FI58128C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 1,3-dihydrospiro(isobensofuran-1,4'-piperidin)er och -1,3'-pyrrolidin)er - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 1,3-dihydrospiro(isobensofuran-1,4'-piperidin)er och -1,3'-pyrrolidin)er Download PDFInfo
- Publication number
- FI58128C FI58128C FI3554/74A FI355474A FI58128C FI 58128 C FI58128 C FI 58128C FI 3554/74 A FI3554/74 A FI 3554/74A FI 355474 A FI355474 A FI 355474A FI 58128 C FI58128 C FI 58128C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- isobenzofuran
- alkyl
- dihydrospiro
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
- C07C47/45—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
E3ETel r.i kuulutusjulkaisu coioo W (’’»utuAgoninosskiiift b01 28 C /4Sj Patentti oy3nnc·tby !C 1C 1~S0 Patent oedJelat (51) K».Ik?/lnt.CI.3 C 07 D 491/10?
SUOMI—FINLAND (21) fiw«ii^-pim«wbw»i 355^/tU
(22) HakwmtipUvi —Aiweknlnartag 10.12.TU
(23) AlkupMv*—GlWihottd·* 10.12.7^ (41) Tulkit lulktMksI — BIMt offancllg 13.06.75 htanttl. I· r.kl««Hh*mttn <«» N·**·*»*
Patent- och registeretyreleen ' ' Am»kan uthfd och uti.*krtfwn pubiicon* 29.08.80 " (32)(33)(31) pjry«**t*y Muollcout--Boglrd prior It «t 12.12.73 03.09.71* USA(US) U2U117, 502650 —- (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt (Main) 80, Saksan Liittotasa- valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Victor John Bauer, Somerville, New Jersey, Raymond Walter Kosley, Jr., Convent, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5k) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujer. l,3-dihydro~ spiro/"isobentso furaani-l,U’-pi peri diini7en ja -1,3' -pyr roli di inisen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeut.iskt användbara substituerade 1,3-dihydrospiro/isobensofuran-l,lt'-piperidinjer och -1,3' -pyrrolidiq7er Tämä keksintö koskee uusien substituoitujen 1,3~dihydrospiro/isobentsofuraa-— ni_7en valmistusmenetelmiä. Keksinnön mukaisesti valmistettuja 1 ,3-dihydrospiro- /1sobentsofuraanejaj voidaan käyttää masennusta ehkäisevinä, rauhoittavina ja analgeettisinä aineina ja välituotteina näitä valmistettaessa.
— Parhaan tietomme mukaan tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ei ole tätä ennen selostettu tai ehdotettu käytettäviksi k.o. tarkoituksiin. Spiro/eftalaani-piperidiinit/, jotka vastaavat kaavaa
1~CO
2 581 28 jossa R^ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, R2 on vety tai bentsyyli, ja Z on -CHg- tai -CO-, joita ovat selostaneet W. J.
Houlihan ym. US-patentissa 3 686 186, eivät sisälly tämän keksinnön piiriin. Sama koskee luonnontuotetta, jonka kaava on !
N-CH
CQ° o jota on selostanut Y. Inubushi ym. /Chem. and Pharm. Bull. (Japani), 12, 7^9 (196^17.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 1,3-dihydrospiroZisobentsofuraani-1,U'-piperidiinijen ja -1,3'-pyrrolidi inisen valmistamiseksi, joilla on kaava I
?1
N
(CHp)n (CH-).
^ n / 2 n τ ΑΛ R —h o
"XX
jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiili-atomia, trifluorimetyyli tai halogeeni, R on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiili-atomia, sykloalkyylialkyyli, jossa on U-8 hiiliatomia, fenyylialkyyli, jolla on _ kaava (CHg) -FhR", jossa R" on halogeeni; Rg on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyyli, jolla on kaava PhR"', jossa R"' on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni; Y on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; Ph on fenyyli; m on kokonaisluku 1-3; n on kokonaisluku 1 tai 2; n* on kokonaisluku 2; x on kokonaisluku 1-U.
3 58128
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) o-halogeenibentsyylialkoholi tai o-halogeenibentsyylieetteri, jolla on
kaava X
Ε«—^OR’ X
Y ^ C
jossa R, R^, Y ja m merkitsevät samaa kuin edellä, ja R' on vety, alempi alkyyli tai tetrahydropyranyyli, saatetaan reagoimaan alkyylilitiumin kanssa vastaavan litium-o-litiobentsyylioksidin tai -litiobentsyylialkyylieetterin muodostamiseksi, saatu litium-o-litiobentsyylioksidi tai -litiobentsyylialkyylieetteri saatetaan reagoimaan sykloatsa-alkanonin kanssa, jolla on kaava IV
E1
N
(<^C >5 H2)n, IV
jossa R^, n ja n' merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatua vastaavan (ei-hydroksialkyylifenyyli)sykloatsa-alkanolia tai (oC-hydroksialkyylifenyyli)syklo-atsa-alkyylialkyylieetteriä, jolla on kaava XI
?1 (C«A >cVn-
r-- XI
m /OR* Y X R2 jossa R, R^, R^, R*, Y, m, n ja n' merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään hapolla, jolloin se syklisoituu vastaaveiksi kaavan I mukaiseksi 1,3-dihydrospiro-(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)ksi, 11 58128 b) haluttaessa hydrataan sellainen kaavan I mukainen 3-substituoitu N-bent-syyli-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani), jossa R1 on CH^PhR", kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, ja c) haluttaessa saatetaan kaavan I mukainen N-ja 3-disubstituoitu-1,3-di-hydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) reagoimaan klooriformiaatin kanssa substituoidun N-oksikarbonyyli-1,3-dihydrospiro-(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n valmistamiseksi, jota sitten käsitellään emäksellä tai hapolla vastaavan N-substi-tuoimattoman 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n saamiseksi, ja d) haluttaessa alkyloidaan tai asyloidaan kaavan I mukainen 3-substioitu 1,3~dihydrospiro(isobent sofuraanisykloatsa-alkaani)vastaavaksi N-alkyloiduksi tai N-asyloiduksi johdannaiseksi, ja pelkistetään kaavan I mukainen N-asyloitu 1,3- — dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) vastaavaksi N-alkyloiduksi johdannaiseksi .
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R on vety, alkyyli, jossa on 1-3 hiili- — atomia, alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, fluori, kloori tai trifluorimetyyli; R^ on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyli, jossa on k~5 hiiliatomia, fenyyl i alkyyli, jonka kaava on -(CHg^-PhR"; R^ on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia tai fenyyli, jonka kaava on PhR"', jossa R'" on vety, alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia tai halogeeni; Y on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia.
Happoja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori-, ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.
Eräät tämän keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet ovat farmaseuttisesti aktiivisempia kuin toiset. Siitä huolimatta viimemainitut yhdisteetkin ovat toivottavia välituotteina valmistettaessa aktiivisempia yhdisteitä.
