DE69708136T2

DE69708136T2 - Selektive alkylierung einer durch einen alkohol substituierten phenolverbindung

Info

Publication number: DE69708136T2
Application number: DE69708136T
Authority: DE
Inventors: V. Bhatia; A. Chamberlin; Luping Liu; C. Wang
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-22
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2017-09-23
Also published as: EP0931055A1; CA2266488A1; WO1998012172A1; PT931055E; CA2266488C; DK0931055T3; ES2167794T3; US5731463A; EP0931055B1; DE69708136D1; JP2001500881A; ATE208370T1

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy}- 3-isopropylamino-propan-2-ol Hydrochlorid durch selektive Alkylierung von einem alkoholsubstituierten Phenol.

2. Hintergrund der Erfindung

Die Verfahren, die typischerweise angewendet wurden bei der Herstellung von 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy}-3- isopropylamino-propan-2-ol (Betaxolol), umfaßten den Schutz der funktionellen Phenol-Gruppe, so daß die Alkoholfunktionalität alkyliert werden konnte. Die resultierenden Protektions- und Deprotektionsschritte dehnen die Länge der Synthese aus. Außerdem ist eine chromatographische Reinigung erforderlich, die eine niedrigere Gesamtausbeute ergibt.
US 4,252,984 von Manoury et al. beschreibt die Benzylierung des phenolischen Alkohols von 4-Hydroxyphenethansäure. Die Estergruppe wird dann zu einem Alkohol reduziert und anschließend alkyliert mit (Brommethyl)cyclopropan. Debenzylierung mit H&sub2; in der Anwesenheit eines Katalysators deprotektiert die Verbindung wieder zu einem phenolischen Intermediat. In einem letzten Schritt erzeugt der Zusatz von Isopropylamin das Endprodukt, Betaxolol. Eine Silicagelsäule wird zum Reinigen der Verbindung verwendet. Dieses Verfahren schließt die Protektion der phenolischen Hydroxygruppe und die nachfolgende Deprotektion ein.
US 4,760,182 von Ippolito et al., beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Betaxolol, indem 4-Hydroxyphenethanol mit einer Base in ein Phenoxidanion umgewandelt wird und indem dann das Phenoxidanion mit Epichlorhydrin reagiert wird, um 1-[4-(2- Hydroxyethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan herzustellen. 1-[4-(2- Hydroxyethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan wird mit einem primären Amin reagiert, um ein Intermediat von Betaxolol herzustellen. Protektions- und Deprotektionsschritte sind ebenfalls erforderlich, um das Endprodukt zu erhalten.
US 5,034,535 von Keding et al. beschreibt die Reaktion von 4-[2-Methoxyethyl]phenol mit (S)-5-Hydroxymethyl-3- isopropyloxazolidin-2-on Sulfonsäureester, um ein Intermediat in der Herstellung von S-Metoprolol herzustellen.
Die Verfahren, die typischerweise bei der Herstellung von- Betaxolol verwendet werden, umfassen zusätzliche Protektions- und Deprotektionsschritte, die die Reaktion kompliziert machen. Es ist deshalb vorteilhaft und vorzuziehen, ein Verfahren zu haben, aus dem die Protektions- und Deprotektionsschritte entfernt wurden. Zusätzlich wäre es ein weiterer Vorteil, ein Verfahren zu haben, das hochreines Betaxolol liefert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung berichtet von der selektiven Alkylierung einer alkoholsubstituierten Phenolverbindung, um ein Etherprodukt zu bilden durch den Zusatz eines Alkylierungsmittels in Anwesenheit einer starken Base wie unterhalb beschrieben und einem Lösungsmittel.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die selektive Alkylierung einer alkoholsubstituierten Phenolverbindung, wodurch ein Ether erhalten wird. Die vorliegende Erfindung liefert die selektive Alkylierung des Alkoholsubstituenten ohne Schutz und nachfolgende Deprotektion des phenolischen Hydroxyanteils. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Phenolverbindung, die einen Alkoholsubstituenten enhält, selektiv an der Alkoholsubstituenten-Position alkyliert werden.
Wie dargestellt in Schema 1, kann in der vorliegenden Erfindung eine Phenolverbindung, die einen Alkoholsubstituenten wie z. B. 4-Hydroxyphenethanol (1) enthält, selektiv über ein Sauerstoffdianion (2) alkyliert werden. Die Bildung des Sauerstoffdianions (2) schließt die Notwendigkeit des Schutzes der phenolischen Hydroxygruppe aus. Die Reaktion von 4- Hydroxyphenethanol (1) in einem Lösungsmittel mit einer starken Base, wie unten beschrieben, produziert ein Sauerstoffdianion (2), welches selektiv alkyliert ist, um 4-[(2- Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenol (3) in Anwesenheit von geeigneten Alkylierungsmitteln zu bilden. SCHEMA 1
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das selektive Alkylierungsverfahren bei der Synthese von Betaxololintermediaten verwendet werden. Die Intermediate können dann verwendet werden bei der Synthese von Betaxolol oder seinen Salzen, wie gezeigt in Schema 2. Beispielsweise kann 4-[(2- Cyclopropylmethoxy)-ethyl]phenol (3) weiter mit einer Halogenidverbindung reagiert werden, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Epichlorhydrin, in Anwesenheit der Base, um ein Epoxid zu ergeben, 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxy}- 2,3-epoxypropan (4).
Nachfolgender Zusatz von Isopropylamin ergibt 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)ethyl]phenoxy}-3-isopropylaminopropan-2-ol (Betaxolol freie Base), welches dann in die Hydrochlorid (5) Salz-Form umgewandelt werden kann durch Zusatz von HCl. SCHEMA 2
Geeignete Alkylierungsmittel, die in der selektiven Alkylierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen ein Haloalkyle, halo-substituerte Cycloalkyle, halo- substituierte Cycloalkylalkyle, halo-substituierte Arylalkyle, halo-substituiertes Aryl, halo-substituierte Alkoxide, halo- substituierte Arylalkoxide, halo-substituierte Cycloalkoxide, halo-substituierte Cycloalkylalkoxide, halo-substituierte heterozyklische oder halo-substituierte (heterozyklische)Alkyle. Zusätzlich können sulfonierte substituierte Alkylierungsmittel anstelle von halo-substituierten Alkylierungsmitteln verwendet werden. Alkylgruppen schließen gerade- oder verzweigtkettige Alkylradikale ein, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1- Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-Hexyl und ähnliches. Bevorzugte Haloalkyle schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alkylchlorid, Alkylbromid und Alkyljodid.
Geeignete starke Basen, die in der selektiven Alkylierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Kalium tert- Butoxid, Alkyllithiumverbindungen einschließlich, aber nichbegrenzt auf Butyllithium (BuLi) und Lithiumdiisopropylamid (LDA), und Phenyllithium und Grignard Reagenzien. Die am meisten bevorzugte Base ist Kalium tert-Butoxid.
Lösungsmittel, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können schließen ein, sollen jedoch nicht beschränkt sein auf Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-piperidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon.
Die Temperatur der Reaktion wird typischerweise bei von ungefähr -10ºC bis ungefähr 70ºC gehalten. Ein bevorzugterer Temperaturbereich ist von ungefähr 0ºC bis ungefähr 50ºC. Ein am meisten bevorzugter Temperaturbereich ist von ungefähr 20ºC bis ungefähr 50ºC.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um Salze von Betaxolol zu bilden. Die Salzformen von Betaxolol können von anorganischen oder organischer. Säuren abgeleitet werden. Die Salze können in situ während der Endisolierung und -reinigung von Betaxolol hergestellt werden, oder separat durch Reaktion der freien Base von Betaxolol mit einer geeigneten organischen Säure. Diese Salze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf folgende: Acetat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Oxalat, Propionat, Succinat, Tartrat und Thiocyanat.
Beispiele von Säuren, welche verwendet werden können, um akzeptable Salze der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren ein wie Salz-, Schwefel- und Phosphorsäuren und solche organischen Säuren wie Essig-, Oxal-, Malein-, Bernstein- und Zitronensäure. Es ist einem im Fachgebiet bewanderten wohl bekannt, wie Salze von Betaxolol herzustellen sind.
Die folgenden Beispiele sollen illustrativ sein für die vorliegende Erfindung und sollen nicht einschränkend sein.

Beispiel 1

4-[(2-Cyclopropylmethoxy)ethyl]-phenol

Eine Reaktionsflasche wurde mit 4-Hydroxyphenethylalkohol (1) (100 g, 0,72 mol), Kalium tert-Butoxid (243 g, 2,17 mol) und 500 ml DMSO beladen. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei 50ºC 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (Chlormethyl)cyclopropan (100 g, 1,1 mol) in 500 ml DMSO wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Mischung wurde dann bei 50ºC für eine Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Reaktionsmischung wurde nachfolgend gelöscht mit 1 Liter Wasser. Die wässerige Mischung wurde zweimal gewaschen mit 600 ml Portionen Toluen, um Verunreinigungen zu entfernen. Das gewünschte Produkt wurde aus der neutralisierten wässerigen Mischung mit Toluen extrahiert. Der Toluenextrakt wurde dann mit Wässer gewaschen und unter Vakuum konzentriert, um 4-[(2- Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenol (3) (70,5 g, 51%) zu ergeben.

Beispiel 2

1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxyl}-3-isopropylamino- 2-ol-hydrochlorid (Betaxololhydrochlorid)

Zu einer Lösung von 4-[(2-Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenol (3) (63,02 Gramm, 0,328 mmol) in 600 ml Acetonitril wurden 173 Gramm (1,25 mmol) Kaliumcarbonat und 142 Gramm (1,53 mmol) Epichlorhydrin hinzugefügt. Nach Erhitzen unter Rückfluß für acht Stunden wurden die Feststoffe gefiltert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Toluen aufgelöst und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Der resultierende Rückstand wurde im 300 ml Isopropylamin aufgelöst und bei 29-33ºC 2 Tage lang gerührt. Überschüssiges Isopropylamin wurde unter reduziertem Druck entfernt und 300 ml Toluen wurden zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Produktlösung wurde mit 400 ml 5%iger wässeriger Salzsäure extrahiert, gefolgt von der Trennung der Schichten. Nach einer Rückspülung mit 300 ml Toluen wurde die wässerige Schicht auf pH von 9-10 eingestellt, und das Produkt wurde mit 3 · 300 ml Toluen extrahiert. Die kombinierten Toluenschichten wurden zweimal mit 300 ml Protionen Wasser gewaschen. Nach Entfernung von Toluen durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand in 150 ml Toluen wieder aufgelöst. Zu der obigen Toluenlösung wurden 38 ml 35%ige wässerige Salzsäure hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand wurde aus 200 ml Acetonitril kristallisiert, und dann rekristallisiert aus 350 ml Isopropanol, um 52,6 Gramm (47% Ausbeute) von 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxyl}-3-isopropylamino- 2-ol (Betaxolol) Hydrochlorid mit > 99% Reinheit zu liefern.

Claims

1. Ein Verfahren für die selektive Alkylierung einer alkoholsubstituierten Phenolverbindung an der Alkoholfunktionalität, um ein Etherprodukt zu bilden durch Zusatz eines Alkylierungsmittels in Anwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium tert-butoxid, Alkyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Phenyllithium und Grignard Reagentien.

2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Alkylierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Haloalkylen, halo-substituierten Cycloalkylen, halo- substituierten Cycloalkylalkylen, halo-substituierten Arylalkylen, halo-substituiertem Aryl, halo-substituierten Alkoxy's, halo-substituierten Arylalkoxy's, halo-subsituierten Cycloalkoxy's, halo-substituierten Cycloalkylalkoxy's, halo- substituierten Heterozyklen und halo-substituierten (heterozyklisch)Alkylen.

3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Alkylierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Sulfonat-substituierten Alkylen, Sulfonat-substituierten Cycloalkylen, Sulfonat-substituierten Cycloalkylalkylen, Sulfonat-substituierten Arylalkylen, Sulfonat-substituiertem Aryl, Sulfonat-substituierten Alkoxy's, Sulfonat-substituierten Arylalkoxy's, Sulfonat-substituierten Cycloalkoxy's, Sulfonat- substituierten Cycloalkylalkoxy's, Sulfonat-substituierten Heterozyklen und Sulfonat-substituierten (heterozyklisch)Alkylen.

4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[(2- Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenol bestehend aus der Reaktion von 4-Hydroxyphenethanol mit einem Alkylierungsmittel in Anwesenheit der Base und einem Lösungsmittel, um 4-[(2-Cyclopropylmethoxy)- ethyl]-phenol herzustellen.

5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Alkylierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe von (Chlormethyl)cyclopropan oder (Brommethyl)cyclopropan.

6. Ein Verfahren zur Herstellung von Betaxolol oder dem Hydrochloridsalz davon, bestehend aus folgenden Schritten:

a) Reaktion von 4-Hydroxyphenethanol mit (Chlormethyl)cyclopropan oder (Brommethyl)cyclopropan in Anwesenheit eines Lösungsmittels und einer Base, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Kalium tert-Butoxid, Alkyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Phenyllithium und Grignard Reagentien, um 4-[(2-Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenol herzustellen;

b) Reaktion von 4-[(2-Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenol mit Epichlorhydrin in Anwesenheit von Base, um 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxy}-2,3-epoxypropan zu bilden;

c) Reaktion von 1-{4-[2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl]-phenoxy}- 2,3-epoxypropan mit Isopropylamin, um Betaxolol herzustellen; und

d) wahlweise Zugabe von HCl, um die Hydrochloridsalz-Form von Betaxolol zu bilden.

7. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 4 und 6, worin die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr -10ºC bis ungefähr 70ºC durchgeführt wird.

8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis ungefähr 50ºC durchgeführt wird.

9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 20ºC bis ungefähr 50ºC durchgeführt wird.

10. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 4 und 6, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-piperidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon.