FI62091C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 1,3-dihydrospiro(isobentsofuran-1,4'-piperidin )e och-1,3'-pyrrolidin)er - Google Patents

Description

RSC^I Γβΐ rt1^UULUTUSJULKAISU ,θηθ1 yggr· w <11> utlaggningsskmft 6/uyi C (45) Patentti cylnrn'tty 10 11 1932 (5,, K,J/lal 0 '07 D 491/107 SUOM I — FI N LAN D (21) Puenttlhtkemu· — PatanttnaBkninf 801703 (22) Hak«nitpttvi —Anteknlngtdig 27-05.80 (FI) (23) Alkuptlvt—GlW|h«tt4·! 10.12.7^+ (41) Tullut Julklsalul— Bllvlt 27. 05.80

Patentti- j* rekisterihallitut (44) Nlhtivilulpanon ja kuul.)ulluliun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen Amttkan uti*fd ech uti.»krift*n pubiicand 30.07.82 (32)(33)(31) Pyydetty ttuolkmit — Begird prlorlut 12.12.73 03.09.7^ USA(US ) U2U117 , 502650 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liito-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Victor John Bauer, Somerville, New Jersey, Raymond Walter Kosley, Jr., Convent, New Jersey, USA(US) (7*0 0y Kolster Ah (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 1,3-dihydro-spi ro [i sobentso furaani-1,k'-piperi di ini/en ja -1,3'-pyrroli dii niJen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara substituerade l,3-dihydrospiro/isobentsofuran-l,U'-piperidinjer och -1,3'-pyrrolidin7er (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 355^/7^ (patentti 58128) -Avdelad frän ansökan 355^/7^· (patent 58128) Tämä keksintö koskee uusien substituoitujen 1,3-dihydrospiro (isobentsofuraanijen valmistusmenetelmiä. Keksinnön mukaisesti valmistettuja 1,3-dihydrospiro-]isobentsofuraaneja] voidaan käyttää masennusta ehkäisevinä, rauhoittavina ja analgeettisina aineina.

Parhaan tietomme mukaan tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ei ole tätä ennen selostettu tai ehdotettu käytettäväksi ko. tarkoituksiin. Spiro£eftaleeni-piperidiinij , joilla on kaava 2 62091 r/N'Ssi

RlfT0 jossa Rj_ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, R2 on vety tai bentsyyli ja Z on -CH2- tai -CO-, joita ovat selostaneet W.J.Houlihan ym. US-patentissa 3 686 186, eivät sisälly tämän keksinnön piiriin. Sama koskee luonnontuotetta, jonka kaava on N-CH-, o jota on selostanut Y.Inubushi ym. fchem. and Pharm.Bull. (Japani), 12,749 (1964)J .

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen l,3-dihydrospiro(isobentsofuraani-l,4' -piperidiinijen ja -1,3-pyrrolidiiniJen valmistamiseksi, joilla on kaava I

h /N\ (0¾)¾ (CH2)n·

*-QQ

w i*2 3 62091 jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, trifluorimetyyli tai halogeeni, on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia, fenyylialkyyli, jolla on kaava (CH2)x~PhR", jossa R" on halogeeni; R2 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyy-li, jolla on kaava PhR", jossa R"1 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni; Ph on fenyyli; m on kokonaisluku 1-3, n on kokonaisluku 1 tai 2; n' on kokonaisluku 2; x on kokonaisluku 1-4. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

a) o-halogeenibentsoyylikloridi saatetaan reagoimaan alkyloi-dun tai substituoimattoman 2-amino-l-etanolin kanssa, jolloin muodostuu vastaava o-halogeeni-N-(l-hydroksi-2-etyyli)-bentsamidia, jolla on kaava II

-^’SsN— hai

Rm I R3

CONHC-CH2OH II

R3

jossa R3 on vety tai alempialkyyli, bentsamidi syklisoidaan käsittelemällä dehydratoivalla aineella vastaavaksi o-halogeenifenyyli-oksatsoliiniksi, jolla on kaava III

o J

oksatsoliini muutetaan Grignard-reagenssiksi reaktiossa magnesiumin kanssa, Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan sykloatsa-alkanonin kanssa, jolla on kaava IV

?!

(CH2^n IV

N/ o 4 62091

vastaavan hydroksi-o~oksatsolinyyli-fenyyli-sykloatsa-alkaanin valmistamiseksi , jolla on kaava V

?1

N

(CH2^/CH2,n'

Of,

V

atsa-alkaani saatetaan reagoimaan hapon kanssa vastaavan 1,3-dihyd-rospiro-^isobentsofuraani-sykloatsa-alkanJ-S-onin valmistamiseksi, jolla on kaava VI

?1 Λ ‘CH2>n (CH2>n- 0

VI

atsa-alkanoni saatetaan reagoimaan organometallisen reagenssin kanssa, jolloin saadaan 3-substituoitu 1,3-dihydro-3-hydroksispiro (isobentsofuraani-sykloatsa-alkaani), jolla on kaava VII

?!

N

(CH2); <CH2)n, * U^0

HO R2 VII

5 62091

hydroksiatsa-alkaani pelkistetään o-hydroksialkyylifenyyli-syklo-atsa-alkanoliksi, jolla on kaava VIII

?1

N

/ \ , (CH2>n ‘CH2>n*

VIII

Rr4- I OH

M

CHOH

R2

VIII

ja atsa-alkanoli syklisoidaan hapolla kaavan I mukaiseksi vastaavaksi 3-substituoiduksi 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraani-syklo-atsa-alkaaniksi), ja b) haluttaessa hydrataan sellainen kaavan I mukainen 3-substi-tuoitu N-bentsyyli-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alk-kaani), jossa on CH2PhR", kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R·^ on vety, ja c) haluttaessa saatetaankaavan I mukainen N- ja 3-disubsti-tuoitu-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisukloatsa-alkaani) reagoimaan klooriformiaatin kanssa substituoidun N-oksikarbonyyli-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n valmistamiseksi, jota sitten käsitellään emäksellä tai hapolla vastaavan N-substi-tuoimattoman 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n saamiseksi, ja d) haluttaessa alkyloidaan tai asyloidaan kaavan I mukainen 3-substituoitu 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) vastaavaksi N-alkyloiduksi tai N-asyloiduksi johdannaiseksi ja pelkistetään kaavan I mukainen N-asyloitu 1,3-dihydrospiro-(isobentso-furaanisykloatsa-alkaani)vastaavaksi N-alkyloiduksi johdannaiseksi .