Menetelmä A
Kaavan X mukainen o-halogeenibentsyylialkoholi muutetaan dilitium-johdan- “ naiseksi reaktiossa alkyylilitiumin kanssa, jossa on lähinnä 1-6 hiiliatomia, -30 - +100°:n lämpötilassa, 10 minuuttia - 12 tuntia liuottimessa, esim. eetterissä, heksaanissa tai tetrahydrofuraanissa. Vaihtoehtoisesti kaavan X mukainen o-halogeenibentsyyli-eetteri muutetaan litium-johdannaiseksi tai Grignard-rea-genssiksi tavalliseen tapaani. Saadun litium-o-litiobentsalkoksidin, o-litiobent- 5 58128 syyli-eetterin, tai Grignard-reagenssin annetaan reagoida kaavan IV mukaisen sykloatsalkanonin kanssa 0,25~2k tuntia tämän tyyppisten reaktioiden yhteydessä yleensä käytettävissä reaktio-olosuhteissa, esim. -80 - +100°:n, lähinnä -80 - +20°:n lämpötilassa liuottimessa, esim. eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai heksaanissa, jolloin saadaan kaavan XI mukaista o-hydroksialkyylifenyyli-sykloatsalkanolia tai sen eetteriä.
Kaavan XI mukainen o-hydroksialkyylifenyylisykloatsalkanoli tai sen eetteri syklisoidaan kaavan I mukaiseksi 1,3-dihydrospiroZlsobentsofuraani-sykloatsalkaa-niksi7 käsittelemällä hapolla, esim. suolahapolla, muurahaishapolla tai p-tolu-eenisulfonihapolla, ilman liuotinta tai liuottimen, kuten esim. tolueenin tai etikkahapon läsnäollessa, 25-150°:n lämpötilassa, lähinnä 25-110°:ssa 5 minuuttia -2b tuntia, lähinnä 5 minuuttia - 3 tuntia.
Menetelmä B
—- Kaavan I mukainen N-bentsyyli-1,3-dihydrospiro/isobentsofuraani-sykloats- alkaaniqj, jossa on CH^PhR, hydrataan 1-15 atm:n paineessa katalysaattorin, esim. palladiumhiilen kanssa liuottimessa, esim. etanolissa, etikkahapossa tai vedessä hapon, esim. suolahapon tai perkloorihapon läsnäollessa 25-100°:n lämpötilassa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkaa, jolloin muodostuu vastaavaa kaavan I mukaista 1,3-dihydrospiro^isobentsofuraanisykloatsalkaania7, jossa on vety.
Menetelmä C
Kaavan I mukainen 1,3-dihydrospiro/isobentsofuraani-sykloatsalkaani7, jossa on vety, voidaan valmistaa käsittelemällä N-substituoitua 1,3-dihydro-spiro/isobentsofuraani-sykloatsalkaania7 klooriformiaatin, esim. alkyyli- tai fenyyliklooriformiaatin kanssa 25-125°C:n lämpötilassa 0,25~2U tuntia liuottimessa, esim. tolueenissa tai bentseenissä, jolloin saadaan vastaavaa N-alkoksikarbonyyli-tai N-fenyylioksikarbonyyli-1,3-dihydrospiro/isobentsofuraani-sykloatsalkaania7, jota käsitellään sitten emäksen, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa liuottimessa, esim. vedessä tai etanolissa tai hapon, esim. bromivedyn kanssa etikka-hapossa 0,25-21* tuntia 25~125°C:n lämpötilassa.
Menetelmä D
Kaavan I mukainen N-substituoimaton 1,3-dihydrospiro^isobentsof*uraani-sykloatsalkaanij, joka on valmistettu menetelmällä B tai C, voidaan saattaa reagoimaan alkanoyylikloridin tai -anhydridin, alkyylihalogenidin, sykloalkonyyli-halogenidin tai aralkyylihalogenidin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa N-alkanoyyli-, N-alkyyli-, N-sykloalkanoyyli- tai N-axalkyyli-johdannainen.
6 58128 N-alkanoyyli-, N-sykloalkanoyyli-, 1,3-dihydrospiro/isobentsofuräani-sykloatsalkaa-nit? voidaan pelkistää esim. litiumaluminiumhydridin kaltaisella reagenssilla vastaaviksi N-alkyyli- tai N-sykloalkyylialkyyli-l,3-dihydrospiro/isobentsofuraani-sykloatsalkaaneiksi?.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa imettäväisten masenimstiloja, mikä on osoitettu niiden kyvyllä ehkäistä tetrabentsatsiinilla aiheutettuna masennustilaa hiirillä ^JnternationalJournal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969)7» jota standardikoetta käytetään lääkkeiden masennusta ehkäisevien ominaisuuksien määrittämiseen. Täten esimerkiksi seuraavilla yhdisteillä todetut — ED^-arvot, jotka ehkäisevät hiirillä tetrabentsatsiinilla aiheutetun masennus-ptosiksen, ovat: ED50 mg/kg 1.3- dihydro-3~fenyylispiro/isobentsofuraani-1 ,U’-piperidiini7 0,5 1.3- dihydro-1'-metyyli-S-fenyylispiro/Isobentsofuraani-l ,U'- piperidiini7 1»0 1.3- dihydro-1’-etyyli-3-fenyylispiro/3-sobentsofuraani-1,1»·1- piperidiini_7 5 »0 1.3- dihydro-1'-metyyli-3-(i+-metoksifenyyli)-spiro-/Isobentso- furaani-1, V-piperidiini7 2,5 1.3- dihydro-1'-metyyli-3~fenyylispiro^isobentsofuraani-1,3'- pyrrolidiinij 1,6 1.3- dihydro-1 '-butyyli-S-fenyylispiro/Isobentsofuraani-l ,1*'- piperidiini_7 10,0 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyylispiro/lsobentsofuraani-1 piperidiini7 0,5 1,3~dihydro-1'-syklopropyylimetyyli-3-fenyylispiro/isobentso- furaani-1,4'-piperidiini7 2,5 1.3- dihydro-3-fenyylispiro/Isobentsofuraani-1,3'-pyrrolidiini7 0,3 1'-syklopropyylimetyyli-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/Jsobentso-furaani-1,3'-pyrrolidiiniJhydrobromidi 0,7 1.3- dihydro-3-p-tolyylispiro/isobentsofuraani-1,V-piperidiini7 0,8 1.3- dihydro-6-fluori-3-p-fluorifenyylispiro/Isobentsofuraani- 1 ,l»'-piperidiini7 0,8 1.3- dihydro-6-metoksi-3-fenyylispiro^Jsobentsofuraani-1,U'- piperidiinx7 0,3 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyyli-1'-metyylispir0/1sobentsofuraani-
1,U'-piperidiini7 1,U
1.3- dihydro-3-p-metoksifenyylispiro/xsobentsofuraani-1,V- piperidiini7 2,0 1.3- dihydro-l',3-dimetyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,U'- piperidiini7hydrobromidi 9>5 7 581 28 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää rauhoittavina aineina niiden imettäväisten keskushermostosysteemiin kohdistuvan lamauttavan vaikutuksen takia. Tätä aktiivisuutta osoittaa hiirillä suoritettava koemenetelmä, jota käytetään yleisesti keskushermostosysteemiä lamauttavien aineiden kokeiluun /Psychopharmacologia, 9, 259 (1966),7. Täten esimerkiksi tehokas annos (ED^) 1.3- dihydro-1'-(2-fenyylietyyli)-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,U'-piperi-diini%7, jolla on merkittävä vaikutus käyttäytymiseen ja refleksien lamautumiseen sekä lihasten rentoutumiseen, on 20 mg/kg. Muiden yhdisteiden vastaavat ED^-arvot ovat: ED50 ?&/*£ 1.3- dihydro-1',3-dimetyylispiro/isobentsofuraani-l'-piperidiinij 25,0 1.3- dihydro-1’-bentsyyli-3,5-dimetoksi-3-fenyylispiro-/isobentso- ^ furaani-1'-piperidiinij 20,0 1.3- dihydro-1'-syklopropyylimetyyli-3-fenyylispiro/lsobentso- furaani-1,1*'-piperidiini/ 2,5 1.3- dihydro-1'-propyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,1+'- piperidiinij 25,0 1.3- dihydro-1’-bentsyyli-3-(1+-fluorifenyyli )spiro/isobentso- furaani-1'-piperidiini7 25,0 Tämän keksinnön hyödyllisyyttä rauhoitusaineina osoittaa myös niiden kyky ehkäistä hiirissä jalkaan shokkikäsittelyllä aikaansaatua värinää /Arch.
