KR810000027B1

KR810000027B1 - 치환된 1,3-디하이드로스피로 [이소벤조푸란]류의 제조방법

Info

Publication number: KR810000027B1
Application number: KR750000027A
Authority: KR
Inventors: 존 바우어 빅타; 쥬니어 레이몬드 월터 코슬리
Original assignee: 한스 하인즈 로이터 알베르트 엔데만; 훽스트 아크리엔 게젤샤프트; 알베르트 엔데만
Priority date: 1975-01-09
Filing date: 1975-01-09
Publication date: 1981-02-02

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 1,3-디하이드로스피로 [이소벤조푸란]류의 제조방법

본 발명은 항우울제, 정신안정제 및 진통제로 유용하며 중간체로도 유용한 다음 구조식(I)의 치환된 1,3-디하이드로스피로 [이소벤조푸란]류 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시이고 R₁은 수소, C₁-C₆알킬, C₄-C₈사이클로알킬알킬, C₃-C₆알케닐, 구조식(CH₂)x-PhR의 페닐알킬, 구조식(CH₂)m-CH(PhR)₂디페닐알킬, 구조식 -(CH₂)m-OCHPh₂의 디페닐메톡시알킬, C₂-C₆알카노일, 구조식 -CO(CH₂)x-PhR의 페닐알카노일, 구조식 -COPhR의 벤조일, 구조식 -(CH₂)m-COPhR의 벤조일알킬, 구조식 -(CH₂)m CHOHPhR의 페닐하이드록시알킬, C₂-C₆알콕시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 C₄-C₈사이클로알킬 카보닐이고

R₂는 C₁-C₆알킬 또는 구조식 PhRm의 페닐이고

Y는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 하이드록시 또는 구조식 PhR의 페닐이고

Ph는 페닐이고

m, n 및 n'는 1 내지 3의 정수이고

X는 1 내지 4의 정수를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 문헌에 발표되지 않은 신규의 화합물이다.

다음 구조식의 스피로 [프탈란-피페리딘]류는 떠블유·제이·호울리안 등의 미특허 3,686,186호에 기술되어 있고 본 발명의 범위밖의 화합물이다.

상기 구조식 에서

R₁은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고

R₂는 수소 또는 벤질이며

Z는 -CH₂- 또는 -CO-를 나타낸다.

또한 다음 구조식의 천연물질이 와이·이 누부시 등의 ＂화학과 약학회보＂(일본), 12,747(1964)에 기술되어 있다.

바람직한 화합물은 R이 수소, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시이고 R₁이 수소, C₁-C₆알킬, C₄-C₅사이클로알킬알킬, C₃-C₅알케닐, 구조식-(CH₂)m-PhR의 페닐알킬, 구조식-(CH₂)m-CH-(PhR)₂의 디페닐알킬, C₂-C₄알카노일, 구조식-CO(CH₂)m-PhR의 페닐알카노일, 구조식-(CH₂)m-COPhR의 벤조일알킬, 구조식-COPhR의 벤조일, C₂-C₃알콕시카보닐 또는 C₄-C₇사이클로알킬카보닐이고 R₂는 C₁-C₃알킬 또는 구조식 PhR＂의 페닐(이때 R＂는 수소, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸이다), Y는 수소, C₁-C₃알킬, C₁-C₄알콕시 또는 구조식 PhR＂의 페닐을 나타내는 화합물이다.

약학적으로 무독한 산부가염의 제조시 사용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산류와 타타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기 산류가 있다.

본 발명에 따라 제조된 화합물 중 어떤 화합물들은 다른 화합물보다 약학적으로 활성이 더 크다. 그럼에도 불구하고 즉 Y가 하이드록시이거나 R₁알카노일, 페닐알카노일, 벤조일, 알콕시카보닐, 벤질옥시 카보닐, 페녹시카보닐, 벤질 또는 치환된 벤질을 나타내는 화합물과 같은 보다 약학적 활성이 낮은 화합물은, 보다 활성이 높은 화합물의 제조시 중간체로 바람직하다. 이 사실은 다음에 기술하는 제조방법에서 명백하게 나타난다.

먼저 이 제조방법을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다. 여기서 R, R₁, R₂, Y, m, n 및 n'는 구조식(I)에서와 같고 X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.

[방법 ＂A＂]

R이 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메틸렌 디옥시이고 m이 1 또는 2인 구조식(II)의 0-할로벤조 산을 0 내지 120℃에서 0.25 내지 24시간 동안 반응물질에 불활성인 에테르, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매 및 디메틸포름아마이드와 같은 촉매의 존재하에 또는 존재없이 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 벤조일 클로라이드로 전환시킨다. 이 벤조일 클로라이드를 -20 내지 35℃에서 디클로로메탄 또는 벤젠과 같은 용매존재하에 중탄산나트륨과 같은 산중화제를 사용하여 또는 없이 2-아미노에탄올(2 위치에 저급알킬로 치환될 수 있다)과 반응시켜 구조식(III)의 0-할로-N-(1-하이드록시-2-메틸-2-프로필-벤즈아마이드를 얻는다. 이 분야의 숙련가에겐 이단계 및 다음 단계에서 반응을 종결하는데 필요한 시간 및 온도가 상호 관련적이며 구조, 반응성분의 조성 및 용매에 따라 좌우된다는 것은 바로 알 수 있는 것이다.

구조식(III)의 0-할로-N-(1-하이드록시-2-메틸-2-프로필) 벤즈아마이드를 -20 내지 -40℃에서 톨루엔, 피리딘 또는 클로로포름과 같은 용매 존재하에 또는 없이 티오닐 클로라이드, 포스겐 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 탈수제와 0.5 내지 24시간 반응시켜 구조식(IV)의 0-할로페닐 옥사졸린으로 폐환시킨다.

구조식(IV)의 0-할로페닐옥사졸린을 통상의 조건하에서 그리나드 시약으로 전환시킨다. 통상의 조건으로 예를들면 바람직하기로는 25 내지 100℃에서 에테르나 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 바람직하기로 0.25 내지 24시간 동안 옥소 또는 1,2-디브로모 에탄과 같은 시발제와 함께 또는 이를 사용하지 않고 마그네슘과 반응시키는 것을 들 수 있다. 그리나드 시약을 구조식(V)의 사이클로아즈알칸온과 -60°내지 100℃에서 0.25 내지 24시간 동안 반응시키면 구조식(VI)의 옥사졸리닐페닐 사이클로아즈알칸올이 생성된다.

