KR810000092B1 - 치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란〕류의 제조방법 - Google Patents

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죤 바우어 빅타
쥬니어 레이몬드 월터 코슬리
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훽스트 아크티엔 계젤샤프트
한스 하인즈 로이터
알베르트 엔데만
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Description

치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란〕 류의 제조방법
본 발명은 항우울제, 신경안정제 및 진통제로 유용하며 중간체로도 유용한 다음 구조식(Ⅲ)의 치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란〕류 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시이고,
R1은 수소, C2-C6알콕시카보닐 또는 페닐옥시카보닐이고,
R2는 C1-C6알킬, 또는 구조식 PhRm의 페닐이고,
Y는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 구조식 PhR의 페닐이고,
Ph는 페닐이고,
m, n 및 n'는 1내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화합물은 문헌에 발표되지 않은 신규의 화합물이다.
다음 구조식의 스피로[프탈린-피페리딘]류는 떠블유. 제이. 호울리안등의 미국특허 3,686,186호에 기술되어 있고 본 발명의 범위밖의 화합물이다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서
R1은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 수소 또는 벤질이며,
Z는 -CH2- 또는 -CO-를 나타낸다.
또한 다음 구조식의 천연물질이 와이. 이 누부시 등의 ＂화학과 약학회보＂(일본), 12,749(1964)에 기술되어 있다.
Figure kpo00003
바람직한 화합물은 R이 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시이고 R1이 수소, C2-C3알콕시카보닐이고, R2는 C1-C3알킬 또는 구조식 PhR＂의 페닐(이때 R＂는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸이다)이고,
Y는 수소, C1-C3알킬, C1-C4알콕시, 또는 구조식 PhR＂의 페닐을 나타내는 화합물이다.
약학적으로 무독한 산부가염의 제조시 사용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산류와 타타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 및 옥살산과 같은 유기산류가 있다.
본 발명에 따라 제조된 화합물중 어떤 화합물들은 다른 화합물보다 약학적으로 환성이 더 크다. 그럼에도 불구하고 즉 R1이 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐을 나타내는 화합물과 같은 보다 약학적 활성이 낮은 화합물은, 보다 활성이 높은 화합물의 제조시 중간체로 바람직하다. 이 사실은 다음에 기술하는 제조방법에서 명백하게 나타난다.
먼저 이 제조방법을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다. 여기서 R, R1, R2, Y, m, n 및 n'는 구조식(Ⅲ)에서와 같다.
구조식(Ⅲ)의 1,3-디하이드로스피조〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칸〕은, 구조식(Ⅰ)의 N-치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칸〕을 25내지 125℃에서 0.25내지 24시간동안 톨루엔이나 벤젠과 같은 용매중에서 클로로포르메이트, 예를 들면 알킬- 또는 페닐클로로포르메이트로 처리하여 상응하는 구조식(Ⅱ)의 N-알콕시카보닐- 또는 N-페닐옥시카보닐-1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칸〕을 얻은 후 이를 물이나 에탄올과 같은 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하거나 또는 아세트 산중에서 브롬화수소와 같은 산으로 0.25내지 24시간동안 25내지 125°에서 처리하여 제조한다.
[반응식]
Figure kpo00004
항우울증 표준시험〔International Journal of Neuropharmaeology
Figure kpo00005
, 73(1969)〕에 의해 생쥐에서 테트라벤즈아진으로 유도된 항우울증을 저해하는 시험결과에서 처럼 본 발명에 따라 제조된 화합물은 우울증 치료에 유효하다. 따라서, 예를 들면, 다음 화합물들이 쥐에서 테트라벤즈아진으로 유도된 우울증의 저해를 나타내는 최소 유효용량(MED)은 다음과 같다.
MED ㎎/㎏
1,3-디하이드로-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕 0.5
1,3-디하이드로-1'-메틸-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕 1.0
1,3-디하이드로-3-
Figure kpo00006
-플루오로페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕 0.5
1,3-디하이드로-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,3'-피롤리딘〕 0.3
1,3-디하이드로-3-
Figure kpo00007
-톨릴스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕 0.8
1,3-디하이드로-6-플루오로-3-
Figure kpo00008
-플루오로페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕 0.8
1,3-디하이드로-6-메톡시-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕 0.3
본 발명에 따라 제조된 이 화합물은 또 포유류의 중추신경계에 억제작용을 나타내므로 신경안정제로도 유효하다. 이 활성은 중추신경 억제제에 대한 표준시험법[Psychopharmacolgia
Figure kpo00009
, 259(1966)]에 따라 쥐에서 시험한 결과 확인된다.
본 발명에 따른 화합물의 신경안정제로서의 효용은 발에 쇼크를 주어 일으킨 흥분을 저해하고 [Arch. Int. Pharmacodynam. et de Therap
Figure kpo00010
, 30(1963)], 생쥐의 공격된 상황에서의 암페타민의 독성에 대한 길항작용[J. Pharmacol. Exp. Therap
Figure kpo00011
, 214(1946)]으로 설명할 수 있다. 따라서 1,3-디하이드로-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕을 100㎎/㎏으로 투여하면 생쥐 50％가, 발에 쇼크를 주어 일으킨 흥분이 저해된다. 이러한 데이타는 본 발명의 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란〕류를 포유류에게 하루에 0.1내지 50㎎/㎏ 투여시 신경안정제로서 유용하다는 것을 설명한다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 또한 포유류에서 고통을 완화시켜주는 성질로 보아 진통제로도 유효하다.
이런 진통제로의 사용은 진통제 표준시험법[Proc. Soc. Exptl. Med.
Figure kpo00012
, 729(1957)], 즉 생쥐에서 페닐-
Figure kpo00013
-퀴논으로 유도된 뒤틀림시험으로부터 알 수 있다.
예를 들어, 1,3-디하이드로-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕을 14.5㎎/㎏ 투여하면 약 50％ 정도의 진통작용을 나타낸다. 1,3-디하이드로-1'-에톡시카보닐-3-페닐스피로〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕을 50㎎/㎏ 투여하면 52％의 저해효과를 나타낸다. 이와 비교하여 기지의 진통제인 아스피린과 프로폭시펜하이드로 클로라이드는 각각 60㎎/㎏-28㎎/㎏으로 투여할 경우 34％의 50％의 저해를 나타낸다. 이런 데이타로서 본 발명에 따라 제조된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란〕류가 포유류에서 하루에 체중 ㎏당 1내지 50㎎/㎏ 투여할 경우 진통제로 유효하다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 이 화합물은 환자에게 통상의 방법, 예를 들면 경구투여, 근육주사, 정맥주사, 피하주사, 또는 복강내주사로 투여할 수 있다. 바람직하기로는 불활성희석제나 복용 가능한 담체와 함께 또는 젤라틴 캅셀이나 정제로서 경구투여하는 방법이다.
경구투여하기 위해 본 발명에 따라 제조된 화합물을 유효성분으로 하여 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁액, 시럽제, 오브라트, 츄잉껌 등과 같은 형태로 사용할 수 있다. 이런 제제는 최소 0.5％의 유효화합물을 함유해야 하지만 특정형태에 따라 변할 수 있어 보통 7 내지 70％로 함유할 수 있다. 이러한 조성물 내의 유효성분의 양은 적절히 투여될 수 있도록 하는 양이다. 바람직한 조성물 또는 제제는 경구투여의 단위제제가 10내지 200㎎의 유효화합물을 함유하도록 만든다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등도 다음 성분을 함유할 수 있다. 검트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제 ; 전분이나 유당과 같은 부형제 ; 알긴산, 감자 전분등과 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 ; 및 서당, 사카린과 같은 감미제 또는 박하, 메틸살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 풍미제가 있다. 캅셀제의 경우 상기 물질외에 지유(脂油)와 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타의 투여단위 제제는 투여 단위제제의 물리적 형태를 변경시키는 예를 들면 코팅시키는 기타 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 정제나 환제의 경우는 당이나 쉘락 또는 이 둘로 코팅할 수가 있다. 시럽은 유효화합물외에 감미제로서 서당과, 방부제, 염료, 착색물, 풍미제를 함유할 수 있다. 이런 여러가지의 조성물의 제조에 사용되는 물질은 그 양이 약학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 예로서 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.
[실시예 1]
1,3-디하이드로-1'-에톡시카보닐-3-페닐스피로 〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕
7.7g의 1'-벤질-1,3-디하이드로-3-페닐스피로 〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕, 40㎖의 벤젠과 2.5㎖의 에틸 클로로포르메이트로 된 용액을 18시간 가열 환류시킨다음 농축시켜 고체물을 얻고 이를 사이클로헥산으로 재결정하여 무색 결정을 얻는다.
융점 115내지 119° 계산치 : C 74.75, H 6.87, N 4.15
분석 : C21H23NO3실측치 : 74.55, 7.00, 4.06
실시예 2-16의 화합물은 다음 표와 같고 상기와 같은 방법으로 제조한다.
[표 I]
Figure kpo00014
[실시예 17]
1,3-디하이드로-3-페닐스피로 〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕
6.3g의 1,3-디하이드로-1'-에톡시카보닐-3-페닐스피로 〔이소벤조푸란-1,4'-피페리딘〕, 300㎖의 에탄올과 240㎖의 20％수성 수산화칼륨의 혼합용액을 9시간동안 가열 환류시키고 냉각시킨 다음 250㎖로 농축시키고 물로 희석하고 나서 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름용액을 탄산칼륨으로 건조시키고 농축시킨다음 잔류물을 사이클로헥산으로 재결정하여 무색의 결정을 얻는다.
융점 119내지 123° 계산치 : C 81.48, H 7.22, N 5.28
분석 : C18H19NO 실측치 : 81.55, 7.56, 5.12
실시예 18-30의 화합물은 다음 표와 같고 상기와 같은 방법에 따라 얻는다.
[표 II]
Figure kpo00015

Claims (1)

  1. N- 및 3-디치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칸〕을 25내지 125℃의 온도에서 용매 존재하에 클로로포르메이트와 0.25내지 24시간동안 반응시켜 치환된 N-옥시카보닐-1,3-디하이드로피로〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칸〕을 얻고 임의로 이 사이클로아즈알칸을 25내지 125℃에서 용매존재하에 염기를 사용하거나 산을 사용하여 0.25내지 24시간동안 가수분해시켜 R1이 수소인 구조식(Ⅲ)의 N-비치환된 1,3-디하이드로스피로〔이소벤조푸란-사이클로아즈알칸〕을 수득함을 특징으로 하는 구조식(Ⅲ) 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부 가염의 제조방법.
    Figure kpo00016
    상기 구조식에서 R은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, R1트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 또는 메틸렌디옥시이고, R은 수소, C2-C6알콕시카보닐 또는 페닐옥시카보닐이고, R2는 C1-C6알킬 또는 구조식 PhRm의 페닐이고, Y는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 또는 구조식 PhR의 페닐이고, Ph는 페닐이고, m, n 및 n'는 1에서 3까지의 정수이다.
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