CN1193021C - 生产四氢吡喃基－4－磺酸盐和4－氨基四氢吡喃化合物的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的工艺，它包括用很容易得到的3-丁烯-1-醇与甲醛化合物和有机磺酸进行反应，还提供了一种生产4-氨基四氢吡喃衍生物的工艺，它在工业上非常有用，可以在温和的条件下，用简单容易的方法以较高的产率生产4-氨基四氢吡喃衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的工艺和一种从四氢吡喃基-4-磺酸盐生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺。四氢吡喃基-4-磺酸盐是一种有用的化合物，它可以通过磺酰基的取代反应向不同的化合物中引入四氢吡喃基团，4-氨基四氢吡喃化合物也是一种有用的化合物，它是药物、农药等物质的合成中间体或原料。
背景技术
作为从3-丁烯-1醇生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的一种工艺，已知有一种通过四氢吡喃-4-醇的两步法工艺，例如：3-丁烯-1醇和甲醛水溶液在硫酸存在的条件下以76％的产率合成四氢吡喃-4-醇(Chem.Ber.，
88，p.1053(1955))，然后，在碱的存在下，四氢吡喃-4-醇和甲磺酰氯反应合成四氢吡喃基-4-甲磺酸盐，产率为35％(J.Chem.Soc.，
1952，p.910)，等等。
同样，作为生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，已知的有例如在阮内镍存在的条件下，将氨气和氢气与四氢吡喃-4-酮进行接触的方法(Helv.Chim.Acta，
47，2145(1964))，在氰氢硼化钠存在的条件下，四氢吡喃-4-酮与胺反应的方法(J.Med.Chem.，
37，565 1994))，将四氢吡喃-4-酮在水、N， N-二甲基甲酰胺和甲酸的混合溶液中加热的方法(日本临时专利公开号：Hei.11-263764)，等等。然而，四氢吡喃-4-酮是合成相对比较困难的一种化合物，它对碱极不稳定，并由于它很容易开环形成聚合物，在处理上存在一定的困难，因此无论采用哪种方法，目标产物4-氨基四氢吡喃化合物的产率都很低。
另一方面，披露了一种将4-氯代四氢吡喃和氨在反应釜中于200℃下进行反应的方法(J.Org.Chem.，
36，522(1971))，但是它的反应条件要求非常严格而且同样存在产率低的问题。
本发明的目的之一是提供一种生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的工艺，它具有工业上的优越性，以很容易获得的原料3-丁烯-1-醇在不要求任何复杂操作的条件下，用简单容易的方法一步合成了高产率的四氢吡喃基-4-磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供一种生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，该工艺适合工业生产，能在较温和的条件下用简单容易的方法以较高的产率生产4-氨基四氢吡喃化合物。
发明概述
本发明涉及一种生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的工艺，它包括用3-丁烯-1-醇与一种甲醛衍生物和一种有机磺酸进行反应的步骤。
本发明还涉及一种生产由下式(2)所表示的4-氨基四氢吡喃化合物的工艺：
其中R1和R2各代表一个不参与反应的基团；并且R1和R2通过相互键合可形成环，
它包括四氢吡喃基-4-磺酸盐与由下式(1)所表示的胺进行反应的步骤：
其中R1和R2与上面的含义相同。
实施本发明的最佳方式
首先阐述本发明生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的工艺。
本发明中作为反应原料的3-丁烯-1-醇是一种化合物，它可以很容易的通过1，4-丁二醇的脱水反应(例如Bull.Chem.Soc.Jpn.，
54，1585(1981))或丁二烯的单环氧化和后续的还原反应来合成(例如，WO9936379)。
作为在本发明的反应中使用的甲醛衍生物，应该正确使用所提到的甲醛水溶液或甲醛的聚合物，例如甲醛水溶液、低聚甲醛和三氧杂环己烷。
上述甲醛衍生物的量优选为原料3-丁烯-1-醇的1.0-5.0倍摩尔，更优选为1.1-2.0倍摩尔(按照甲醛的量)。这些甲醛衍生物可以单独或两种或两种以上混合使用。
关于在本发明反应中使用的有机磺酸，可以提到的有例如烷基磺酸如甲磺酸、乙磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对-甲苯磺酸、对-氯代苯磺酸、对-溴代苯磺酸等。
上述所用的有机磺酸的量优选为原料3-丁烯-1-醇的1.0-5.0倍摩尔，更优选为1.1-3.0倍摩尔。
本发明的反应可以在溶剂存在或不存在的条件下进行。对于所使用的溶剂，可以提到的有例如水；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；卤代烃如氯仿、二氯乙烷等；有机酸酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯等；醚如四氢呋喃、四氢吡喃、二异丙醚等；酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等，醇如甲醇、乙醇等，并优选芳香烃和醚，更优选苯、甲苯和四氢呋喃，特别优选甲苯和四氢呋喃。
按1克3-丁烯-1醇计算，上述溶剂的量优选为0到50毫升，更优选为0到10毫升。这些溶剂可以单独或两种或两种以上混合使用。
本发明的反应优选是通过原料3-丁烯-1-醇、甲醛衍生物和有机磺酸在液相中接触进行的，也可以采用这样的方法进行：例如在常压或加压的条件下，在惰性气体中，3-丁烯-1-醇、甲醛衍生物和有机磺酸混合并进行加热搅拌等。上述化合物的混合顺序是任意的，可同时混合或先有一种或两种物质的混合体，其余的物料可以任选逐步加入或同时加入。反应温度优选为10到80℃，更优选为20到60℃。
顺便提一下，上述反应的最终产物四氢吡喃基-4-磺酸盐可以在反应完除去溶剂以后用一般的方法进行纯化，例如蒸馏、重结晶、柱色譜和类似的方法。
下面解释本发明生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺。
正如上面所述，本发明反应的原料四氢吡喃基-4-磺酸盐，是一种很容易通过3-丁烯-1-醇与甲醛衍生物(如甲醛水溶液)和有机磺酸来合成的化合物。
关于上述的四氢吡喃基-4-磺酸盐，可以提到的有例如四氢吡喃基-4-烷基磺酸盐如四氢吡喃基-4-甲磺酸盐、四氢吡喃基-4-乙磺酸盐等；四氢吡喃基-4-芳基磺酸盐如四氢吡喃基-4-苯磺酸盐、四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐、四氢吡喃基-4-对-氯代苯磺酸盐、四氢吡喃基-4-对-溴代苯磺酸盐等。
本发明的反应中所使用的胺由上述的式(1)表示。在式(1)中，R1和R2是不参与反应的基团，更确切的说，它们彼此可以相同或不同，代表氢离子、烷基、环烷基、芳烷基或芳基，每一个均可能具有取代基。R1和R2也可以互相键合形成环。
对于上面提到的烷基，具有1到10个碳原子的烷基是特别优选的，例如可以提到的有甲基、乙基、丙基(和它的同分异构体)、丁基(和它的同分异构体)、戊基(和它的同分异构体)、己基(和它的同分异构体)、庚基(和它的同分异构体)、辛基(和它的同分异构体)、壬基(和它的同分异构体)和癸基(和它的同分异构体)。
对于上面提到的环烷基，具有3到7个碳原子的环烷基是特别优选的，可以提及的有例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
对于上面提到的芳烷基，具有7到10个碳原子的芳烷基是特别优选的，可以提及的有例如卞基、苯乙基(和它的同分异构体)、苯丙基(和它的同分异构体)和苯丁基(和它的同分异构体)。
对于上面提到的芳基，具有6到14个碳原子的芳基是特别优选的，可以提及的有例如苯基、对-甲苯基、萘基和蒽基。
上面提到的烷基、环烷基、芳烷基或芳基可以有取代基。作为取代基，可以提到的是选自下列取代基中的至少一种：由碳原子组成的取代基、由氧原子组成的取代基、由氮原子组成的取代基和卤素原子。
对于上面提到的由碳原子组成的取代基，可以提到的有例如烷基如甲基、乙基、丙基等；芳烷基如卞基等，芳基如苯基等和氰基。
对于上面提到的由氧原子组成的取代基，可以提到的有例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卞氧基等；芳氧基如苯氧基等；酰氧基如乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
对于上面提到的由氮原子组成的取代基，可以提到的有例如硝基和氨基。
对于上面提到的卤素原子，可以提到的有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
对于在本发明的反应中使用的胺，可以使用胺本身，对于在大气压下具有较低沸点的胺，优选以水溶液或醇溶液的形式使用，因为这样容易控制。它的浓度优选为1-90重量％，更优选为3-60重量％。
按原料四氢吡喃基-4-磺酸盐的量计算，上述胺的量优选为1到60倍摩尔，更优选为3到40倍摩尔。
本发明的反应可以在溶剂存在或不存在的条件下进行。对于所使用的溶剂，可以提到的有例如水；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；脲如N，N-二甲基咪唑啉酮等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；并优选水和醇，更优选水、甲醇和乙醇。
按原料四氢吡喃基-4-磺酸盐的量计算，上述溶剂的量优选为0到50倍的重量，更优选为0到20倍的重量。这些溶剂可以单独使用或两种或两种以上混合使用。
本发明的反应优选通过四氢吡喃基-4-磺酸盐与胺在液相中接触进行反应。例如，其采用这样的方法来进行反应：在大气压或加压下，四氢吡喃基-4-磺酸盐与胺在惰性气氛下混合，并在加热下搅拌等。反应温度优选为40-180℃，更优选为50-130℃。
另外，如果需要，可以在系统中加入无机碱或有机碱来控制反应。
顺便提一下，反应完成后，上述反应的最终产物4-氨基四氢吡喃衍生物可以用一般的方法如蒸馏、重结晶、柱色譜等进行分离和纯化。
实施例
下面，将参照实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围并不局限于此。
实施例1
向装有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的10ml玻璃烧瓶中装入1.00g(13.9mmol)3-丁烯-1-醇和1.35g(16.6mmol)重量百分比为37％的甲醛水溶液(从Wako Junyaku Co.获得)，在氮气氛下，将2.66g(27.7mmol)的甲磺酸在搅拌下逐滴加入，所得混合物在25℃下反应3小时。当反应完成后，得到的反应混合物用高性能液相色譜进行分析，发现生成了1.65g(产率：66％)的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐。
实施例2
在与实施例1相似的反应装置中加入1.00g(13.9mmol)3-丁烯-1-醇、0.50g(15.3mmol)重量百分比为92％的低聚甲醛(从MitsuiToatsu Chemical Co.获得)和5ml甲苯，在氮气氛下，将3.99g(41.5mmol)甲磺酸在搅拌下逐滴加入，得到的混合物在25℃下反应3小时。当反应完成后，得到的反应混合物用高性能的液相色譜进行分析，发现生成了2.15g(产率：86％)的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐。
实施例3
在与实施例1相似的反应装置中加入1.00g(13.9mmol)3-丁烯-1-醇、0.50g(5.6mmol，以甲醛计算，其相当于16.8mmol)三氧杂环己烷和5ml甲苯，在氮气氛下，将2.66g(27.7mmol)甲磺酸在搅拌下逐滴加入，得到的混合物在25℃下反应3小时。当反应完成后，得到的反应混合物用高性能液相色譜进行分析，发现生成了2.13g(产率：85％)的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐。
实施例4
向装有搅拌装置和温度计的50ml玻璃烧瓶中加入1.00g(13.9mmol)3-丁烯-1-醇、0.50g(15.3mmol)重量百分比为92％的低聚甲醛(从Mitsui Toatsu Chemical Co.获得)、5.23g(27.5mmol)的对-甲苯磺酸一水合物和5ml甲苯，得到的混合物在氮气氛下，在搅拌的条件下于55℃反应2小时。当反应完成后，得到的反应混合物用高性能液相色譜进行分析，发现生成了2.32g(产率：65％)的四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐。
实施例5
四氢吡喃基-4-甲磺酸盐的合成
向装有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的300ml玻璃烧瓶中装入40.0g(0.55mol)3-丁烯-1-醇、21.6g(0.66mol)重量百分比为92％的低聚甲醛(从Mitsui Toatsu Chemical Co.获得)以及200ml甲苯，在氮气氛下，将85.3g(0.89mol)的甲磺酸在搅拌下逐滴加入，得到的混合物在55℃下反应2小时。当反应完成后，向得到的反应混合物中加入100ml盐水溶液，将该混合物用200ml乙酸乙酯萃取3次。然后，分离有机层，用50ml饱和碳酸钾水溶液洗涤两次并用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压条件下进行浓缩，得到了84.3g(产率：73％)纯度为86％(根据高性能液相色譜的面积百分数)的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐，其为白色微黄的固体。
四氢吡喃基-4-甲磺酸盐的物理性质为：
CI-MS(m/e)；181(M+1)，
1H-NMR(CDCl3)；1.88ppm(2H，m)，2.04ppm(2H，m)，3.04ppm(3H，s)，3.55ppm(2H，m)，3.95ppm(2H，m)，4.90ppm(1H，m)。
实施例6
四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐的合成
向装有搅拌装置、温度计和滴液漏斗的200ml玻璃烧瓶中加入20.0g(0.28mol)3-丁烯-1-醇、10.8g重量百分比为92％的低聚甲醛(从Mitsui Toatsu Chemical Co.获得)以及100ml甲苯，在氮气氛下，将84.4g(0.44mol)的对-甲苯磺酸-水合物在搅拌下逐滴加入，得到的混合物在55℃下反应3小时。当反应完成后，向得到的反应混合物中加入50ml饱和盐水溶液，将该混合物用100ml乙酸乙酯萃取3次。然后，分离有机层，用50ml饱和碳酸钾水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压条件下进行浓缩，得到了49.4g(产率：64％)纯度为93％(根据气相色譜的面积百分数)的四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐，其为白色固体。
四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐的物理性质为：
CI-MS(m/e)；257(M+1)，
1H-NMR(CDCl3)；1.7-1.9ppm(4H，m)，2.45ppm(3H，s)，3.47ppm(2H，m)，3.87ppm(2H，m)，4.69ppm(1H，m)，7.34ppm(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80ppm(2H，d，J＝8.2Hz)。
实施例7
向内部体积为10ml并装有搅拌装置和温度计的不锈钢高压釜中加入0.57g(2.1mmol)实施例6中所合成的纯度为93％的四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐，和5.6g(62mmol)重量百分比为50％的二甲胺水溶液(从Katayama Kagaku Co.获得)，混合物在70℃下反应4小时。当反应完成后，得到的反应混合物用高性能液相色譜进行分析(一种内标方法)，发现生成了0.18g(产率：66％)4-二甲基氨基四氢吡喃。
实施例8
在与实施例7相似的装置中加入1.05g(5.0mmol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐和9.0g(100mmol)重量百分比为50％的二甲胺水溶液(从Katayama Kagaku Co.获得)，得到的混合物在90℃下反应5小时。当反应完成后，得到的反应混合物用气相色譜进行分析(一种内标方法)，发现生成了0.38g(产率：59％)4-二甲基氨基四氢吡喃。
实施例9
向内部体积为500ml并装有搅拌装置和温度计的不锈钢高压釜中加入50.0g(0.24mmol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐，和400.0g(4.44mol)重量百分比为50％的二甲胺水溶液(从Katayama Kagaku Co.获得)，所得混合物在70℃下反应5小时。当反应完成后，将得到的反应混合物转移到一个体积为100ml装有回流冷凝器和冷却阱(用干冰/乙醇冷却至零下20℃)的玻璃烧瓶中，在搅拌下将反应混合物的温度升高至50到110℃，这样未反应的二甲胺就在冷却阱中回收(二甲胺的回收量为130g)。之后，将反应混合物冷却到室温，加入25ml浓盐酸(pH＝1)变为酸性，然后，每次用100ml氯仿洗涤3次。然后，向水层加入30ml 8mol/l的氢氧化钠水溶液，将溶液变为碱性(pH＝11)，得到的混合物每次用100ml二氯甲烷萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压条件下(83-85℃，50mmHg)进行浓缩，得到了14.6g(产率：47％)纯度为99％(根据气相色譜的面积百分数)的4-二甲基氨基四氢吡喃，其为无色液体。
4-二甲基氨基四氢吡喃的物理性质为：
CI-MS(m/e)；130(M+1)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.53(2H，dt，J＝4.8，11.7Hz)，1.75(2H，dt，J＝2.1，11.7Hz)，2.25-2.31(7H，m)，3.36(2H，dt，J＝2.1，11.7Hz)，4.01(2H，dt，J＝4.5，11.7Hz)。
比较例1
向与实施例9相似的反应装置中加入50.0g(0.5mol)四氢吡喃-4-酮、180.0g(2.0mol)重量百分比为50％的二甲胺水溶液和20g(9mmol，以鈀原子计算)重量百分比为5％的Pd/C，混合物在50℃、0.2-0.4MPa的氢压下反应7小时，然后进一步在70℃反应4小时。当反应完成后，将得到的反应混合物冷却到室温，用硅藻土(Celite)将催化剂过滤掉，加入60ml浓硫酸将滤液变为酸性(pH＝1)，然后用200ml的2-丁醇洗涤两次，接着用200ml氯仿洗涤2次。然后向水层加入130g氢氧化钾，将溶液变为碱性(pH＝11)，水层每次用300ml乙酸乙酯萃取3次，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，有机层在减压条件下进行浓缩，然后，在减压条件下(83-85℃，50mmHg)进行蒸馏，得到了12.4g(产率：19％)纯度为99％(根据气相色譜的面积百分数)的4-二甲基氨基四氢吡喃，其为无色液体。
实施例10
在与实施例7中相似的装置中加入1.05g(5.0mmol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐和1.28g(15mmol)哌啶，混合物在100℃下反应4小时。当反应完成后，向得到的反应混合物中加入1.0ml的8mol/l的氢氧化钠水溶液和2.0ml水，将混合物变为碱性(pH＝11)，得到的混合物每次用30ml的氯仿萃取2次，然后用无水硫酸镁干燥萃取物。过滤后，萃取物在减压条件下进行浓缩，得到了0.74g(产率：72％)纯度为82％(根据气相色譜的面积百分数)的4-哌啶基四氢吡喃，其为淡黄色液体。
4-哌啶基四氢吡喃的物理性质为：
CI-MS(m/e)；169(M+1)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.42-1.77(10H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.51(4H，t，J＝5.7Hz)，3.36(2H，dt，J＝2.4，12.0Hz)，4.01(2H，dd，J＝4.5，11.1Hz)。
实施例11
向内部体积为500ml并装有搅拌装置和温度计的不锈钢高压釜中加入50.0g(0.24mol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐，和400.0g(5.15mol)重量百分比为40％的甲胺水溶液(从Katayama Kagaku Co.获得)，混合物在70℃下反应3小时。当反应完成后，将得到的反应混合物转移到一个体积为1000ml装有回流冷凝器和冷却阱(用干冰/甲醇冷却至零下20℃)的玻璃烧瓶中，在搅拌下将反应混合物的温度升高至50到110℃，这样未反应的甲胺就在冷却阱中回收(甲胺的回收量为57g)。之后，将反应混合物冷却到室温，加入25ml浓盐酸(pH＝1)将混合物变为酸性，然后，每次用100ml氯仿洗涤3次。接着，向水层加入40ml 8mol/l的氢氧化钠水溶液，将溶液变为碱性(pH＝11)，得到的混合物每次用100ml氯仿萃取3次，得到的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压条件下浓缩，接着，在减压条件(78-85℃，50mmHg)下进行蒸馏，得到了11.0 g(产率：36％)纯度为90％(根据气相色譜的面积百分数)的4-甲基氨基四氢吡喃，其为无色液体。
4-甲基氨基四氢吡喃的物理性质为：
CI-MS(m/e)；115(M+1)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；0.8-1.2(1H，brs)，1.37(2H，dt，J＝4.8，11.7Hz)，1.81-1.87(2H，m)，2.44(3H，s)，2.51-2.61(1H，m)，3.40(2H，dt，J＝2.4，11.7Hz)，3.98(2H，dt，J＝3.6，11.7Hz)。
实施例12
在与实施例7中相似的装置中加入0.21g(1.0mmol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐和5.0ml(10mmol)2mol/l的甲胺乙醇溶液，混合物在100℃反应5小时。当反应完成后，对得到的混合物用气相色譜进行分析(内标方法)，发现生成了0.047g(产率：41％)4-甲基氨基四氢吡喃。
实施例13
在与实施例7中相似的装置中加入0.21g(1.0mmol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐，和5.0ml(10mmol)2mol/l的氨乙醇溶液，混合物在130℃下反应10小时。当反应完成后，得到的混合物用气相色譜进行分析(内标方法)，发现生成了0.083g(产率：83％)4-氨基四氢吡喃。然后在减压条件下将混合物进行浓缩，得到了0.020g纯度为99％(根据气相色譜的面积百分比)的4-氨基四氢吡喃，其为白色微黄的液体。
4-氨基四氢吡喃的物理性质为：
CI-MS(m/e)；102(M+1)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.31-1.45(4H，m)，1.74-1.80(2H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.39(2H，dt，J＝2.4，12.6Hz)，3.95(2H，dt，J＝3.3，11.4Hz)。
实施例14
向与例7中相似的装置中加入1.38g(5.0mmol)实施例6中所合成的纯度为93％的四氢吡喃基-4-对-甲苯磺酸盐，和3.18g(26.0mmol)苄基甲胺，混合物在70℃下反应4小时，然后进一步在90℃下反应5小时。当反应完成后，得到的反应混合物在减压条件下进行浓缩，并用硅胶柱色譜(填充物：Wako gel C-200(从Wako Junyaku Co.获得)，洗脱液：氯仿/甲醇(＝9/1)(体积比))，进行纯化，得到了0.72g(产率：70％)纯度为90％(根据高性能液相色譜的面积百分比)的4-苄基甲基氨基四氢吡喃，其为白色微黄的液体。