구조식(VI)의 옥사졸리닐 페닐 사이클로아즈알칸올을 25 내지 125℃에서 10분 내지 24시간 동안 물, 에탄올 또는 아세트산과 같은 용매의 존재하에 또는 존재없이 염산용액이나 황산용애과 같은 산과 반응시켜 구조식(VII)의 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칼〕-3-온을 얻는다.

구조식(VII)의 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]-3-온을 보통의 조건, 예를들면 -60°내지 100℃에서 헥산, 톨루엔, 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매와 함께 10분 내지 24시간 동안 알킬- 또는 아릴마그네슘 할라이드나 알킬- 또는 아릴리튬과 반응시켜 구조식(VIII)의 1,3-디하이드로-3-하이드록시스피로[이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]을 얻는다.

구조식(VIII)의 1,3-디하이드로-3-하이드록시스피로[이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]을 0 내지 110℃에서 톨루엔, 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 10분 내지 24시간 동안 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 구조식(IX)의 0-하이드록시 알킬페닐 사이클로 아즈알칸올을 얻는다.

구조식(IX)의 0-하이드록시 알킬페닐 사이클로 아즈알칸올을 톨루엔 또는 아세트산과 같은 용매와 함께 또는 용매없이 25 내지 150℃ 바람직하기로는 25 내지 110℃에서 5분 내지 24시간, 바람직하기로는 5분 내지 3시간 동안 염산, 포름산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 산과 반응시켜 구조식(X)의 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸)을 얻는다.

[방법 ＂B＂]

R과 m이 방법 A에서 정의한 바와 같고 Y가 수소 또는 알킬이며, R₁가 수소, 알킬 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내는 구조식(XI)의 0-할로벤질 알콜을 바람직하기론 -30 내지 100℃에서 10분 내지 12시간 동안 에테르, 헥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 C₁-C₆의 알킬리튬과 반응시켜 디리튬 유도체로 전환시킨다. 다른 방법으로 구조식(XI)의 0-할로벤질 에테르를 통상의 방법으로 리튬 유도체나 그리나드 시약으로 전환시킨다. 이렇게 얻은 리튬 0-리티오벤즈알콕사이드, 0-리티오벤지에테르 또는 그리나드 시약을 이 형태의 반응에 자주 사용되는 조건, 예를 들면 -80 내지 100℃, 바람직하기로는 -80 내지 20℃에서 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 헥산과 같은 용매 중에서 0.25 내지 24시간 동안 구조식(V)의 사이클로 아즈알칸온과 반응시켜 구조식(XII)의 0-하이드록시 알킬페닐 사이클로 아즈알칸올 또는 이의 에테르를 얻는다.

구조식(XII)의 0-하이드록시 알킬페닐 사이클로 아즈알칸올 또는 이의 에테르는 방법 A에 따라 산과 반응시켜 구조식(I)의 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]으로 폐환시킨다.

[방법 ＂C＂]

R₁이 CH₂PhR인 구조식(I)의 N-벤질-1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]을 1 내지 15기압에서 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매와 염산이과 과염소산과 같은 산 존재하에 에탄올, 아세트산과 같은 용매 또는 물 중에서 25 내지 100℃에서 수소 첨가가 완료될 때까지 수소첨가시켜 상응하는 구조식(XIII)의 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 얻는다.

[방법 ＂D＂]

구조식(XIII)의 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]은 구조식(I)의 N-치환된 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 클로로포르메이트, 예를들면, 알킬- 또는 페닐클로로포르메이트와 25 내지 125℃에서 0.25 내지 24시간 동안 톨루엔이나 벤젠과 같은 용매 중에서 클로로포르메이트, 예를들면 알킬- 또는 페닐클로로포르메이트로 처리하여 상응하는 N-알콕시카보닐- 또는 N-페닐옥시카보닐-1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 얻은 후 물이나 에탄올과 같은 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하거나 혹은 아세트산 중에서 0.25 내지 24시간 동안 25 내지 25℃에서 브롬화수소와 같은 산으로 처리한다.

[방법 ＂E＂]

방법 ＂C＂와 ＂D＂에 따라 얻은 구조식(XIII)의 N-비치환된 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 알카노일 클로라이드 또는 무수물, 아로일 클로라이드 또는 무수물, 아르알카노일 클로라이드, 알킬할라이드, 알케닐할라이드, 사이클로알카노일 할라이드, 아르알킬 할라이드 또는 아로일알킬 할라이드와 반응시켜 상응하는 N-알카노일, N-아로일, N-아르알카노일, N-알킬, N-알케닐, N-사이클로알카노일, N-아르알킬 또는 N-아르일알킬 유도체를 얻을 수 있다.

[방법 ＂F＂]

방법 ＂D＂와 ＂E＂에 의해 얻은 N-알콕시카보닐-N-아릴옥시카보닐-, N-알카노일-, N-사이클로알킬카보닐-, N-아로일, N-아르알카노일-1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 상응하는 N-알킬-, N-사이클로알킬알킬-, 또는 N-아르알카닐-1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 얻는다.

[방법 ＂G＂]

구조식(VIII)의 N-치환-1,3-디하이드로-3-하이드록시스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 산촉매, 예를들면 이런 류의 반응에 통상인 조건하에서 염산의 존재하에 지방족 모노-알코올과 함께 가열하여 상응하는 에테르(I)를 얻는다.

[방법 ＂H＂]

R이 알콕시인 구조식(I)의 N-치환된-1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 통상의 가수분해 조건하에서 브롬화수소산이나 알루미늄 트리브로마이드와 같은 산과 함께 가열하여 상응하는 하이드록시 화합물을 얻는다.

[방법 ＂I＂]

R이 메톡시인 구조식(I)의 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 용매 존재하에서 나트륨 티오에톡사이드와 함께 가열하여 R이 하이드록시인 상응하는 구조식(I) 화합물로 분해시킬 수 있다.

[방법 ＂J＂]

Y가 수소인 구조식(I)의 N-치환된 1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-사이클로 아즈알칸]을 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 -50 내지 50℃에서 수분 내지 수시간 동안 C₁-C₆알킬리튬으로 처리하여 상응하는 리튬 유도체를 얻는다. 이 리튬 유도체를 -25 내지 50℃에서 수분 내지 24시간 동안 그 자체내에서 알킬화하여 Y가 알킬인 상응하는 화합물을 얻는다.

항우울증 표준시험[Interhational Journal of Neuropharnacology 8,73(1969)]에 의해 생쥐에서 테트라 벤즈아진으로 유도된 항우울증을 저해하는 시험결과에서처럼 본 발명에 따라 제조된 화합물은 우울증치료에 유효하다. 따라서, 예를들면, 다음 화합물들이 쥐에서 테트라벤즈아진으로 유도된 우울증의 저해를 나타내는 최소 유효용량(MED)은 다음과 같다.

MED mg/kg

1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘디] 0.5

1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 1.0

1,3-디하이드로-1'-에틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 5.0

1,3-디하이드로-1'메틸-3-(4-메톡시페닐) 스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 2.5

1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피롤리딘] 1.6

1,3-디하이드로-1'-부틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 10.0

1,3-디하이드로-3-p-플루오로페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 0.5

1,3-디하이드로-1'-사이클로프로필메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 2.5

1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,3'-피롤리딘] 0.3

1'-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,3'-피롤리딘] 하이드로브로마이드 0.7

1,3-디하이드로-3-P-톨릴스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 0.8

1,3-디하이드로-6-플루오로-3-P-플루오로 페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 0.8

1,3-디하이드로-6-메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 0.3

1,3-디하이드로-3-P-플루오로페닐-1'-메틸스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 1.4

1,3-디하이드로-3-P-메톡시페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 2.0

1,3-디하이드로-1',3-디메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 하이드로브로마이드 9.5

본 발명에 따라 제조된 이 화합물은 또 포유류의 중추신경계에 억제작용을 나타내므로 진정제로도 유효하다. 이 활성은 중추신경 억제제에 대한 표준시험법(Psychopharmacologia 9,259(1966)]에 따라 쥐에서 시험한 결과 확인된다. 따라서 예를들면 1,3-디하이드로-1'-(2-페닐에틸)-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]이 유효효과를 나타내고 근육 이완과 함께 반사억제를 나타낸다. 최소 유효용량은 20mg/kg이다. 다른 화합물의 최소 유효용량은 다음과 같다.

MED mg/kg

1,3-디하이드로-1'-[3-(4-플루오로벤조일) 프로필]-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 10.0

1,3-디하이드로-1',3-디메틸스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 25.0

1,3-디하이드로-1'-벤질-3,5-디메톡시-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 20.0

1,3-디하이드로-1'-프로필-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 25.0

1,3-디하이드로-1'-벤질-3-(4-플루오로페닐) 스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 25.0

본 발명에 따른 화합물의 진정제로서의 효용은 발에 쇼크를 주어 일으킨 흥분을 저해하고 [Arch. Int. Pharmacodynam. et de Therap 142, 30(1963)], 생쥐의 공격된 상황에서의 암페타민의 독성에 대한 길항 작용 [J Pharmacol. Exp. Therap 87,214(1946)]으로 설명할 수 있다. 따라서 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]과 1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4' -피페리딘]을 각각 3mg/kg과 10mg/kg으로 투여하면 생쥐 50%가, 발에 쇼크를 주어 일으킨 흥분이 저해된다. 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘], 1,3-디하이드로-1'-[3-(4-플루오로벤조일) 프로필)-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 및 1,3-디하이드로-1'-(2--펜에틸)-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 각각 27, 0.9, 1.0mg/kg 투여하면 50%의 생쥐에서 암페타민 독성에 대한 길항작용을 나타낸다. 이러한 데이타는 본 발명의 1,3-디하이드로스피로 [이소벤조푸란]류를 포유류에게 하루에 0.1 내지 50mg/kg 투여시 진정제로서 유용하다는 것을 설명한다.

또한 본 발명에 따른 화합물은 또한 포유류에서 고통을 완화시켜 주는 성질로 보아 진통제로도 유효하다. 이런 진통제로의 사용은 진통제 표준시험법 [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95,729(1957)], 즉 생쥐에서 페닐-0-퀴논으로 유도된 뒤틀림 시험으로부터 알 수 있다. 예를들면 1,3-디하이드로-1'-메틸-3- 페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 8.4mg/kg 투여하여 약 50%, 정도의 진통작용을 나타낸다.

이와 유사하게 1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘과 1,3-디하이드로-1'-[3-(4-플루오로벤조일) 프로필)-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 각각 14.5mg/kg과 10.5mg/kg 투여하는 것이 효과적이다. 또 1,3-디하이드로-1'-에틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘], 1,3-디하이드로-1',3-디메틸-3-하이드록시스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘), 1,3-디하이드로-3-하이드록시-1'-(2-페닐에틸)-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘), 1,3-디하이드로-1',3-디메틸스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘], 1,3-디하이드로-3-(4-케톡시페닐)-1'-메틸스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘) 및 1,3-디하이드로-1'-에톡시카보닐-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘)을 50mg/kg 투여시 각각 79%, 51%, 56%, 57%, 47% 및 52%의 저해효과를 나타낸다. 이와 비교하여 기지의 진통제인 아스피린과 프로폭시펜 하이드로클로라이드는 각각 60mg/kg과 28mg/kg으로 투여할 경우 34%와 50%의 저해를 나타낸다. 이런 데이타로서 본 발명에 따라 제조된 1,3-디하이드로스피로 [이소벤조푸란]류가 포유류에서 하루에 체중 kg당 1 내지 50mg/kg 투여할 경우 진통제로 유효하다는 것을 알 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 이 화합물을 환자에게 통상의 방법, 예를들면 경구투여, 근육주사, 정맥주사, 피하주사, 또는 복강내 주사로 투여할 수 있다. 바람직하기로는 불활성 희석제나 복용가능한 담체와 함께 또는 젤라틴 캅셀이나 정제로서 경구투여하는 방법이다.

경구투여하기 위해 본 발명에 따라 제조된 화합물을 유효성분으로 하여 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁액, 시럽제, 오브라트, 츄잉껌 등과 같은 형태로 사용할 수 있다. 이런 제제는 최소 0.5%의 유효화합물을 함유해야 하지만 특정형태에 따라 변할 수 있어 보통 7 내지 70%로 함유할 수 있다. 이러한 조성물내의 유효성분의 양은 적절히 투여될 수 있도록 하는 양이다. 바람직한 조성물 또는 제제는 경구투여의 단위제제가 10 내지 200mg의 유효화합물을 함유하도록 만든다.