Int. Pharmacodynam. et de Therap., 1U2, 30 (1963)7 <5a amfetamiinin toksisuutta vastustava vaikutus kasautumistilanteissa. /j. Pharmacol. Exp. Therap., ÖT, 2'\k (19^6)7· Täten 1,3-dihydro-1'-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1 '-piperidiini7~ ja 1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,U'-piperidiini/-annosten ollessa 3 ja vastaavasti 10 mg/kg, 50 % hiiristä saa suojan jalkaan “ shokkikäsittelyllä aikaansaatua värinää vastaan. Annosten ollessa 27 ja 1,0 mg/kg 1.3- dihydro-1'-metyyli-S-fenyylispiro/isobentsofuraani-l'-piperidiinin/j sekä vastaavasti 1,3-dihydro-1'-(2-fenetyyli)-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,h'-piperidiinin7 amfetamiinin toksisuutta vastustavaa vaikutusta havaitaan 50 #:lla hiiristä. Nämä arvot osoittavat, että tämän keksinnön mukaisia l,3-dihydrospiro/iso-bentsofuraanit? ovat käyttökelpoisia rauhoittavia aineita imettäväisillä, kun annettavat annosmäärät ovat 0,1-50 mg/kg/päivä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä analgeettisia aineita johtuen niiden kyvystä lievittää kipua imettäväisillä. Niiden analgeettinen käyttökelpoisuus on osoitettavissa hiirillä suoritetun fenyyli-o-kinonilla aikaan- 8 58128 saadun vääntelehtimiskokeen avulla, jota käytetään standardimenetelmänä määritettäessä kivuntunnottomuutta. /Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (195717-Täten, esim. likimain 50 %:nen vääntelehtimistä ehkäisevä vaikutus aikaansaadaan 1.3- dihydro-1’-metyyli-S-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,U'-piperidiinij-annoksen ollessa 8,^ mg/kg. Yhtä tehokas vaikutus on annoksella, joka sisältää 1U,5 mg/kg 1,3~dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1»U’-piperidiiniq^· Annosten ollessa 50 mg/kg 1,3~dihydro-1’-etyyli-S-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,k'-piperidiinin7, 1.3- dihydro-1’,3-dimetyyli-3~hydroksispiro/lsobentsofuraani-1,U’-piperidiinin7 , 1,3~dihydro-3-hydroksi-1'-(2-fenyylietyyli)-3~fenyylispiro/isobentsofuraani- 1,1* '-piperidiinin7, 1,3-dihydro-1',3-dimetyylispiro/isobentsofuraani-1'-piperidiiniij7, 1,3-dihydro-3~(^-metoksifenyyli)-1'-metyylispiro/isobentsofuraani- — 1,^'-piperidiinin7, ja 1,3-dihydro-1’-etoksikarbonyyli-3-fenyylispiro/isobentso-furaani-1'-piperidiinin7, vastaavat vääntelehtimistä ehkäisevät vaikutusprosentit ovat 79 %, 51 %> 56 %, 57 ^7 % ja 52 %. Vertailuna mainittakoon, että aspi- ^ riinilla ja propoksifeeni-hydrokloridilla, jotka ovat tunnettuja analgeettisia aineita, ehkäisyvaikutus on 31* % ja 50 % annosten ollessa 60 mg/kg ja vastaavasti 28 mg/kg. Nämä arvot osoittavat, että tämän keksinnön 1,3-dihydrospiro/lsobentso-furaanit/ ovat käyttökelpoisia kivun lievittämiseksi imettäväisillä, kun niitä annetaan annoksina, joiden suuruus on 1 - noin 50 mg/kg/päivä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa tavallisella tavalla, kuten suun kautta, lihakseen, laskimoon, ihonalaisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Suositeltava tapa on anto suun kautta, esim. neutraalin laimentimen tai nauttimiskelpoisen kantajan yhteydessä tai gelatiinikapseleina tai tabletteina.
Jotta lääke voitaisiin antaa suun kautta, tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa lisäaineiden kanssa ja käyttää tablettien, trokeiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohveleiden, purukumien ja muiden vastaavien valmisteiden muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella riippuen kysymyksessä olevasta lääkemuodosta ja sopiva määrä voi olla 7 %:n ja noin 70 %;n välillä yksikön painosta. Tällaisten seosten sisältämä aktiivisen yhdisteen määrä on niin suuri, että annos saadaan sopivaksi. Tämän keksinnön mukaiset ensisijaiset seokset ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyksikkö sisältää aktiivista yhdistettä 10-200 mg.