4-苄基甲基氨基四氢吡喃的物理性质为：
CI-MS(m/e)；206(M+1)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.61-1.84(4H，m)，2.20(3H，s)，2.56-2.69(1H，m)，3.32-3.41(2H，m)，3.58(2H，s)，4.02-4.68(2H，m)，7.22-7.36(5H，m)。
实施例15
向与实施例7中所用的相似装置中加入1.05g(5.0mmol)实施例5中所合成的纯度为86％的四氢吡喃基-4-甲磺酸盐和1.61g(15.0mmol)的N-甲基苯胺，混合物在100℃下反应4小时。当反应完成后，向得到的反应混合物中加入1.0ml 8mol/l的氢氧化钠水溶液和2.0ml水，将混合物变为碱性，该混合物每次用30ml的氯仿洗涤2次，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液在减压条件下进行浓缩，并用硅胶柱色譜(填充物：Wako gel C-200(从Wako Junyaku Co.获得)，洗脱液：甲苯/乙酸乙酯(＝3/1(体积比))进行纯化，得到了0.16g(产率：17％)纯度为99％(根据高性能液相色譜的面积百分比)的4-N-甲基苯胺四氢吡喃，其为微红色液体。
4-N-甲基苯胺四氢吡喃的物理性质为：
CI-MS(m/e)；192(M+1)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.66-1.92(4H，m)，2.79(3H，s)，3.47(2H，dt，J＝2.1，11.7Hz)，3.77-3.86(1H，m)，4.06(2H，dd，J＝4.8，11.7Hz)，6.73(1H，t，J＝7.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.23(2H，m)。
工业应用
根据本发明，可以提供一种生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的工艺，它在工业上非常有用，可以从比较容易得到的3-丁烯-1-醇开始，不需要任何复杂的操作，以简单容易的方法一步获得较高产率的四氢吡喃基-4-磺酸盐。
而且，根据本发明，还提供了一种生产4-氨基四氢吡喃衍生物的工艺，它在工业上非常有用，可以从可在较温和的条件下合成的四氢吡喃基-4-磺酸盐开始，以简单容易的方法生产高产率的4-氨基四氢吡喃衍生物。
Claims (7)
1、一种生产式(2)所表示的4-氨基四氢吡喃化合物的工艺：
其中R1和R2分别代表选自下列的基团：氢原子；烷基，环烷基，
芳烷基或芳基，其中的每一个可带有取代基；R1和R2通过相互键
合可形成环，
它包括使四氢吡喃基-4-磺酸盐与下式(1)所表示的胺进行反应的步骤：
其中R1和R2与上面的含义相同。
2.根据权利要求1的生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，其中四氢吡喃基-4-磺酸盐是通过用3-丁烯-1-醇与甲醛化合物和有机磺酸反应而制备的，其中甲醛化合物是选自下列物质中的至少一种：甲醛水溶液、低聚甲醛和三氧杂环己烷；有机磺酸是选自下列物质中的至少一种：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、对-氯代苯磺酸和对-溴代苯磺酸。
3.根据权利要求2的生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，其中甲醛化合物的用量为3-丁烯-1-醇用量的1.0-5.0倍摩尔。
4.根据权利要求2的生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，其中有机磺酸的用量为3-丁烯-1-醇用量的1.0-5.0倍摩尔。
5、根据权利要求2-4中任何一项的生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，其中生产四氢吡喃基-4-磺酸盐的反应是在惰性气氛下，通过在大气压或加压的条件下于10到80℃混合3-丁烯-1-醇、甲醛化合物和有机磺酸进行的。
6.根据权利要求1的生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，其中式(1)所代表的胺的用量为四氢吡喃基-4-磺酸盐用量的1-60倍摩尔。
7.根据权利要求1的生产4-氨基四氢吡喃化合物的工艺，其中反应是在惰性气氛下，在大气压或加压条件下于40到180℃进行的。
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