PL108465B1 - Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines - Google Patents

Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines Download PDF

Info

Publication number
PL108465B1
PL108465B1 PL1975204000A PL20400075A PL108465B1 PL 108465 B1 PL108465 B1 PL 108465B1 PL 1975204000 A PL1975204000 A PL 1975204000A PL 20400075 A PL20400075 A PL 20400075A PL 108465 B1 PL108465 B1 PL 108465B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
trans
phenylpiperidine
values
piperidine
Prior art date
Application number
PL1975204000A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL108465B1 publication Critical patent/PL108465B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych l,3,4-trójpodstawionych-4-arylopiperydyn o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1-8 atomach wegla, alkenylowa o 3-8 atomach wegla, (cyklo- alkilo)alk'lowa o 4-8 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 1, 2, lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza grupe o wzorze -C( = 0)-, -CH(OH)- lub -CH=CH-, Rs oznacza grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, grupe liydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, 2 tym, ze jezeli X oznacza grupe o wzorze -CH(OH)- lub -C( =0)-, to n oznacza liczbe inna niz 3.Prowadzi sie rozlegle badania w zakresie srodków la¬ godzacych ból i metod ich otrzymywania. Powodem zain¬ teresowania zwiazkami wykazujacymi dzialanie antago- nistyczne w stosunku do leków narkotycznych sa ostatnio- .glównie dwie przyczyny. Po pierwsze istnieje zapotrze¬ bowanie na zwiazki o dzialaniu antagonistycznym wzgle¬ dem narkotycznego, wywolujace znieczulenie a jedno¬ czesnie posiadajace znacznie zmniejszona zdolnosc wy¬ wolywania glodu narkotycznego. Po drugie, potrzebne sa zwiazki do leczenia nalogu narkotycznego.N-allilonorkodeina jest prawdopodobnie pierwszym o- trzymanym i zbadanym specyficznym antagonista nar¬ kotycznym. Zostala ona zsyntezowana przez J. Pohl'a 10 15 20 25 30 w 1914 r. W wyniku prób majacych na celu wytworze¬ nie zwiazków antagonistycznych o dlugotrwalym dzia¬ laniu przy podawaniu doustnym otrzymano kilka po¬ dobnych zwiazków. Wszystkie te zwiazki charakteryzuje na ogól wzglednie krótki okres dzialania, mala skutecznosc przy podawaniu doustnym i zmienny stopien dzialania agonistycznego.Stwierdzono, ze kilka zwiazków z grupy piperydyny posiada interesujace wlasciwosci przeciwbólowe, a nie¬ które wykazuja w zmiennym stopniu dzialanie antagonis- tyczne, co opisal na przyklad Nurimoto i Hayashi w Japan J. Pharmcol. 23, 743 (1973).Jako leki przeciwbólowe otrzymano i zbadano wiele l,2,3-trójalkilo-3-arylopiperydyn, co przedstawiono na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3043845 i 2892842.Bardzo interesujace wlasciwosci antagonistyczne wy¬ kazuje grupa l,4-dwu-podstawionych-4-arylopiperydyn, co opisal Langbein i inni w Narcotic Antagonists, Advances in Biochemical Psychopharmacology, tom 8, Raven Press, New York, 1974, str. 157 —165. Jako srodki przeciw¬ bólowe otrzymano i zbadano kilka, l-metylo-4-alkilo-4- - (3-hydroksyfenylo)piperydyn, co zostalo opisane w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2892842.Bardzo niewiele badan przeprowadzono w zakresie wy¬ twarzania l,3,4-trójpodstawionych-4-arylopiperydyn, praw¬ dopodobnie ze wzgledu na trudnosc syntezy tych zwiaz¬ ków. McElvain i inni opisali w J. Am. Chem. Soc. 80, 3918 (1958) sposób wytwarzania l,3,4-trójmetylo-4- (2- 108 465108 465 3 -metoksyfenylo)piperydyny jako produktu ubocznego w syntezie l,4-dwualkilo-4-arylopiperydyny. Jednakze stwier¬ dzono, ze wystepowanie grupy orto- lub para-metoksy- lowej przy podstawniku fenylowym wywoluje prawie zupelna niekatywnosc tych zwiazków jako srodków prze¬ ciwbólowych.Podobnie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3080372 przedstawiono sposób wytwarza- inia kilku pochodnych l-aroilo-3,4-dwualkilo-4-arylopipe- rydyny znajdujacych zastosowanie jako srodki uspokaja¬ jace, dzialajace na centralny uklad nerwowy.Z opisu patentowego NRD nr 87036 znane sa pewne l-fenylo-4-piperydynobutanole-l oraz l-fenylo-4-pipery- dTnplTntHnony-1 znajdujace zastosowanie jako srodki uspakajajace, w tym ta£ze typu trankwilizatorów, i prze¬ ciwbólowe.I Stwierdzono, ze nowe l,3,4-trójpodstawione-4-arylo- piperydyny wykazuja wieksza aktywnosc niz zwiazki znane.Sposób" wytwarzania^ nowych 1,3,4-trójpodstawionych -4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym R13 R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze czterowodoropirydyne ó ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R\ oznacza grupe metylowa lub benzylowa a R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze, srodkiem redukujacym, otrzymany zwiazek odmetylowuje sie lub odbenzylowuje, po czym poddaje sie go reakqi ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Rt-Z, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe halogenku trójmetyloamoniowego.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku naleza równiez dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z kwasami oraz czwartorzedowe sole amoniowe piperydyn.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla" oznacza prostolancuchowe lub rozgalezione grupy zawie¬ rajace nie wiecej niz 8 atomów wegla. Przykladami grup alkilowych o 1 — 8 atomach wegla sa takie grupy jak metylowa, etylowa, izopropylowa, izobutylowa, pentylowa, 3-metyloheptylowa, oktylowa itp. Okreslenie „grupa alke- nylowa o 3—8 atomach wegla" oznacza grupy o wzorze CH2A, w którym A oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla.Przykladami grup alkenylowych o 3—8 atomach wegla sa grupy: allilowa, 3-butenylowa, 3-metyló-2-butenylowa, 2,3-dwumetylo-2-butenylowa, 5-oktenylowa itp. Typo¬ wymi przykladami grup (cykloalkilo)allrilowych o 4—8 atomach wegla sa takie grupy jak: cyklopropylometylowa, 1-cyklopropyloetylowa, 2-cyklopropyloetylowa, cyklobuty- lometylowa, 2-cyklobutylopropylowa, (2-metylocyklobuty- lo)metylowa, 2-cykloheksyloetylowa itp. Okreslenie „pod¬ stawiona grupa alkilowa" oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza grupe o wzorze -C(=0)-, -CH(OH)- lub -GH=fe€H- a 1R5 oznacza grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.Przykladami typowych, podstawionych grup alkilo¬ wych o wzorze 3, sa takie grupy jak 3-fenylopropylowa, benzoilometylowa, 3-fenylo-2-propenylowa, 3-(4-nitrofe- nylo)propylowa, (3-aminofenylo)metylowa, 2- (3-hydroksy- fenylo)etylowa.R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla. Przykladami grup alkilowych o 1—4 atomach wegla sa takie grupy jak metylowa, ety¬ lowa, izobutylowa i n-butylowa. 4 R4 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla. Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla" oznacza gru¬ pe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, i izopropo- 5 ksylowa.Jak widac z powyzszych wzorów, z uwagi na polozenia podstawników w pozycjach 3 i 4 pochodne piperydyny wystepuja w postaci stereoizomerów. W szczególnosci grupa alkilowa na przyklad w pozycji 3 moze znajdowac sie 10 w polozeniu cis lub trans w stosunku do grupy alkilowej na przyklad w pozycji 4.Ogólnie cis-piperydyny, w których podstawniki R2CH2 i R3 we wzorze 1 znajduja sie w stosunku do siebie w po¬ lozeniu cis, odznaczaja sie dzialaniem agonistycznym w sto- 15 sunku do narkotycznego. Izomery trans, oprócz dzialania agonistycznego, wykazuja wyrazne dzialanie antagonis- tyczne.Piperydyny te tworza dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z wieloma kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi. Wybór kwasu tworzacego dana sól nie ma pod¬ stawowego znaczenia. Sok nie moga jednak wykazywac znaczniejszego dzialania toksycznego na organizmy zwie* rzece. Zazwyczaj stosuje sie takie kwas* jak aiarkuwy^ solny, bromowodorowy, fosforowy, jodowodorowy, sulfa- minowy, cytrynowy, octowy, maleinowy, jablkowy, bursz¬ tynowy, winowy, cynamonowy, benzoesowy, askorbi¬ nowy i podobne. Piperydyny tworza równiez czwartorze¬ dowe sole amonowe z róznymi organicznymi estrami kwasu siarkowego, chlorowcowodorowego i aromatycznych kwa¬ sów sulfonowych. Do takich estrów naleza: chlorek me¬ tylu, bromek etylu, jodek propylu, bromek butylu, jodek allilu, chlorek izobutylu, bromek benzylu, siarczan dwu- metylu, siarczan dwuetylu, benzenosulfonian metylu, toluenosulfonian etylu, jodek krotylu itp. 35 Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie w nastepujacym procesie. W pierw¬ szym etapie 2.3-dwupodstawiona 3-arylopiroline alkiluje sie lub benzyluje w pozycji 1, otrzymujac sól 1,2,3-trójpod- stawionej 3-arylopiroliny.W wyniku reakcji soli piroliniowej z dwuazometanem otrzymuje sie zwiazek dwupierscieniowy, a mianowicie sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-arylo-l,2-metylenopirolidyny.Dwupierscieniowa sól ogrzewa sie w temperaturze okolo 45 100 do okolo 250°C w wyniku czego nastepuje powiek¬ szenie pierscienia i otrzymuje sie odpowiednia sól 1,3,4- -trójpodstawionej 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny. Po zobojetnieniu i redukcji soli czterowodoropirydyniowej otrzymuje sie 1,3,4-trójpodstawiona 4-arylopiperydyne. 50 Proces ten jest zilustrowany na zalaczonym schemacie.W pierwszym etapie procesu przedstawionego na sche¬ macie, 2,3-dwupodstawiona 3-arylo-l-piroline poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub benzylujacym i otrzy¬ muje sie 1,2,3-trójpodstawiona sól 3-arylo-l-piroliniowa. 55 1,2,3-trójpodstawiona sól 3-arylo-l-piroliniowa zawiera¬ jaca anion nienukleofilowy poddaje sie reakcji z dwuazo¬ metanem i otrzymuje sie dwupierscieniowa sól pirolidy- niowa. Otrzymana sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-aryló-l,2- -metylenopirolidyny ogrzewa sie do temperatury okolo 60 100 do okolo 250°C w wyniku czego nastepuje rozbudowa pierscienia dwupierscieniowego ukladu z wytworzeniem soli 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoro- pirydyny. Sól mozna oddzielac przez krystalizacje i, w razie potrzeby, dalej oczyszczac przez powtórna krystali- 65 zacje.108 465 5 Korzystnie jednakze, sól bezposrednio przeksztalca sie w wolna czterowodoropirydyne dodajac odpowiednia za¬ sade do mieszaniny reakcyjnej z pirolizy.W pierwszym etapie procesu prowadzonego sposo¬ bem wedlug wynalazku, czterowodoropirydyne poddaje sie redukcji do 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylopiperydyny. Re¬ dukcje 1,4,5,6-czterowodorpirydyny m:zna prowadzic ja¬ kimkolwiek znanym sposobem. Redukcje mozna prowa¬ dzic na drodze reakcji z wodorkami takimi jak borowodo¬ rek sodu, boroetan, wodorek litowoglinowy, wodorek sodowo- bis (2-metoksyetoksy)-glinowy i podobne.Reakcje redukcji wodorkiem przeprowadza sie na ogól w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak etery, na przyklad eter etylowy, dwupropylowy, tetrahydro- furan, dwuglim lub w alkoholach, takich jak metanol, etanol, izopropanol itp. W celu zwiekszenia wydajnosci redukcji do mieszaniny reakcyjnej mozna dodawac slabe kwasy, takie jak kwas mrówkowy lub octowy.Korzystnie, 1,4,5,6-czterowodoropirydyne poddaje sie, na przyklad, reakcji z borowodorkiem sodowym w obec¬ nosci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahy- drofuran oraz w obecnosci kwasu, takiego jak na przyklad kwas octowy. Ilosc srodka redukujacego moze sie zmie¬ niac w szerokich granicach. Na ogól, srodek redukujacy stosuje sie w nadmiarze w stosunku do czterowodoropi- rydyny, zazwyczaj w nadmiarze okolo 1 do 10 molowym, jakkolwiek mozna go w razie potrzeby stosowac w mniej¬ szych lub wiekszych ilosciach. Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w temperaturze ponizej okolo 180°C, choc dokladny wybór temperatury nie ma zasadniczego zna¬ czenia.Dogodne jest zmieszanie reagentów w temperaturze okolo 0 do 20 °C. Nastepnie temperature podwyzsza sie, najlepiej do okolo 50 do 150°C. Redukcja przebiega za¬ zwyczaj do konca w ciagu okolo 1 do 4 godzin. Produkt mozna wydzielac przez zalkalizowanie mieszaniny reak¬ cyjnej, na przyklad dodajac wodny roztwór zasady, ta¬ kiej jak wodorotlenek sodowy, potasowy, amonowy itp., a nastepnie ekstrahujac wodna, alkaliczna mieszanine reakcyjna przy uzyciu nie mieszajacego sie z woda roz¬ puszczalnika organicznego, takiego jak eter dwuetylowy, octan etylu, dwuchlorometan itp.Czterowodoropirydyne mozna równiez redukowac przez uwodornienie. Uwodornienie przeprowadza sie najdo- ijodniej w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak tetra- Jiydrofuran, dioksan, etanol, metanol, woda, N,N-dwu- metyloformamid itp. Dobór konkretnego rozpuszczalnika nie ma zasadniczego wplywu, przy czym korzystnie sto¬ suje sie rozpuszczalnik, w którym czterowodoropirydyna jrozpuszcza sie przynajmniej czesciowo.Uwodornienie przeprowadza sie w obecnosci odpowied¬ niego katalizatora, na przyklad niklu Raneya, tlenku pla¬ tyny, platyny, palladu na odpowiednim nosniku, takim jak wegiel lub siarczan barowy itp. Dobór konkretnych warunków nie ma zasadniczego znaczenia dla tej reakcji lecz zazwyczaj uwodornienie przeprowadza sie w tem¬ peraturze okolo 25 do 200°C pod cisnieniem wodoru okolo 1,4 do 7 at. Od doboru katalizatora moze w pewnej mie- :rze zalezec otrzymywanie konkretnego izomeru piperydyny.Na przyklad, w przypadku uzycia tlenku platyny jako ka¬ talizatora otrzymuje sie glównie piperydyne w formie izomeru trans. Jezeli natomiast uwodornienie przeprowa¬ dza sie w obecnosci palladu na weglu, to dominuje pi¬ perydyna w formie izomeru cis. Mieszaniny izomerów cis i trans l,3,4-trójpod3tawionych 4-arylopiperydyn mozna 6 w razie potrzeby rozdzielic stosujac jedna ze znanych metod na przyklad destylacje, chromatografie gazowo-cie- czowa, chromatografie cieczowa w fazie stalej, krystali¬ zacje itp. 5 Redukcje 1,4,5,6-czterowodoropirydyny z podstawni¬ kami alkenylowymi nalezy prowadzic ostroznie. W celu przeprowadzenia takiej redukcji dobiera sie na ogól ta¬ kie srodki, które zazwyczaj nie redukuja podwójnego wiazania wegiel — wegiel. Korzystnie stosuje sie na przy- 10 klad takie srodki, jak borowodorek sodowy lub wodorek litowo-glinowy.Otrzymane w etapie redukcji 1,3,4-trójpodstawione 4-arylopiperydyny sa cennymi srodkami farmakologicz¬ nymi. Niektóre z tych piperydyn sa uzyteczne jako pro- 15 dukty posrednie w syntezie innych 1,3,4-trójpodstawio- nych 4-arylopiperydyn. Dokladniej, niektóre z tych pi¬ perydyn mozna przeksztalcac w 3,4-dwupodstawione 4-arylopiperydyny, które sa zwiazkami przejsciowymi w syntezie zwiazków koncowych. 