9 58128
Tabletit, pillerit, kapselit, trokeet ja vastaavat valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten traganttikumia tai gelatiinia; lisäainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajaantumista edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, perunatärkkelystä ja muita vastaavia aineita; luistoainetta, kuten magnesiumstearaattia; ja haluttaessa voidaan lisätä makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai aromiaineita, kuten piparminttua, metyylisali-sylaattia tai appelsiiniaromia. Kapselin muodossa oleva annosyksikkö voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten rasva-öljyä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää erilaisia annosyksikön fysikaalista muotoa muuttavia aineita, esim. pinnoitteita. Täten tabletit tai pillerit voivat —olla päällystettyjä sokerilla, shellakalla tai molemmilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi makeutusaineena sakkaroosia, ja eräitä säilytys-aineita, väriaineita ja aromiaineita. Näiden erilaisten seosten valmistuksessa _ käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja toksittomina määrinä, joina niitä käytetään. Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 1 ,3-d.ihydro-l ,-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1 ,h'-piperidiinij
Kylmään (-20°) sekoitettuun liuokseen, jossa on 30 g o-bromibentshydrolia, 85 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 21 ml heksaania, lisätään 1,25 tunnin aikana 131 ml 2,0-molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa. 3 tunnin kuluttua lisätään 10 minuutin kuluessa -15°:ssa liuos, jossa on lh,8 g 1-metyyli-lt-piperidonia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan -15°:ssa 2 tuntia ja huoneen lämpötilassa 15 tuntia ja sitten sitä käsitellään kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Kerrokset erotetaan ja orgaanisessa faasissa saostuva kiinteä aine kootaan talteen. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saadaan värittöminä ~ kiteinä, sp. 190-191°, U-hydroksi-M ck-hydroksi-oC-fenyyli-2-tolyyli )-l-metyylipipe- ridiiniä.
Liuosta, jossa on 89 g U-hydroksi-U-(ot-hydroksi-of-fenyyli-2-tolyyli )-1-metyylipiperidiiniä ja HOO ml 88 %:sta muurahaishappoa keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia, seos jäähdytetään, laimennetaan vedellä, tehdään emäksiseksi nat-riumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos kuivataan magnesium-sulfaatilla ja konsentroidaan kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen hek-saanista saadaan värittöminä kiteinä, sp. 123-12L0, 1,3-dihydro-1'-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1^’-piperidiiniäj.
10 581 28
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat taulukossa I luetellut yhdisteet.
Taulukko I
R m X R n Rg Y Sp. °C
H Br CH3 2 2 Ph H 123-*+ 5~CH30 - Br CH3 2 2 Ph H 78-80 6-CH30 1 Br CH3 2 2 Ph H 82-5 5,6-(CH30)2 2 Br CH3 2 2 Ph H 165-168 H - Br CH3 2 2 Ph-pOCH3 H 127-8 6-F 1 Br CH3 2 2 Ph-pF H 13U-135 H - Br CH3 2 2 Ph-pF H 126-7 _ H 1 Br CH3 2 1 Ph H 112-13 H 1 Br CH_ 2 2 CH_ CH_ HCl-suola 250-258 3 3 3 (haj.) H 1 Br CH3 2 2 Ph-m.piCH^^ H 67-71 ~ H - Br CH3 2 2 Ph-pCH3 H 135-136
H - Br CH2Ph 31 Ph H 82-8U
H - Br CH3 2 2 Ph-mF H 81-8U
Taulukko I - lähtöaineet
Suorittamalla m-bromianisolin Friedel-Crafts-asylointi hentsoyylikloridilla ja p-fluoribentsoyylikloridilla saadaan 2-bromi-U-metoksibentsofenonia, sp. 83-81+°, ja vastaavasti 2-bromi-1+ ’-fluori-U-metoksibentsofenonia, sp. 79-81°, jotka pelkistetään natriumboorihydridillä 2-bromi-1+-metoksibentshydroliksi, kp. 160° (0,05 mm), ja 2-bromi-U'-fluori-i+-metoksibentshydroliksi, nestettä. Asyloimalla bentseeniä 2-bromi-5_klooribentsoyylikloridilla, 2-bromi-1+ ,5-metyleenidioksi-bentsoyylikloridilla ja 2-bromi-l+,5-dimetoksibentsoyylikloridilla saadaan 2-bromi- 5-klooribentsofenonia, 2-bromi-U,5-metyleenidioksibentsofenonia ja 2-bromi-U,5-dimetoksibentsofenonia, sp. 76-77°, jotka pelkistetään natriumboorihydridillä 2-bromi-5-klooribentshydroliksi, 2-bromi-U,5-metyleenidioksibentshydroliksi ja 2-bromi-U,5-dimetoksibentshydroliksi, sp. 83-85°. Asyloimalla anisolia 2-bromi- _ bentsoyylikloridilla saadaan 2-bromi-U'-metoksibentsofenonia, sp. 93-95°, joka pelkistetään 2-bromi-U'-metoksibentshydroliksi, sp. 6U-65°. Antamalla 2-bromi-U-metyylibentsaldehydin reagoida fenyylimagnesiumbromidin kanssa saadaan 2-bromi-U-metyylibentshydrolia.
11 58128
Lisäämällä o-tolyylimagnesiumbromidia, p-kloorifenyyli-magnesiumbromidia, p-trifluorimetyylifenyylimagnesiumbromidia, 3,l+-metyleenidioksifenyylilitiumia, 3,l+-dimetoksifenyylilitiumia, p-tolyylimagnesiumbromidia, m-fluorifenyyli-magne-siumbromidia ja p-fluorifenyylimagnesiumbromidia 2-bromibentsaldehydiin, saadaan vastaavasti 2-bromi-2’-metyylibentshydroliaj 2-bromi-U'-klooribentshydrolia; 2-bromi-U'-trifluorimetyylibentshydrolia, kp 125° (0,2 mm), 2-bromi-3',1+ '-mety-leenidioksibentshydrolia; 2-bromi-3',UJ-dimetoksibentshydrolia; 2-bromi-V-metyylibentshydrolia, kp. 11+5° (0,25 mm); 2-bromi-3’-fluoribentshydrolia; 2-bromi-1+ '-fluoribentshydrolia, sp. 7T-79°. Myöskin lisättäessä p-fluorifenyylimagnesium-bromidia 2-bromi-^-fluoribentsaldehydiin saadaan 2-bromi-U,Uidifluoribentshydrolia, ^ sp. 78-80°. 2-bromi-it-fluoribentsaldehydiä valmistetaan hapettamalla kromitrioksi- dilla 2-bromi-l+-fluoritolueenia ja hydrolysoimalla sen jälkeen välituotteena muodostunut asetaali-diasetaatti,
Suorittamalla 3-bromifluoribentseenin Friedel-Crafts-asylointi bentsoyyli-kloridilla tai p-fluoribentsoyylikloridilla saadaan vastaavasti 2-bromi-U-fluori-bentsofenonia, kp. 111—11U° (0,05 mm) ja 2-bromi-U,l+,-difluoribentsofenonia. Nämä pelkistetään 2-bromi-l+-fluoribentshydroliksi ja 2-bromi-k'-difluoribentshydro-liksi, sp. 78-80°.
Lisäämällä metyylilitiumia 2-bromibentsofenoniin saadaan 2-bromifenyyli-metyyli-fenyylikarbinolia. Lisäämällä metyylimagnesiumjodidia metyyli-o-bromi-bentsoaattiin saadaan 2-bromifenyyli-dimetyylikarbinolia.
Esimerkki 2 1,3~dihydro-1l-metyyli-3-fenyylispiro./Isobentsofuraani-1,1+'-piperidiinij
Liuosta, jossa on 152 g 2-bromibentshydrolia, 1 litra metanolia ja 1+5 ml väkevää suolahappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 2l+ tuntia, jäähdytetään, sekoitetaan 100 g:n kanssa kaliumkarbonaattia, suodatetaan ja tislataan, jolloin saadaan ~ 2-bromibentshydryylimetyylieetteriä, kp. 126-128° (0,7 mm).
Kylmään (-60°) sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-bromibentshydryylimetyy-lieetteriä 38 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1U ml heksaania, lisätään hitaasti w 53 ml 2,1-molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. 2 tunnin kuluttua lisä tään tiputtamalla liuos, jossa on 10,7 g 1-metyyli-^-piperidonia 15 ml:ssa tetrahydrof uraania, ja suspensiota sekoitetaan -60°:ssa 3 tuntia ja huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Lisätään jäitä ja vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Kloroformi-liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan seokseksi, jossa on l+-hydrok- 12 581 28 si-U-(«*-metoksi-p*-fenyyli-2-tolyyli )-1-metyylipiperidiiniä ja bentshydrolimetyy-lieetteriä. Tätä öljyä keitetään palautus jäähdyttäen 30 minuuttia 2i+0 ml:ssa etikkahappoa, jossa on 60 ml suolahappoa. Kiinteätä ainetta saadaan saostumaan laimentamalla vedellä ja lisäämällä ylimäärin natriumhydroksidia. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saadaan 1,3-dihydro-1’-metyyli-3-fenyylispiro/isobentso-furaani-1 '-piperidiinia7, sp. 123-124°.
Esimerkki 3 1'-bentsyyli-1,3~dihydro-3~fenyylispiro/isobentsofuraani-1,3'-pyrrolidiinjj
Noudattamalla edellä esimerkissä 2 selostettua menettelytapaa ja korvaamalla 1-metyyli-4-piperidoni N-bentsyyli-3-pyrrolidonilla saadaan vaaleankeltaista öljyä, joka seisotettaessa kiteytyy rombisina kiteinä, joiden sulamispiste ~ alhaalla kiehuvasta petrolieetteristä kiteytettynä on 85-87°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^NO: C 81+,1+1 %\ H 6,78 %\ N 1+,10 %\ - saatu: C 81+,15 %\ H 6,91 %: N 1+,13 %.
Esimerkki 1+ 1'-bentsyyli-1,3-dihydro-3-p-tolyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiini7 A. 2-bromi-l+ '-metyylibentshydrolia käsitellään edellä esimerkissä 2 selostetun menettelytavan mukaisesti, jolloin saadaan 2-bromi-4'-metyylibentshyd-ryyli-metyylieetteriä, kp. 125° (0,25 mm).
B. Noudattamalla esimerkissä 3 selostettua käsittelymenetelmää 2-bromi-4'-metyylibentshydryyli-metyylieetterin ja 1-bentsyyli-l+-piperidonin annetaan reagoida, jolloin saadaan valkeata jauhetta, sp. isopropanolista kiteytettynä 98-99°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C26H27N0: C 81+,51 %\ H 7,37 N 3,79; saatu: C 84,72 %\ H 7,50 %·, N 3,79 t.
Esimerkki 5
1'-bentsyyli-1,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-metoksispiroZisobentsofuraani-1 »l+'-piperidiiniJ
A. 2-bromi-l+’-fluori-l+-metoksibentshydrolia käsitellään edellä olevassa esimerkissä 2 selostetulla menettelytavalla, jolloin saadaan öljynä 2-bromi-4'-fluori-l+-metoksi-bentshydryyli-metyylieetteriä.
B. Noudattamalla edellä esimerkissä 3 selostettua menettelytapaa 2-bromi-U ,-fluori-l+-metoksi-bentshydryyli-metyylieetterin ja 1-bentsyyli-4-pipe-ridonin annetaan reagoida, jolloin saadaan valkeata kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste heptaanista kiteytettynä on 86-88°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^26^26^^21 C 77,39 %\ H 6,50 %\ N 3,1+7 %\ saatu: C 76,84 %; H 6,54 %\ N 3,U6 %.
'3 581 28
Esimerkki 6 1’-bentsyyli-1,3~dihydro-6-fluori-3-p-fluorifenyylispiro/isobentsofuraani- 1 ,b'-piperidi ini7 A. 2-bromi-k ,1+'-difluoribentshydrolia käsitellään edellä esimerkissä 2 selostetun menettelytavan mukaisesti, jolloin saadaan 2-bromi-U,U'-difluori-bentshydryyli-metyylieetteriä, kp. 105° (0,50 mm).
B. Noudattamalla edellä esimerkissä 3 selostettua menettelytapaa 2-bromi-i+ ,U ’-difluoribentshydryyli-metyylieetterin ja 1 -bentsyyli-1*-piperidonin annetaan reagoida, jolloin saadaan öljyä.
Esimerkki 7 1,3~dihydro-1’-etoksikarbonyyli-S-fenyylispiro/lsobentsofuraani-l,4'-pipe-ridiinij
Liuosta, jossa on 7>7 g 1'-bentsyyli-1,3-dihydro-3-fenyylispiro£isobentso-furaani-1,k'-piperidiiniä/, kO ml bentseeniä ja 2,5 ml etyyliklooriformiaattia lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia ja konsentroidaan kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saadaan värittömiä kiteitä, sp. 115-119°. Analyysi: laskettu yhdisteelle ^21^23^31 C 7^,75 ti H 6,87 %\ N U.15 ti saatu: C 7^,55 ti H 7,00 ti N U,06 %.
Samalla taveilla valmistetaan taulukossa II luetellut yhdisteet:
Taulukko II
R R„ R. n,n* Sp. °C
H CH3 COOC2H5 2,2 68-70 H Ph-pF C00C2H5 2,2 10U-106 H Ph COOPh 2,2 179-183 - H Ph COOC2H5 2,1 öljy H Ph COOC2H5 3,1 115-118 H Ph-pCi^O COOC2H5 2,2 113-115 — 6-F Ph COOCgH 2,2 6-CH30 Ph COOCgH 2,2 178-180 5- CH30 Ph COOC6H5 2,2 181-185 H Ph-pCH3 COOCgH 2,2 106-108 6- CH30 Ph-pF C00C2H5 2,2 168-170 6-F Ph-pF COOC2H5 2,2 123-126 H Ph-m,p COOPh 2,2 170-172 (ch3o)2 111 58128
Otsikon yhdisteestä valmistetaan 1,3-dihydro-3-fenyylispiro£i.sobentso-furaani-1,U'-piperidiini|7 seuraavasti: A. Liuosta, jossa on 6,3 g 1,3-dihydro-1J-etoksikarbonyyli-3-fenyylispiro-/isobentsofuraani-1,U'-piperidiiniä/, 300 ml etanolia ja 2^0 ml 20 $£:sta kalium-hydroksidin vesiliuosta lämmitetään kiehuttaen 9 tuntia, jäähdytetään, konsentroidaan 250 ml:ksi, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi-liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, sp. 119-123°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^NO: c 8]>ω j. „ 7>22 „ 5>28 saatu: C 81,55 %\ H 7,56 %\ N 5,12 %.
Hydrokloridi-suolan sp. 262°.
1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,U'-piperidiiniä^voidaan valmistaa myös seuraavasti: B. Seosta, jossa on 2,9 g 1'-bentsyyli-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/Iso- — bentsofuraani-1'-piperidiini47, 0,U g 10 #:sta palladium-hiiltä, 20 ml 95 5i:sta etanolia ja 2 ml väkevää suolahappoa hydrataan 50 ml:n paineessa ja 50°:n lämpötilassa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan. Kiteytettäessä jäännös uudelleen sykloheksaanista saadaan värittömiä kiteitä, sp. 119-123°.
Samalla tavalla valmistetaan taulukossa III luetellut yhdisteet.
Taulukko III
R R^ Y n,n' Sp, °C
H CH H 2,2 HCl-suola
3 183-18U
H Ph-pF H 2,2 98-100 H Ph H 2,1 90-95 - H Ph H 3,1 106-110 H Ph-pCH30 H 2,2 101-103 H Ph H 3,2 HC1 > 250 _ 6-CH 0 Ph H 2,2 HCl-suola 3 20U-212 5-CH 0 Ph H 2,2 HCl-suola 3 265-268 5- CH^O Ph-pF H 2,2 HC1, 275 H Ph-pCH3 H 2,2 116-117 6- F Ph-pF H 2,2 111-112 H Ph-m,p H 2,2 HCl-suola (ch3o)2 212-218 '5 58128
Esimerkki 8 1'-asetyyli-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,1'-piperidiini/ Kylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,0 g 1jS-dihydro-S-fenyylispiro-Zisobentsofuraani-l ,1'-piperidiini%7, 2,1 g trietyyliamiinia ja 50 ml kloroformia lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2,0 g asetyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen kloroformista, jolloin saadaan värittömiä kiteitä, sp. 128-130°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^20H21^2: C 77,89 %-y H 6,90 %·, N 1,55 %\ ~ saatu: C 78,06 %% H 6,99 %\ N U ,1+3 %.
Samalla tavalla valmistetaan taulukossa IV luetellut yhdisteet.
Taulukko IV
R R„ R. n,n* Sp. °C
-m —2 —1 — - H Ph COC2H5 2,2 116-119 H Ph COC^ 2,2 110-112 H Ph C0CH2Ph 2,2 171-176 H Ph C0PhCH3 2,2 172-175 H Ph ^1 2,2 133-135 C0-<" H Ph-pF C0-< 2,2 1^9-152 H Ph co-<2> 2,2 127-130
Otsikon yhdisteestä valmistetaan 1,3'-dihydro-1’-etyyli-3-fenyylispiro-/isobentsofuraani-1,1'-piperidiiniäj seuraavasti:
Sekoitettuiin suspensioon, jossa on 0,53 g litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2,20 g 1'-asetyyli-1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,l’-piperidiini&7 50 ml:ssa tetrahydro-furaania. Seosta lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia, jäähdytetään, lisätään varovaisesti vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saadaan värittömiä kiteitä, sp. 113-115°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^NO: C 81 ,87 %\ H 7,91 %, N 1,77 %\ saatu: C 81,76 %\ H 8,10 N 1,62 %.
16 581 28
Samalla tavalla valmistetaan taulukossa V luetellut yhdisteet.
Taulukko V
R„ R. n,n1 Sp_.°C
-m —2 —1 —1— - H Ph 2,2 98-100 H Ph CuH9 2,2 102-103 H Ph 2,2 97-99 0Η2<^ H Ph-pF 2,2 HBr-suola CH2-<r 233-235 H Ph 2,2 119-121 H Ph 3,2 HCl-suola CH2-<' 203-206 H Ph-pCH3 CH3 2,2 135-136 H Ph CH3 3,2 88-89 6-CH 0 Ph-pF CH 2,2 HBr-suola J J 235 (haj.)
Esimerkki 9 (-)-1 ,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1 »^-piperidiinij
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,80 g 1,3-dihydro-3-fenyylispiro,£Iso-bentsofuraani-1,U*-piperidiiniä7 ja 3 ml metanolia lisätään liuos, jossa on 1,16 g di-(p-toluolyyli)-d-viinihappoa 6 ml:ssa metanolia. Liuos konsentroidaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen kolme kertaa metanoli-vesi-seoksesta, jolloin saadaan värittömiä kiteitä. Kiteet liuotetaan metanoliin ja liuosta käsitellään ylimäärin käytettävän natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa. Seos uutetaan eetterillä ja eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan _ öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saadaan lähes valkeita kiteitä, sp. 99~107°, ~ 126,0° (c=1,35» MeOH).
Esimerkki 10 (·*·)—1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1 ^’-piperidiini^
Yhdistettä, värittömiä kiteitä, sp. 10U-112°, = +13^,^° (c=1,35,
MeOH), valmistetaan 1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,!+ '-piperidiinis-täJ ja di-(p-toluoyyli)-l-viinihaposta esimerkissä 9 selostetulla tavalla, tai vaihtoehtoisesti otetaan talteen esimerkin 9 vesi/metanoliemänesteestä.
π 58128
Esimerkki 11 1 '-syklopropyylimetyyli-1,3~dihydro-3-fenyylispiro sobentsofuraani -1 ,3*- pyrrolidiini7
Antamalla 1,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,3'-pyrrolidiinin7 reagoida syklopropyylikarbonyylikloridin kanssa esimerkin 8 mukaista menettelyä käyttäen, ja suorittamalla sen jälkeen pelkistys litiumaluminiumhydridillä esimerkin 8 jälkimmäisen osan menetelmällä, saadaan amiinia. Amiini muutetaan hydro-bromidisuolakseen, sp. asetoni-etyyliasetaattiseoksesta kiteytettynä 187-190°. Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^NO.HBr: C 65,28 %\ H 6,26 %i N 3,62 ~ saatu: C 65,08 H 6,36 N 3,^5 %.
Claims (1)
- ie 58128 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 1,3-dihydro-spiro/isobentsofuraani-1,-piperidiini/en ja -1,3'-pyrrolidiini/en valmistamiseksi, joilla on kaava I ?! N /\ (c^UiHA· jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiili- — atomia, trifluorimetyyli tai halogeeni, on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiili-atomia, sykloalkyylialkyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia, fenyylialkyyli, jolla on kaava (CH^^-PhR", jossa R" on halogeeni; R^ on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyyli, jolla on kaava PhR"', jossaR"’ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni; Y on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; Ph on fenyyli; m on kokonaisluku 1-3; n on kokonaisluku 1 tai 2; n' on kokonaisluku 2; x on kokonaisluku 1-4, tunnettu siitä, että a) o-halogeenibentsyylialkoholi tai o-halogeenibentsyylieetteri, jolla on kaava X ^ hai R--| X Y ^ ^ r2 jossa R, R^, Y ja m merkitsevät samaa kuin edellä, ja R* on vety, alempi alkyyli tai tetrahydropyranyyli, saatetaan reagoimaan alkyylilitiumin kanssa vastaavan litium-o-litiobentsyylioksidin tai -litiobentsyylialkyylieetterin muodostamiseksi, saatu litium-o-litiobentsyylioksidi tai -litiobentsyylialkyylieetteri saatetaan reagoimaan sykloatsa-alkanonin kanssa, jolla on kaava IV 58128 19 /V (CH2>n Η>η· IV '"v"' 0 jossa R , n ja n’ merkitsevät samaa kuin edellä, ja. näin saatua vastaavaa («*·-hydroksialkyylifenyyli)sykloatsa-alkanolia tai (ot-hydroksialkyylifenyyli)syklo-atsa-alkyylialkyylieetteriä, jolla on kaava XI (CH^n ^JCH2)n, f^Y\ XI R ---- OH m /OR' Y ^ xr2 jossa R, R^, R^, R', Y, m, n ja n* merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään hapolla, jolloin se syklisoituu vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 1,3-dihydrospiro-(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)ksi, h) haluttaessa hydrataan sellainen kaavan I mukainen 3-substituoitu N-bent-syyli-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani ), jossa R1 on C^PhR", kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, ja c) haluttaessa saatetaan kaavan I mukainen N- ja 3-disubstituoitu-1,3-di-hydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) reagoimaan klooriformiaatin kanssa substituoidun N-oksikarbonyyli-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n valmistamiseksi, jota sitten käsitellään emäksellä tai hapolla vastaavan N-substi-tuoimattoman 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n saamiseksi, ja d) haluttaessa alkyloidaan tai asyloidaan kaavan I mukainen 3_substituoitu 1 ,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) vastaavaksi N-alkyloiduksi tai N-asyloiduksi johdannaiseksi, ja pelkistetään kaavan I mukainen N-asyloitu l,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) vastaavaksi N-alkyloiduksi johdannaiseksi. 20 5 81 2 8 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade 1,3-dihydrospiro(isobensofuran-1'-piperidin)er och -1 ,3'-pyrrolidin)er med formeln I (CH ‘CVxi' r^r\ 1 R-- 0 m Y R2 väri R är väte, alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer, trifluormetyl eller halogen, R^ är väte, alkyl med 1-6 kolatomer, cykloalkylalkyl med l*-8 kolatomer, fenylalkyl med formeln (CHp) -PhR", där R" är halogen; Rp är alkyl med 1-6 kolatomer eller fenyl med formeln PhR'", där R"' är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen; Y är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer; Ph är fenyl; m är ett helt tai 1-3; n är ett helt tai 1 eller 2; n’ är ett helt tai 2; x är ett helt tai 1-U,kännetecknat därav, att man a) omsätter en o-halogenbensylalkohol eller en o-halogenbensyleter med formeln X hai Jl 0R> x Ϊ ^ \r2 väri R, R^, Y och m har ovan nämnda betydelse och RJ är väte, lägre alkyl eller tetrahydropyranyl, med alkyllitium tili bildande av motsvarande litium-o-litio-bensyloxid eller -litiobensylalkyleter, omsätter den erhällna litium-o-litio-bensyloxiden eller -litiobensylalkyletern med en cykloazaalkanon med formeln IV
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801703A FI62091C (fi) | 1973-12-12 | 1980-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 1,3-dihydrospiro(isobentsofuran-1,4'-piperidin )e och-1,3'-pyrrolidin)er |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42411773A | 1973-12-12 | 1973-12-12 | |
| US42411773 | 1973-12-12 | ||
| US50265074 | 1974-09-03 | ||
| US05/502,650 US3959475A (en) | 1973-12-12 | 1974-09-03 | Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI355474A FI355474A (fi) | 1975-06-13 |
| FI58128B FI58128B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58128C true FI58128C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=27026243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3554/74A FI58128C (fi) | 1973-12-12 | 1974-12-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 1,3-dihydrospiro(isobensofuran-1,4'-piperidin)er och -1,3'-pyrrolidin)er |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3959475A (fi) |
| JP (1) | JPS5833876B2 (fi) |
| CA (1) | CA1051428A (fi) |
| CH (3) | CH617938A5 (fi) |
| DE (1) | DE2458177A1 (fi) |
| DK (1) | DK144214C (fi) |
| EG (1) | EG12110A (fi) |
| FI (1) | FI58128C (fi) |
| FR (1) | FR2254331B1 (fi) |
| GB (1) | GB1465999A (fi) |
| HU (1) | HU169546B (fi) |
| IE (1) | IE40298B1 (fi) |
| IL (1) | IL46201A (fi) |
| LU (1) | LU71461A1 (fi) |
| NL (1) | NL7416115A (fi) |
| NO (1) | NO146062C (fi) |
| OA (1) | OA04852A (fi) |
| SE (1) | SE419761B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024263A (en) * | 1975-04-30 | 1977-05-17 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]s |
| US3980786A (en) * | 1975-07-15 | 1976-09-14 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydro-3-phenyl-1'-(2-propynyl)spiro[isobenzofuran]s |
| US3980787A (en) * | 1975-08-25 | 1976-09-14 | American Hoechst Corporation | 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives |
| US3996354A (en) * | 1976-01-26 | 1976-12-07 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylalkyl-3-phenylspiro(isobenzofuran)s |
| US4031224A (en) * | 1976-04-29 | 1977-06-21 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydro-heteroarylspiro (isobenzofuran)s |
| US4241071A (en) * | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
| EG13536A (en) * | 1977-12-02 | 1981-12-31 | Hoechst Ag | Substituted 1,3-dihydrospiro(benzo(c)thiophene)s |
| US4409229A (en) * | 1977-12-02 | 1983-10-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s |
| US4166120A (en) * | 1978-04-14 | 1979-08-28 | American Hoechst Corporation | Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines |
| US4166119A (en) * | 1978-04-14 | 1979-08-28 | American Hoechst Corporation | Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines |
| US4301292A (en) * | 1979-09-06 | 1981-11-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated | 1-[2-(4,5-Dihydro-4,4-dialkyl-2-oxazolyl)phenyl]-4-(dialkylamino)cyclohexanol |
| US4263317A (en) * | 1979-09-06 | 1981-04-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s |
| US4260623A (en) * | 1979-11-26 | 1981-04-07 | Warner-Lambert Company | Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4'-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| US4268515A (en) * | 1980-02-04 | 1981-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4304941A (en) * | 1980-08-01 | 1981-12-08 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing poly-substituted acylbenzenes |
| US4404221A (en) * | 1981-10-19 | 1983-09-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 2'-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclohexanes] and its pharmaceutical use |
| US4517311A (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 2'-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes] and their analgesic and anti-depressant compositions |
| US4524207A (en) * | 1981-10-20 | 1985-06-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s |
| CA1315279C (en) * | 1987-01-12 | 1993-03-30 | Nancy Grace Bollinger | Anti-inflammatory agents |
| IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2037287A1 (en) * | 1990-03-02 | 1991-09-03 | Ben E. Evans | Spirocyclic oxytocin antagonists |
| EP0445974A3 (en) * | 1990-03-05 | 1992-04-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Spirocyclic antipsychotic agents |
| US5693643A (en) * | 1991-09-16 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
| ES2115709T3 (es) * | 1992-11-29 | 1998-07-01 | Clariant Gmbh | Nuevas benzofenonas halogenadas asimetricas, y procedimiento para su preparacion. |
| US6374762B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-04-23 | Correct Craft, Inc. | Water sport towing apparatus |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0213715D0 (en) * | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
| US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| EP1781288A2 (en) * | 2004-08-19 | 2007-05-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| NZ555444A (en) * | 2004-11-29 | 2011-01-28 | Vertex Pharma | Modulators of muscarinic receptors |
| US8193208B2 (en) | 2005-09-09 | 2012-06-05 | Purdue Pharma L.P. | Fused and spirocycle compounds and the use thereof |
| WO2007076070A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| JP2009527568A (ja) | 2006-02-22 | 2009-07-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
| RU2008137583A (ru) * | 2006-02-22 | 2010-03-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) | Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов |
| EP1847542A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
| US7858790B2 (en) * | 2006-06-29 | 2010-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| JP2010500412A (ja) * | 2006-08-15 | 2010-01-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
| JP2010501561A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
| AU2008307440A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| WO2011137024A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3686186A (en) * | 1970-10-05 | 1972-08-22 | William J Houlihan | Substituted isochroman or phthalan piperidenes |
-
1974
- 1974-09-03 US US05/502,650 patent/US3959475A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-06 IL IL7446201A patent/IL46201A/xx unknown
- 1974-12-09 DE DE19742458177 patent/DE2458177A1/de not_active Withdrawn
- 1974-12-10 FI FI3554/74A patent/FI58128C/fi active
- 1974-12-11 LU LU71461A patent/LU71461A1/xx unknown
- 1974-12-11 OA OA55362A patent/OA04852A/xx unknown
- 1974-12-11 DK DK644974A patent/DK144214C/da active
- 1974-12-11 IE IE2648/74A patent/IE40298B1/xx unknown
- 1974-12-11 SE SE7415521A patent/SE419761B/xx unknown
- 1974-12-11 HU HUHO1754A patent/HU169546B/hu unknown
- 1974-12-11 CA CA215,786A patent/CA1051428A/en not_active Expired
- 1974-12-11 EG EG546/74A patent/EG12110A/xx active
- 1974-12-11 NO NO744471A patent/NO146062C/no unknown
- 1974-12-11 NL NL7416115A patent/NL7416115A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-11 CH CH1647074A patent/CH617938A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-12 JP JP49142997A patent/JPS5833876B2/ja not_active Expired
- 1974-12-12 FR FR7441005A patent/FR2254331B1/fr not_active Expired
- 1974-12-12 GB GB5374474A patent/GB1465999A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-09-05 CH CH800179A patent/CH619229A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-05 CH CH800079A patent/CH619228A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE419761B (sv) | 1981-08-24 |
| US3959475A (en) | 1976-05-25 |
| GB1465999A (en) | 1977-03-02 |
| IL46201A0 (en) | 1975-03-13 |
| NO146062C (no) | 1982-08-11 |
| FR2254331A1 (fi) | 1975-07-11 |
| EG12110A (en) | 1981-03-31 |
| CA1051428A (en) | 1979-03-27 |
| OA04852A (fr) | 1980-10-31 |
| CH619228A5 (fi) | 1980-09-15 |
| IE40298B1 (en) | 1979-04-25 |
| LU71461A1 (fi) | 1976-11-11 |
| AU7624674A (en) | 1976-06-10 |
| IL46201A (en) | 1982-04-30 |
| DK144214C (da) | 1982-06-21 |
| NO146062B (no) | 1982-04-13 |
| JPS5833876B2 (ja) | 1983-07-22 |
| NO744471L (fi) | 1975-07-07 |
| CH619229A5 (fi) | 1980-09-15 |
| HU169546B (fi) | 1976-12-28 |
| CH617938A5 (fi) | 1980-06-30 |
| NL7416115A (nl) | 1975-06-16 |
| FI58128B (fi) | 1980-08-29 |
| DK644974A (fi) | 1975-08-18 |
| JPS50100052A (fi) | 1975-08-08 |
| DE2458177A1 (de) | 1976-09-30 |
| DK144214B (da) | 1982-01-18 |
| SE7415521L (fi) | 1975-06-13 |
| FI355474A (fi) | 1975-06-13 |
| FR2254331B1 (fi) | 1978-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58128C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 1,3-dihydrospiro(isobensofuran-1,4'-piperidin)er och -1,3'-pyrrolidin)er | |
| CA1051886A (en) | 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran) s and derivatives thereof | |
| KR100821410B1 (ko) | 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 | |
| AU2003262420A1 (en) | Derivatives of N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
| EP0027522A1 (en) | Spiro(cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran)s, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2006228426A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| US4179503A (en) | 1-Hydroxyalkanamine pyrano[3,4-b]indole derivatives | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| EP0009800A2 (en) | 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments | |
| GB1583753A (en) | Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ234845A (en) | Dibenzothiazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4209625A (en) | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s | |
| CA1105025A (en) | Spiro[indoline-3,4'-piperidine] s and related compounds | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US4379933A (en) | Process for preparing spiro[indoline-3,4'-piperidine]s | |
| US4307235A (en) | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s | |
| US4345081A (en) | Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s | |
| US3755330A (en) | 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles | |
| US4831035A (en) | Substituted hexahydroarylquinolizines | |
| EP0116373A1 (en) | 2H-(1) benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives | |
| US3952025A (en) | Substituted 2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydrofuro and 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrrolo[3,2,-c]azepines | |
| EP0102034B1 (en) | Spiro(2h-1,4-benzodioxepin-3(5h)4'-piperidine and 3'-pyrrolidino) compounds, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| US4301292A (en) | 1-[2-(4,5-Dihydro-4,4-dialkyl-2-oxazolyl)phenyl]-4-(dialkylamino)cyclohexanol | |
| US4198418A (en) | Spiro[dibenz(b,f)oxepin-piperidine]s |