmittel: Chloroform/Methanol (= 9/1 (Volumenverhältnis)), wobei 0,72 g (Ausbeute: 70 %) 4-Benzylmethylaminotetrahydropyran mit einer Reinheit von 90 % (Flächenprozent entsprechend Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) als blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften von 4-Benzylmethylaminotetrahydropyran waren:

CI-MS (m/e); 206 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)); 1,61 bis 1,84 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,56 bis 2,69 (1H, m), 3,32 bis 3,41 (2H, m), 2,58 (2H, s), 4,02 bis 4,68 (2H, m), 7,22 bis 7,36 (5H, m).

Beispiel 15
Eine Vorrichtung, die der, die in Beispiel 7 verwendet wird, ähnlich ist, wurde mit 1,05 g (5,0 mmol) Tetrahydropyranyl-4-methansulfonat, das in Beispiel 5 hergestellt wurde und eine Reinheit von 86 % besitzt, und 1,61 g (15,0 mmol) N-Methylanilin beschickt und das Gemisch wurde 4 h lang bei 100 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem entstandenen Reaktionsgemisch 1,0 ml einer 8 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung und 2,0 ml Wasser hinzugegeben, um das Gemisch basisch zu machen, das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 30 ml Chloroform gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und durch Silicagelsäulenchromatographie (Füllstoff: Wako Gel C-200 (von Wako Junyaku Co. erhältlich), Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat (= 3/1 (Volumenverhältnis)) gereinigt, wobei 0,16 g (Ausbeute: 17 %) 4-N-Methylanilintetrahydropyran mit einer Reinheit von 99 % (Flächenprozent entsprechend Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) als eine rötliche Flüssigkeit erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften von 4-N-Methylanilintetrahydropyran waren:

CI-MS (m/e); 192 (M+1)
¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)); 1, 66 bis 1,92 (4H, m), 2,79 (3H, s), 3,47 (2H, dt, J = 2,1, 11,7 Hz), 3,77 bis 3,86 (1H, m), 4,06 (2H, dd, J = 4,8, 11,7 Hz), 6, 73 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 bis 7,23 (2H, m).

Gewerbliche Verwendbarkeit
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranyl-4-sulfonat, das gewerblich nutzbar ist, aus leicht erhältlichem 3-Buten-1-ol, ohne jegliches kompliziertes Vorgehen zu benötigen, durch ein einfaches und leichtes Verfahren und in einer einzigen Stufe, wobei Tetrahydropyranyl-4-sulfonat in einer hohen Ausbeute gebildet wird, bereitgestellt werden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann auch ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Aminotetrahydropyranderivats, welches gewerblich nutzbar ist, aus Tetrahydropyranyl-4-sulfonat, welches leicht unter milden Bedingungen hergestellt werden kann, und ein einfaches und leichtes Verfahren, ein 4-Aminotetrahydropyranderivat in hoher Ausbeute herzustellen, bereitgestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats, das das Reagierenlassen von 3-Buten-1-ol mit einer Formaldehydverbindung und einer organischen Sulfonsäure umfasst.
Verfahren zur Herstellung des Tetrahydropyranyl-4-sulfonats nach Anspruch 1, wobei die Formaldehydverbindung mindestens eine Verbindung ist, die aus der aus einer wässrigen Formaldehydlösung, Paraformaldehyd und Trioxan bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung des Tetrahydropyranyl-4-sulfonats nach Anspruch 1, wobei die Formaldehydverbindung in der 1,0- bis 5,0-fachen Molmenge, bezogen auf die Menge von 3-Buten-1-ol, verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung des Tetrahydropyranyl-4-sulfonats nach Anspruch 1, wobei die organische Sulfonsäure mindestens ein Bestandteil ist, der aus der aus Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure und p-Brombenzolsulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung des Tetrahydropyranyl-4-sulfonats nach Anspruch 1, wobei die organische Sulfonsäure in der 1,0- bis 5,0-fachen Molmenge, bezogen auf die Menge von 3-Buten-1-ol, verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung des Tetrahydropyranyl-4- sulfonats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre durch Mischen von 3-Buten-1-ol, der Formaldehydverbindung und der organischen Sulfonsäure bei normaler Temperatur oder unter Druck bei 10 bis 80 °C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer 4-Aminotetrahydropyran-Verbindung der Formel (2)
worin R¹ und R² jeweils für eine Gruppe stehen, die an der Reaktion nicht teilnimmt; und R¹ und R² durch Bindung aneinander einen Ring bilden können, wobei das Verfahren das Reagierenlassen eines Tetrahydropyranyl-4-sulfonats, das durch das Verfahren nach Anspruch 1 erhältlich ist, mit einem Amin der folgenden Formel (1)
worin R¹ und R² die im vorhergehenden angegebene Bedeutung aufweisen, umfasst.
Verfahren zur Herstellung der 4-Aminotetrahydropyran-Verbindung nach Anspruch 7, wobei das Tetrahydropyranyl-4-sulfonat durch Reagierenlassen von 3-Buten-1-ol mit einer Formaldehydverbindung und einer organischen Sulfonsäure hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung der 4-Aminotetrahydropyran-Verbindung nach Anspruch 7, wobei R¹ und R² jeweils für eine Gruppe stehen, die aus der aus einem Wasserstoff atom und einer Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Aralkylgruppe oder einer Arylgruppe, die jeweils einen Substituenten aufweisen können, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung der 4-Aminotetrahydropyran-Verbindung nach Anspruch 7, wobei das Amin der Formel (1) in der 1- bis 60-fachen Molmenge, bezogen auf die Menge des Tetrahydropyranyl-4-sulfonats, verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung der 4-Aminotetrahydropyran-Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Reaktion unter Inertgasatmosphäre unter atmosphärischem Druck oder unter Druck bei 40 bis 180 °C durchgeführt wird.