JPS5833876B2 - チカンサレタ １ ３− ジヒドロスピロ （ イソベンゾフラン ） カゴウブツノセイホウ - Google Patents

チカンサレタ １ ３− ジヒドロスピロ （ イソベンゾフラン ） カゴウブツノセイホウ

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JPS5833876B2
JPS5833876B2 JP49142997A JP14299774A JPS5833876B2 JP S5833876 B2 JPS5833876 B2 JP S5833876B2 JP 49142997 A JP49142997 A JP 49142997A JP 14299774 A JP14299774 A JP 14299774A JP S5833876 B2 JPS5833876 B2 JP S5833876B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗うつ病剤、精神安定剤、鎮痛剤およびそれ
らのための中間体として有用な新規な置換１・３−ジヒ
ドロスピロ〔インベンゾフラン〕類、その製造方法、そ
の薬学的に有効量による治振方法およびかかる化合物を
必須有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明者等の知る限りでは、本発明化合物は従来文献上
記載されたこともないしまた示唆されたこともない。
米国特許第３６８６１８６号明細書に記載の式 （式中Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンあるいはトリフルオロメチルであり、Ｒ２は水素
あるいはベンジルであり、ＺはＣＨ２−あるいは−ＣＯ
−である）で表わされるスピロ〔フタラン−ピペリジン
〕は本発明の範囲外である。
同様にＣｈｅｍ、 ａｎｄ Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ。
（Ｊａｐａｎ）、 １冬、７４９（１９６４）に記載
の式 で表わされる天然生成物も本発明の範囲外である。
本発明は式 〔式中Ｒは水素、低級アルコキシ基、ハロゲンまたは水
酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ１は水素、Ｃ１
〜Ｃ６−アルキル基、０４〜Ｃ８−シクロアルキルアル
キル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、フェニル−Ｃ１〜
Ｃ３−アルキル基、式 （ＣＨ２） Ｘ−ＣＨ（ＰｈＲ“）２ で表わされるジ
フェニルアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、式Ｃ
０（ＣＨ２）Ｘ−Ｐｈ で表わされるフェニルアルカノ
イル基、式−ＣＯＰｈＲ”’で表わされるベンゾイル基
、式−（ＣＨ２）Ｘ−ＣＯＰｈＲ“で表わされるベンゾ
イルアルキル基、式 （ＣＨ２）ｘ−ＣＨＯＨＰｈＲ“ で表わされるフェニ
ルヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシカル
ボニル基、フェニルオキシカルボニル基あるいはＣ４〜
Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基であり、Ｘは１〜３
であり、Ｒ〃は水素または弗素であり、Ｒ″′は水素ま
たは低級アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３−アルキル
基または低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルも
しくは弗素の１個または２個によって置換されていても
よいフェニル基であり、Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ル基、Ｃｌ−０３−アルコキシ基、水酸基、フェニル基
するいはヒドロキシフェニル基であり、ｎは２または３
でありそしてｎ′は１または２である〕で表わされる新
規な置換１・３−ジヒドロスピロ〔イソベンゾフラン〕
ならびにその光学対掌体およびそれの薬学的に許容し得
る酸付加塩に関する。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するために
有用な酸の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、りん酸および過塩素酸のような無機酸およびた
とえば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸
、フマール酸およびシュウ酸のような有機酸をあげるこ
とができる。
本発明の範囲内にあるいくつかの化合物は他のものより
も一層犬なる薬学的作用を有する。
後者、たとえば式中Ｙが水酸基であるかあるいはＲ１が
アルカノイル基、フェニルアルカノイル基、ベンソイル
基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボニル基、ベンジル基あるいは置
換ベンジル基である化合物はそれにもかかわらず、特に
ことわらない限りＲ１Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ
′が前述の定義を有しそしてＸがハロゲン、好ましくは
塩素あるいは臭素である後記説明に関してなされている
いくつかの製法の記載から明らかなようにより多く有効
な化合物を製造するための中間体として望ましい。
方法 Ａ 式中Ｒが水素、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、
トリフルオロメチル基あるいはメチレンジオキシ基であ
り、ｍが１あるいは２である０ −ハロ安息香酸はたと
えばエーテル、トルエンあるいはジクロロメタンのよう
な反応成分に不活性な溶媒を用いるかあるいは用いずに
たとえばジメチルホルムアミドのような触媒の存在また
は不存在の下で０．２５〜２４時間０〜１２０°の温度
においてたとえばチオニルクロライド、五塩化つんある
いは塩化オキサリルのようなハロゲン化剤で処理するこ
とにより対応するベンゾイルクロライドＩに変換される
。
ついでこのベンゾイルクロライドをたとえばジクロロメ
タンあるいはベンゼンのような溶媒の存在下でたとえば
炭酸水素ナトリウムのような酸中和剤を用いるかあるい
は用いずに２０〜３５°の温度で２位置において低級ア
ルキル基により置換されていてもよい２−アミノエタノ
ールと反応せしめて０−ハローＮ−（β−ヒドロキシエ
チル）ベンズアミド■を得る。
上記工程およびそれに続く工程における反応を完了させ
るに必要な時間および温度が互いに相関しそして反応成
分の構造ないし組成および溶媒に左右されるということ
は当業者ならば容易にわかるであろう。
上記のＯ−ハ□−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ベンズ
アミド■はたとえばトルエン、ピリジンあるいはクロロ
ホルムのような溶媒の存在下あるいは不存在下で０．５
〜２４時間−２０〜４０°の温度においてたとえばチオ
ニルクロライド、ホスゲンあるいはオキシ塩化りんのよ
うな脱水剤で処理することにより０−ハロフェニルオキ
サゾリン■に環化される。
上記００−ハロフェニルオキサゾリン■は通常の条件下
ですなわちたとえば沃素あるいは１・２ジブロモエタン
のような開始剤の助けを用いるかあるいは用いずに好ま
しくは０．２５〜２４時間たとえばエーテルあるいはテ
トラヒドロフランのような溶媒中で好ましくは２５〜ｌ
ＯＯ℃の温度においてマグネシウムと反応させることに
よりグリニヤ試薬に変換される。
このグリニヤ試薬を０．２５〜２４時間−６０〜１００
℃の温度でシクロアザアルカノン■と反応させることに
よりオキサゾリニルフェニルシクロアザアルカノールＶ
が得られる。
上記オキサゾリニルフェニルシクロアザアルカノールＶ
はたとえば水、エタノールあるいは酢酸のような溶媒を
用いるかあるいは用いずに１０分〜２４時間２５〜１２
５℃の温度でたとえば水性の塩酸あるいは硫酸０）よう
な酸で処理すると１・３−ジヒドロスピロ〔イソベンゾ
フラン−シクロアザアルカンフ−３−オン■になる。
上記１・３−ジヒドロスピロ〔インベンツフラン−シク
ロアザアルカンフ−３−オン■を普通の条件下で、たと
えばベキサン、トルエン、エーテルあるいはテトラヒド
ロフランのような溶媒を用いて一６０°〜１００°の温
度で１０分から２４時間たとえばアルキル−マグネシウ
ムハライドまたはアリールマグネシウムノ・ライドある
いはアルキルリチウムまたはアリールリチウムのような
有機金属試薬と反応せしめると１・３−ジヒドロ３−ヒ
ドロキシスピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザアルカ
ン〕■になろ。
上記１・３−ジヒドロ−３−ヒドロキシスピロ〔イソベ
ンゾフラン−シクロアザアルカン〕■は１０分から２４
時間たとえばトルエン、エーテルあるいはテトラヒドロ
フランのような溶媒中でＯ〜１ｌＯ０の温度においてた
とえば水素化アルミ−ラムリチウムあるいは水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのよ
うな還元剤で還元することにより０−ヒドロキシアルキ
ルフェニルシクロアザアルカノール■に変換される。
上記ｏ−ヒドロキシアルキルフェニルシクロアザアルカ
ノール■はたとえばトルエンあるいは酢酸のような溶媒
を用いるかあるいは用いずに２５〜１５０°好ましくは
２５〜１１０°の温度で５分から２４時間好ましくは５
分から３時間たとえハ塩酸、ギ酸あるいはｐ−）ルエン
スルホン酸のような酸で処理すると１・３−ジヒドロス
ピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕■にな
る。
方法 Ｂ 式中Ｒおよびｍは方法Ａの記載と同じ定義を有し、Ｙは
水素あるいはアルキル基であり、Ｒは水素、アルキル基
あるいはテトラヒドロピラニル基である０−ハロペンシ
ルアルコールＸはたとえばエーテル、ヘキサンあるいは
テトラヒドロフランのような溶媒中で１０分から１２時
間−３０〜１０００の温度において好ましくは１〜６個
の炭素原子を有するアルキルリチウムで処理することに
よりジリチウム誘導体に変換される。
あるいはまた、０−ハロペンシルエーテルＸは常套手段
でリチウム誘導体あるいはグリニヤ試薬に変換される。
得られるリチウム０−リチオベンズアルコキシド、０−
リチオベンジルエーテルあるいはグリニヤ試薬を０．２
５〜２４時間シクロアザアルカノン■とこの型の反応に
関して普通使用されている反応条件下でたとえばエーテ
ル、テトラヒドロフランあるいはヘキサンのような溶媒
中−８０〜１０００、好ましくは一８０〜２０°の温度
で反応すせてｏ−ヒドロキシアルキルフェニルシクロア
ザアルカノールあるいはエーテルＭを得る。
ついで上記ｏ−ヒドロキシアルキルフェニルシクロアザ
アルカノールあるいはそのエーテル■は前記方法人のよ
うに酸処理によりｌ・３−ジヒドロスピロ〔イソベンゾ
フラン−シクロアザアルカン〕■に環化される。
方法 Ｃ 式中Ｒ１がＣＨ２ｐｈＲであるＮ−ベンジル＝１・３−
ジヒドロスピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザアルカ
ン〕■は２５〜１ＯＯ０の温度でたとえば塩酸あるいは
過塩素酸のような酸の存在下でたとえばエタノール、酢
酸あるいは水のような溶媒中たとえば炭素上パラジウム
のような触媒を用いて１〜１５気圧の圧力において水素
吸収が止むまで水素化されて対応する１・３−ジヒドロ
スピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕Ｘ■
になる。
方法 Ｄ １・３−ジヒドロスピロ〔イソベンゾフランシクロアザ
アルカン〕Ｘ■はＮ−置換ｌ・３−ジヒドロスピロ〔イ
ソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕■をたとえばト
ルエンあるいはベンゼンのような溶媒中０．２５〜２４
時間２５〜１２５℃の温度でクロロホルメートたとえば
アルキルクロロホルメートあるいはフェニルクロロホル
メートで処理することによりそれぞれ対応するＮ−アル
コキシカルボニル−１・３−ジヒドロスピロ〔イソベン
ゾフラン−シクロアザアルカン〕あるいはＮ−フェニル
オキシカルボニル＝１・３−ジヒドロスピロ〔イソベン
ゾフラン−シクロアザアルカン〕を得、ついでこれを２
５〜１２５℃の温度で０．２５〜２４時間たとえば水あ
るいはエタノールのような溶媒中たとえば水酸化ナトリ
ウムあるいは水酸化カリウムのような塩基でかあるいは
酢酸中゛たとえば臭化水素のような酸で処理することに
より製造できる。
方法 Ｅ 方法ＣおよびＤにより製造されたＮ−未置換１３−ジヒ
ドロスピロ〔インベンゾフラン−シクロアザアルカン〕
ＸＩＩＩはアルカノイルクロライドあるいは無水物、ア
ロイルクロライドあるいは無水物、アルアルカノイルク
ロライド、アルキルハライド、アルケニルハライド、シ
クロアルカノイルハライド、アルキルハライドあるいは
アロイルアルキルハライドと反応して対応するＮ−アル
カノイル、Ｎ−アロイル、Ｎ−アルアルカノイル、Ｎア
ルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルカノイル、Ｎ
−アルアルキルあるいはＮ−アロイルアルキルの誘導体
になることができる。
方法 Ｆ 方法りおよびＥにより製造されたＮ−アルコキシ力ルボ
ニルート３−ジヒドロスピロ〔イソベンゾフラン−シク
ロアザアルカン〕、Ｎ−アリールオキシカルボニル−１
・３−ジヒドロスピロ〔イソベンズフラン−シクロアザ
アルカン〕、Ｎアルカノイル−１・３−ジヒドロスピロ
〔インベンゾフラン−シクロアザアルカン〕、Ｎ−シク
ロアルキルカルボニル−１・３−ジヒドロスピロ〔イソ
ベンゾフラン−シクロアザアルカン〕、Ｎアロイルート
３−ジヒドロスピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザア
ルカン〕およびＮ−アルアルカノイルート３−ジヒドロ
スピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕はた
とえば水素化アルミニウムリチウムのような試薬で還元
されて対応するＮ−アルキルート３−ジヒドロスピロ〔
イソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕、Ｎ−シクロ
アルキルアルキル−１・３−ジヒドロスピロ〔イソベン
ゾフラン−シクロアザアルカン〕あるいはＮ−アルアル
カニルート３−ジヒドロスピロ〔イノベンゾフラン−シ
クロアザアルカン〕になることができる。
方法 Ｇ Ｎ−置換−１・３−ジヒドロ−３−ヒドロキシスピロ〔
イソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕■はこの型の
反応の普通の条件下で酸触媒たとえば塩酸の存在下で脂
肪族モノ−アルコールと一緒に加熱されて対応するエー
テル■になる。
方法 Ｈ 式中Ｒがアルコキシ基であるＮ−置換１・３ジヒドロス
ピロ〔イソベンゾフラン−シクロアザアルカン〕■は加
水分解反応の普通の条件下で酸たとえば臭化水素酸ある
いは三臭化アルミニウムと一緒に加熱されて対応するヒ
ドロキシ化合物になる。
方法 ■ Ｒがメトキシ基である１・３−ジヒドロスピロ〔イソベ
ンゾフラン−シクロアザアルカン〕■は溶媒の存在下で
ナトリウムチオエトキシドと一緒に加熱することにより
Ｒが水酸基である対応する化合物■に解裂され得る。
方法 Ｊ 式中Ｙが水素であるＮ−置換ｌ・３−ジヒドロスピロ〔
インベンゾフラン−シクロアザアルカン〕■は数分から
数時間−５０〜５０℃の温度でたとえばテトラヒドロフ
ランのような溶媒中でｌ〜６個の炭素原子を有するアル
キルリチウムで処理されて対応するリチウム誘導体を生
成する。
このリチウム誘導体は数分から２４時間−２５〜５０℃
の温度でその場でアルキル化されて式中Ｙがアルキル基
である対応する化合物になる。
本発明の化合物は、抗うつ筒柱の標準試験であるハツカ
ネズミにおけるテトラベンズアジンにより生ずるうつ病
を抑制するこれらの能力により示されるように、哨乳動
物におけるうつ病の治療に有用である（ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＮｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ 、８．７３（１９６９）参照〕す
なわち、たとえばハツカネズミにおけるテトラベンズア
ジンにより生ずる５つ病の下垂症を抑制する欠配化合物
の最小有効投与量（ＭＥＤ）は次のとおりである。
ＭＥＤ （Ｉｎ９７ｋｇ） ■・３−ジヒドロ−３−フェニルス ０．５ピロ〔
イソベンゾフラン−１・４′ ピペリジン〕 １・３−ジヒドロ−１′−メチル−３ フエニルスピロ〔イソベンゾフラ ン−１・４′−ピペリジン〕 ■・３−ジヒドロ フェニルスピロ（ ン−１・４′−ピペリ １′−エチル−３ インベンゾフラ ジン〕 １・３−ジヒドロ−１′−メチル−３ （４−メトキシフェニル）スピロ −（イソベンゾフラン−１・４′−ピ ペリジン） ■・３−ジヒドロ−１′−メチルー３ 〜フエニルスピロ〔インベンゾフラ ン−１・３′−ピロリジン〕 ■・３−ジヒドロ フェニルスピロ〔 ンート４′−ピペリ ド３−ジヒドロ ロフェニルスピロ〔 ンート４′−ピペリ １′−ブチル−３ イソベンゾフラ ジン〕 ３−ｐ−フルオ イソベンゾフラ ジン〕 １・３−ジヒドロ−１′−シクロプロ ピルメチル−３−フェニルスピロ 〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペ リジン〕 ■・３−ジヒドｒニアー３−フェニルス ピロ〔イソベンゾフラン−１・３′ ピロリジン〕 １′−シクロ７０ヒルメチル−１・３ ジヒドロ−３−フェニルスピロ 〔イソベンゾフラン−１・３′−ピロ リジン〕臭化水素酸塩 １ ・３−ジヒドロ−３−ｐ〜トリル スピロ〔イソベンゾフラン−１・４′ −ピペリジン〕 ■・３−ジヒドロ−６−フルオロ ３−ｐ−フルオロフェニルスピロ 〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペ リジン〕 １・３−ジヒドロ−６−メトキシ ３−フェニルスピロ〔イソベンゾフ ラン−１・４′−ピペリジン〕 １・３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオ ロフェニル−１′−メチルスピロ−〔イ ソベンゾフラン−１・４′−ピペリジ ン〕 ■・３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキ シフェニルスピロ〔インベンゾフラ ン−１・４′−ピペリジン〕 ＭＥＤ （Ｉｎ９７ｋｇ） １゜０ ５、Ｏ ２，５ １，６ １０，０ ０，５ ２，５ ０，３ ０，７ ０，８ ０，８ ０，３ １，４ ２，０ ＭＥＤ （ｍ９／ｋｇ） ■・３−ジヒドロ−１′・３−ジメチ ９．５ルー
３−フェニルスピロ〔イソベン ゾフラン−１・４′−ピペリジン〕臭 化水素酸塩 本発明の化合物はさらに哨乳動物の中枢神経系における
それらの抑制作用のために精神安定剤として有用である
。
この作用はＣＮＳ抑制剤のための標準試験（Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ ９．２５９（１９６６
）参照〕でのハツカネズミの観察において示される。
すなわち、たとえばｌ・３−ジヒドロ−１′−（２−フ
ェニルエチル） −３−フェニルスピロ〔イソベンゾフ
ラン−１・４′−ピペリジン〕が筋肉弛緩と共に動作お
よび反射の抑制に有意の作用効果を示す最小有効投与量
（ＭＥＤ）は２０■／ｋｇである。
同様に他の化合物のＭＥＤは以下のとおりである。
ＭＥＤ （Ｉｎ９７ｋｇ） １・３−ジヒドロ−１’−（：３−（４１０，０フルオ
ロベンゾイル）フロビル〕 ３−フェニルスピロ〔イソベンゾ フラン＝１・４′−ピペリジン〕 ｌ・３−ジヒドロ−１′・３−ジメチ ルスピロ〔イソベンゾフランート ４′−ピペリジン〕 ２５．０ １・３−ジヒドロ−１′−ベンジル− ３・５−ジメトキシ−３−フェニル スピロ−〔イソベンゾフラン−１・ ４′−ピペリジン〕 ２０．０ １・３−ジヒドロ−１′−シクロプロ ピルメチル−３−フェニルスピロ 〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペ リジン〕 ２．５ ■・３−ジヒドロ−１′−プロピル ３−フェニルスピロ〔イソベンツフ ラン−１・４′−ピペリジン〕 ２５．０ １・３−ジヒドロ−１′−ベンジル ３−（４−フルオロフェニル）スピ ロ−〔インベンゾフラン−１・４′ ピペリジン〕 ２５．０ また精神安定剤としての本発明化合物の有用性は足にシ
ョックを与えた場合に生ずる狂暴を抑制するそれらの能
力（Ａｒｃｈ 、Ｉｎｔ 。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍ ｅｔ ｄｅ Ｔｈｅｒａ
ｐ 、 ｌ ４２．３０（１９６３）参照〕およびハ
ツカネズミにおいて蓄積状態でのアンフェタミンの毒性
に拮抗するそれらの能力（Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｅｘｐ 、Ｔｈｅｒａｐ。
望１．２１４ （１９４６）参照〕によっても示される
。
すなわちｌ・３−ジヒドロ−１′−メチル３−フェニル
スピロ〔イソベンゾフラン−１・４′ピペリジン〕３ｍ
９／ｋｇおよび１・３−ジヒドロ３−フェニルスピロ〔
インベンゾフラン−１・４′−ピペリジン、ｌ １９１
ｎ９／ｋｇの投与量では５０％のハツカネズミが足ショ
ックにより生ずる狂暴性から保護される。
■・３−ジヒドロ−１′−メチル３−フェニルスピロ〔
イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕２７ｍ９／
ｋｇ、１３−ジヒドロ１’−（３−（４−フルオロベン
ソイル）プロピル〕−３−フェニルスピロ〔インベンシ
フラント４′−ピペリジン〕０，９■／ｋｙおよびｌ・
３ジヒドロ−１’−（２−フェネチル）−３−フェニル
スピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕１
．０１ｎｇ／ｋｇの投与量は５０％のハツカネズミにお
いてアンフェタミン毒性と拮抗する。
これらのデータは本発明の１・３−ジヒドロスピロ〔イ
ソベンゾフラン〕が１日当たり体重１ｋｇにつき０．１
〜５０■の量で投与される場合、哺乳動物の精神安定剤
として有用であるということを説明している。
また本発明の化合物は補乳動物の疼痛を緩和するそれら
の能力により鎮痛剤としても有用である。
本発明の化合物の鎮痛活性は無痛覚症のための標準試験
（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ 、 Ｅｘｐｔｌ 、Ｂ ｉｏｌ
０Ｍｅｄ 、、９５．７２９（１９５７）参照〕であ
るハツカネズミにおけるフェニル−〇−キノンにより生
ずる捻転（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ）試験において示される
。
すなわち、たとえば８．４■／ｋｙ投与量の１・３−ジ
ヒドロ−１′−メチル−３−フェニルスピロ〔イソベン
ゾフラン−１・４′−ピペリジン〕により約５０％の捻
転抑制がなされる。
１４．５■／ｋｙ投与量の１・３−ジヒドロ−３−フェ
ニルスピ□〔イソベンゾフランート４′−ピペリジン〕
および１０．５Ｉｎ９／ｋｇ投与量の１・３−ジヒド０
−１’−１：３（４−フルオロベンソイル）フロビルヨ
ー３−フェニルスピロ〔イソベンゾフランート４′−ピ
ペリジン〕が同様に有効である。
■・３−ジヒドロ１′−エチル−３−フェニルスピロ〔
イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕、■・３−
ジヒドロー１′・３−ジメチル−３−ヒドロキシスピロ
〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕、１・３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｙ−（２−フェニルエチ
ル）−３−フェニルスピロ〔イソベンツフラン−Ｉ・４
′−ピペリジン〕、■・３−ジヒドロ−１′・３−ジメ
チルスピロ〔イソベンゾフラン＝１・４′−ピペリジン
〕、１・３−ジヒドロ−３＝（４−メトキシフェニル）
ｔ／−メチルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′
−ピペリジン〕および１・３−ジヒドロ−１′−エトキ
シカルボニル−３−フェニルスピロ〔インベンシフ−ｙ
ンート４′ピペリジン〕の５０η／ｋｙ投与量はそれ
ぞれ７９％、５１％、５６％、５７％、４７％および５
２％の捻転抑制を示す。
比較例としてアスピリンおよびプロポキシフェン塩酸塩
の既知鎮痛剤はそれぞれ６０ｍ９／ｋｇおよび２８ｍ９
／ｋｇの投与量で３４％および５０％の抑制を行なう。
これらのデータは本発明の１・３−ジヒドロスピロ〔イ
ソベンゾフラン〕が１日当たり体重１ｋｇにつき１〜約
５０Ｉｎ９の量で投与される場合咄乳動物における捻転
緩和θつために有用であることを示している。
本発明の化合物はたとえば経口的、筋肉内、静脈内、皮
下あるいは腹腔内のような任意の便宜な経路により患者
に投与され得る。
好ましい投与経路はたとえば不活性希釈剤を用いるかあ
るいは摂取し得る担体を用いるかあるいはゼラチンカプ
セルまたは錠剤における経口投与である。
経口治療投与のためには、本発明の有効化合物は賦形剤
と共に混入されそして錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ、ウエファース、チューイン
ガムなどの形態で使用され得る。
上記製剤は少くとも０．５％の有効化合物を含有すべき
であるが、特定の形態により変化し得るものであり、単
位重量の７％〜約７０％が好都合であり得る。
かかる組成物中における有効化合物の量は適当な投与量
が得られる量である。
本発明による好ましい組成物ないし製剤は経口投与量単
位剤形が１０〜２００ ミＩＪグラムの有効化合物を含
有するように調製される。
また錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは欠配成分す
なわちたとえばガムトラガカントある（・はゼラチンの
ような結合剤、たとえば殿粉あるＬ・はラクトースのよ
うな賦形剤、たとえばアルギニン酸、馬鈴薯殿粉などの
ような崩壊助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤をも含有することができ、しかもたとえば
蔗糖あるいはサッカリンのような甘味剤を加えてもよい
しあるいはたとえばペパーミント、メチルサリチレート
あるいはオレンジ香味のような香味剤を加えてもよい。
投与量単位剤形がカプセルである場合には上記種類の物
質の外にたとえば脂肪油のような液体担体を含有しても
よい。
他の投与量単位剤形はたとえば剤皮として投与量単位の
物理学的形態を変える他の種々の物質を含有することが
できる。
たとえば錠剤あるいは丸薬は砂糖、シェラツクあるいは
両方で被覆され得る。
シロップは有効化合物の外に甘味剤としての蔗糖、ある
種の保存剤、染料ないし着色剤および香味剤を含有する
ことができる。
これらの種々の組成物を調製するのに使用される物質は
その使用量において薬学的に純粋で、しかも無毒性でな
げればならな見・。
次に本発明を実施例により説明する。
温度は℃で表わされている。
実施例 １ １・３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１′−メチル−３
−フェニルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペ
リジン〕 （ａ）４００？のＯ−ブロモ安息香酸、２３０１のチオ
ニルクロライドおよび１ＴＬｌのジメチルホルムアミド
の混合物を徐々に還流点まで加熱し、ついで１時間還流
下におく。
過剰のチオニルクロライドを減圧下で蒸留し、残留物を
１１のジクロロメタン中に溶解させる。
得られる溶液を０°に冷却された１１のジクロロメタン
中２アミノ−２−メチルプロパツール５２１’の溶液に
攪拌しながら温州し、混合物を００で２時間攪拌し１過
する。
固体分を風乾させ、１時間２１の温水中で攪拌し、ｆ過
し、水で十分洗浄しついで風乾させて灰白色固体の２−
ブロモＮ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピ
ル）ベンズアミド（融点１４２〜１４５°）を得る。
（ｂ）２５４グの２−フロモーＮ−（１−ヒドロキシ−
２−メチル−２−プロピル）ベンズアミドを１５分かげ
て２００ＴＬｌの冷（０°）攪拌チオニルクロライドに
加える。
この溶液を００で１／２時間そして室温で１２時間攪拌
し、ついで１，５１のエーテル中に注ぐ。
分離する固体分を集め、エーテルで洗浄し、乾燥させつ
いで０゜で１１の２０％水酸化ナトリウム水溶液に加え
る。
混合物をエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を炭酸カ
リウム上で乾燥させそして濃縮して油状物を得る。
ヘキサンから晶出させると無色結晶で融点３９〜４０°
の２−（２−ブロモフェニル）−４・４−ジメチル−２
−オキサゾリンが得られる。
（ｃ）グリニヤ試薬は６．２１のマグネシウム片と１０
０１Ｌｌのテトラヒト□フランの還流攪拌混合物に５３
．３？の２−（２−ブロモフェニル）４・４−ジメチル
−２−オキサゾリンと５００ｍ１の無水テトラヒドロフ
ランとの溶液を筒用することにより製造される。
沃素結晶による開始が時々必要とされる。
添加後混合物を２時間還流加熱する。
ついで２５ｍ１のテトラヒドロフラン中における２５Ｔ
ｒＬｌの１−メチル−４−ピペリドンの溶液を筒用し、
溶液を２時間還流加熱し、放置して室温に冷起せしめる
。
約ｚ５ｖｔ１３の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
混合物を濾過しそして固体分をベンゼンで洗浄する。
有機溶液を集めこれを水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させついで濃縮させ
て油状物を得る。
エタノールから晶出させて無色結晶で融点１６２〜１６
３°の４（２−（４・４−ジメチル−２−オキサゾリン
−２−イル）−フェニル〕−４−ヒドロキシ１−メチル
ピペリジン−３−オンを得る。
（ｄ） ６．０１の４−（２−（４・４−ジメチル−
２−オキサゾリン−２−イル）フェニルヨー４ヒドロキ
シー１−メチルピペリジン−３−オンおよび７０ｒｒＬ
ｌの３Ｎ塩酸からなる溶液を３時間還流下で加熱し、Ｏ
ｏに冷却しついで水酸化ナトリウムで塩基性にする。
混合物をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム溶液
を炭酸カリウム上で乾燥させそして濃縮させて固体を得
る。
ベンゼンから再結晶させて無色結晶で融点１４７〜１４
８°の１・３−ジヒドロ−１′−メチルスピロ〔イソベ
ンゾフランート４′−ピペリジン〕−３−オンを得る。
（ｅ）６０１ｒＬｌの無水テトラヒドロフラン中におけ
る２、２０Ｐの１・３−ジヒドロ−１７−メチルスピロ
〔イソヘンシフラン−１・４′−ピペリジン〕３−オン
の溶液をベンゼン−エーテル中の１２７７１１の冷攪拌
された２Ｍフェニルリチウムに１５分で筒用する。
この溶液を０°で１時間ついで室温で１時間攪拌し、水
で希釈しそしてベンゼンで抽出する。
ベンゼン溶液を無水炭酸カリウム上で乾燥させそして濃
縮させて油状物を得る。
エーテルで磨砕し続いてエタノールから再結晶させて無
色結晶（融点１８２〜１８３°）を得る。
Ｃ１９Ｈ２□ＮＯ２として元素分析結果は次のようであ
る。
計算値 Ｃ７７，６２％、Ｈ７，１７％、Ｎ ４７４％ 実測値 Ｃ７７，４５％、Ｈ７，３４％、Ｎ４．８４％ 実施例 ２ １・３−ジヒドロ−１′−メチル−３−フェニルスピロ
〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 １５０ｍ１のテトラヒドロフラン中における８、５１の
実施例１の生成物である１・３−ジヒドロ３−ヒドロキ
シ−１′−メチル−３−フェニルスピロ〔インベンゾフ
ランート４′−ピペリジン〕の溶液を１５０ｍ１の無水
テトラヒドロフラン中における２、０１の水素化アルミ
ニウムリチウムの攪拌懸濁液に３０分で筒用する。
混合物を室温で３０分間ついで５０°で１時間攪拌し、
冷却し、注意深く水で希釈しついでクロロホルムで抽出
する。
このクロロホルム溶液を炭酸カリウム上で乾燥させそし
て濃縮させて固体を得る。
ベンゼンから再結晶させて無色結晶で融点１９０〜１９
１０の４ヒドロキシ−４−（α−ヒドロキシ−α−フェ
ニル−２−トリル）−１−メチルピペリジンヲ得る。
４．４ｔの４−ヒドロキシ−４−（α−ヒドロキシ−α
−フェニル−２−トリル）−１−メチルピペリジン、３
０ＴＩＬｌの氷酢酸および７．５ｒｒＬｌの濃塩酸から
なる溶液を１０分間還流下で加熱し、Ｏｏに冷却し、水
で希釈し、水酸化す） ＩＪウムで塩基性にしついでク
ロロホルムで抽出する。
このクロロホルム溶液を炭酸カリウム上で乾燥させそし
て濃縮させて固体を得る。
ヘキサンから再結晶させて無色結晶で融点１２３〜１２
４°の１・３−ジヒドロ−１′−メチル−３−フェニル
スピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕（
塩酸塩、融点２５５°）を得る。
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ８１，６８％、Ｈ７，５８％、Ｎ５．０１％ 実測値 Ｃ８１，７３％、Ｈ７６５％、 Ｎ５．０２％ 実施例 ３〜１８ 欠配の奇数および偶数番号の実施例においてそれらの方
法はそれぞれ実施例１および２と同じである。
出発物質■および■、中間体■、■、■、■および■お
よび最終生成物■（奇数番号の実施例）および■（偶数
番号の実施例）の組成および構造は表■に示されており
そして付図の式Ｉ〜■において示されている。
実施例 １９ １・３−ジヒドロ−１７−メチル−３−フェニルスピロ
〔イノベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 ３０２のＯ−ブロモベンズヒドロール、８５ｍ１の無水
テトラヒドロフランおよび２１ｒｆＬｌのヘキサンから
なる冷（−２０°）攪拌溶液にヘキサン中１３１７７１
１の２．０Ｍｎ−ブチルリチウムを１．２５時間の間に
加える。
３時間後５０ｒｒＬｌのテトラヒドロフラン中における
１４．８Ｐの１−メチル−４−ピペリドンの溶液を一１
５°で１０分の間に加える混合物を一１５°で２時間つ
いで室温で１５時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で処理する。
各層を分離し、有機相中に沈殿する固体を集める。
トルエンから再結晶させると無色で融点１９０〜１９１
°の４−ヒドロキシ−４−（αヒドロキシ−α−フェニ
ル−２−） １．）ル）−１メチルピペリジンが得られ
る。
１８９グの４−ヒドロキシ−４−（α−ヒドロキシ−α
−フェニル−２−１−’Ｊル）−１−メチルピペリジン
と４００ｒｒＬｌの８８％ギ酸からなる溶液を２時間還
流下で加熱し、冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウム
で塩基性にしついでクロロホルムで抽出する。
このクロロホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
そして濃縮させて固体を得る。
ヘキサンから再結晶させると無色で融点１２３〜１２４
°の１・３−ジヒドロ−１′−メチル−３フエニルスピ
ロ〔イソベンゾフラン−１・４／ ｉペリジン〕が得
られる。
実施例 ２０〜３１ 同様にして製造される実施例１９の化合物■および実施
例２０〜３１の化合物■の組成および構造ならびに出発
物質Ｘおよび中間体Ｍの組成および構造は表■に示され
ておりそして付図中に示されている。
ｍ−フロモアニノールのベンゾイルクロライドおよびｐ
−フルオロベンゾイルクロライドによるフリーデル−ク
ラフッアシル化ではそれぞれ２７”０−Ｅ−４−メトキ
シベンゾフェノン（融点８３８４°）および２−ブロモ
−４７−フルオロ−４メトキシベンゾフエノン（融点７
９〜８１°）が得られ、これらは水素化硼素す） ＩＪ
ウムで還元されて２−ブロモ−４−メトキシベンズヒド
ロール〔沸点１６０°（０，５５ｍｍ））および２−ブ
ロモ−４′−フルオロ−４−メトキシベンズヒドロール
（液体）ニナル。
ベンゼンの２−７”０モー５クロロペンソイルクロライ
ド、２〜フロモー４・５−メチレンジオキシベンゾイル
クロライドおよび２−ブロモ−４・５−ジメトキシベン
ゾイルクロライドによるアシル化では２−ブロモ−５−
クロロベンゾフェノン、２〜ブロモ−４・５−メチレン
ジオキシベンゾフェノンおよび２−フロモ４・５−ジメ
トキシベンゾフェノン（融点７６７７°）が得られ、こ
れらは水素化硼素ナトリウムで還元されて２−ブロモ−
５−クロロベンズヒドロール、２−フロモー４・５−メ
チレンジオキシベンズヒドロールおよび２−ブロモ−４
・５ジメトキシベンズヒドロール（融点８３〜８５°）
になる。
アニソールの２−ブロモベンゾイルクロライドによるア
シル化では２−ブロモ−４′−メトキシベンゾフェノン
（融点９３〜９５°）カ得うれ、これは還元されて２−
ブロモ−４′−メトキシベンズヒドロール（融点６４〜
６５°）になる。
２−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドとフェニルマ
グネシウムブロマイドとの反応では２−ブロモ−４−メ
チルベンズヒドロールが得られる。
０−トリルマグネシウムブロマイド、ｐ−クロロフェニ
ルマグネシウムブロマイド、トリフ− ルオロメチルフェニルマグネシウムフロマイト、３・４
−メチレンジオキシフェニルリチウム、３・４−ジメト
キシフェニルリチウム、 トリルマ− クネシウムブロマイド、ｍ−フルオロフェニルマグネシ
ウムフロマイトおよびｐ−フルオロフェニルマグネシウ
ムフロマイトの２−ブロモベンズアルデヒドへの付加で
はそれぞれ２−ブロモ−２′メチルベンズヒドロール、
２−フロモー４／ クロロベンズヒドロール、２−フ
ロモー４’−ト’Ｊフルオロメチルベンズヒドロール〔
融点１２５゜（０，２ｍｍ）、ｌ、２−ブロモ−３′・
４′−メチレンジオキシベンズヒドロール、２−ブロモ
−３′・４′ジメトキシベンズヒドロール、２−ブロモ
−４′メチルベンズヒドロール〔沸点１４５°（０，２
５ｉｍ）、）、２−７”ロモー３７−フルオロベンズヒ
ドロール、２−ブロモ−４′−フルオロベンズヒドロー
ル（融点７７〜７９°）が得られる。
またｐ−フルオロフェニルマグネシウムフロマイトの２
−ブロモ４−フルオロベンズアルデヒドへの付加では２
７０モー４・４′−ジフルオロベンズヒドロール（融点
７８〜８００）が得られる。
上記２−フロモー４−フルオロベンズアルデヒドは２−
クロモ４−フルオロトルエンを三酸化クロムで酸化し続
いて中間体のアセタールジアセテートを加水分解するこ
とにより製造される。
３−ブロモフルオロベンゼンのベンゾイルクロライドあ
るいはｐ−フルオロベンゾイルクロライドによるフリー
デル−クラフッアシル化ではそれぞれ２−ブロモ−４−
フルオロベンゾフェノン〔沸点１１１〜１１４°（０，
０５冗０〕および２ブロモ−４・４’−ジフルオロベン
ゾフェノンが得られる。
これらは還元されて２−ブロモ−４＝フルオロベンズヒ
ドロールおよび２−フロモー４・４７−ジフルオロベン
ズヒドロール（融点７８〜８０°）になる。
メチルリチウムの２−ブロモベンゾフェノンへの付加で
は２−ブロモフェニルメチルフェニルカルビノールが得
られる。
メチルマグネシウムヨータイトのメチル０−ブロモベン
ゾエートへの付加では２−フロモフェニルジメチルカル
ビノールが得られる。
実施例 ３２ ■・３−ジヒドロ−１′−メチル−３−フェニルスピロ
〔インベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 １５２ｓ’の２−ブロモベンズヒドロール、１リツトル
のメタノールおよび４５ｍ１の濃塩酸からなる浴液を２
４時間還流下で加熱し、冷却し、１ｏｏｙの炭酸カリウ
ムと共に攪拌し、濾過しついで蒸留して２−ブロモベン
ズヒドリルメチルエーテル〔沸点１２６〜１２８°（０
，７間）〕が得られる。
３８ｒｒＬｌのテトラヒドロフランおよび１４ｍＡ’の
ヘキサン中における２−プロモーベンズヒドリルメチル
エーテルの冷（−６０°）攪拌溶液にヘキサン中５３ｒ
ｒＬｌの２．１ Ｍ ｎ−ブチルリチウムを徐々に加え
る。
２時間後１５ＴＬｌのテトラヒドロフラン中１０．７′
？の１−メチル−４−ピペリドンの溶液を流加し、その
懸濁液を一６０°で３時間続いて室温で１５時間攪拌す
る。
氷と水を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。
そのクロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させそ
して濃縮させて４−ヒドロキシ−４−（α−メトキシ−
α−フェニル−２−） ！Ｊル）−１−メチルピペリジ
ンとベンズヒドロールメチルエーテルとの混合物を得る
。
この油状物を６．０ ｍｌの塩酸を含有する２４０ｍ１
の酢酸中で３０分間還流下で加熱する。
水で希釈し、過剰の水酸化ナトリウムを加えると固体が
沈殿する。
ヘキサンから再結晶させると１・３−ジヒド０−１’−
メチルー３−フェニルスピロ〔イソベンゾフラン−１・
４′−ピペリジン〕（融点１２３〜１２４°）が得られ
る。
実施例 ３３ １′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３−フェニルスピ
ロ〔イソベンゾフランート３′−ヒヘリシン〕 実施例３２に記載の方法を従い、■−メチル４−ピペリ
ドンの代わりにＮ−ベンジル−３−ピロリドンを置換す
ることにより淡黄色油状物を得、これを放置して晶出さ
せ、低沸点石油エーテルから再結晶させると針方晶系の
結晶（融点８５〜８７°）が得られる。
Ｃ２４Ｈ２３ＮＯとして元素分析結果は次のとおりであ
る。
計算値 Ｃ８４，４１％、Ｈ６，７８％、Ｈ４，１０％ 実測値 Ｃ８４，１５％、Ｈ６，９１％、Ｈ４，１３％ 実施例 ３４ １′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３−ｐ−）リスピ
ロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 Ａ２−フロモー４′−メチルベンズヒドロールを実施例
３２に記載の方法にしたがって処理すると２−フロモー
４７−メチルベンズヒドリルメチルエーテル〔沸点１２
５°（０，２５冗０〕が得られる。
Ｂ 実施例３３に記載の方法に従い、２−クロモ４′−
メチルベンズヒドリルメチルエーテルと１−ベンジル−
４−ピペリドンとを反応させ、イソプロパツールから再
結晶させると白色粉末（融点９８〜９９°）が生成され
る。
Ｃ２６Ｈ２７ＮＯとして元素分析結果は次のとおりであ
る。
計算値 Ｃ８４，５１％、Ｈ７，３７％、Ｎ３．７９％ 実測値 Ｃ８４，７２％、Ｈ７，５０％、Ｎ３．７９％ 実施例 ３５ １′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロ
フェニル−６−メドキシスピロ〔イソベンゾフラン−１
・４′−ピペリジン〕 Ａ２−フロモー４′ニフルオロ−４−メトキシベンズヒ
ドロールを前記実施例３２に記載の方法にしたがって処
理すると２−ブロモ−４′−フルオロ−４−メトキシベ
ンズヒドリルメチルエーテルが油状物として得られる。
Ｂ 前記実施例３３に記載の方法に従い、２−フロモー
４′−フルオロ−４−メトキシベンズヒドリルメチルエ
ーテルと１−ベンジル−４−ピペリドンとを反応させ、
ヘプタンから再結晶させると白色固体（融点８６〜８８
°）が生成される。
Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ２として元素分析結果は次のとおり
である。
計算値 Ｃ７７，３９％、Ｈ６，５０％、Ｎ３．４７％ 実測値 Ｃ７６，８４％、Ｈ６，５４％、Ｎ３．４６％ 実施例 ３６ １・３−ジヒドロ−１′−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルスピロ〔インベンゾフラン−１・４′−ピペリジ
ン〕 ７．７グの１′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３フエ
ニルスピロ〔インベンシフラフ−１・４′ピペリジン〕
（実施例４）、４０ＴＬｌのベンゼンおよび２．５ ｍ
ｌのエチルクロロホルメートからなる溶液を１８時間還
流下で加熱しついで濃縮させて固体を得る。
シクロヘキサンから再結晶させると無色結晶（融点１１
５〜１１９°）が得られる。
Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ７４，７５％、Ｈ６，８７％、Ｈ４，１５％ 実測値 Ｃ７４，５５％、Ｈ７，００％、Ｎ４．０６％ 下記表におげろ組成および構造の実施例３７〜※※４７
の化合物■は同様にして製造される。
実施例 ４８ １・３−ジヒドロ−３−フェニルスピロ〔イソベンゾフ
ラン−１・４′−ピペリジン〕 Ａ ６．３ｆの１・３−ジヒドロ−ｌ′−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルスピロ〔イソベンツフラン−１
・４′−ピペリジン〕（実施例３６）、３００ｍ１！の
エタノールおよび２４０ｍ１の２０％水酸化カリウム水
溶液からなる溶液を９時間還流下で加熱し、冷却し、２
５０ｒｒＬｌに濃縮し、水で希釈しついでクロロホルム
で抽出する。
このクロロホルム溶液を炭酸カリウム上で乾燥させつい
で濃縮させる。
残留物をシクロヘキサンから再結晶させて無色結晶（融
点１１９〜１２３°）を得る。
Ｃｌ８Ｈ１，ＮＯとして元素分析結果は次のとおりであ
る。
計算値 Ｃ８１，４８％、Ｈ７，２２％、Ｎ５．２８％ 実測値 Ｃ８１，５５％、Ｈ７，５６％、Ｎ５．１２％ 塩酸塩の融点は２６２°である。
Ｂ ２．９グの１′−ベンジル−■・３−ジヒドロ３′
−フェニルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペ
リジン〕（実施例４）、０．４りの炭素上１０％パラジ
ウム、２ｏｍ、ｌの９５％エタノールおよび２ｒｒＬｌ
の濃塩酸からなる混合物を５０ｐｓｉおよび５０°で水
素化する。
水素吸収終了後混合物をｐ過し、１液を濃縮させる。
残留物をシクロヘキサンから再結晶させると無色結晶（
融点１１９〜１２３°）が得られる。
下記表における組成および構造の実施例４９〜６１の化
合物■は同様にして製造される。
実施例 ６２ １′−アセチルート３−ジヒドロ−３−フェニルスピロ
〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 ６、（１（７）１・３−ジヒドロ−３−フェニルスピロ
〔インベンゾフラン−Ｉ・４′−ピペリジン〕（実施例
４８）、２゜４グのトリエチルアミンおよヒ５０ ｍ１
．のクロロホルムからなる冷攪拌溶液に２゜Ｏグのアセ
チルクロライドと５０ｒＩＬｌのクロロホルムからなる
溶液を温州する。
混合物を室温で２時間攪拌し、水洗し、硫酸す） リウ
ム上で乾燥させついで濃縮させる。
残留物をクロロホルムから再結晶させると無色結晶（融
点１２８〜１３０°）が得られる。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ７７，８９％、Ｈ６，９０％、Ｈ４，５５％ 実測値 Ｃ７８，０６％、Ｈ６，９９％、Ｈ４，４３％ 下記表におげろ組成および構造の実施例６３〜６９の化
合物■は同様にして製造される。
実施例 ７０ １・３−ジヒドロ−１′−エチル−３−フェニルスピロ
〔イソベンゾフランート４′−ピペリジン〕 ５ｏｒｒＬｌのテトラヒドロフラン中における０、５３
ｆの水素化アルミニウムリチウムの攪拌懸濁液に５０＋
７１１のテトラヒドロフラン中における２、２０Ｐの１
′−アセチルート３−ジヒドロ−３−フェニルスピロ〔
イソベンゾフラン−１・４′−ヒペリジン〕（実施例６
２）の溶液を温和する。
混合物を２時間還流下で加熱し、冷却し、水で注意深く
急冷しつい※※でエーテルで抽出する。
エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして濃縮
させて固体を得る。
クロロホルムから再結晶させると無色結晶（融点１１３
〜１１５°）が得られる。
Ｃ２ｏＨ２３ＮＯとして元素分析結果は次のとおりであ
る。
計算値 Ｃ８１，８７％、Ｈ７，９１％、Ｈ４，７７％ 実測値 Ｃ８１，７６％ Ｈ８，１０％、Ｈ４，６２％ 下記表における組成および構造の実施例７１〜７９の化
合物■は同様にして製造される。
実施例 ８０ １・３−ジヒドロ−１’−（３−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）フロビル〕−３−フェニルスピロ〔イソベンゾフ
ラン−１・４′−ピペリジン〕４．９Ｓ’の１・３−ジ
ヒドロ−３−フェニルスピロ〔インヘンシフラン−１・
４′−ピペリジン〕（実施例４８）、４９１のω−クロ
ロ−ｐ−フルオロブチロフェノンエチレンケタール、１
０？の炭酸カリウムおよび５０ｒｒＬｌのブタノールか
らなる攪拌混合物を４６時間還流下で加熱しついで２過
する。
Ｆ液を濃縮して油状物を得、これを５０ｍ１の３Ｎ塩酸
および５０ＴｒＬｌのエタノールと共に攪拌する。
混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にしそしてベンゼン
で抽出する。
ベンゼン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして濃縮
させる。
残留物をエーテルから再結晶させて無色結晶（融点１３
７〜１３８°）を得る。
Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ２として元素分析結果は次のとおり
である。
計算値 Ｃ７８，３０％、Ｈ６，５７％、Ｎ ３．２
６％ 実測値 Ｃ７８，２８％、Ｈ６，５９％、Ｎ３．１２％ 下記表における組成および構造の実施例８１〜８８の化
合物■は同様にして製造される。
アルキル化剤がケタール基を含有しない場合には実施例
８０の酸加水分解段階は省略される。
実施例 ８９ １′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３・５−ジメトキ
シ−３−フェニルスピロ〔イソベンツフラン−１・４′
−ピペリジン〕 １′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
５−メトキシ−３−フェニルスピロ〔イソベンゾフラン
−１・４′−ピペリジン〕（実施例１の方法により製造
された）、メタノールおよび触媒量のメタノール性塩化
水素からなる溶液を還流下で加熱し、冷却し、水酸化ナ
トリウムで塩基性にしついで水で希釈する。
混合物を酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチル溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥させそして濃縮させて固体を得る
。
アセトン−水から再結晶させると無色結晶（融点１２９
〜１３３°）が得られる。
Ｃ２□Ｈ２，ＮＯ３として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ７８，０３％、Ｎ７．０５％、Ｎ ３３７％ 実測値 Ｃ７８，１５％、Ｎ７．１２％、Ｎ３．２３％ 実施例 ９０ １・３−ジヒドロ−３−、（４−ヒドロキシフェニル）
１／−メチルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′
−ピペリジン〕 ３５グのｌ・３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニ
ル） ｒ／−メチルスピロ〔イソベンゾフラン−１・
４′−ピペリジン〕（実施例１０）および２０ｍ、ｌの
４８％臭化水素酸からなる溶液を還流下で加熱し、冷却
し、水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和しついでク
ロロホルムで抽出する。
このクロロホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
そして濃縮させて油状物を得る。
エーテルで磨砕すると結晶〔融点１３２°（分解）〕が
得られる。
再結晶すると融点は２７３° （分解）に上昇する。
実施例 ９１ ■・３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１′−メチル−３
−フェニルスピロ〔イソベンゾフランート４′−ピペリ
ジン〕 上記実施例９０に記載の方法に従い ｌ・３−ジヒドロ
−６−メトキシ−１′〜メチル−３−フェニルスピロ〔
イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕（実施例２
１）はかすかに桃色の固体（融点２０７〜２１２°）を
与える。
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ７７，２５％、Ｎ７．１８％、Ｎ４．７４％ 実測値 Ｃ７７，０５％、Ｎ７．２３％、Ｎ ４７４％ 実施例 ９２ １・３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１′−メチルー３
−フエニルスピロ〔イソベンシフラント４′−ピペリジ
ン〕 前記実施例９０に記載の方法に従い １・３ジヒドｏ−
５−メトキシ−１′−メチル−３−フェニルスピロ〔イ
ソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕（実施例２０
）はクリーム色の固体（融点１９３〜２００°）を与え
る。
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ７７，２５％、Ｎ７．１８％ Ｎ ４７４％ 実測値 Ｃ７７，００％、Ｎ７．４０％、Ｎ４．６６％ 実施例 ９３ ■・３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−フェニルスピ
ロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 ２．０？の１・３−ジヒドロ−６−ノドキシ−３フエニ
ルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′ピペリジン〕（
実施例５５）および３２ｒｒＬｌの４８％臭化水素酸溶
液からなる懸濁液を還流加熱し、臭化水素酸塩を結晶沈
殿として分離する。
混合物を攪拌しながら氷−水中に注ぎ、沈殿を濾過によ
り集め、１塊を水洗しついで乾燥させる。
エタノールからの再結晶により無色結晶〔融点２７４〜
２７６°（分解）〕を得る。
Ｃ１８ＨＣ１３ＨＩ・ＨＢｒとして元素分析結果は次の
とおりである。
計算値 Ｃ５９，６７％、Ｎ５．５８％、Ｎ３．８７％
、Ｂｒ ２２．０６％ 実測値 Ｃ５９，８３％、Ｎ５．６４％、Ｎ３．９５％
、Ｂｒ ２１．８６％ 参考例 １・３−ジヒドロ−１’−（４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル）−３−−ｙエニルスピロ
〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 上記記載の方法に従い、１・３−ジヒドロ−１′Ｃ３−
（ｐ−フルオロベンゾイル）フロビルヨー３−フェニル
スピロ〔イソベンツフラン−■・４′−ピペリジン〕（
実施例８０）は黄色油状物を生成する。
この油状物をエーテル−石油エーテル混合物で磨砕して
白色結晶を得、これをエタノールから再結晶させて白色
結晶固体（融点１５１〜１５４°）を得る。
Ｃ２８Ｈ３ｏＦＮＯ２として元素分析結果は次のとおり
である。
計算値 Ｃ７７，９３％、Ｎ７．０１％、Ｎ３．２５％ 実測値 Ｃ７７，７８％、Ｎ７．０７％、Ｎ３．１９％ 実施例 ９４ １・３−ジヒドロ−３−ｐ−ヒドロキシフェニル−１′
−メチルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリ
ジン〕 １．０１の１・３〜ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフェニ
ル−１′−メチルスピロ〔イソベンシフラント４′−ピ
ペリジン〕（実施例１０）、１．０１の５７％水素化ナ
トリウム分散物およびジメチルホルムアミドからなる混
合物を窒素下で攪拌する。
こノ攪拌混合物に２．０ ｍｌのエタンチオールを速や
かに加える。
混合物を４時間窒素下で還流し、冷却し、氷−水中に注
ぎそしてＩＮ塩酸で酸性にする。
生成物を集め、乾燥させついで沸騰ジメチルスルホキシ
ド中に溶解し、その溶液を１過する。
冷却により小さな無色結晶〔融点２７３°（分解）：が
分離される。
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２として元素分析結果は次のとおりで
ある。
計算値 Ｃ７７，２６％、Ｈ７，１７％、Ｈ４，７４％ 実測値 Ｃ７６，２８％、Ｈ７，３３％、Ｈ４，７１％ 実施例 ９５ １′−ベンジル−１・３−ジヒドロ−３・３−ジフェニ
ルスピロ〔イソベンツフラン−１・３′ピペリジン〕 実施例１に記載の方法により１′−ベンジルート３−ジ
ヒドロスピロ〔インベンゾフラン−１・３′ピペリジン
〕−３−オンを大過剰のフェニルリチウムと反応させる
と灰白色の結晶（融点１４４〜１４６°）が得られる。
Ｃ３１Ｈ２９ＮＯとして元素分析結果は次のとおりであ
る。
計算値 Ｃ８６，２７％、Ｈ６，７７％、Ｎ ３．２
５％ 実測値 Ｃ８６，２２％、Ｈ７，０９％、Ｎ３．２１％ 実施例 ９６ Ｈ−１・３−ジヒドロ−３−フェニルスピロ〔インベン
ゾフラン−１・４′−ピペリジン〕ｏ、ｓｏｙの１・３
−ジヒドロ−３−フェニルスピロ〔イソベンゾフラン−
１・４′−ピペリジン〕（実施例４８）および３ｍｌの
メタノールからなる攪拌溶液に６ＴｒＬｌのメタノール
中における１、１６Ｓ’のジー（ｐ−トルオイル）−ｄ
−酒石酸の溶液を加える。
この溶液を濃縮乾固させ、残留物をメタノール−水から
３度再結晶させると無色結晶が得られる。
これらの結晶をメタノール中に溶解しそして過剰の水酸
化す） ＩＪウム水溶液で処理する。
混合物をエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させそして濃縮させて油状固体を得る
。
シクロヘキサンから再結晶させると灰白色の結晶〔融点
９９〜１０７°、〔α）２５１２６．０°（ｃ＝１．３
５、ＭｅＯＨ））が得られる。
実施例 ９７ （−１−）−１・３−ジヒドロ−３−フェニルスピロ〔
イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕無色結晶で
融点１０４〜１１２°、〔α〕君０＋１３４．４°（ｃ
＝１．．３５、ＭｅＯＨ）の上記化合物は実施例９６に
記載の方法により１・３−ジヒドロ−３−フェニルスピ
ロ〔イソベンシフラント４′−ピペリジン〕（実施例４
８）およびジ（ｐ−トルオイル）−１−酒石酸から製造
されるか、あるいはまた実施例９６の水性メタノール性
母液から回収される。
実施例 ９８ ■・３−ジヒドロ−１′・３−ジメチル−３−フェニル
スピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕 ２０ｒｎｌのテトラヒドロフラン中における１、４１の
１・３−ジヒドロ−１′−メチル−３−フェニルスピロ
（イノベンゾフラン−１・４′−ピペリジン〕（実施例
２）の溶液を一５０°に冷却しついでヘキサン中におけ
る４７７１１のブチルリチウムで温州処理する。
窒素下で３０分間攪拌を続ける。この溶液に１０ＴＩＬ
ｌのテトラヒドロフラン中９００ｍ９の硫酸ジメチルを
徐徐に加える。
混合物を一１０°で１時間続いて周囲温度で一夜攪拌す
る。
氷を加え、混合物をエーテルで抽出しそして有機溶液を
濃縮して油状物を得る。
この油状物は臭化水素酸塩に変換されついで酢酸エチル
から再結晶されて結晶（融点１２２〜１２５°）になる
。
Ｃ２ｏＨ２３ＮＯ−ＨＢｒとして元素分析結果は次のと
おりである。
計算値 Ｃ６４，１７、Ｈ６，４６％、 Ｎ３．７４％、Ｂｒ ２１．３５％ 実測値 Ｃ６４，２７％、Ｈ６，６８％、Ｎ３．４２％
、Ｂｒ ２０．９８％ 下記表における組成および構造の実施例９９〜１０１の
化合物■は同様にしてｌ・３−ジヒドロ１′−メチル−
３−フェニルスピロ〔イソベンゾフラン−１・４′−ピ
ペリジン〕（実施例２）から製造される。
実施例 １０２ １′−シクロプロピルメチル−１・３−ジヒドロ−３−
フェニルスピロ〔イソベンゾフラン−１３′−ピロリジ
ン〕 実施例６２の方法によりｌ・３−ジヒドロ−３フエニル
スピロ〔イソベンシフラフ−１・３′ピロリジン〕をシ
クロプロピルカルボニルクロライドと反応させ、続いて
実施例７０の方法により水素化アルミニウムリチウム還
元を行なってアミンが得られる。
このアミンはその臭化水素酸塩に変換され、これはアセ
トン−酢酸エチル混合物からの再結晶で融点１８７〜１
９０°を示す。
Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ−ＨＢｒとして元素分析結果は次のと
おりである。
計算値 Ｃ６５，２８％、Ｈ６，２６％、Ｎ３．６２％ 実測値 Ｃ６５，０８％、Ｈ６，３６％、Ｎ ３４５％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒは水素、低級アルコキシ基、ハロゲンまたは
    水酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ１は水素、Ｃ
    １〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアル
    キル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、フェニル−Ｃ１〜
    Ｃ３−アルキル基、式（ＣＨ２）Ｘ−ＣＨ（ＰｈＲ“）
    ２で表わされるジフェニルアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−ア
    ルカノイル基、式Ｃｏ（ＣＨ２’）ｘ−ｐｈ で表わさ
    れるフェニルアルカノイル基、式−ＣＯＰｈＲ”’で表
    わされるベンゾイル基、式−（ＣＨ２） ｘ ＣＯＰ
    ｈ Ｒ“で表わされるベンゾイルアルキル基、式 （ＣＨ２） Ｘ−ＣＨｏＨＰｈＲ“で表わされるフェニ
    ルヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシカル
    ボニル基、フェニルオキシカルボニル基あるいはＣ４〜
    Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基であり、Ｘは１〜３
    であり、Ｒ“は水素または弗素であり、Ｒ″′は水素ま
    たは低級アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３−アルキル
    基または低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルも
    しくは弗素の１個または２個によって置換されていても
    よいフェニル基であり、Ｒ′は水素、アルキル基または
    テトラヒドロピラニル基であり、Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６
    −アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ基、水酸基、フ
    ェニル基あるいはヒドロキシフェニル基であり、ｎは２
    または３でありそしてｎ′は１または２である〕で表わ
    される化合物を酸つ処理して環化することからなる、式
    ■ （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述
    したとおりである）で表わされる化合物およびその薬学
    的に許容し得る酸付加塩の製法。 ２ 式Ｍ′ 〔式中Ｒは水素、低級アルコキシ基、ハロゲンまたは水
    酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３
    −アルキル基または低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級
    アルキルもしくは弗素の１個または２個によって置換さ
    れていてもよいフェニル基であり、Ｒ′は水素、アルキ
    ル基またはテトラヒドロピラニル基であり、Ｙは水素、
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ基、
    水酸基、フェニル基あるいはヒドロキシフェニル基であ
    り、ｎは２または３でありそしてｎ′は１または２であ
    る〕で表わされる化合物を酸で処理して環化し式（式中
    、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述したとおりで
    ある）で表わされる対応する化合物となし、次いでこの
    化合物を水素添加することを特徴とする、式■ （式中、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述したと
    おりである）で表わされる化合物およびその薬学的に許
    容し得る酸付加塩の製法。 ３ 式ｙ 〔式中Ｒは水素、低級アルコキシ基、ハロゲンまたは水
    酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ′１はＣ１〜Ｃ
    ６−アルキル基、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルアルキル
    基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３
    −アルキル基、式 （ＣＨ２）ｘ ＣＨ（ＰｈＲ“）２で表わされるジフ
    ェニルアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基、式Ｃ
    ｏ（ＣＨ２）Ｘ−Ｐｈで表わされるフェニルアルカノイ
    ル基、式−ＣＯＰｈＲ”’で表わされるベンゾイル基、
    式−（ＣＨ２）Ｘ７ＣＯＰｈＲ“で表わされるベンゾイ
    ルアルキル基、式 −（ＣＨ２）Ｘ−ＣＨＯＨＰｈＲ“で表わされるフェニ
    ルヒドロキシアルキル基あるいはＣ４〜Ｃ８−シクロア
    ルキルカルボニル基であり、Ｘは１〜３であり、Ｒ“は
    水素または弗素であり、Ｒ″′は水素または低級アルキ
    ルであり、Ｒ２はＣｌ−Ｃ３−アルキル基または低級ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは弗素の１
    個または２個によって置換されていてもよいフェニル基
    であり、Ｒ′は水素、アルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基であり、Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、
    Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ基、水酸基、フェニル基あるい
    はヒドロキシフェニル基であり、ｎは２または３であり
    そしてｎ′は１または２である〕で表わされる化合物を
    酸で処理して環化し式ｙ （式中、Ｒ１Ｒ’１、Ｒ２、Ｙ、、ｍ、、ｎおよびｎ′
    は上述したとおりである）で表わされる対応する化合物
    となし、次いでこの化合物をクロロホルメートと反応さ
    せることを特徴とする、式■ （式中、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述したと
    おりでありそしてＲｅはＣ２〜Ｃ６−アルコキシカルボ
    ニル基またはフェニルオキシカルボニル基である）で表
    わされる化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
    の製法。 ４ 式Ｍ′ 〔式中、Ｒは水素、低級アルコキシ基、）・ロゲンまた
    は水酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ２はＣ１〜
    Ｃ３−アルキル基または低級アルコキシ、ヒドロキシ、
    低級アルキルもしくは弗素の１個または２個によって置
    換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ′は水素、ア
    ルキル基またはテトラヒドロピラニル基であり、Ｙは水
    素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、
    水酸基、フェニル基するいはヒドロキシフェニル基であ
    り、ｎは２または３でありそしてｎ′は１または２であ
    る〕で表わされる化合物を酸で処理して環化し式（式中
    、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述したとおりで
    ある）で表わされる対応する化合物となし、次にこの化
    合物を水素添加して式■（式中、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎ
    およびｎ′は上述したとおりである）で表わされる化合
    物を生成させそしてこの化合物をアルキル化またはアシ
    ル化することを特徴とする、式ＸＶ （式中、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述したと
    おりでありそしてＲ’ｊ’はＣ１〜Ｃ６−アルキル基、
    Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−
    アルケニル基、フェニル−Ｃ，〜Ｃ３−アルキル基、式
    （ＣＨ２）Ｘ−ＣＨ（ＰｈＲ“）２で表わされるジフェ
    ニルアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基、式−Ｃ
    Ｏ（ＣＨ２）Ｘ−Ｐｈで表わされるフェニルアルカノイ
    ル基、式−ＣＯＰｈＲ’／／で表わされるベンゾイル基
    あるいは式 （ＣＨ２）Ｘ−ＣＯＰｈＲ“で表わされるベンゾイルア
    ルキル基であり、Ｘは１〜３であり、Ｒ“は水素または
    弗素であり、Ｒ″′は水素または低級アルキル基である
    ）で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得る酸
    付加塩の製法。 ５ 式Ｍ″′ 〔式中Ｒは水素、低級アルコキシ基、ハロゲンまたは水
    酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ４はＣ２〜Ｃ６
    アルカノイル基、式 Ｃ０（ＣＨ２）Ｘ Ｐｈ （ｘは１〜３である）で
    表わされるフェニルアルカノイル基あるいは０４〜Ｃ８
    シクロアルキルカルボニル基であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３
    −アルキル基または低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級
    アルキルもしくは弗素の１個または２個によって置換さ
    れていてもよし・フェニル基であり、Ｒ′は水素、アル
    キル基またはテトラヒドロピラニル基であり、Ｙは水素
    、Ｃ１〜Ｃ６−７／ｌ／キル基、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキ
    シ基、水酸基、フェニル基あるいはヒドロキシフェニル
    基であり、ｎは２または３でありそしてｎ′は１または
    ２である〕で表わされる化合物を酸で処理して環化し式
    ■″′（式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′
    は上述したとおりである）で表わされる対応する化合物
    となし、次にこの化合物を還元することを特徴とする、
    式ＸＶＩ （式中、Ｒ，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ／は上述したと
    おりであり、そしてＲ／、は、Ｃ０〜Ｃ６アルキル基、
    Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アル
    ケニル基、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、あるいは
    式（ＣＨ２） ｘ ＣＨ（ｐ ｈ Ｒ“）２ （Ｘは
    １〜３である）で表わされるジフェニルアルキル基であ
    り、Ｒ“は水素または弗素である）で表わされる化合物
    およびその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法。 ６ 式Ｘ■ 〔式中Ｒは水素、低級アルコキシ基、）・ロゲンまたは
    水酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ１は水素、Ｃ
    ３〜Ｃ６アルキル基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキ
    ル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３
    アルキル基、式 （ＣＨ２）ｘ−ＣＨ（ＰｈＲ“）２で表わされるジフェ
    ニルアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、式Ｃ０（
    ＣＨ２）ｘ−ｐｈ で表わされるフェニルアルカノイル
    基、式−ＣＯＰｈＲ”’で表わされるベンゾイル基、式
    −（ＣＨ２） Ｘ−□Ｃ０ＰｈＲ“で表わされるベンゾ
    イルアルキル基、式 （ＣＨ２）ｘ−ＣＨＯＨＰｈＲ“で表わされるフェニル
    ヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニ
    ル基、フェニルオキシカルボニル基あるいはＣ４〜Ｃ８
    シクロアルキルカルボニル基であり、Ｘは１〜３であり
    、Ｒ“は水素または弗素であり、Ｒ／／／は水素または
    低級アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル基また
    は低級アルコキシ、ヒドロキシ１．低級アルキルもしく
    は弗素の１個または２個によって置換されていてもよい
    フェニル基であり、Ｒは水素、アルキル基またはテトラ
    ヒドロピラニル基であり、Ｙ′は水酸基であり、ｎは２
    または３でありそしてｎ′は１または２である〕で表わ
    される化合物を酸で処理して環化し式Ｘ■（式中、Ｒ，
    Ｒ，、Ｒ２、Ｙ′、ｍ、ｎおよびｎ′は上述したとおり
    である）で表わされる対応する化合物となし、次にこの
    化合物を酸触媒作用下で脂肪族モノアルコールと反応さ
    せることを特徴とする、式■ （式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｎ′は上述した
    とおりでありそしてＹ“はＣ１〜Ｃ３−アルコキシ基で
    ある）で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得
    る酸付加塩の製法。 Ｔ 式ＸＸ 〔式中、Ｚは低級アルコキシ基であり、ｍは１または２
    であり、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ４〜
    Ｃ８−シクロアルキルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルケニ
    ル基、フェニル−０１〜Ｃ３−アルキル基、式（ＣＨ２
    ）Ｘ−ＣＨ（ＰｈＲ“）２ で表わされるジフェニルア
    ルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基、式−ＣＯ（Ｃ
    Ｈ２）ｘ−Ｐｈで表わされるフェニルアルカノイル基、
    式−ＣＯＰｈＲ″′で表わされるベンゾイル基、式−（
    ＣＨ２）ｘ−ＣＯＰｈＲ“で表わされるベンゾイルアル
    キル基、式 （ＣＨ２）Ｘ−ＣＨＯＨＰｈＲ“で表わされるフェニル
    ヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニ
    ル基、フェニルオキシカルボニル基あるいはＣ４〜Ｃ８
    −シクロアルキルカルボニル基であり、Ｘは１〜３であ
    り、Ｒ“は水素または弗素であり、Ｒ″′は水素または
    低級アルキルであり、Ｒ２はＣ７〜Ｃ３−アルキル基ま
    たは低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルもしく
    は弗素の１個または２個によって置換されていてもよい
    フェニル基であり、Ｋは水素、アルキル基またはテトラ
    ヒドロピラニル基であり、Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    キル基、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ基、水酸基、フェニル
    基あるいはヒドロキシフェニル基であり、ｎは２または
    ３でありそしてｎ′は１または２である〕で表わされる
    化合物を酸で処理して環化し式ＸＸ［（式中、Ｚ、 Ｒ
    １、Ｒ２、Ｙｌｍ、ｎおよびｎ′は上述したとおりであ
    る）で表わされる対応する化合物となし、次にこの化合
    物を臭化水素酸または三臭化アルミニウムで処理するこ
    とを特徴とする特許 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述した
    とおりでありそしてＺ′は水酸基である）で表わされる
    化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法。 ８ 式ｘｘｍ 〔式中Ｒは水素、低級アルコキシ基、ハロゲンまたは水
    酸基であり、ｍは１または２であり、Ｒ１は水素、Ｃ１
    〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ４Ａ−０８−シクロアルキルア
    ルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、フェニル−Ｃ１
    〜０３−アルキル基、式 （ＣＨ２） Ｘ−ＣＨ（ＰｈＲ“）２で表わされるジフ
    ェニルアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基、式Ｃ
    ０（ＣＨ２）ｘ−Ｐｈで表わされるフェニルアルカノイ
    ル基、式−ＣＯＰｈＲ″′で表わされるベンゾイル基、
    式−（ＣＨ２）Ｘ−ＣＯＰｈＲ“で表わされるベンゾイ
    ルアルキル基、式 （ＣＨ２）ｘ−ＣＨＯＨＰｈＲ“ で表わされるフェニ
    ルヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシカル
    ボニル基、フェニルオキシカルボニル基アルいはＣ４〜
    Ｃ８−シクロアルキルカルボニル基であり、Ｘは１〜３
    であり、Ｒ“は水素または弗素であり、Ｒ″′は水素ま
    たは低級アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３−アルキル
    基または低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルも
    しくは弗素の１個または２個によって置換されていても
    よいフェニル基であり、Ｒ′は水素、アルキル基または
    テトラヒドロピラニル基であり、ｎは２または３であり
    そしてｎ′は１または２である〕で表わされる化合物を
    酸で処理して環化し式ｘｘｔｖ （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびｎ′は上述
    したとおりである）で表わされる対応する化合物となし
    、次にこの化合物をアルキルリチウムおよびアルキル化
    剤で処理することを特徴とする、式ＸＸ■ （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｎ′は上述した
    とおりでありそしてＹ″′はアルキル基である）で表わ
    される化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩の
    製法。
JP49142997A 1973-12-12 1974-12-12 チカンサレタ １ ３− ジヒドロスピロ （ イソベンゾフラン ） カゴウブツノセイホウ Expired JPS5833876B2 (ja)

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