Edullisia ovat yhdisteet, joissa R on vety, alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, fluori, kloori tai trifluorimetyyli ·, R^ on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiili- 6 62091 atomia, sykloalkyylialkyyli, jossa on 4-5 hiiliatomia, fenyy-lialkyyli, jonka kaava on -(CH2)-PhR"; R2 on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, alkoksi·, jossa on 1-3 hiiliatomia tai halogeeni.

Happoja, joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori-, ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meripihkahappo, male-iinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.

Eräät tämän keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet ovat farmaseuttisesti aktiivisempia kuin toiset. Kuitenkin viimemainitut yhdisteetkin ovat edullisia välituotteina valmistettaessa aktiivisempia yhdisteitä.

Menetelmä A

o-halogeenibentsoehappo muutetaan vastaavaksi bentsoyyliklori-diksi käsittelemällä halogenointiaineella kuten tionyylikloridillä, fosforipentakloridilla tai oksalyylikloridilla 0-120°C:n lämpötilassa 0,25-24 tuntia ilman katalysaattoria tai katalysaattorin, esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa, ilman liuotinta tai käyttä -mällä reagoivien aineiden suhteen inerttiä liuotinta, kuten esim. eetteriä, tolueenia tai dikloorimetaania. Bentsoyylikloridin annetaan sen jälkeen reagoida 2-aminoetanolin kanssa, jonka 2-asemassa voi olla substituenttina alempialkyyli, -20°:n ja 35°C:n välillä olevassa lämpötilassa ilman happoa neutraloidaa ainetta tai käyttämällä happoa neutraloivaa ainetta, esim. natriumvetykarbonaattia liuottimen, esim. dikloorimetaanin tai bentseenin läsnäollessa, jolloin saadaan o-halogeeni-N-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyli)-bentsamidia II. Asiantuntijalle on ilmeisen selvää, että tämän ja seuraavien vaiheiden reaktioiden loppuun saattamiseksi tarvittavat ajat ja lämpötilat riippuvat toisistaan ja reaktiokomponentti-en rakenteista sekä liuottimesta.

o-halogeeni-N-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyli)-bentsamidi II syklisoidaan o-halogeenifenyylioksatsoliiniksi III käsittelemällä dehydraroivalla aineella kuten tionyylikloridilla, fosfeenilla, tai fosforioksikloridilla -20 - +40°C:ssa ilman liuotinta tai liuottimen, kuten tolueenin, pyridiinin, tao kloroformin läsnäollessa 0,5 - 24 tuntia.

7 62091 o-halogeenifenyylioksatsoliini III muutetaan Grignard- reagens-siksi tavanomaisissa olosuhteissa, so. antamalla yhdisteen reagoida magnesiumin kanssa noin 25-100°C:ssa liuottimessa, esim. eetterissä tai tetrahydrofuraanissa sopivasti 0,25 - 24 tuntia mahdollisesti käyttämällä initiaattoria, esim. jodia tai 1,2-dibromietaania. Annettaessa Grignard-reagenssin reagoida sykloatsalkanonin IV kanssa -60 - +100°C:ssa 0,25-24 tuntia, saadaan oksatsolinyylifenyyli-sykloatsalkanolia V.

Oksatsolinyylifenyylisykloatsalkanolia V käsitellään hapolla, kuten esim. vesipitoisella suolahapolla tai rikkihapolla 25-125°C:ssa 10 minuuttia - 24 tuntia ilman liuotinta tai liuottimen,kuten esim. veden, etanolin tai etikkahapon kanssa, jolloin saadaan 1,3-dihydro-spiro-/isobentsofuraani-sykloatsa-alkan7-3-onia (VI). Sen annetaan reagoida orgaanisen metalliyhdiste-reagenssin kuten alkyyli- tai aryylimagnesiumhalogenidin tai alkyyli- tai aryylilitiumin kanssa normaaliolosuhteissa, esim. -60° - +100°C:ssa liuottimen, esim. hek-saanin, tolueenin, eetterin tai tetrahydrofuraanin läsnäollessa, 10 minuuttia - 24 tuntia, jolloin saadaan l,3-dihydro-3-hydroksi-i spiro/isobentsofuraani-sykloatsa-alkaania/ VII.

1,3-dihydro-3-hydroksispiro^Isobentsofuraani-sykloatsa-al-kaani7vil muutetaan pelkistävällä aineella kuten litiumaluminium-hydridillä tai natrium-bis(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridillä 0-110°:n lämpötilassa liuottimessa, esim. tolueenissa, eetterissä tai tetrahydrofuraanissa 10 minuuttia - 24 tunnin kuluessa o-hyd-roksialkyylifenyylisykloatsa-alkanoliksi VIII.

o-hydroksialkyylifenyylisykloatsa-alkanolia VIII käsitellään hapolla, esim. suolahapolla, muurahaishapolla tai p-tolueenisulfo-nihapolla ilman liuotinta tai liuottimen, kuten esim. tolueenin tai etikkahapon läsnäollessa 25-150°C:n lämpötilassa, edullisesti 25-110°C:ssa 5 minuuttia - 24 tuntia, edullisesti 5 minuuttia -3 tuntia, jolloin saadaan 1,3^dihydrospiro^isobentsofuraani-syklo- atsa-alkaani§7 IX.

Menetelmä B

Kaavan I mukainen N-bentsyyli-l,3-dihydrospiro^isobentsofu-raani-sykloatsa-alkaania7, jossa on C^PhR, hydrataan 1-15 atm:n paineessa katalysaattorin, esim. palladiumhiilen kanssa liuottimessa, 62091 δ esim. etanolissa, etikkahapossa tai vedessä hapon, esim. suolahapon tai perkloorihapon läsnäollessa 25-100°:n lämpötilassa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkaa, jolloin muodostuu vastaavaa kaavan I mukaista l,3-dihydrospiro^isobentsofuraanisykloatsa-alkaania7, jossa R^ on vety.

Menetelmä C

Kaavan I mukainen 1,3-dihydrospiro/isobentsofuraani-syklohek-sa-alkaani7, jossa on vety, voidaan valmistaa käsittelemällä N-substituoitua 1,3-dihydrospiro/Isobentsofuraani-sykloatsa-alkaa-nia7klooriformiaatilla, esim. alkyyli- tai fenyyliklooriformiaatilla 25-125°C:n lämpötilassa 0,25 - 24 tuntia liuottimessa, esim. tolu-eenissa tai bentseenissä, jolloin saadaan vastaava N-alkoksikarbo-nyyli- tai N-fenyylioksikarbonyyli-1,3-dihydrospiro/isobentsofu-raani-sykloatsa-alkaania7, jota käsitellään sitten emäksellä, esim. natrium- tai kaiiumhydroksidillä liuottimessa, esim. vedessä tai etanolissa tai hapolla, esim. bromivedyllä etikkahapossa 0,25 - 24 tuntia 25-125°C:n lämpötilassa.

Menetelmä D

Kaavan I mukainen N-substituoimaton 1,3-dihydrospiro^Iso-bentsofuraanisykloatsa-alkaani7, joka on valmistettu menetelmällä B tai C voidaan saattaa reagoimaan alkanoyylikloridin tai -anhyd-ridin, alkyylihalogenidin, sykloalkanoyylihalogenidin, aralkyyli-halogenidin kanssa, jolloin saadaan vastaava N-alkanoyyli-, N-al-kyyli-, N-sykloalkanoyyli- tai N-aralkyylijohdannainen, N-alkanoyyli-, N-sykloalkanoyyli-1,3-dihydrospiro^Isobentsofuraani-sykloatsa-al-kaanit7voidaan pelkistää esim. litiumaluminiumhydridin kaltaisella reagenssilla vastaaviksi N-alkyyli- tai N-sykloalkyylialkyyli-1,3-dihydrospiro^Isobentsofuraani-sykloatsa-alkaaneiksi/·

Menetelmiä A-D kuvaava reaktiokaavio on esitetty sivulla 9.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa imettäväisten masennustiloja, mikä on osoitettu niiden kyvyllä ehkäistä tetrabentsatsiinilla aiheutettuna masennustilaa hiirillä /international Journal of Neuropharmacoloby, 8, 73 (1969).7, jota standardikoetta käytetään lääkkeiden masennusta ehkäisevien ominaisuuksien määrittämiseen. Täten esimerkiksi seuraavilla yhdisteillä todetut ED^j-arvot, jotka ehkäisevät hiirillä tetrabentsatsiinilla aiheutetun masennusptosiksen, ovat: α 62091 y

-C X

ν' M B

/ T

- ΓΟ ΓΟ _C I & & .,/5/ a $1 , v9 --at,·',

3 t-c \J

0 -.c L

Ϊ s ^

s /s\ a I

s ii/ Λ=ο 1 ! s· Hr7 ^ a) or 1 t g

CN

m X ro

r—H Z

3 O

x: o ö = x & 8 0 " «ε ίο 62091 ED 50 mg/kg 1.3- dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,4'- piperidiini/ 0,5 1.3- dihydro-l'-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani- 1,4'-piperidiini7 1,0 1.3- dihydro-l'-etyyli-3-fenyylispiro^isobentsofuraani-1,41 - piperidiini7 5,0 1.3- dihydro-l1-metyyli-3-(4-metoksifenyyli)-spiro-/iso- bentsofuraani-1,4'-piperidiini7 2,5 1.3- dihydro-l1 -metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani- 1,31-pyrrolidiini7 1,6 1.3- dihydro-l1-butyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,4'- piperidiini7 10,0 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'- piperidiini7 0,5 1.3- dihydro-l'-syklopropyylimetyyli-3-fenyylispiro/isobent- sofuraani-1,4'-piperidiini7 2,5 1.3- dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,3'-pyrroli- diini7 0,3 1'-syklopropyylimetyyli-liS-dihydro-B-fenyylispiro/isobentso-furaani-1,31-pyrrolidiini7hydrobromidi 0,7 1.3- dihydro-3-p-tolyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperi- diini7 0,8 1.3- dihydro-6-fluori-3 ^?-fluorifenyylispiro/isobentsofu- raani-1,4'-piperidiini/ 0,8 k, 3-dihydro-6-metoksi-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'- piperidiini/ 0,3 1.3- dihydro-3-p-fluorifenyyli-1'-metyylispiro/isobebtsofuraani-1 ,4'-piperidiini/ 1,4 1.3- dihydro-3-p-metoksifenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'- piperidiini/ 2,0 1.3- dihydro-l1,3-dimetyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani- l, 4'-piperidiini/hydrobromidi 9,5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää rauhoittavina aineina niiden imettäväisten keskus-hermostsysteemiin kohdistuvan lamauttavan vaikutuksen takia. Tätä aktiivisuutta osoittaa hiirillä suoritettava koemenetelmä, jota käytetään yleisesti keskushermostosysteemiä lamauttavien aineiden kokeiluun /Psychopharmacologia, 9, 259 (196627· Täten esimerkiksi tehokas annos (ED^q) 1,3-dihydro-l’-(2-fenyylietyyli)-3-fenyyli- 11 62091 spiro/Isobentsofuraani-1,4'-piperidiiniä/, jolla on merkittävä vaikutus käyttäytymiseen ja refleksien lainautumiseen sekä lihasten rentoutumiseen, on 20 mg/kg. Muiden yhdisteiden vastaavat EDj-q-arvot ovat:

ED5C

pgAg 1.3- dihydro-l',3-dimetyylispiro/isobentsofuraani-l,4'- piperidiini/ 25,0 l^-dihydro-l'-bentsyyli-3,5-dimetoksi-3-fenyylispiro-/isobentsofuraani-1,4 ' -piperidiini/ 20,0 l^-dihydro-l'-syklopropyylimetyyli-3-fenyylispiro /isobentsofuraani-1,4'-piperidiini/ 2,5 1.3- dihydro-l'-propyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani- 1,4'-piperidiini/ 25,0 1^3-dihydro-l'-bentsyyli-3-(4-fluorifenyyli)spiro /isobentsofuraani-1,41-piperidiini/ 25,0 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyödyllisyyttä rauhoitusaineina osoittaa myös niiden kyky ehkäistä hiirissä jalkaan shokkikäsittelyllä aikaansaatua värinää /Arch.

Int.Pharmacodynam. et de Therap., 142, 30 (19632/ 3a amfetamiinin toksisuutta vastustava vaikutus kasautumistilanteissa. /J.Pharmacol. Exp.Therap., 87, 214 (1946/7· Täten l,3-dihydro-l'-metyyli-3-fenyy-lispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiini/- ja 1,3-dihydro-3-fe-nyylispiro/isobentsofuraani-1,41-piperidiini/-annosten ollessa 3 ja vastaavasti 10 mg/kg, 50 % hiiristä saa suojan jalkaan shokki-käsittelyllä aikaansaatua värinää vastaan. Annosten ollessa 27 ja 1,0 mg/kg 1,3-dihydro-l1-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiini/, sekä vastaavasti l,3-dihydro-l'-(2-fenetyyli)- 3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiinin/amfetamiinin toksi suutta vastustavaa vaikutusta havaitaan 50 %:lla hiiristä. Nämä arvot osoittavat, että tämän keksinnön mukaisia 1,3-dihydrospiro /isobentsofuraanit/ovat käyttökelpoisia rauhoittavia aineita imettäväisillä, kun annettavat annosmäärät ovat 0,1-50 mg/kg/päivä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä analgeet-tisia aineita johtuen niiden kyvystä lievittää kipua imettäväisillä. Niiden analgeettinen käyttökelpoisuus on osoitettavissa hiirillä suoritetun fenyyli-o-kinonilla aikaansaadun vääntelehtimiskokeen avulla, jota käytetään standardimenetelmänä määritettäessä kivuntun-nottomuutta. /Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 95, 729 (1957// Täten, esim.

12 62091 likimain 50 %:nen vääntelehtimistä ehkäisevä vaikutus aikaansaadaan 1.3- dihydro-l'-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,41-piperi-diini/-annoksen ollessa 8,4 mg/kg. Yhtä tehokas vaikutus on annoksella, joka sisältää 14,5 mg/kg l,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentso-furaani-1,4'-piperidiiniä/. Annosten ollessa 50 mg/kg 1,3-dihydro-l1-etyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,4'-piperidiinin/, 1,3-dihydro-l ',3-dimetyyli-3-hydroksispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiinin/ , 1,3-dihydro-3-hydroksi-l'-(2-fenyylietyyli)-3-fenyylispiro /isobentsofuraani-1,41-piperidiinin/, 1,3-dihydro-l',3-dimetyylispi-ro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiinin/, 1,3-dihydro-3-(4-metok si-fenyyli)-1' -metyylispiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiinin/, ja 1.3- dihydro-l'-etoksrkarbonyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani- 1,41-piperidiinin/, vastaavat vääntelehtimistä ehkäisevät vaikutus-prosentit ovat 79 %, 51 %, 56 %, 57 %, 47 % ja 52 %. Vertailuna mainittakoon, että aspiriinilla ja propoksifeeni-hydrokloridilla, jotka ovat tunnettuja analgeettisia aineita, ehkäisyvaikutus on 34 % ja 50 % annosten ollessa 60 mg/kg ja vastaavasti 28 mg/kg. Nämä arvot osoittavat, että tämän keksinnön 1,3-dihydrospiro/isobentso-furaanit/ ovat käyttökelpoisia kivun lievittämiseksi imettäväisillä, kun niitä annetaan annoksina, joiden suuruus on 1- noin 50 mg/kg/ päivä .

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa tavallisella tavalla, kuten suun kautta, lihakseen, laskimoon, ihonalaisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Suositeltava tapa on anto suun kautta, esim.neutraalin laimentimen tai nautti-miskelpoisen kantajan yhteydessä tai gelatiinikapseleina tai tabletteina .

Jotta lääke voitaisiin antaa suun kautta, tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa lisäaineiden kanssa ja käyttää tablettien, trokeiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohveleiden, purukumien ja muiden vastaavien valmisteiden muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella riippuen kysymyksessä olevasta lääkemuodosta ja sopiva määrä voi olla 7 %:n ja noin 70 %:n välillä yksikön painosta. Tällaisten seosten sisältämä aktiivisen yhdisteen määrä on niin suuri,, että annos saadaan sopivaksi. Tämän keksinnön mukaiset ensisijaiset seokset ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava annosyksikkö 13 62091 sisältää aktiivista yhdistettä 10-200 mg.

Tabletit, pillerit, kapselit, trokeet ja vastaavat valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten tragant-tikumia tai gelatiinia; lisäainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajaantumista edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, perunatärkkelystä ja muita vastaavia aineita; luietoainetta, kuten magnesium-stearaattia; ja haluttaessa voidaan lisätä makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai aromiaineita, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kapselin muodossa oleva annosyksikkö voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuo-dot voivat sisältää erilaisia annosyksikön fysikaalista muotoa muuttavia aineita, fesim. pinnoitteita. Täten tabletit tai pillerit voivat olla päällystettyjä sokerilla, shellakalla tai molemmilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi makeutusai-neena sakkaroosia ja eräitä säilytysaineita, väriaineita ja aromiaineita. Näiden erilaisten seosten valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja toksittomina määrinä, joina niitä käytetään. Keksintöä valaistaan edelleen seuraa-vin esimerkein. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 1,3-dihydro-l'-metyyli-3-fenyylispiro^Isobentsofuraani-1,4'-piperidiini? a) Seos, jossa on 400 g o-bromibentsoehappoa, 230 g tionyyli-kloridia ja 1 ml dimetyyliformamidia lämmitetään hitaasti kiehuvaksi ja sitä keitetään. Sitten tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Ylimääräinen tiaiyylikloridi tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan 1 litraan dikloorimetaania. Muodostunut liuos lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuokseen (0°), jossa on 520 g 2-amino-2-metyylipropanolia 1 litrassa dikloorimetaania ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 0°:ssa, sitten seos suodatetaan. Kiinteä aine ilmakuivataan, sitä sekoitetaan tunnin ajan 2 l:ssa lämmintä vettä, se suodatetaan, pestään runsaalla vesimäärällä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan lähes valkeata kiinteätä ainetta, 2-bromi-N-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyli)-bentsamidia, sp. 142-145°.

b) 254 g 2-bromi-N-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyli)bentsamidia lisätään 200 ml:aan kylmää (0°), sekoitettua tionyylikloridia 15 mi- 14 62091 nuutin aikana. Liuosta sekoitetaan 0°:ssa 1/2 tuntia ja huoneenlämpötilassa 12 tuntiaT ja sen jälkeen se kaadetaan 1,5 l:aan eetteriä. Eroittunut kiinteä aine kootaan talteen, pestään eetterillä, kuivataan ja lisätään sitten 0°:iseen 20-%:iseen natriumhydroksidin vesiliuokseen (1 1). Seos uutetaan eetterillä, ja eetteriliuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja konsentroidaan öljyksi. Kiteyttäml-lä heksaanista saadaan värittöminä kiteinä, sp.39-40°, 2-(2-bromi-fenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia.

c) Valmistetaan Grignard-reagenssia lisäämällä tipoittain liuos, jossa on 53,3 g 2-(2-bromifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatso-liinia ja 500 ml kuivaa tetrahydrofuraania kiehuvaan sekoitettuun seokseen, jossa on 6,2 g magnesiumlastuja ja 100 ml tetrahydrofuraania. Reaktion a]kuunpääsy edellyttää joskus jodikiteiden lisäämistä. Lisäyksen jälkeen seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 25 ml l-metyyli-4-piperidonia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia, ja sen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Lisätään suunnilleen 25 ml ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään bentseenillä. Yhdistetty orgaaninen liuos pestään vedellä ja nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja konsentroidaan öljyksi. Kiteyttämällä etanolista saadaan värittömirä kiteinä, sp. 162-163°, 4-/2-(4,4-dimetyyli-2-oksat-solin-2-yyli)-fenyyli7-4-hydroksi-l-metyylipiperidiiniä.

d) Liuosta, jossa on 6,0 g 4-/2-{4,4-dimetvyli-2-oksatsolin-2-yyli)-fenyyli/-4-hydroksi-l-metyyliperidiiniä ja 70 ml 3-n suolahappoa lämmitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, liuos jäähdytetään 0°:seen ja tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla, uutetaan kloroformilla ja kloroformiiiuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saadaan värittöminä kiteinä, sp. 147-148°, 1,3-dihydro-l'-metyylispiro /isobentsofuraani-1,4'- pLperidin/-3-onia· e) Liuos, jossa on 2,20 g l,3-dihydro-l'-metyylispiro/iso-bentsofuraani-1,4'-piperidin7~3-onia 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa 12 ml:aan kylmää, sekoitettua 2 moolia fenyylilitiumin bentseeni-eetteriliuosta. Liuosta sekoitetaan 0°:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa tun- 15 62091 nin ajan, liuos laimennetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä. Bentseeniliuos kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja konsentroidaan öljyksi. Trituroimalla eetterin kanssa ja kiteyttämällä sitten uudelleen etanolista saadaan 1,3-dihydro-3-hydroksi-l'-metyyli-3-fenyylispiro/Isobentsofuraani-1,41 -piperidiini_7 värittöminä kiteinä, sp. 182-183°.

Analyysi: laskettu yhdisteelle ci9H21N02: c 77,72 %; H 7,17 %; N 4,74 % saatu: C 77,45 %; H 7,34 %; N 4,84 %. Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat 3-hydroksiyhdisteet:

Taulukko I

R m hai , £ ϋΐ, R2 Sp. °C

H - Br CH2Ph 2 2 Ph 87-90 H - Br CH2CH2Ph 2 2 Ph 146-150 5-CH30 1 Br CH3 2 2 Ph 208-10 H - Br CH3 2 2 Ph-pOCH3 123-4 H - Br CH2Ph 2 2 Ph-pF 60-*HCl,178 öljy 5-CH30 1 Br CH2Ph 2 2 Ph-pF 70 H - Br CH3 2 2 CH3 157-8 H - Br CH2Ph 2 2 CH3 126-27 H - Br CH2Ph 3 1 Ph öljy f) Liuos, jossa on 8,5 g l,3-dihydro-3-hydroksi-l'-metyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1,4’-piperidiiniä7 150 ml:ssa tetra- hydrofuraania, lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,0 g litiumaluminiumhydridiä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja 50°C:ssa tunnin ajan, se jäähdytetään, laimennetaan varovasti vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja konsentroidaan kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saadaan värittöminä kiteinä, sp. 190-191°, 4-hydroksi-4-(c£-hydroksi~ c<-fenyyli-2-tolyyli)-1-metyylipiperidiiniä.

g) Liuosta, jossa on 4,4 g 4-hydroksi-(<?\-hydroksi- c\-fenyyli-2-tolyyli)-l-metyylipiperidiiniä, 30 ml jääetikkahappoa ja 7,5 ml väkevää suolahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, 16 62091 se jäähdytetään 0°:seen, laimennetaan vedellä, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saadaan värittöminä kiteinä, sp. 123-124°C, 1,3-dihydro-11-metyyli-3-fenyylispiro/Isobentsofuraani-1,4'-piperidii-niä7, (hydrokloridi-suolan sp. 255°).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C19HnNO: C 81,68 %; H 7,58 %; N 5,01 %; saatu: C 81,73 %; H 7,65 %; N 5,02

Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet käyttämällä lähtöaineina kohdan e) 3-hydroksiyhdisteitä. Taulukko II

R m hai R^ n n_|_ Sp. °C

H - Br CH2Ph 2 2 Ph 135-7 H - Br CH2CH2Ph 2 2 Ph 257-61 5-CH30 1 Br CH3 2 2 Ph 78-30 H - Br CH3 2 2 Ph-pOCH3 127-8 öljy H - Br CH2Ph 2 2 Ph-pF -HC1, 235-7 5-CH30 1 Br CH2Ph 2 2 Ph-pF öljy oksalaatti H - Br CH3 2 2 CH3 165-6 H - Br CH2Ph 2 2 CH3 74-6 H - Br CH2Ph 3 1 Ph 82-4

Esimerkki 2 1,3-dihydro- 3-fenyylispiro/lsobentsofuraani-1,4 1 -piperidiinj7 A. Liuosta, jossa on 7,7 g 1’-bentsyyli-1,3-dihydro-3-fenyyli-spiro/isobentsofuraani-1,4J-piperidiiniä/ (taulukko II), 40 ml bentseeniä ja 2,5 ml etyyliklooriformiaattia, keitetään palautus-jäähdyttäen 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saadaan 1,3-dihydro-l'-etoksikarbonyyli- 3-fenyylispiro/isobentsofuraani-l,4'-piperidiini/ värittöminä kiteinä, sp. 115-119°.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C21H23N03: C 74,75 %, H 6,87 %, N 4,15 % saatu: C 74,55 %, H 7,00 %, N 4,06 %.

Samalla tavalla valmistetaan alla olevassa taulukossa luetellut yhdisteet.

17 62091

Taulukko HI

\ H n_j_n_| SP·. °c H CH3 C00C2H5 2,2 68-70 H Ph-pF COOC2H5 2,2 104-106 H Ph COOPh 2,2 179-183 H Ph COOC2H5 2,1 P1^ H Ph COOC2H5 3,1 115-118 H Ph-pCH30 COOC2H5 2,2 113-115 H- Ph COOC2H5 3,2 öljy.

6-F Ph COOC2H5 2,2 6-CH30 Ph COOC2H5 -2,2 178-180 5-CH30 Ph COOC6H5 2,2 181-185 5- CH30 Ph-pF COOC2H5 2,2 öl^y H Ph-pCH3 COOC2H5 2,2 106-108 6- CH30 Ph-pF COOC2H5 2,2 168-170 6-F Ph-pF C00C2H5 2,2 123-126 H Ph-m,p COOPh 2,2 170-172 <ch3o)2 18 62091

Liuosta, jossa on 6,3 g l,3-dihydro-l‘-etoksikarbonyyli-3-fenyylispiro/Isobentsofuraani-1,41-piperidiiniä7/ 300 ml etanolia ja 240 ml 20-%:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta keitetään palautus jäähdyttäen 9 tuntia, jäähdytetään, konsentroidaan 250 ml:ksi, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan 1'-bentsyyli-1,3-dihydro-3'-fenyylispiro/Isobentsofuraani-1,4'-piperidiinij7 värittöminä kiteinä, sp, 119-123°.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^gNO: C 81,48 %; H 7,22 %; N 5,28 %; saatu: C 81,55 %; H 7,56 %; N 5,12 %.

Hydrokloridi-suolan sp. 262°.

B. Seosta, jossa on 2,9 g 1'-bentsyyli-l,S-dihydro-S-fenyyli-spiro/isobentsofuraani-l, 4’-piperidiini$7, 0/4 g 10 %:sta palladium-hiiltä, 20 ml 95 %:ista etanolia ja 2 ml väkevää suolahappoa, hydrataan 345 kPa paineessa ja 50°:n lämpötilassa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan. Kiteytettäessä jäännös uudelleen sykloheksaanista saadaan otsikon mukainen yhdiste värittöminä kiteinä, sp. 119-123°.

Samalla tavalla valmistetaan taulukossa IV luetellut kaavan I mukaiset yhdisteet.