정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등도 다음 성분을 함유할 수 있다. 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제 ; 전분이나 유당과 같은 부형제 ; 알긴산, 감자전분 등과 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 ; 및 서당, 사카린과 같은 감미제 또는 박하, 메틸살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 풍미제가 있다. 캅셀제의 경우 상기 물질외에 지유(脂油)와 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타의 투여단위 제제는 투여단위제제의 물리적 형태를 변경시키는, 예를들면 코팅시키는 기타 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 정제나 환제의 경우는 당이나 쉘락 또는 이 둘로 코팅할 수가 있다. 시럽은 유효화합물 외에 감미제로서 서당과, 방부제, 염료, 착색물, 풍미제를 함유할 수도 있다. 이런 여러가지의 조성물의 제조에 사용되는 물질은 그 양이 약학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 예로서 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.

[실시예 1]

1,3-디하이드로-3-하이드록시-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

a) 400g의 0-브로모벤조산, 230g의 티오닐 클로라이드 및 1㎖의 디메틸포름아마이드 혼합물을 천천히 가열하여 1시간 환류시킨다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압 증류하고 잔류물을 1ℓ의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이렇게 얻은 용액을, 520g의 2-아미노-2-메틸프로판올 1ℓ의 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 교반하면서 적가하고 0°로 냉각시킨 후 이 혼합물을 0°에서 2시간 교반하고 여과한다. 고체물을 송풍 건조하고 2ℓ의 온수에서 1시간 교반시킨 후 여과하고 물로 세척한 뒤 송풍 건조하여 회색이 도는 백색고체인 2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸-2-프로필) 벤즈아마이드를 얻는다. 융점 142 내지 145°

b) 254g의 2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸-2-프로필) 벤즈아마이드를 250㎖의 교반냉(0°) 티오닐클로라이드에 15분에 걸쳐 가한다. 이 용액을 0°에서

시간 교반하고 실온에서 12시간 교반한 다음 1.5ℓ의 에테르에 붓는다. 분리된 고체물을 모아 에테르로 씻고 건조시킨 다음 0°에서 1ℓ의 20% 수산화나트륨 용액에 가한다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고 이 에테르 용액을 탄산칼륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 얻는다. 이를 헥산으로 결정화하여 무색 결정의 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸릴을 얻는다. 융점 39 내지 40°.

c) 53.3g의 2-(2-브로모페닐)-4,4-디메틸-2-옥사졸린을 500㎖ 무수 데트라하이드로푸란에 용해시킨 용액을, 6.2g의 마그네슘 조각과 100㎖의 테트라하이드로푸란을 환류 교반할 혼합물에 적가하여 그리나드 시약을 제조한다. 요오드 결정으로 시작하는 것이 때로 필요하다. 적가 후 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 25㎖ 테트라하이드로푸란에 25㎖ 1-메틸-4-피페리돈을 가한 용액을 적가하고 이를 2시간 가열 환류시킨 다음 실온으로 방냉한다. 약 25㎖ 포화 염화암모늄 용액을 가하고 이 혼합물을 여과한 후 고체물을 벤젠으로 씻는다. 합친 유기용액을 물과 염화나트룸 용액으로 씻고 탄산칼륨으로 건조시킨 다음 농축하여 오일을 얻는다. 에탄올로 결정화하여 무색결정인 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-페닐]-4-하이드록시-1-메틸피페리딘을 얻는다. 융점 162 내지 163°.

d) 6.0g 4-[2-(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일) 페닐]-4-하이드록시-1-메틸 피페리딘을 70㎖의 3N 염산에 용해한 용액을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음 0°로 냉각하고 수산화나트륨을 가해 염기성으로 만든다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름용액을 탄산칼륨으로 건조시킨 후 농축하여 고체물을 얻는다. 벤젠으로 재결정화하여 무색결정인 1,3-디하이드로-1'-메틸스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온을 얻는다. 융점 147 내지 148°.

e) 60㎖ 무수 테트라하이드로푸란에 2.20g의 1,3-디하이드로-1'-메틸스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘)-3-온을 용해한 용액을, 벤젠-에테르에서 냉각 교반시킨 12㎖의 2M 페닐리튬에 15분에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 1시간 동안 0°에서 교반시키고 실온에서 1시간 교반시킨 다음 물로 희석하고 벤젠으로 추출한다. 이 벤젠용액을 무수 탄산칼륨으로 건조시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 에테르를 가하고 에탄올로 재결정하여 무색결정을 얻는다. 융점 182 내지 183°.

분석 : C₁₉H₂₁NO₂

계산치 : C 77.62, H 7.17, N 4.74

실측치 : C 77.45, H 7.35, N 4.84

[실시예 2]

1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

실시예 1에서 얻은 8.5g의 1,3-디하이드로-3-하이드록시-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1.4'-피페리딘]을 150㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을, 150㎖ 무수 테트라하이드로푸란에 2.0g의 리튬 알루미륨 하이드를 현탁시킨 교반 현탁액에 30분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간, 50°에서 1시간 교반시키고 조심스레 물로 희석한 다음 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름 용 액을 탄산칼륨으로 건조시키고 농축하여 고체물을 얻는다. 벤젠으로 재결정하여 무색 결정인 4-하이드록시-4-(α-하이드록시-α-페닐-2-톨릴)-1-메틸피페리딘을 얻는다. 융점 190 내지 191°.

4.4g의 4-하이드록시-(α-하이드록시-α-페닐-2-톨릴)-1-메틸피페리딘, 30㎖의 빙초산과 7.5㎖의 농염산으로된 용액을 10분간 가열 환류시키고 0°로 냉각시킨 후 물로 희석하고 수산화나트륨으로 염기화시킨 다음 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름 용액을 탄산칼륨으로 건조시키고 농축시켜 고체물을 얻고 헥산으로 재결정하여 무색결정인 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 얻는다. 융점 123 내지 124°.

(하이드로클로라이드염의 융점 255°)

분석 : C₁₉H₂₁NO

계산치 : C 81.68, H 7.58, N 5.01

실측치 : C 81.73, H 7.65, N 5.02

[실시예 3-22]

다음 홀수 및 짝수의 실시예에서 제조방법은 각각 실시예 1과 2와 같다. 출발물질 II와 V, 중간체 III, IV, VII, VIII, IX와 최종생성물 VIII(홀수 실시예)와 X(짝수 실시예)의 조성 및 구조는 표 1에 나타나 있으며 전술한 반응도식의 구조식 II-X에 나타나 있다.

[표 1]

[실시예 23]

30g의 0-브로모벤지하이드롤, 85㎖의 무수 테트라하이드로푸란과 21㎖의 헥산으로된 -20°까지 냉각 교반시킨 용액에, 헥산에 n-부틸리튬을 녹인 2.0M 용액 131㎖를 1.25시간에 걸쳐 가한다. 3시간 후 50㎖의 테트라하이드로푸란에 14.8g의 1-메틸-4-피페리돈을 용해한 응액을 -15℃에서 10분에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 -15°에서 2시간 동안, 그리고, 실온에서 15시간 동안 교반한 후 포화 염화암모늄용액을 처리한다. 층을 분리시키고 유기상에 침전된 고체물을 모아 톨루엔으로 재결정시켜 무색-결정인 4- 하이드록시-4-(α-하이드록시-α-페닐-2-톨릴)-1-메틸피페리딘을 얻는다. 융점 190 내지 191°.

89g의 4-하이드록시-4-(α-하이드록시-α-페닐-2-톨릴)-1-메틸피페리딘을 400㎖ 88% 포름산에 녹인 용액을 2시간 환류시키고 냉각시킨 후 물로 희석하고 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 다음 클로로포름으로 추출한다. 이 클포로포름 용액을 황산 마그네슘으로 탈수시키고 농축시켜 고체물을 얻은 후-헥산으로 재결정하여 무색 결정인 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 얻는다. 융점 123 내지 124°.

[실시예 24-43]

실시예 23에서 얻은 화합물(I)과 이와같이 얻은 실시예 24-43 화합물의 조성 및 구조와 출발물질 XI, 중간체 XII의 조성 및 구조로 다음 표 2에 나타낸다.

[표 2]

[표 2-출발물질]

H-브로모아니솔을 벤조일 클로라이드 및 P-플루오로벤조일 클로라이드로 프리델-크라프트 아실화 하여 각각 2-브로모-4-메톡시벤조페논(융점 83 내지 84°)과 2-브로모-4'-플루오로-4-메톡시벤조페논(융점 79 내지 81°)을 얻고 붕수소화나트륨으로 환원시켜 2-브로모-4-메톡시 벤즈하이드롤(비점 160°, 0.05mm)와 2-브로모-4'-플루오로-4-메톡시 벤즈하이드롤(액상)을 얻는다. 벤젠을 2-브로모-5-클로로벤조일 클로라이드, 2-브로모-4,5-메틸렌-디옥시 벤조일 클로라이드, 2-브로모-4,5-디메톡시벤조일 클로라이드로 아실화하여 2-브로모-5-클로로벤조페논, 2-브로모-4,5-메틸렌-디옥시 벤조페논 및 2-브로모-4,5-디메톡시벤조페논(융점 76 내지 77°)을 얻고 이를 붕수소화나트륨으로 환원시켜 2-브로모-5-클로로벤즈 하이드롤, 2-브로모-4,5-메틸렌디옥시벤즈하이드롤 및 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈하이드롤(융점 83내지 85°)을 얻는다. 아니솔을 2-브로모벤조일 클로라이드로 아실화하여 2-브로모-4'-메톡시벤조페논(융점 93 내지 96°)을 얻고 이를 환원시켜 2-브로모-4'-메톡시벤즈하이드롤(융점 64 내지 65°)을 얻는다. 2-브로모-4-메틸벤즈알데히드와 페닐마그네슘 브로마이드를 반응시켜 2-브로모-4-메틸벤즈하이드롤을 얻는다.

o-톨릴마그네슘 브로마이드, p-클로로페닐-마그네슘 브로마이드, p-트리플루오로 메틸페닐마그네슘 브로마이드, 3,4-메틸렌 디옥시 페닐리튬, 3,4-디메톡시 페닐리튬, p-톨릴마그네슘 브로마이드, m-플루오로 페닐마그네슘 브로마이드 및 p-풀루오로페닐마그네슘 브로마이드를 2-브로모벤즈알데하이드에 부가하여 각각 2-브로모-2'-메틸벤즈하이드롤, 2-브로모-4'-클로로벤즈하이드롤, 2-브로모-4'-트리플루오로메틸벤즈하이드롤(비점 125°(0.2mm)), 2-브로모-3',4'-메틸렌 디옥시 벤즈하이드롤, 2-브로모-3',4'-디메톡시 벤즈하이드롤, 2-브로모-4'-메틸벤즈하이드롤(비점 145°(0.25mm)), 2- 브로모-3'-플루오로벤즈하이드롤, 2-브로모-4'-플루오로벤즈하이드롤(융점 77 내지 79°)을 얻는다. 또한 p-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드를 2-브로모-4-플루오로 벤즈알데하이드에 부가하여 2-브로모-4,4'-디플루오로벤즈하이드롤(융점 78 내지 80°)를 얻는다. 2-브로모-4-플루오로벤즈 알데하이드는 2-브로모-4-플루오로톨루엔을 삼산화크롬으로 산화시킨 후 얻은 중간체 아세탈 디아세테이트를 가수분해 하여 얻는다.

3-브로모플루오로벤젠을 벤조일 클로라이드나 p-플루오로벤조일 클로라이드로 프리델-크라프트 아실화하여 각각 2-브로모-4-플루오로벤조페논(비점 111 내지 114°(0.5mm))와 2-브로모-4,4'-디플루오로벤조페논을 얻고 이들을 2-브로모-4-플루오로벤즈하이드롤과 2-브로모-4,4'-디플루오로벤즈하이드롤(융점 78 내지 80°)로 환원시킨다.

메틸리튬을 2-브로모벤조페논에 부가시켜 2-브로모페닐메틸페닐 카비놀을 얻는다. 메틸 마그네슘 아이오다이드를 메틸 o-브로모벤조에이트에 부가시켜 2-브로모페닐 디메틸카비놀을 얻는다.

[실시예 44]

152g의 2-브로모벤즈하이드롤, 1ℓ의 메탄올 및 45㎖의 농염산으로된 용액을 24시간 동안 가열 환류시킨 후 냉각시키고 100g의 탄산칼륨과 함께 교반시킨 다음 여과 및 증류시켜 2-브로모벤즈하이드릴 메틸 에테르(비점 126 내지 128°(0.7mm)를 얻는다.

2-브로모벤즈하이드릴 메틸 에테르를 38㎖의 테트라하이드로푸란과 14㎖의 헥산중에서 냉각(-60°) 교반시킨 용액에, n-부틸리튬을 헥산에 녹여 제조한 2.1M용액 53㎖를 천천히 가한다. 2시간후 15㎖ 테트라하이드로푸란중에 10.7g의 1-메틸-4-피페리돈을 녹인 용액을 적가하고 이 현탁액을 -60°에서 3시간, 실온에서 15시간 교반시킨다. 얼음과 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 이 클로로포름 용액을 황산나트륨으로 탈수시키고 농축시켜 4-하이드록시-4-(α-메톡시-α-페닐-2-톨릴)-1-메틸피페리딘과 벤즈하이드롤 메틸 에테르의 혼합물을 얻는다. 이 오일을 30분간 60㎖의 염산을 함유하는 240㎖의 아세트산중에서 가열 환류시킨다. 물로 희석하고 과잉의 수산화나트륨을 가해 고체물을 침전시킨다. 헥산으로 재결정하여 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,4-피페리딘]을 얻는다. 융점 123 내지 124°.

[실시예 45]

1'-벤질-1,3-디하이드로-3-페닐스피로 [이소벤조푸란-1,3'-피롤리딘]

실시예 44에 기술된 방법에 따라서 1-메틸-4-피페리돈 대신 N-벤질-3-피롤리돈을 사용하여 담황색 오일을 얻고 이를 저비점 석유 에테르로부터 사방(斜方)결정을 얻는다. 융점 85 내지 87°

분석 : C₂₄H₂₃NO

계산치 : C 84.41, H 6.78, N 4.10

실측치 : C 84. 15, H 6.91, N 4.13

[실시예 46]

1'-벤질-1,3-디하이드로-3-P-톨릴스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

A. 2-브로모-4'-메틸벤즈하이드롤을 상기 실시예 44에 따라 처리하여 2-브로모-4'-메틸벤즈하이드릴 메틸에테르를 얻는다. 비점 125°(0.25mm).

B. 상기 실시예 45에 따라 2-브로모-4'-메틸벤즈하이드릴 메틸에테르와 1-벤질-4-피페리돈을 반응시키고 이소프로판올로 재결정하여 백색가루를 얻는다. 융점 98 내지 99°

분석 : C₂₆H₂₇NO

계산치 : C 84.51, H 7.37, N 3.79

실측치 : C 84.72, H 7.50, N 3.79

[실시예 47]

1'-벤질-1,3-디하이드로-3-P-플루오로페닐-6-메톡시스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

A. 2-브로모-4'-플루오로-4-메톡시벤즈하이드롤을 실시예 44에 따라 처리하여 2-브로모-4'-플루오로-4-메톡시벤즈하이드릴 메틸에테르를 오일상으로 얻는다.

B, 실시예 45에 따라 2-브로모-4'-플루오로-4-메톡시벤즈하이드릴 메틸 에테르와 1-벤질-4-피페리돈을 반응시키고 헵탄으로 재결정하여 백석 고체를 얻는다. 융점 86 내지 88°.

분석 : C₂₆H₂₆FNO₂

계산치 : C 77.39, H 6.50, N 3.47

실측치 : C 76.84, H 6.54, N 3.46

[실시예 48]

1'-벤질-1,3-디하이드로-6-플루오로-3-P-플루오로페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

A. 2-브로모-4,4'-디플루오로벤즈하이드롤을 상기 실시예 44에 따라 처리하여 2-브로모-4,4'-디플루오로벤즈하이드릴 메틸 에테르를 얻는다. 비점 105°(0.50mm).

B. 실시예 45에 따라 2-브로모-4,4'-디플루오로벤즈하이드릴 메틸 에테르와 1-벤질-4-피페리돈을 반응시켜 오일을 얻는다.

[실시예 49]

1,3-디하이드로-1'-에톡시카보닐-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

7.7g의 1'-벤질-1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 4), 40㎖의 벤젠과 2.5㎖의 에틸 클로로포르메이트로 된 용액을 18시간 가열 환류시킨 다음 농축시켜 고체들을 얻고 이를 사이클로 헥산으로 재결정하여 무색 결정을 얻는다. 융점 115 내지 119°.

분석 : C₂₁H₂₃NO₃

계산치 : C 74.75, H 6.87, N 4.15

실측치 : C 74.55, H 7.00, N 4.06

실시예 50-64의 화합물 X의 조성 및 구조는 다음표와 같고 상기와 같은 방법으로 제조한다.

[표 3]

[실시예 65]

1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

A. 6.3g의 1,3-디하이드로-1'-에톡시카보닐-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] (실시예 49), 300㎖의 에탄올과 240㎖의 20% 수성 수산화칼륨의 혼합용액을 9시간동안 가열 환류시키고 냉각시킨 다음 250㎖로 농축시키고 물로 희석하고 나서 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름용액을 탄산칼륨으로 건조시키고 농축시킨다음 잔류물을 사이클로헥산으로 재결정하여 무색의 결정을 얻는다. 융점 119 내지 123°.

분석 : C₁₈H₁₉NO

계산치 : C 81.48, H 7.22, N 5.28

실측치 : C 81.55, H 7.56, N 5.12

하이드로클로라이드염의 융점 262°

B. 2.9g의 1'-벤질-1,3-디하이드로-3-페닐스피로(이소벤조푸란-1,4'-피페리딘)(실시예 4), 0.4g의 10% 팔라듐/탄소, 20㎖의 95% 에탄올과 2㎖의 농염산으로 된 혼합물을 50psi,50°에서 수소첨가시킨다. 수소첨가 완료후 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다음 잔류물을 사이클로헥산으로 재결경시켜 무색의 결정을 얻는다. 융점 119 내지 123℃.

실시예 66-79의 화합물 XIII의 조성 및 구조는 다음표와 같고 상기와 같은 방법에 따라 얻는다.

[표 4]

[실시예 80]

1'-아세틸-1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

6.0g의 1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 65), 2.4g의 트리에틸아민과 50㎖의 클로로포름을 냉각 교반시킨 용액에 50㎖의 클로로포름에 2.0g의 아세틸 클로라이드를 녹인 용액을 적가한다. 이 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 물로 세척한후 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다음 잔류물을 클로로포름으로 재결정시켜 무색결정을 얻는다. 융점 128 내지 130°

분석 : C₂₀H₂₁NO₂

계산치 : C 77.89, H 6.90 , N 4.55

실측치 : C 78.06, H 6.99, N 4.43

실시예 81-88의 화합물 X의 조성 및 구조는 다음표에 나타나 있고 상기와 유사한 방법에 따라 얻는다.

[표 5]

[실시예 89]

1,3-디하이드로-1'-에틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

0.53g의 리튬알루미늄하이드라이드를 50㎖의 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 교반 현탁액에, 2.20g의 1'-아세틸-1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 80)을 50㎖ 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 2시간동안 환류시키고 물로 조심스레 급냉시킨 후 에테르로 추출한다. 이 에테르 용액을 황산나트륨으로 건조 농축시켜 고체물을 얻고 이를 클로로포름으로 재결정시켜 무색 결정을 얻는다. 융점 113 내지 115°

분석 : C₂₀H₂₃NP

계산치 : C 81.87, H 7.91, N 4.77

실측치 : C 81.76, H 8.10, N 4.62

상기와 유사한 방법으로 얻은 실시예 90-98의 화합물의 조성 및 구조는 다음 표와 같다.

[표 6]

[실시예 99]

1,3-디하이드로-1'-[3-(P-플루오로벤조일)프로필]-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

4.9g의 1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 65), 4.9g의 W-클모로-P-플루오로부티로페논 에틸렌케탈, 10g의 탄산칼륨 및 50㎖의 부탄올로 된 교반혼합물을 46시간동안 가열 환류시킨 다음 여과한다. 여액을 농축시켜 오일을 얻고 50㎖의 3N염산과 50㎖ 에탄올과 함께 교반시킨후 이 혼합물을 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 벤젠으로 추출한다. 이 벤젠용액을 황산나트륨으로 탈수시키고 농축시킨후 잔류물을 에테르로 재결정시켜 무색 결정을 얻는다. 융점 137 내지 138°

분석 : C₂₈H₂₈FNO₂

계산치 : C 78.30, H 6.57, N 3.26

실측치 : C 78.28, H 6.59, N 3.12

상기 실시예와 유사한 방법으로 제조한 실시예 100-111의 화합물 X의 조성 및 구조를 다음 표에 나타낸다. 실시예 99의 산수가수분해 단계는 알킬화제가 케탈그룹을 갖지 않을 경우 생략한다.

[표 7]

[실시예 112]

1'-벤질-1,3-디하이드로-3,5-디메톡시-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

1'-벤질-1,3-디하이드로-3-하이드록시-5-메톡시-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 1에 따라 얻은), 메탄올 및 메탄올성 염화수소 촉매량으로서 된 용액을 환류, 냉각 및 수산화나트륨으로 염기성화한후 물로 희석한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트 용액을 나트륨으로 탈수시킨후 농축시켜 고체물을 얻고 이를 아세톤-물로 재결정시켜 무색 결정을 얻는다. 융점 129 내지 133°.

분석 : C₂₁H₂₉NO₃

계산치 : C 78.03, H 7.05, N 3.37

실측치 : C 78.15, H 7.12, N 3.23

[실시예 113]

1,3-디하이드로-3-(4-하이드록시페닐)-1'-메틸스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

3.5g의 1,3-디하이드로-3-(4-메톡시페닐)-1'-메틸스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 12)과 20㎖의 48% 브롬화수소산으로된 용액을 환류, 냉각시키고 물로 희석한 후 중탄산나트륨으로 중화시키고 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 오일을 얻고 이를 에테르로 처리하여 결정(융점 132°, 분해)을 얻은후 다시 재결정시키면 융점이 273°(분해)까지 올라간다.

[실시예 114]

1,3-디하이드로-6-하이드록시-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

실시예 113에 따라서 1,3-디하이드로-6-메톡시-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 25)을 처리하여 연분홍색 고체물을 얻는다. 융점 207 내지 212°.

분석 : C₁₉H₂₁NO₂

계산치 : C 77.25, H 7.18, N 4.74

실측치 : C 77.05, H 7.23, N 4.74

[실시예 115]

1,3-디하이드로-5-하이드록시-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

상기 실시예 113에 따라 1,3-디하이드로-5-메톡시-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 24)을 처리하여 크림색 고체물을 얻는다. 융점 193 내지 200°.

분석 : C₁₉H₂₁NO₂

계산치 : C 77.25, H 7.18, N 4.74

실측치 : C 77.00, H 7.40, N 4,66

[실시예 116]

1,3-디하이드로-6-하이드록시-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

2.0g의 1,3-디하이드로-6-메톡시-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 73)과 32㎖의 48% 브롬화수소산 용액으로된 현탁액을 가열 환류시키고 하이드로브로마이드염을 결정형 침전으로 분리시킨다. 이 혼합물을 교반하면서 얼음물에 붓고 여과하여 침전물을 모은후 여과케이크를 물로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로 재결정시켜 무색의 결정을 얻는다. 융점 274 내지 276°, 분해.

분석 : C₁₈H₂₉NO₂·HBR

계산치 : C 59.67, H 5.58, N 3.87, Br 22.06

실측치 : C 59.83, H 5.64, N 3.95, Br 21.86

[실시예 117]

1,3-디하이드로-1'-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

2.5g의 1'-(2-벤조일에틸)-1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 107), 30㎖ 메탄올과 0.35g의 붕수소화나트트륨을 실온에서 4시간 교반시키고 물로 희석한 다음 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름 용액을 황산나트륨으로 탈수시키고 농축시켜 1,3-디하이드로-1'-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 얻는다.

[실시예 118]

1,3-디하이드로-1'-[4-P-플루오로페닐-3-하이드록시부틸]-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

상기 실시예 117에 따라 1,3-디하이드로-1'-[3-(P-플루오로벤조일)-프로필]-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 99)을 처리하여 황색오일을 얻는다. 이 오일을 에테르-석유 에테르 혼합물로 처리하여 백색결정을 얻고 에탄올로 재결정시켜 백색결정 고체물을 얻는다. 융점 151 내지 154°.

분석 : C₂₈H₃₀FNO₂

계산치 : C 77.93, H 7.01, N 3.25

실측치 : C 77.78, H 7.07, N 3.19

[실시예 119]

1,3-디하이드로-3-P-하이드록시페닐-1'-메틸스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

1.0g의 1,3-디하이드로-3-P-메톡시페닐×1'-메틸스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 12), 1.0g의 57% 수소화나트륨 분산액과 디메틸포름아마이드 혼합물을 질소하에 요반한 후 2.0㎖의 에탄티올을 급히 가한다. 이 혼합물을 질소하에서 4시간 환류시킨 다음 냉각시키고 얼음물에 붓고나서 1N 염산으로 산성화한다. 이 생성물을 모아 건조시킨 다음 끓고있는 디메틸설폭사이드에 용해시키고 용액을 여과한 후 냉각하여 소량의 무색결정을 분리한다. 융점 273°, 분해.

분석 : C₁₉H₂₁NO₂

계산치 : C 77.26, H 7.17, N 4.74

실측치 : C 76.28, H 7, 33, N 4.71

[실시예 120]

1'-벤질-1,3-디하이드로-3,3-디페닐스피로[이소벤조푸란-1,3'-피페리딘]

1'-벤질-1,3-디하이드로스피로[이소벤조푸란-1,3'-피페리딘]-3-온을 매우 과잉량의 페닐리튬과 실시예 1에 따라 반응시켜 백색결정을 얻는다. 융점 144 내지 146°.

분석 : C₃₁H₂₉NO

계산치 : C 86.27, H 6.77, N 3.25

실측치 : C 86.22, H 7.09, N 3.21

[실시예 121]

(-)-1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

0.8g의 1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 65)와 3㎖ 메탄올을 교반시킨 용액에, 6㎖의 메탄올에 1.16g 디-(P톨루오일)-d-타타르산을 녹인 용액을 가한다. 이 용액을 건조 농축시키고 잔류물을 메탄올-물로 세번 재결정시켜 무색결정을 얻는다. 이 결정을 메탄올에 용해시키고 과잉의 수성수산화나트률 용액으로 처리한후 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 용액을 황산나트륨으로 탈수시킨 다음 농축시켜 오일상의 고체물을 얻는다. 이를 사이클로헥산으로 재결정시켜 백색결정을 얻는다. 융점 99 내지 107°,

=126.0°(C=1.35, 메탄올).

[실시예 122]

(+)-1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

실시예 121에 따라 1-3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 65)과 디-(P-톨루오일)-1-타타르산으로부터 무색 결정으로 얻거나 또는 실시예 121의 수성 메탄올성 모액으로 회수되거나 한다. 융점 104 지 112°,

=134.4°(C=1.35, 메탄올).

[실시예 123]

1,3-디하이드로-1',3-디메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]

1.4의 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](실시예 2)을 20㎖ 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 -50°까지 냉각시키고 여기에 헥산에 녹인 부틸리튬용액 4㎖를 적가하여 처리한다. 질소하에 30분간 교반을 계속하고 이 용액에 900mg의 디메틸설페이트를 10㎖의 테트라하이드로푸란중에서 서서히 가한다. 이 혼합물을 -10°에서 1시간동안, 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 얼음을 넣고 혼합물을 에테르로 추출한 다음 유기용액을 농축시켜 오일을 얻고 이 오일을 브롬화수소산염으로 전환시킨후 에틸 아세테이트로 재결정시켜 결정을 얻는다. 융점 122 내지 125°

분석 : C₂₀H₂₃NOHBr

계산치 : C 64.17, H 6.46, N 3.74, Br 21.35

실측치 : C 64.27, H 6.68, N 3.42, Br 20.98

이와같은 방법으로 1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘)(실시예 2)으로부터 얻은 실시예 124-126화합물(I)의 조성 및 구조가 다음표에 나타나 있다.

[표 9]

[실시예 127]

1'-사이클로프로필메틸-1,3-디하이드로-3-메틸스피로[이소벤조푸란-1,3'-피롤리딘]

1,3-디하이드로-3-페닐스피로[이소벤조푸란-1,3'-피롤리딘]을 실시예 80에 따라 사이클로프로필카보닐 클로라이드와 반응시키고 실시예 89에 따라 리튬알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 아민을 얻는다. 이 아민을 아세톤-에틸아세테이트 혼합물에서 재결정하여 브롬화수소산염으로 전환시킨다. 융점 187 내지 190°.

분석 : C₂₁H₂₃NO·HBr

계산치 : C 65.28, H 6.26, H 3.62

실측치 : C 65.08, H 6.36, N 3.45

Claims

다음 구조식(VII)의 아즈알칸온을 유기금속성 시약과 반응시켜 구조식(I)의 3-치환된 1,3-디하이드로-3-하이드록시스피로[이소벤조푸란-사이클로아즈알칸]을 얻고 Y가 하이드록시그룹일때는 물을 환원시켜 다음 구조식(IX)의 0-하이드록시알킬페닐-사이클로아즈알칸올을 얻은후 수득된 아즈알칸올을 산으로 처리하여 폐환화시켜 Y가 수소인 구조식(I)의 1,3-디하이드르스피로-[이소벤조푸란-사이클로아즈 알칸]을 수득함을 특징으로하는 다음 구조식(I)화합물 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법.

상기 구조식에서 R은 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시이고 R₁은 수소, C₁-C₆알킬, C₄-C₈사이클로알킬알킬, C₃-C₆알케닐, 구조식(CH₂)x-PhR의 페닐알킬, 구조식(CH₂)m-CH(PhR)₂의 디페닐알킬, 구조식-(CH₂)m-OCHPh₂의 디페닐메톡시알킬, C₂-C₆알카노일, 구조식 -CO(CH₂)x-PhR의 페닐알카노일, 구조식 -COPhR의 벤조일, 구조식 -(CH₂)m-COPhR의 벤조일알킬, 구조식 -(CH₂)nCHOHPhR의 페닐하이드록시알킬, C₂-C₆알콕시카보닐, 페닐옥시카보닐 또는 C₄-C₈사이클로알킬카보닐이고 R₂는 C₁-C₆알킬 또는 구조식 -PhRm의 페닐이고 Y는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 하이드록시 또는 구조식 PhR의 페닐이고 Ph는 페닐이고 m, n 및 n'는 1 내지 3의 정수이고 X는 1 내지 4의 정수를 나타낸다.