20 Na przyklad l-metylo-3,4-dwupodstawiona 4-arylo-pi- perydyne mozna poddac reakcji z chlorowcomrówczanem otrzymujac karbaminian, z którego pod dzialaniem za¬ sady otrzymuje sie drugorzedowa amine. Reakcje tego typu opisal dokladniej Abdel-Monen i Portoghese w J. Med. 25 Chem. 15 203 (1972). W reakcji z trzeciorzedowa ami¬ na, na przyklad pochodna 1-metylopiperydyny stosuje sie zwlaszcza taki chlorowcomrówczan, jak chloromrówczan fenylu, bromomrówczan etylu, chloromrówczan benzylu i podobne. 33 Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak dwuchlorometan, chloroform, aceton, octan etylu itp. utrzymujac zazwyczaj tempera¬ ture ponizej okolo 200 °C, przy czym reakqa przebiega w zasadzie do konca w ciagu okolo 1 do 5 godzin. Wy- 35 tworzony karbaminian wyodrebnia sie przez odparowa¬ nie rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, przy czym dalsze oczyszczanie produktu nie jest na ogól potrzebne.Karbaminian przeksztalca sie w 3,4-dwupodstawiona 4-arylopiperydyne w reakcji z odpowiednia zasada, jak 49 na przyklad wodny roztwór wodorotlenku sodu lub we¬ glanu potasu. W celu rozpuszczenia karbaminianu, do mieszaniny dodaje sie zwykle odpowiedni rozpuszczal¬ nik organiczny, taki jak alkohole, na przyklad dioksan lub tetrahydrofuran. 45 Reakcja hydrolizy przebiega na ogól do konca w ciagu okolo 12 do 36 godzin w temperaturze okolo 50 do 150°C.Produkt wydziela sie przez ekstrakcje wodnej mieszaniny reakcyjnej za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy lub octan etylu. 3,4-dwupodsta- 50 wiona 4-arylopiperydyne oczyszcza sie nastepnie meto¬ da chromatografii, krystalizacji, destylacji lub podobna.Nastepnie, przejsciowa 3,4-dwupodstawiona 4-ary- lopiperydyne alkiluje sie w pozycji 1, otrzymujac zwiazki o wzorze 1. Piperydyne mozna alkilowac za pomoca ha- 55 logenków alkilowych, halogenków alkenylowych, halo¬ genków alkinylowych, podstawionych halogenków alki¬ lowych itp.Przykladami typowych czynników alkilujacych sa: jo¬ dek izooktylu, bromek 3-heksenylu, jodek 5-oktynylu, 60 chlorek cyklopropylometylu, bromek benzoiloetylu, bro¬ mek 3-hydroksy-3-fenylopropylu, chlorek 3,4-dwuchlo- robenzylu, bromek 4-nitrobenzylu, jodek 3-fenylo-3-pro- penylu, jodek 3-metylo-4-(metylotio)benzylu, jodek 3- (4-etoksyfenylo)propylu, jodek fenylotiometylu, jodek fe- 65 noksymetylu, jodek (2-tiofeno)metylu, jodek 2-(3-furylo)108 465 7 etylu, chlorek 3-[2-(4-metylo)furylo] propylu, jodek ben- zoiloetylotrójmetyloamoniowy lub bromek 3-fenylo-2-pro- penylowy.Zwiazki reagujace wprowadza sie zazwyczaj w ilos¬ ciach zblizonych do fównomolowych, najlepiej w orga¬ nicznym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zazwyczaj amidy, takie jak dwumetyloformamid lub dwu- metyloacetamid, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwu- metylu, zwiazki aromatyczne, takie jak benzen lub toluen, ketony, takie jak aceton itp. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie zwykle zasade, która dziala jako srodek wiazacy kwas. Jako typowe zasady stosuje sie kwasny weglan so¬ dowy, weglan potasowy, wodorodenek magnezu, trój- etyloamine itp. Alkilowanie przebiega zazwyczaj do kon¬ ca w ciagu okolo 1 do 16 godzin w temperaturze okolo 20 do 120 °C. Produkty wyodrebnia sie nastepnie znany¬ mi metodami i ewentualnie oczyszcza.Sole piperydyn wytwarza sie metodami stosowanymi powszechnie do wytwarzania soli amin. Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie na drodze reakcji piperydyny z odpowiednim kwasem o wartosci pKa ponizej okolo 4, na ogól w niereaktywnym rozpuszczalniku organicz¬ nym. Odpowiednie sa tu kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fos¬ forowy itp. Mozna tez stosowac kwasy organiczne, jak na przyklad kwas octowy, p-tolueriosulfbnowy, chloroocto- wy itp. Jako rozpuszczalniki stosuje sie w tej reakcji za¬ zwyczaj aceton, tetrahydrofuran, eter etylowy, octan etylu itp. Czwartorzedowe sole mozna otrzymywac na ogól na drodze takiej samej reakqi piperydyny z siarcza¬ nem lub halogenkiem alkilu, na przyklad siarczanem me¬ tylu, jodkiem metylu, bromkiem etylu, jodkiem propylu itp.Do nowych piperydyn naleza równiez ich sole. Na przy¬ klad nazwa l,3,4-trójalkilo-4-arylopiperydyna obejmuje izomer cis, izomer trans, mieszanine izomerów cis i trans, jak równiez sole kazdej z tych piperydyn.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku sa: l,3,4-trójmetylo-4fenylopiperydyna, l,3-dwumetylo-4^etylo-4- (3-metoksyfenylo)piperydyna, 1,3 -dwumetylo-4-n-propylo-4- (3-hydroksyfenylo)piperydyna, 1-etylo-3-metylo-4-n-propylo-4- (3-izopropoksyfenylo)pipe- rydyria, l-ri-propyló-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyna, 1- - (2-propenylo)-3-metylo-4- (2-propenylo)-4- (3-metoksy- fenylo)piperydyna, l,4-dwumetyIb-3- (2-propenylo)-4-feny- lopiperydyna, 1- (2-fenyloetylo)-3,4-dwumetylo-4- (3-hydro- ksyfenylo)piperydyna, 1- (3-fenylo-3-hydroksy-n-propylo)- -3,4-dwumetylo-4- (3-hydroksyfenylo)piperydyna, 1-cyklo- propylometylo-3-metylo-4-n-propylo-4-(3-metoksyfenylo) piperydyna, l-benzoilometylo-3,4-dwumetylo-4- (3-n-pro- poksyfenyló)piperydyria, 1- [2- (4-aminofenylo)-etylo] -3,4- -dwumetylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyna, 1- [3-(4-ami- nofenylo)-3-hydrbksyprópylo]-3,4-dwumetylo-4-fenylopi- perydyna, bromowodorek I-(2-fenyloetylo)-3,4-dwumety- lo-4-fenylopiperydyny, chlorowodorek l-n-butylo-3-n-pro- pylo-4-etylo-4-fenylopiperydyny, bromowodorek 1-izopro- pylo-3-etylo-4-n-propylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny, pikrynian 1-cyklopropylometylo-3-n-butylo-4-etylo-4-feny- lopiperydyny, jodek l,l-dwumetylo-3,4-dwuetylo-4-feny- lopiperydyny, bromek l,3,4-trójmetylo-l-etylo-4-fenylo- piperydyniowy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pipe¬ rydyny sa wartosciowymi zwiazkami stosowanymi w lecz¬ nictwie. Wystepuje obecnie duze zapotrzebowanie na sku¬ teczne srodki antagonistyczne do leczenia stanów wywo- 8 lanych naduzyciem narkotyków. Trans-l,3,4-trójpodsta- wione 4-arylopiperydyny sa silnymi srodkami o dzialaniu antagonistycznym do narkotycznego, przy czym wykazuja one równiez dzialanie przeciwbólowe. Cis-l,3,4-trójpod- 5 stawione 4-arylopiperydyny sa szczególnie uzyteczne jako srodki o dzialaniu agonistycznym do narkotycznego, wy¬ wolujace przy tym nieznaczna lekozaleznosc.Aktywne zwiazki mozna podawac doustnie lub poza- jelitowo. Do podawania doustnego przygotowuje sie je w postaci tabletek, roztworów lub zawiesin w odpowiednim nosniku, takim jak na przyklad woda. Dawke okresla na ogól ciezar ciala i indywidulane wymagania. Jesli aktyw¬ ny skladnik formuje sie w postaci tabletek, moga to byc tabletki ponacinane w celu podawania mniejszych da¬ wek. Do podawania podskórnego mozna stosowac aktyw¬ ny zwiazek w odpowiednim nosniku, takim jak zawiesina acetonu zdyspergowanego w wodzie.Zwiazki wytwarzane w podanych przykladach zidenty¬ fikowano na podstawie temperatury wrzenia lub tempe¬ ratury topnienia i analizy elementarnej.Przyklad L Trans-l,3,4-trójmetylo-4-fenylopipe- rydyna.A. Do roztworu 15Q g 2,3-dwumetylo-3^fenylo-l-piro- 25 liny w 325 cm3 metyloetyloketonu wkrapla sie w, ciagu 0,5 godziny 94,87 g siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo,25°C, w ciagu 0,5 godziny wkrapla sie 575 cm3 wody i wodna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie oziebia sie do temperatury okolo 25°C i miesza sje w tej temperaturze w ciagu 12 godzin. Produktu nie wydziela sie lecz stosuje sie w postaci soli w etapie B. 35 B. Mieszanine reakcyjna uzyskana w powyzszym eta¬ pie alkalizuje sie dodajac 50%-owy wodny roztwór wo¬ dorotlenku sodowego az pH osiagnie wartosc 11. Wodna, zalkalizowana mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie ete¬ rem. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Roz- 40 puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 160,5 g 2-egzometyleno-l,3-dwumetylo-3- -fenylopirolidyny o temperaturze wrzenia 66—74 °C/0,05 mm Hg.C. Do roztworu 190 g 2-egzometyleno-l,3-dwumetylo- 45 -3-fenylopiroHdyny w 4000 cm3 eteru etylowego dodaje sie 50%-owy roztwór kwasu czterofulorobofowego w alko¬ holu etylowym az do zakwaszenia eterowego roztworu wobec papierka wskaznikowego Kongo. Czterofluoro- boran l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-l-pirolinioWy krystalizu- 50 je sie i po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 143—144°C. Wyniki analizy elementarnej. Watrosci obliczone dla C13H18NBF4:C-56,76, H-6,60, N-5, 09%, Wartosci oznaczone: C-57,79, H-6,80, F-5,99%. 55 D. Roztwór 17 g czterofluoroboranu 1,2,3-trójmetylo- -3-fenylo-l-piroliniowego w 400 cm3 dwuchlorometanu miesza sie i oziebia do temperatury 0°C na lazni lodu % wo¬ da. W ciagu 2—0,5 godziny do mieszaniny ret&cyjnej wkrapla sie roztwór dwuazometanu w eterze. Mieszanine 60 reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 25 °C i miesza sie w ciagu. 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie osad cztero¬ fluoroboranu l,2,3-trójmetyIo-3-fenyk»-l,2-metylenopiroli- dyniowego o temperaturze topnienia 151—155°C. Wyni- 65 ki analizy elementarnej. Wartosci obliczone dla C14H20NBF4: 15108 465 9 10 C-58,15, Ii 6,97, N-4,84%. Wartosci oznaczone: C-58,02, H-7,12N-i,01%.Sposobem podanym w etapach A, B, C i D otrzymuje sie dodatkowo nastepujace czterofluoroborany 1,2,3-trójpod- stawionyeh 3-arylo-1,2-metylenopirolidyn: czterofhicroboran 1,2-dwumetylo-3-etylo-3-fenylo-1,2- -metylenopirolidyniowy, wyniki analizy elementarnej: war¬ tosci obliczone dla C15H22NBF4 — C-59,42, H-7,32, N-4,62%; wartosci oznaczone — C-59,23, H-7,48, N- -4,37%; czteroflvoroboran 1,2,3-trójmetylo-3-(3-metoksyfenylo)- -1,2-metylenopirolidyniowy o temperaturze topnienia 98— —101 °C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczo¬ ne dla C15H22NOBF4: C-56,45, H-6,95, N-4,39%; war¬ tosci oznaczone: C-56,17, H-7,14, N-4,39%; czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-(3-me- toksyfenylo)-l,2-metylenopirolidyniowy o temperaturze to¬ pnienia 121—124°C, wyniki analizy elementarnej, War¬ tosci obliczone dla C17H26NOBF4: C-58,80, H-7,55, N- -4,03%; wartosci oznaczone: C-58,77, H-7,69, N-4,21%.E. Czterofluoroboran l,2,3-tr6jmetyló-3-ifenylo-l,2-me- tylenopirolidyniowy ogrzewa sie w ciagu 45 minut w tem¬ peraturze 180°C na lazni olejowej. Krystaliczna pozostalosc stanowi czterofluoroboran l,3,4-trójmetylo-4-feny10-1,4,5,6- -czterowodorópierydyniowy.F. Krystaliczna pozostalosc z etapu E rozpuszcza sie w alkoholu etylowym i do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20%-owy, wodny roztwór wodorotlenku sodowego az do zalkalizowania mieszaniny. Te mieszanine ekstrahu¬ je sie nastepnie eterem.' Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymuje sie l,3,4-trójmetylo-4-fe- nylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne w postaci oleju o tem¬ peraturze wrzenia 76—80°C/0,5 mm/Hg. Wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C14H19N: C-83,53, H-9,51, N-6,96%; wartosci oznaczone: C-83,47, H-9,42, N-6,74%.Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujace 1,3,4- -trójpodstawione 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny: 1,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-fenylo-1,4,5,6-czterowo- doropirydyna o temperaturze wrzenia 90—95°C/0,15 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H23N: C-83,79, H-10,ll, N-6,11%; wartosci ozna¬ czone C-83,86, N-5,93%; 1,3-dwumetylo-4-etylo-4- (3-metoksyfenylo)-1,4,5,6- -czterowodoropirydyna o temperaturze wrzenia 118—-125°C/ /0,1 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obli¬ czone dla C16H23NO: C-78,32, H-9,45, N-5,71%; war¬ tosci oznaczone: C-78,10, H-9,24, N-5,72%; 1,3-dwumetylo-4-n-propylo-4- (3-metoksyfenylo)-1,4,5,6- -czterowodoropirydyna o temperaturze wrzenia 124—135°C/ /0,1 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obli¬ czone dla C17H25NO: C-78,72, H-9,71, N-5,40%; war¬ tosci oznaczone: C-78,48, H-9,80, N-5,43%.G. Roztwór 50 g l,3,4,-trójmetylo-4-fenylo-1,4,5,6- czterowodoropirydyny w 2600 cm3 tetrahydrofuranu za¬ wierajacego 38 g borowodorku sodowego miesza sie i ozie¬ bia do temperatury 5°C na lazni z lodem i woda. Do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie 578 cm3 lodowatego kwasu octowego z taka szybkoscia aby utrzymac temperature 5—10°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 10°C, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo 25 °C i dodaje sie 25%-owego, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego az do pH 11,5.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie eterem i eterowe ekstrakty przemywa sie Woda oraz suszy nad siarczanem 5 sodowym. Po odsaczeniu srodka suszacego rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 47 g praktycznie czystej trans-1,3,4,-trójmetylo-4- -fenylopiperydyny o temperaturze wrzenia 90—92°C/0,15 mm/Hg. Wyniki analizy elementarnej: Wartosci obliczone 10 dla C14H21N: C-82,70, H-10,41, N-6,89%. Wartosci ozna¬ czone: C-82,47, H-10,11, N-7,03%.Przyklad II. Bromowodorek trans-1,3,4-trójmetylo- -4-fenylopiperydyny. 15 Roztwór 42 g l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6-cztero- wodoropirydyny w 450 cm3 alkoholu etylowego zawiera¬ jacego 4,0 g tlenku platyny miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod cisnieniem wodoru 3,5 ata.Mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz odparowuje 20 sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostajacy olej rozpuszcza sie w eterze i do roztworu doprowadza sie gazowy bromowodór. Krystaliczna sól odsacza sie i krys¬ talizuje ze 100 cm3 eteru izopropylowego, 300 cm3 alko¬ holu izopropylowego i 350 cm3 alkoholu etylowego. Pro- 25 dukt odsacza sie i suszy uzyskujac 313 g wydajnosc 80%, czystego bromOwodorku trans-l,3,4-trójmetylo-4- -fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 242—245°C.Wyniki analizy elementarnej: Wartosci obliczone dla C14H22NBr: C-59,16, H-7,80, N-4,93%. Wartosci ozna- 30 czone: C-59,29, H-8,06, N-5,09%, Wyzej podanym sposobem, z odpowiednich 1,3,4-trój- podstawionych 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyn otrzy¬ muje sie nastepujace 1,3,4-trójpodstawione 4-arylopipe- rydyny. Kazda z nich poddaje sie reakcji z gazowym bro- mowodorem otrzymujac odpowiedni bromowodorek. bromowodorek trans-l,4,-dumetylo-3-etylo-4-fenylopipe- rydyny o temperaturze topnienia powyzej 230°C (roz¬ klad), wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C15H24NBr: C-60,40, H-8,11, N-4,70%, wartosci ozna¬ czone: C-60,34, H-8,12, N-4,47%; bromowodorek trans-1,4-dwumetylo-3-n-propylo-4-feny- lopiperydyny o temperaturze topnienia 256 °C (rozklad), wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H26 NBr: C-61,54, H-8,39, N-4,49%; wartosci oznaczone C-61,74, H-8,47, N-4,44%; bromowodorek trans-1-fenyloetylo-3-n-propylo-4-mety- lo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 228— —230°C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C22H32NBr: C-67,68, H-8,26, N-3,59%; wartosci oznaczone: C-67,96, H-8,04, N-3,77%; bromowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3-n-propylo- -4-metylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 165,5—167,5°C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C19H30NBr: C-64,77, H-8,58, N-3,98%, wartosci oznaczone: C-64,50, H-8,82, N-3,86%; bromowodorek trans-l-allilo-3-n-propylo-4-metylo-4-fe- nylopiperydyny o temperaturze topnienia 169—172°C, wy¬ niki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C18HMNBr: C-63,90, H-8,34, N-4,14%; wartosci oznaczone: C-63,61, H-8,12, N-4,38%. 35 40 50 55 Przyklad III. Roztwór 56,0 g 1,3,4-trójmetylo-4- -fenylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny w 900 cm3 lodo¬ watego kwasu octowego zawierajacego 3,6 g 5%-owego palladu na weglu miesza sie w ciagu 4 godzin w tempera- 65 turze pokojowej pod cisnieniem wodoru 3,5 ata. Miesza-108 465 li 12 ninc reakcyjna rozciencza sie 400 cm3 wody i zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zatezona mieszanine alka- lizuje sie dodajac wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Wodny, alkaliczny roztwór ekstrahuje sie ete¬ rem i eterowe ekstrakty przemywa sie woda oraz suszy.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje sie cis-l,3,4-trójmetylo-4-fenylopipery- dyne, która przeprowadza sie w bromowodorek w reakcji z bromowodorem. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 230—232°C. Wyniki analizy elementarnej: war¬ tosci obliczone dla CuH^NBr: C-59,16, H-7,80, N-4,93%, wartosci oznaczone: C-59,34, H-7,59, N-5,09%.Opisanym sposobem wychodzac z odpowiednich 1,3,4- -trójpodstawionych 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyn -o trzymuje sie nastepujace 1,3,4-trójpodstawione 4-arylo- piperydyny: bromowodorek cis-l,4-dwumetylo-3-etylo-4-fenylopipe- rydyny o temperaturze topnienia 196—199 °C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla ClsH24NBr: C-60,40, H-8,11, N-4,70%; wartosci oznaczone: C-60,17, H-7,90,N-4,70%; bromowodorek cis-l,4-dwumetylo-3-n-propylo-4-fenylo- piperydyny o temperaturze topnienia 208—211°C, wy¬ niki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H26NBr: C-61,54, H-8,39, N-4,49%, wartosci oznaczone: C-61,53, H-8,10, N-4,46%.Przyklad IV. Cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4- - (3-metoksyfenylo)-piperydyna.Sposobem podanym w przykladzie I, 2-metylo-3-n- -propylo-3-(3-metoksyfenylo)-1-piroline poddaje sie re¬ akcji do wytworzenia odpowiedniej, posredniej pochodnej egzometylenowej. Otrzymuje sie produkt o temperaturze wrzenia 130—150°C/0,2 mm/Hg; wyniki analizy ele¬ mentarnej: wartosci obliczone dla C16H23NO: C-78,32, H-9,43, N-5,71%; wartosci oznaczone: C-78,16, H-9,19, N-5,45%.Pochodna egzometylenowa poddaje sie reakcji z kwasem czterofluoroborowym i otrzymuje sie czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-(3-metoksyfenylo)-l-piroli- niowy o temperaturze topnienia 113—114°C, wyniki ana¬ lizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H24NOBF4: C-57,69, H-7,25, N-4,20%, wartosci oznaczone: C-57,71, H-6,98, N-4,14. Czterofluoroboran poddaje sie reakcji z dwuazometanem i otrzymuje sie czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-(3-metoksyfenylo)-l,2-me- tylenopirolidyniowy o temperaturze topnienia 121—124 °C; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C17H26NOBF4: C-58,80, H-7,55, N-4,03%; wartosci oznaczone: C-58,77, H-7,69, N-4,21%. Pochodna mety¬ lenowa ogrzewa sie w temperaturze okolo 180°C z wytwo¬ rzeniem czterofluoroboranu l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4- - (3-metoksyfenylo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyniowego.Pochodna czterowodoropirydyniowa poddaje sie reak¬ cji z wodorotlenkiem sodowym i otrzymuje sie 1,3-dwu- metylo-4-n-propylo-4- (3-metoksyfenylo)-1,4,5,6-cztero- wodoropirydyne o temperaturze wrzenia 124—135 °C/ /0,2 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obli¬ czone dla C17H25NO: C-78,72, H-9,71, N-5,4%; war¬ tosci oznaczone: C-78,48, H-9,80, N-5,43%.Roztwór 81 g l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-(3-meto¬ ksyfenylo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyny w 650 cm3 al¬ koholu etylowego zawierajacego 8,0 g 5%-owego palladu rozprowadzonego na weglu miesza sie w ciagu 16 godzin -w temperaturze pokojowej pod cisnieniem wodoru 3,5 15 20 25 30 35 45 50 55 63 65 ata. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac pro¬ dukt w postaci oleju, który przeksztalca sie w bromowo¬ dorek cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4- (3-metoksyfenylo) piperydyny o temperaturze topnienia 167—169,5°C, wy¬ niki analizy elementarnej, wartosci obliczone dla C17H28NO Br: C-59,65, H-8,24, N-4,09%, wartosci oznaczone: C-59,8S, H-8,46, N-4,00%.Przyklad V. Do roztworu 32,3 g trans-1,3,4-trój- metylo-4-fenylopiperydyny w 300 cm3 dwuchlorometanu dodaje sie roztwór chloromrówczanu fenylu w 75 cm3 dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze otoczenia, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia.Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc wprowadza sie do 360 cm3 50%- -owego, wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i 2000 cm3 etanolu oraz rozciencza sie 1450 cm3 wody.Alkaliczna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie ekstrahuje sie ja eterem i polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie, woda oraz suszy. Rozpuszczalnik odparowuje sie z ek¬ straktów pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 23 g trans-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o tempe¬ raturze wrzenia 78—84°C/1,5 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C13HWN: C-82,48, H-10,12, N-7,40%, wartosci oznaczone: C-82,60, H-10,34, N-7,59%.Sposobem podanym w przykladzie V z odpowiednich l,3,4-trójpodstawionych-4-arylopiperydyn otrzymuje sie nastepujace 3,4-dwupodstawione-4-arylopiperydyny; cis-3-metylo-4-etylo-4-fenylopiperydyne; wyniki anali¬ zy elementarnej: wartosci obliczone dla C14H21N: C-82,70, H-10,41, N-6,89%, wartosci oznaczone: C-82,88, H-10,11, N-6,81%; cis-3-metylo-4-n-propylo-4-fenylopiperydyne, wyniki a- nalizy elementarnej: wartosci obliczone dla C1SH23N: C-82,89, H-10,67, N-6,44%, wartosci oznaczone: C-82,84 H-10,42, N-6,24%. trans-3-metylo-4-etylo-4-fenylopiperydyne o tempe¬ raturze wrzenia 100—105°C/4 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C14H21N: C-82,70 H-10,41, N—6,89%, wartosci oznaczone: C-82,48, H- -10,23, N-7,15%; trans-3-metylo-4-n-propylo-4-fenylopiperydyne o tem¬ peraturze wrzenia 133—140°C/5 mm/Hg; wyniki anali¬ zy elementarnej: wartosci obliczone dla C^H^N: C-82,89, H-10,67, N-6,44%, wartosci oznaczone: C-82,91, H-10,61, N-6,15%; trans-3,4-dwumetylo-4- (3-metoksyfenylo)piperydyne o temperaturze wrzenia 150—155°C/3 mm/Hg; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla Ci4H21NO: C-76,67, H-9,65, N-6,39, wartosci oznaczone: C-76,92, H-9,91,N-6,61%. trans-3-metylo-4-etylo-4- (3-metoksyfenylo)-piperydyne o temperaturze wrzenia 145—150°C/5 mm/Hg, wyniki analizy elementarnej, wartosci obliczone dla C1SH20NO: C-77,21, H-9,94, N-6,00%, wartosci oznaczone: C-77,26, H-9,71, N-5,75%.Przyklad VI. Cis-l-etylo-3,4-dwumetylo-4-fenylo- -piperydyna.Do roztworu 1,5 g cis-3,4-dwumetylo-4-fenylo-pipe- rydyny w 24 cm3 dwumetyloformamidu zawierajacego 0,96 g kwasnego weglanu sodowego dodaje sie 1,14 g108 465 13 14 jodku etylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Nastepnie oziebia sie ja do temperatury okolo 25 °C, dodajac 250 cm3 wody i ekstrahuje sie eterem. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymuje sie 1,6 g l-etylo-3,4-dwu- metylo-4-fenylopiperydyny w postaci oleju. Olej rozpuszcza sie w eterze i do eterowego roztworu wprowadza sie bro- mowodór. Wytracaja sie krysztaly, które odsacza sie i krystalizuje ze 100 cm3 alkoholu izopropylowego i 30 cm3 eteru izopropylowego: Otrzymuje sie 1,61 g bromowodor- ku cis-l-etylo-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o tem¬ peraturze topnienia 224—226 °C, wyniki analizy elementar¬ nej, wartosci obliczone dla ClsH24NBr: C-60,40, H-8,11, N-4,70, wartosci oznaczone: C-60,64, H-7,83, N-4,97%.Podanym sposobem, w reakqi odpowiednich 3,4-dwu- podstawionych 4-arylopiperydyn i odpowiedniego srodka alkilujacego otrzymuje sie nastepujace zwiazki: brornowodorek trans-1-n-pro£ylo-3,4-dwumetylo-4-feTiy- lopiperydyny o temperaturze topnienia 214,5-^217 °C, wy¬ niki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H26NBr: C-61,54, H-8,39, N-4,4$%5 wartosci oznaczone: C-61,57, H-8,56, N-4,54%; brornowodorek trans-l-allilo-3,4-dwumetylo-4-fenylopi- perydyny o temperaturze topnienia 194—195°C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H24NBr: C-61,94, H-7,80, N-4,51%, wartosci oznaczone C-62,20, H-8,05, N-4,63%; brornowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3,4-dwume- tylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 197— —199°C; wyniki analizy elementarnej: wartosci obli¬ czone dla C 7H26NBr: C-62,96, H-8,08, N-4,32%, war¬ tosci oznaczone: C-62,83, H-8,30, N-4,47%; chlorowodorek trans-1- [2- (4-nitrofenylo)etylo] -3,4-dwu- metylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 225— —228°C; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C21H27N202C1: C-67,28, H-7,26, N-7,47%; wartosci oznaczone: C-67,07, H-7,38, N-7,75%; brornowodorek trans-1- [2- (4-hydroksyfenylo)etylo] -3,4- -dwumetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 253—255°C; wyniki analizy elementarnej: wartosci obli¬ czone dla C^H-gNOBr: C-64,61, H-7,23, N-3,59%; war¬ tosci oznaczone: C-64,36, H-7,29, N-3,46%; brornowodorek trans-l-allilo-3,4-dwumetylo-4- (3-meto- ksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia 145—147 °C; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C26H17NOBr: C-60,00 H-7,78, N-4,12%; wartosci ozna¬ czone C-59,81, H-7,96, N-4,08%; chlorowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3,4-dwume- tylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny o temperaturze top¬ nienia 186—188°C, wyniki analizy elementarnej: war¬ tosci obliczone dla C18H28N0C1: C-69,77 H-9,11, N-4,52%, wartosci oznaczone: C-69,54, H-8,95, N-4,75%; brornowodorek cis-1-allilo-3,4-dwumetylo-4-fenylopip e- rydyny o temperaturze topnienia 195-197 CC; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C16H24NBr: C-61,94, H-7,80, N-5,51%, wartosci oznaczone: C-61,66, H-7,53,N-4,76%; brornowodorek cis-1-cyklobutylometylo-3,4-dwumetylo- -4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 250— —252°C; wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C28H8NBr: C-63,90, H-8,34, N-4,14, wartosci ozna¬ czone: C-64,09, H-8,38, N-4,34%.Przyklad VII. Trans-1-(2-benzoiloetylo)-3,4-dwu- metylo-4-fenylopiperydyna.Do roztworu 3,0 g trans-3,4-dwumetylo-4-fenylopipe- rydyny w 25 cm3 dwumetylofbrmamidu zawierajacego 3,26 g weglanu sodowego dodaje sie 5,42 g jodku (2-ben- zoiloetylo)trójmetyloamoniowego. Mieszanine reakcyjna 5 miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 25 °C w at¬ mosferze azotu. Nastepnie rozciencza sie ja 200 cm3 wody i ekstrahuje eterem. Eterowe ekstrakty laczy sie i prze¬ mywa woda oraz suszy sie nad weglanem potasowym.Srodek suszacy odsacza sie i przesacz odparowuje sie do io sucha pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 5,0 g pro¬ duktu w postaci oleju. Olej rozpuszcza sie w eterze i prze¬ puszcza sie gazowy bromowodór az do wytracenia bro- mowodorku, który odsacza sie i krystalizuje ze 100 cm3 alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie 5,05 g bromowoT 15 dorku trans-1- (2-benzoiloetylo)-3,4-dwumetylo-4-fenylopi- perydyny o temperaturze topnienia 200—203 °C; wyniki analizy elementarnej, wartosci obliczone dla C^HjgNOBr: C-65,67, H-7,01, N-3,48%, wartosci oznaczone: C-65,60, H-7,03, N-3,46%. 20 Podanym sposobem otrzymuje sie brornowodorek cis- -l-(2Tbenzoiloetylo )-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 204—206°C; wyniki analizy ele¬ mentarnej: wartosci obliczone dla C22H28NOBr: C-65,67, H-7,01, N-3,48%, wartosci oznaczone: C-65,45, H-6,80, 25 N-3,59%.Przyklad VIII—XXII. Sposobami podanymi w przykladach I, V i VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: brornowodorek trans-1-allilo-3-metylo-4-etylo-4-fenylo- piperydyny o temperaturze topnienia 200-^203 °C, wy- 30 niki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C17H28NBr: C-62,96, H-8,08, N-4,32%, wartosci oznaczone: C-62,90, H-7,99,N-4,17%; brornowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3-metylo-4- -fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 228—230 °C, 35 wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C18H28 NBr: C-63,90, H-8,34, N-4,14%, wartosci oznaczone: C-63,65, H-8,50, N-4,35%; brornowodorek trans-1- (2-fenyloetylo)-3-metylo-4-etylo- -4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 275 °C 40 (rozklad), wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C22H30NBr: C-68,03, H-7,79, N-3,61%, wartosci oznaczone: C-68,01, H-8,01, N-3,32%; brornowodorek cis-1-cyklopropylometylo-3-metylo-4-ety- lo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 193— 45 —195 °C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C18H28NBr: C-63,90, H-8,34, N-4,14%, wartosci oznaczone: C-64,17, H-8,43, N-4,13%; pikrynian cis-1,3-dwumetylo-4-etylo-4 (3-metoksyfenylo) piperydyny o temperaturze topnienia 130—135 °C, wy- 50 niki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C^H^ N4Og: C-55,46, H-5,92, N-11,76%, wartosci oznaczone: C-55,26, H-6,14, N-11,67%; brornowodorek trans-1,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-feny- lopiperydyny o temperaturze topnienia 254—257°C, wy- 55 niki analizy elementarnej: wartosci obliczone dlaC16H26NBr: C-61,54, H-8,39, N-4,49%, wartosci oznaczone: C-61,61, H-8,16,N-4,38%; brornowodorek trans-1-allilo-3-metylo-4-n-propylo-4-fe- nylopiperydyny o temperaturze topnienia 179—181 °C, 60 wyniki analizy elementarnej: wartosci obliczone dla C18H28NBr: C-63,90, H-8,34, N-4,14%, wartosci ozna¬ czone: C-63,81, H-8,51, N-4,30%; brornowodorek trans-1,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-(3- -metoksyfenylo) piperydyny o temperaturze topnienia 65 222—229°C, wyniki analizy elementarnej: wartosci obli-10* 465 18 R± oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, alkeny- lowa o 3—8 atomach wegla, (cykloalkilo)alkilowa o 4—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym n ozna¬ cza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza 5 grupe o wzorze -C(=0)-, -CH(OH)- lub -CH=CH-, R5 oznacza grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach io wegla a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, z tym, ze jezeli X oznacza grupe o wzorze -CH(OH)- lub -C(=0)-, to n oznacza liczbe inna niz 3 znamienny tym, ze zwiazek- 15 o ogólnym wzorze 2, w którym R^ oznacza grupe mety¬ lowa lub benzylowa a R2, R3 i R'4 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji ze srodkiem redukujacym, otrzy¬ many zwiazek odmetylowuje sie lub odbenzylowuje i nas¬ tepnie poddaje reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 20 Ri—Z, w którym R± ma wyzej podane znaczenie a Z ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe halogenku trójmetyloamo- niowego. 17 bromowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3-metylo-4- -n-propylo-4- (3-metoksyfenylo)piperydyny o temperatu¬ rze topnienia 181—182,5°C; bromowodorek trans-1- (2-fenyloetylo)-3-metylo-4-n- -propylo-4- (3-metoksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia 232—234 °C; bromowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3-metylo-4- -n-propylo-4-fenylopiperydyny o- temperaturze topnie¬ nia 189—190,5°C; bromowodorek trans-1- (2-fenyloetyló)-3-metylo-4-n- -propylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 283—285 °C; chlorowodorek cis-1,3-dwuirietylo-4-etylo-4-fenylopipe- rydyny, rozkladajacy sie w temperaturze 132—135 °C; bromowodorek cis-1- (fenyloetylo)-3-metylo-4-etyló-4-fe- nylopiperydyny rozkladajacy sie w temperaturze okolo 210°C; bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-etylo-4- (3-hydro- ksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia 228— —231°C; bromowodorek trans-1,3-dwumetylo-4-etylo-4-fenylopi- perydyny o temperaturze topnienia okolo 260 °C; bromowodorek cis-1-(2-fenyloetylo)-3-metylo-4-n-pro- pylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny o temperaturze top¬ nienia 160,5—162,5 °C; bromowodorek cis-1-cyklopropylornetylo-3-metylo-4-n- -propylo-4- (3-rrietoksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia 177—179 °C; chlorowodorek trans-1- (3-fenylo-3-hydroksypropylo)-3, 4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze top¬ nienia 204,5—207,5°C; chlorowodorek trans-1- [2-(4-aminofenylo)etylo] -3,4-dwu metylo-4-fenylopiperydyny rozkladajacy sie w tempera¬ turze 250 °C. bromowodorek trans-l,3,4-trójmetylo-4- (3-metoksyfeny- lo)piperydyny o temperaturze topnienia 230—232 °C wy¬ tworzony sposobem z przykladu XXXI z tym, ze jako katalizator reakcji redukcji zastosowano tlenek platyny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,3,4-trójpodstawio- nych 4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym^ ze trans- -3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyne poddaje sie reakcji 25 z jodkiem 2-(4-nitrofenylo)etylu i otrzymuje sie trans-1- - [2- (4-nitrofenylo)etylo] -3,4-dwumetylo-4-fenylopipery- dyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans- -3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyne poddaje sie reakcji z jodkiem cyklopropylometylu i otrzymuje sie trans-1- -cyklopropylomctyló-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans- -3,4-dwumetylo-4- (3-metoksyfenylo)piperydyne poddaje¬ cie reakcji z jodkiem cyklopropylometylu i otrzymuje sie trans-1-cyklopropylometylo-3,4-dwumetylo-4- (3-metoksy- fenylo)piperydyne. 5. Sposób wytwarzania trans-1-(2-benzoiloetylo)-3,4- -dwumetylo-4- (3-hydroksyfenylo)piperydyny, znamien- 40 ny tym, ze trans-3,4-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo) piperydyne poddaje sie reakcji z jodkiem (2-benzoiloetylo)- -trójmetyloamoniowym. 35 40108 465 RjCH wzór 1 2 2 =^R5 - (CH,)n - (x)m —cy wzór 3 e 100-250 'C R2CH2 R2CH2 -HY Schemat LZG Z-d 3, z. 817/1400/80, n. 90+20 egz.Cena 45 zl PL

Claims (5)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,3,4-trójpodstawio- nych 4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym^ ze trans- -3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyne poddaje sie reakcji 25 z jodkiem 2-(4-nitrofenylo)etylu i otrzymuje sie trans-1- - [2- (4-nitrofenylo)etylo] -3,4-dwumetylo-4-fenylopipery- dyne.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans- -3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyne poddaje sie reakcji z jodkiem cyklopropylometylu i otrzymuje sie trans-1- -cyklopropylomctyló-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyne.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans- -3,4-dwumetylo-4- (3-metoksyfenylo)piperydyne poddaje¬ cie reakcji z jodkiem cyklopropylometylu i otrzymuje sie trans-1-cyklopropylometylo-3,4-dwumetylo-4- (3-metoksy- fenylo)piperydyne.
  5. 5. Sposób wytwarzania trans-1-(2-benzoiloetylo)-3,4- -dwumetylo-4- (3-hydroksyfenylo)piperydyny, znamien- 40 ny tym, ze trans-3,4-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo) piperydyne poddaje sie reakcji z jodkiem (2-benzoiloetylo)- -trójmetyloamoniowym. 35 40108 465 RjCH wzór 1 2 2 =^R5 - (CH,)n - (x)m —cy wzór 3 e 100-250 'C R2CH2 R2CH2 -HY Schemat LZG Z-d 3, z. 817/1400/80, n. 90+20 egz. Cena 45 zl PL
PL1975204000A 1974-09-06 1975-09-04 Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines PL108465B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50358174A 1974-09-06 1974-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL108465B1 true PL108465B1 (en) 1980-04-30

Family

ID=24002675

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975183125A PL100438B1 (pl) 1974-09-06 1975-09-04 Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn
PL1975215493A PL117501B1 (en) 1974-09-06 1975-09-04 Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov
PL1975204000A PL108465B1 (en) 1974-09-06 1975-09-04 Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975183125A PL100438B1 (pl) 1974-09-06 1975-09-04 Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn
PL1975215493A PL117501B1 (en) 1974-09-06 1975-09-04 Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4081450A (pl)
JP (3) JPS5929588B2 (pl)
AR (1) AR206937A1 (pl)
AT (1) AT350567B (pl)
BE (1) BE833044A (pl)
BG (2) BG24950A3 (pl)
CA (1) CA1069901A (pl)
CH (1) CH625787A5 (pl)
CS (1) CS188237B2 (pl)
DD (1) DD121636A5 (pl)
DE (1) DE2539452A1 (pl)
DK (1) DK153397C (pl)
ES (1) ES440771A1 (pl)
FR (2) FR2283679A1 (pl)
GB (1) GB1525584A (pl)
HU (1) HU173057B (pl)
IE (1) IE41610B1 (pl)
IL (1) IL48003A (pl)
NL (1) NL7510535A (pl)
NZ (1) NZ178501A (pl)
PH (2) PH12618A (pl)
PL (3) PL100438B1 (pl)
RO (1) RO68142A (pl)
SE (1) SE425489B (pl)
SU (2) SU629875A3 (pl)
YU (2) YU221675A (pl)
ZA (1) ZA755614B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
IL59553A0 (en) * 1979-03-12 1980-06-30 Lilly Co Eli Phenylmorphans,intermediates and method for their preparation
ZA813127B (en) 1980-05-13 1982-05-26 May & Baker Ltd A new phenylpropargylamine derivative
CH646696A5 (de) 1980-11-28 1984-12-14 Sandoz Ag Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung.
FR2518093A2 (fr) * 1980-12-15 1983-06-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4931558A (en) * 1983-09-21 1990-06-05 Eli Lilly And Company Processes for preparing intermediates of picenadol
US4581456A (en) * 1983-09-21 1986-04-08 Eli Lilly And Company Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
US4678638A (en) * 1985-07-24 1987-07-07 Petrolite Corporation Highly branched amino hexahydropyridines
US5319087A (en) * 1987-04-16 1994-06-07 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
PH24752A (en) * 1987-04-16 1990-10-01 Lilly Co Eli Piperidine opioid antagonists
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
US5270328A (en) * 1991-03-29 1993-12-14 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine opioid antagonists
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US7045527B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
DK3022180T3 (da) * 2013-07-15 2022-05-23 Coral Sunscreen Pty Ltd Uv-absorberende sammensætninger, der omfatter samme, og anvendelser deraf
US10519111B2 (en) 2013-07-15 2019-12-31 Coral Sunscreen Pty Ltd UV absorbing compounds, compositions comprising same and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2892842A (en) * 1959-06-30 Their preparation
DD87036A (pl) *
US2075359A (en) * 1930-10-16 1937-03-30 Du Pont Insecticide
US1915334A (en) * 1930-10-16 1933-06-27 Du Pont Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
US3936468A (en) * 1969-10-27 1976-02-03 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Phenylbutanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB1525584A (en) 1978-09-20
HU173057B (hu) 1979-02-28
DE2539452A1 (de) 1976-03-18
AU8431375A (en) 1977-03-03
SU629875A3 (ru) 1978-10-25
SE425489B (sv) 1982-10-04
FR2299337A1 (fr) 1976-08-27
CS188237B2 (en) 1979-02-28
BG24802A3 (en) 1978-05-12
IL48003A (en) 1981-01-30
YU233681A (en) 1982-02-28
CH625787A5 (pl) 1981-10-15
ZA755614B (en) 1977-04-27
JPS5916875A (ja) 1984-01-28
DD121636A5 (pl) 1976-08-12
AT350567B (de) 1979-06-11
BE833044A (fr) 1976-03-03
DK397575A (da) 1976-03-07
IE41610L (en) 1976-03-06
JPS6012350B2 (ja) 1985-04-01
PH12618A (en) 1979-07-05
RO68142A (ro) 1981-08-30
JPS5929588B2 (ja) 1984-07-21
CA1069901A (en) 1980-01-15
SU621316A3 (ru) 1978-08-25
PL117501B1 (en) 1981-08-31
DK153397B (da) 1988-07-11
IE41610B1 (en) 1980-02-13
SE7509640L (sv) 1976-03-08
JPS5148670A (pl) 1976-04-26
PH14016A (en) 1980-12-08
FR2283679A1 (fr) 1976-04-02
BG24950A3 (en) 1978-06-15
PL100438B1 (pl) 1978-10-31
YU221675A (en) 1982-02-28
FR2299337B1 (pl) 1979-01-19
DK153397C (da) 1988-12-05
NL7510535A (nl) 1976-03-09
JPS6026782B2 (ja) 1985-06-25
FR2283679B1 (pl) 1979-09-14
IL48003A0 (en) 1975-11-25
ATA685275A (de) 1978-11-15
NZ178501A (en) 1978-09-20
ES440771A1 (es) 1977-04-01
US4081450A (en) 1978-03-28
AR206937A1 (es) 1976-08-31
JPS6051174A (ja) 1985-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL108465B1 (en) Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines
US4115400A (en) 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
AU685225B2 (en) Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
US20040138461A1 (en) Methods for the syntheses of alfentanil sufentanil and remifentanil
US4191771A (en) Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
WO2007038138A2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US3655675A (en) N-(n-heteryl)-acylanilides
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
CA1120036A (en) 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
US3763168A (en) N-(3-quinuclidinyl) acylanilides
US4975431A (en) Certain anti-inflammatory cyclohepta[b]pyridines and analogs thereof
US3679690A (en) Certain n-(pyridyl) propionanilides
AU688186B2 (en) (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides
PT90127B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos
PT95963A (pt) Processo para a preparacao de compostos azaciclicos
US4175197A (en) 1,3,4-Trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetra-hydropyridines
US3325502A (en) 1-allyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidine compounds
CA1123440A (en) 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
CA2502704A1 (en) Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1074319A (en) 4,4-diphenylcyclohexylpiperidine compounds and analogs thereof
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법
US3240779A (en) Phenthiazine derivatives
US5240935A (en) Substituted 2-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and compositions and method of use thereof