19 62091

Taulukko lv \ n,n* sp> °c H CH3 L,L 183_184 H Ph-pF 2,2 98-100 H Ph 2,1 90-95 H Ph 3,1 106-110 H Ph-pCH30 2,2 101-103 H Ph 3,2.HCl>250 6-F Ph 2,2 6-CH30 Ph 2,2 204-212 5-CH30 Ph 2,2 265-268 5-CH30 Ph-pF 2,2-HCl, 275 H Ph-pCH3 2,2 116-117 6-F Ph-pF 2,2 111-112 • HCl, H \ Ph-m,p 2,2 212-216 (ch3o)2

Esimerkki 3 1,3-dihydro-l'-etyyli-3-fenyylispiro/isobentsofuraani-1, 4 ' - piperidiini? A. Kylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,0 g l,3-dihydro-3- fenyyli-spiro^isobentsofuraani-1,4'-piperidiiniä7/ 2,4 g trietyyli-amiinia ja 50 ml kloroformia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,0 g asetyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen kloroformista , jolloin saadaan 1'-asetyyli-1,3-dihydro-3-fenyyli-spiro/isobentsofuraani-1,4'-piperidiini/" värittöminä kiteinä, sp. 128-130°.

20 62091

Analyysi: laskettu yhdisteelle C2oH21N02: C 77,89 %, H 6,90 %, N 4,55 % saatu: C 78,06 %, H 6,99 %, N 4,43 %.

Samalla tavalla valmistetaan alla olevassa taulukossa luetellut yhdisteet.

Taulukko V

Rm n,n1 SP» °c H Ph COC2H5 2,2 116-119 H Ph COC3ll7 2,2 110-112 H Ph COCH^Ph 2,2 174-176 H Ph. C0PhCH3 2,2 172-175 H Ph C0<] 2,2 133-135 H Ph-pF CO-0 2,2 149-152 H Ph CO-£> 2,2 127-130 H Ph C0-<3 3,2 öljy B. Sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,53 g litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään tiputtamalla liuos,jossa on 2,20 g 1'-asetyyli-1,3-dihydro-3-fenyylispiro^isobentsofuraani-l,4'-piperidiiniä7 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia, se jäähdytetään, siihen lisätään varovasti vettä ja se uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saadaan otsikon mukainen yhdiste värittöminä kiteinä, sp. 113-115°. Analyysi: laskettu yhdisteelle C2oH23NO: C 81,87 %, H 7,91 %, N 4,77 %, saatu: C 81,76 %, H 8,10 %, N 4,62 %

Samalla tavalla valmistetaan taulukossa VI luetellut kaavan I mukaiset yhdisteet.

21 62091

Taulukko VI

η,η* H Ph C3H7 2,2 98-100 H Ph C4H9 2,2 102-103 H Ph CH2<] .2,2 97-99 H Ph-pF CH2-<] 2»2 233-235.

H Ph ch2O 2,2 119'121 HCl H Ph CH2<] 3,2 203-206 H Ph-pCH3 CIl3 2,2 135-136 H Ph CH3 3,2 88-89 „ „ *HHr, 6-CH30 Ph-pF CH3 2,2 235 h-aj.

Esimerkki 4 {-)-1,3-dihydro-3-fenyylispiro^isobentsofuraani-l,4 '-piperidiini7

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,80 g l,3-dihydro-3-fenyy-lispiro^isobentsofuraani-1,4'-piperidiiniä7/ (esimerkki 2) , ja 3 ml metanolia lisätään liuos, jossa on 1,16 g di-(p-toluolyyli)-d-viinihappoa 6 ml:ssa metanolia. Liuos konsentroidaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen kolme kertaa metanoli-vesiseoksesta, jolloin saadaan värittömiä kiteitä. Kiteet liuotetaan metanoliin ja liuosta käsitellään ylimäärin käytettävän natriumhydroksidin vesi-liuoksen kanssa. Seos uutetaan eetterillä ja eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saadaan otsikon mukainen yhdiste lähes valkeina kiteinä, sp, 99-107°, =126,0° (0=1,35, MeOH).

Esimerkki 5 ( + ) -1,3-dihydro-3-fenyylispiro^isobentsofuraani-l, 4 '-piperidiini.7

Yhdistettä, värittömiä kiteitä, sp. 104-112°, /<λ/25° = +134,4° (c=l,35, MeOH), valmistetaan 1,3-dihydro-3-fenyylispiro 22 62091 ^isobentsofuraani-l,4'-piperidiinistä7# (esimerkki 2) , ja di-(p-toluoyyli)-1-viinihaposta esimerkissä 4 selostetulla tavalla, tai vaihtoehtoisesti otetaan talteen esimerkin 4 vesi/metanoli-emäsnesteestä.

Esimerkki 6 1'-syklopropyylimetyyli-l,3-dihydro-3-fenyylispiro/isobentsofu-raani-1,3'-pyrrolidiini/

Antamalla 1,3-dihydro-3-fenyylispiro^isobentsofuraani-1,31 -pyrrolidiinin7reagoida syklopropyylikarbonyylikloridin kanssa esimerkin 3 mukaista menettelyä käyttäen ja suorittamalla sen jälkeen pelkistys 1itiumaluminiumhydridillä esimerkin 3 jälkimmäisen osan menetelmällä, saadaan amiinia. Amiini muutetaan hydrobromidi-suolakseen, sp. asetoni-etyyliasetaattiseoksesta kiteytettynä 187-190°.

Analyysi: laskettu yhdisteelle .HBr: C 65,28 %, H 6,26 %, N 3,62 %, saatu: C 65,08 %, H 6,36 %, N 3,45 %.

Claims (1)

1. 23 62091 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 1,3-dihydrospiro/isobentsofuraani-l,4'-piperidiini^en ja -l,3'-pyr-rolidiini/en valmistamiseksi, joilla on kaava I ?1 /N\ (CH2i{»J2i2,n· iT^R2 jossa R on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, trifluorimetyyli tai halogeeni, on vety, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyylialkyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia, fenyylialkyyli, jolla on kaava (CH2)x-PhR”, jossa R" on halogeeni; R2 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fe-nyyli, jolla on kaava PhR"', jossa R"1 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni; Ph on fenyyli; m on kokonaisluku 1-3; n on kokonaisluku 1 tai 2; n' on kokonaisluku 2; x on kokonaisluku 1-4, tunnettu siitä, että a) o-halogeenibentsoyylikloridi saatetaan reagoimaan alkyloidun tai substituoimattoman 2-amino-l-etanolin kanssa, joilloin muodostuu vastaavaa o-halogeeni-N-(l-hydroksi-2-etyyli)-bentsamidia, jolla on kaava II —-hai Rm--I il —conhc-ch2oh R3 jossa R^ on vety tai alempialkyyli, bentsamidi syklisoidaan käsit telemällä dehydratoivalla aineella vastaavaksi o-halogeenifenyyli- oksatsoliiniksi, jolla on kaava III 24 62091 θ7ν »a 0 —' R' 3 III oksatsoliini muutetaan Grignard-reagenssiksi reaktiossa magnesiumin kanssa, Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan sykloatsa-alkanonin kanssa, jolla on kaava IV <CH2,n <CH2>n' IV V IV vastaavan hydroksi-o-oksatsolinyyli-fenyyli-sykloatsa-alkaanin valmistamiseksi, jolla on kaava V N (“2QCH2>n. r'3 V atsa-alkaani saatetaan reagoimaan hapon kanssa vastaavan 1,3-di-hydrospiro-/isobentsofuraani-sykloatsa-alkan7~3-onin valmistamiseksi, jolla on kaava VI 25 62091 ?1 Λ (CH2)n X<CH2)n, 0 VI atsa-alkanoni saatetaan reagoimaan organometallisen reagenssin kanssa, jolloin saadaan 3-substituoitu 1,3-dihydro-3-hydroksispiro (isobentsofuraani-sykloatsa-alkaani), jolla on kaava VII ?1 N <CH2>n (CH2>n· HO R2 VII hydroksi-atsa-alkaani pelkistetään o-hydroksialkyylifenyyli-sykloatsa-alkanoliksi, jolla on kaava VIII 26 62091 il N (CH2)/ (CH2)n, Of- "" N CHOH R2 VIII ja atsa-alkanoli syklisoidaan hapolla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi 3-substituoiduksi 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraani-syklo-atsa-alkaaniksi) T ja b) haluttaessa hydrataan sellainen kaavan I mukainen 3-substi-tuoitu N-bentsyyli-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisukloatsa-al-kaani), jossa on CI^PhR", kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vety, ja c) haluttaessa saatetaan kaavan I mukainen N- ja 3-disubsti-tuoitu-1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) reagoimaan klooriformiaatin kanssa substituoidun N-oksikarbonyyli- 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n valmistamiseksi, jota sitten käsitellään emäksellä tai hapolla vastaavan N-subt-tituoimattoman 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani)n saamiseksi, ja d) haluttaessa alkyloidaan tai asyloidaan kaavan I mukainen 3-substituoitu 1,3-dihydrospiro(isobentsofuraanisykloatsa-alkaani) vastaavaksi N-alkyloiduksi tai N-asyloiduksi johdannaiseksi ja pelkistetään kaavan I mukainen N-asyloitu 1,3-dihydrospiro-(iso-bentsofuraanisykloatsa-alkaani) vastaavaksi N-alkyloiduksi johdannaiseksi . 27 62091 Pörfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade 1,3-dihydrospiro (isobensofuran-1,4' -piperidin) er och -1,3’-pyrrolidin) er med formeln I: il N / \ <%>>„ <ί"Λ’ ,n H väri R är väte, alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer, trifluormetyl eller halogen, R^ är väte, alkyl med 1-6 kolatomer, cykloalkyläiky1 med 4-8 kolatomer, fenylalkyl med formeln (CH2^x~ PhR", där R" är halogen; R2 är alkyl med 1-6 kolatomer eller fenyi med formeln PhR"1, där R"' är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen; Ph är fenyi; m är ett helt tai 1-3; n är ett helt tai 1 eller 2; n' är ett helt tai 2; x är ett helt tai 1-4, känne-t e c k n a t därav, att man a) omsätter en o-halogenbensoylklorid med en alkylerad eller osubstituerad 2-amino-l-etanol tili bildning av motsvarande o-halo-gen-N-(l-hydroxi-2-etyl)bensamid med formeln II: R Γ/^^ΪΓ hal *3 11 IL CONHC-CH 2 o H r3 där R^ betecknar väte eller lägre alkyl, cykliserar bensamiden tili motsvarande o-halogenfenyloxazolin med formeln III: 62091 28 τ ·' 4 III genom behandling med ett dehydratiseringsmedel, överför oxazolinen till ett Grignard-reagens genom omsättning med magnesium, omsätter Grignard-reagenset med cykloaza-alkanon med formeln IV: R1 I ' (CH2>n ^CH2>n· IV V IV till bildning av motsvarande hydroxi-o-oxazolinylfenylcykloaza-alkan med formeln V: *1 N '“2V(chA' ^ V\ „ v I 0H omsätter aza-alkanen med en sura till bildning av motsvararnde 1,3-dihydrospiro/isobensofuran-sykloaza-alkan/-3-on med formeln VI: 29 62091 ?1 Λ CH2>n (CH2>n· R ‘ VI 0 VI omsätter aza-alkanonen med ett organometalliskt reagens till bild-ning av en 3-substituerad 1,3-dihydro-3-hydroxispiro(isobensofuran-cykloazaalkan) med formeln VII: N <ch2>^ <CH2>n· HO R2 VII reducerar hydroxiazaalkanen till en o-hydroxialkylfenylcyklo-azaalkanol med formeln VIII: