PL100438B1 - Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL100438B1 PL100438B1 PL1975183125A PL18312575A PL100438B1 PL 100438 B1 PL100438 B1 PL 100438B1 PL 1975183125 A PL1975183125 A PL 1975183125A PL 18312575 A PL18312575 A PL 18312575A PL 100438 B1 PL100438 B1 PL 100438B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- piperidine
- dimethyl
- trans
- cyclopropylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia nowych l,3,4-trójpodstawionych-4-arylopiperydyn
o ogólnym wzorze 1, w którym B.x oznacza grupe
alkilowa o 1—8 atomach wegla, (cykloalkilo)alki-
lowa o 4—8 atomach wegla, lub grupe benzylowa,
R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o
1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o
1—4 atomach wegla a R4 oznacza atom wodoru,
grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3
atomach wegla oraz dopuszczalnych w farmacji
soli tych zwiazków.
Prowadzi sie rozlegle badania w zakresie srod¬
ków lagodzacych ból i metod ich otrzymywania.
Powodem zainteresowania zwiazkami wykazujacy¬
mi dzialanie antagonistyczne przeciw lekom nar¬
kotycznym sa ostatnio dwie przyczyny. Po pierw¬
sze, wystepuje zapotrzebowanie na zwiazki o dzia¬
laniu antagonistycznym w stosunku do dzialania
narkotycznego az do dzialania usmierzajacego, a
jednoczesnie znacznie zmniejszajace glód narko¬
tyczny. Po drugie, potrzebne sa zwiazki do lecze¬
nia nalogu narkotycznego. N-allilonorkodeina jest
prawdopodobnie pierwszym otrzymanym i zbada¬
nym specyficznym srodkiem przeciwnarkotycznym.
Zostala ona zsyntetyzowana przez J. Pohl'a w
1014 r. Otrzymano tez kilka podobnych zwiazków
o dlugotrwalym dzialaniu antagonistycznym, sku¬
tecznych przy podawaniu doustnym. Wszystkie te
zwiazki charakteryzuje na ogól wzglednie krótki
okres dzialania, mala skutecznosc przy podawa¬
lo
niu doustnym i zmienny stopien dzialania ago-
nistycznego.
Stwierdzono, ze kilka zwiazków z klasy pipery-
dyny ma interesujace wlasciwosci przeciwbólowe,
a niektóre wykazuja w zmiennym sltopniu dziala¬
nie antagonistyczne, patrz Nurimoto i Mayashi,
Japan J. Pharmacol. 23, 743 (1973). Jako leki prze¬
ciwbólowe otrzymano i zbadano wiele 1,2,3-trój-
alkilo-3-arylopiperydyn, co przedstawiono na przy¬
klad w opisach patentowych Stanów Zjednoczo¬
nych "Ameryki nr 3043845 i 2892842. Bardzo inte¬
resujace wlasciwosci. antagonistyczne wykazuje
grupa l,4-dwupodstawionych-4-arylopiperydyn co
opisal Langbein i inni w Narcotic Antagonists,
Advances in Biochemical Psychopharmacology, tom
8, Raven Press, New York, 1974, str. 157—165. Jako
srodki przeciwbólowe otrzymano i zbadano kilka
l-metylo-4-alkilo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyn, co
przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjed¬
noczonych Ameryki nr 2892842.
W zakresie wytwarzania 1,3,4-trójpodstawionych-
-4-arylopiperydyn przeprowadzono bardzo niewie¬
le badan, prawdopodobnie ze wzgledu na trud¬
nosc syntezy tych zwiazków. Sposób wytwarza¬
nia 1,3,4- trójmetylo-4-(2- metoksyfenylo)piperydyny
jako produktu ubocznego w syntezie 1,4-dwualki-
-lo-4-arylopiperydyny, opisal McElvain i inni w
J. Am. Chem. Soc. 80, 3918 (1958). Stwierdzono
jednak, ze wystepowanie grupy orto- lub para-
-metoksylowej przy podstawniku fenylowym wy-
100 4383
100 438
4
woluje prawie zupelna nieaktywnosc tych zwiaz¬
ków jako srodków przeciwbólowych. Otrzymano
tez kilka pochodnych l-aroilo-3,4-dwualkilo-4-ary-
lopiperydyny znajdujacych zastosowanie jako srodki
uspokajajace, dzialajace na centralny uklad ner¬
wowy, co przedstawiono w opisie patentowym Sta-
c nów Zjednoczonych Ameryki nr 3080372.
Z opisu patentowego NRD nr 87036 znane sa
pewne l-fenylo-4-piperydynobutanole-l oraz 1-fe-
nylo-4-piperydynobutanony-l stosowane jako srodki
uspokajajace i przeciwbólowe.
Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem
wedlug wynalazku wykazuja wyzsza aktywnosc niz
zwiazki znane ze stanu techniki.
Sposób wytwarzania nowych 1,3,4-trójpodstawio-
nych 4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w
którym Rlf R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬
czenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬
zek o ogólnym wzorze 2, w którym R^ R2, R3 i R4
maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji
ze srodkiem redukujacym.
Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug
wynalazku naleza równiez dopuszczalne w farmacji
sole addycyjne z kwasami oraz czwartorzedowe
sole amoniowe piperydyn.
Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach
wegla" oznacza prostolancuchowe lub rozgalezione
grupy zawierajace nie wiecej niz 8 atomów wegla.
Przykladami grup alkilowych o 1—8 atomach we¬
gla sa takie grupy jak metylowa, etylowa, izopro-
pylowa, izobutylowa, pentyIowa, 3-metyloheptylo-
wa, oktylowa itp. Typowymi przykladami grup
(cykloalkilo)alkilowych o 4—8 atomach wegla sa
takie grupy jak cyklopropylometylowa, 1-cyklopro-
pyloetylowa, 2-cyklopropyloetylowa, cyklobutylo-
metylowa, 2-cyklobutylopropylowa, (2-metylocyklo-
butylo)metylowa, 2-cykloheksyloetylowa itp.
Jak wyzej podano, podstawnik R2 oznacza atom
wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.
Przykladami grup alkilowych o 1—4 atomach wegla
sa takie grupy jak metylowa, etylowa, izobuty¬
lowa i n-butylowa.
Podstawnik R4 oznacza atom wodoru, grupe hy¬
droksylowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.
Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—3 atomach
wegla" oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa,
propoksylowa i izopropoksylowa.
Piperydyny otrzymuje sie w nizej opisanym
procesie, przy czym korzystnie jest stosowac po¬
chodne piroliny, których nie modyfikuje sie w
zadnych pózniejszych reakcjach i z których latwo
mozna otrzymac zwiazki koncowe lub ich pólpro¬
dukty. Szczególnie dogodne jest alkilowanie piro¬
liny grupa alkilowa, (cykloalkilo)alkilowa lub ben¬
zylowa, które oznaczono symbolem Rj.
Sposobem wedlug wynalazku piperydyny o ogól¬
nym wzorze 1, w którym Hl9 R2, R3 i R4 maja
wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie z odpowied¬
nio podstawionych pochodnych piroliny. Proces
mozna prowadzic tak, aby otrzymac piperydyne o
wlasciwosciach farmakologicznych lub piperydyne,
która mozna dalej przeksztalcic w inne uzytecz¬
ne pochodne. W procesie tym mozna na przyklad
wytworzyc piperydyne o wzorze 1, w którym Ri
oznacza latwa do odszczepienia grupe, taka jak
na przyklad metylowa lub benzylowa, a R4 ozna¬
cza dajaca sie latwo modyfikowac grupe, taka
jak na przyklad metoksylowa. Grupe metylowa lub
benzylowa mozna latwo usunac typowymi meto-
darni, a grupe metoksylowa mozna przeksztalcic w
grupe hydroksylowa uzyskujac tym samym 3,4-
-dwupodstawiona-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyne,
która jest waznym produktem posrednim i mozna
ja standardowymi metodami, takimi jak na przy-
klad alkilowanie lub acylowanie, przeksztalcic w
inne nowe pochodne piperydyny.
Jak widac ze wzoru 1, piperydyny wystepuja w
postaci stereoizomerów z uwagi na polozenie pod¬
stawników w pozycjach 3 i 4. Na przyklad grupa
alkilowa w pozycji 3 moze znajdowac sie w po¬
lozeniu cis lub trans w stosunku do grupy alkilo¬
wej na przyklad w pozycji 4. Ogólnie, cispipery-
dyny, o wzorze 1, w którym podstawniki R2CH2
i R3 znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu
cis, odznaczaja sie dzialaniem agonistycznym, a
izomery trans, oprócz dzialaniaf agonistycznego,
wykazuja wyrazne dzialanie antagonistyczne do
narkotycznego.
Piperydyny tworza dopuszczalne w farmacji, sole
addycyjne z wieloma nieorganicznymi i organicz¬
nymi kwasami. Wybór kwasu tworzacego dana
sól nie ma zasadniczego znaczenia, jednakze sól
musi byc zasadniczo nietoksyczna w stosunku do
organizmów zwierzecych. Zazwyczaj stosuje sieta-
80 kie kwasy jak siarkowy, solny, bromowodorowy,
fosforowy, j odowodorowy, sulfaminowy, cytryno¬
wy, octowy, maleinowy, jablkowy, bursztynowy,
winowy, cynamonowy, benzoesowy, askorbinowy i
podobne. Piperydyny tworza równiez czwartorze-
dowe sole amoniowe z róznymi organicznymi es¬
trami kwasu siarkowego, chlorowcowodorowego i
aromatycznych kwasów sulfonowych. Do takich es¬
trów naleza chlorek metylu, bromek etylu, jodek
propylu, bromek butylu, jodek allilu, chlorek izo-
40 butylu, bromek benzylu, siarczan dwumetylu, siar¬
czan dwuetylu, benzenosulfonian metylu, tolueno-
sulfonian etylu, jodek krotylu i!tp.
Sposobem wedlug wjnialazku 2,3-dwupodstawio-
na-3-arylopiiroline alkiluje sie lub benzyluje w po-
45 zycji 1 otrzymujac sól l,2,3-trójpodstawionej-3-
-arylopiroliny. W wyniku reakcji tej soli z dwu-,
azometanem otrzymuje sie zwiazek dwupierscienio-
wy, a mianowicie sól l,2,3-trójpcdstawionej-3-ary-
lo-l,2-metylenopirolidyny. Te dwupierscieniowa sól
50 ogrzewa sie w temperaturze okolo 100 do okolo
250°C i otrzymuje sie odpowiednia sól 1,3,4-trój-
podstawionej-4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny o
iozbudowanym pierscieniu. Po zobojetnieniu i re¬
dukcji soli czterowodóropirydyny otrzymuje sie
55 l,3,4-trójpodstawiona-4-arylopiperydyne. Wytworzo¬
ne piperydyny sa uzytecznymi srodkami farmako¬
logicznymi jako takie, albo w razie potrzeby, moz¬
na je przeksztalcic w inne nowe i aktywne po¬
chodne piperydyny, na przyklad przez usuniecie
60 podstawnika w pozycji 1 i alkilowanie w celu
wprowadzenia innego podstawnika. Nowy proces
przedstawia zalaczony schemat.
Pierwszy etap procesu stanowi reakcja 2,3-dwu-
podstawionej-3-arylo-l-piroliny ze srodkiem alki-
M lujacym lub benzylujacym, w której otrzymuje sie5
100438
6
sól l,2,3-trójpodstawionej-3-arylo-l-piroliny. Na
cgól mozna stosowac dowolny srodek alkilujacy
lub benzylujacy. Wprowadzana do piroliny grupa
alkilowa powinna jednak byc stabilna w warun¬
kach procesu. Na przyklad, grupa alkilowa po¬
winna byc trwala we wzglednie wysokich tempe¬
raturach, w zasadowych warunkach reakcji i wa¬
runkach redukcji, które opisano ponizej. Jako taki
srodek stosuje sie zawyczaj zwiazek o wzorze
RiY, w którym Y oznacza nienukleofilowy anion
a Ri ma powyzej podane znaczenie.
Stosowany tu termin „nienukleofilowy anion"
oznacza anion, który nie atakuje dwupierscienio-
wego ukladu soli pirolidyniowej powstajacej w
nastepnej reakcji dwuazometanu z sola pkolinio-
wa. Przykladami anionów nienukleofilowych sa:
czterofluoroboran, fluorosulfonian, czterofenylobo-
ran, nadchloran itp. Przykladami srodków alkilu¬
jacych (termin ten oznacza równiez srodki benzy-
lujace), które zawieraja takie nienukleofilowe anio¬
ny, sa: czterofluoroboran trójmetylooksoniowy,
czterofenyloboran trójetylooksoniowy, fluorosulfo¬
nian metylu, nadchloran etylu, nadchloran benzylu
itp. W praktyce, alkilowanie korzystnie prowadzi
sie za pomoca bardziej powszechnych i tanszych
srodków alkilujacych, na przyklad zawierajacych
bardziej nukleofilowe aniony. Przykladami nukleo-
filowych anionów sa halogenki, alkilo- lub arylo-
sulfoniany itp. W przypadku wprowadzenia nukle-
ofilowego anionu do soli piroliniowej trzeba go
jednak zastapic anionem nienukleofilowym pirzed
reakcja tej soli z dwuazometanem. Typowymi srod¬
kami alkilujacymi sa siarczany, halogenki i aro¬
matyczne sulfoniany. Do takich srodków alkiluja¬
cych naleza: chlorek metylu, bromek etylu, jodek
izobutylu, jodek pentylu, bromek oktylu, chlorek
izooktylu, jodek cyklopropylometylu, bromek cy-
klobutylometylu, siarczan dwumetylu, siarczan dwu-
izopropylu, bromek benzylu, jodek benzylu, tolu-
enosulfonian etylu, toluenosulfonian metylu i po¬
dobne. Jak to opisano ponizej, nukleofilowy anion
zastepuje sie nastepnie anionem nienukleofilowym.
Korzystnie, piroline alkiluje sie latwymi do od-
szczepienia grupami tajumi jak metylowa lub ben¬
zylowa. Sól 1-metylo- lub 1-benzylopiroliniowa
przeksztalca sie w odpowiednia piperydyne na dro¬
dze reakcji prowadzonej sposobem wedlug wyna¬
lazku. Wytworzona 1-metylo- lub 1-benzylopipery-
dyne przeksztalca sie nastepnie w 1-niepodstawio-
na piperydyne, stanowiaca produkt posredni, któ¬
ry mozna ponownie alkilowac.
Alkilowanie piroliny przeprowadza sie korzyst¬
nie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Do
takich rozpuszczalników naleza ketony, takie jak
aceton, keton metylowoetylowy, keton dwuetylowy j
itp., jak równiez etery, takie jak na przyklad
eter dwuetylowy, eter dwupropylowy lub eter dwu-
butylowy. W reakcji alkilowania mozna równiez
stosowac bardziej polarne rozpuszczalniki, takie
jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu, ,
amid kwasu szesciometylofosfarowego itp. Wybór
rozpuszczalnika nie ma zasadniczego znaczenia.
Reakcje alkilowania przeprowadza sie na ogól
w temperaturze ponizej okolo 180°C, normalnie w
temperaturze okolo 25 do okolo 160°C. Najdogod- fi
niej reakcje te przeprowadza sie w temperaturze
wrzenia rozpuszczalnika.
Srodek alkilujacy stosuje sie zazwyczaj w ilosci
równomolowej w stosunku do wyjsciowej piroliny.
W razie potrzeby mozna stosowac wieksza od rów¬
nomolowej ilosc srodka alkilujacego. W przypadku
uzycia mniejszej niz równomolowa ilosci srodka
alkilujacego obserwuje sie zazwyczaj mniejsze wy¬
dajnosci soli 1-alkilo-l-piroliniowej. Korzystne jest
io zatem zastosowanie okolo 1 do okolo 15%-owego
molowego nadmiaru srodka alkilujacego. Alkilowa¬
nie przebiega do konca w ciagu okolo 1—4 godzin
i wówczas nadmiar srodka alkilujacego ewentu¬
alnie rozklada sie dodajac odpowiednia ilosc zwiaz-
ku zawierajacego wodór, takiego jak woda lub
etanol. Jesli na przyklad jako srodek alkilujacy
stosuje sie siarczan alkilu lub czterofluoroboran
alkilooksoniowy, to jako zwiazku dostarczajacego
protonu do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie wody.
Rozklad nadmiaru srodka alkilujacego przebiega
zazwyczaj do konca w ciagu okolo 2 do okolo 18
godzin, przy czym mieszanine reakcyjna miesza sie
w temperaturze okolo 25 do 150°C. Ewentualnie,
jesli stosuje sie srodek alkilujacy, który mozna
usunac z mieszaniny reakcyjnej przez prosta des¬
tylacje, na przyklad taki jak jodek metylu, to
jego nadmiar usuwa sie wówczas przez odparowa¬
nie.
Produkt alkilowania, to jest sól 1,2,3-trójpodsta-
wionej-3-airylo-l-piroliny mozna na ogól wyodreb¬
nic przez usuniecie wody z mieszaniny reakcyjnej
i krystalizacje tej soli. Jesli w uzyskanej soli wy¬
stepuje anion nienukleofilowy, taki jak czteroflu-
orcboran lub nadchloran, to mozna te sól poddac
reakcji z dwuazometanem bezposrednio po wyod¬
rebnieniu.
W przypadku soli piroliniowej zawierajacej anion
nukleofilowy, taki jak chlorek lub metanosiarczan,
korzystniej jest nie wyodrebniac jej lecz poddac
40 mieszanine reakcyjna po alkilowaniu dzialaniu za¬
sady otrzymujac 2-alkilenopiirolidyne. Dokladniej,
mieszanine reakcyjna po alkilowaniu alkalizuje sie
dodajac wodorotlenku metalu alkalicznego lub me¬
talu ziem alkalicznych w roztworze wodnym, na
45 przyklad wodorotlenku sodowego, potasowego, wap¬
niowego lub magnezowego. Ewentualnie mozna
stosowac inne zasady, takie jak wodorotlenek a-
monowy lub nawet zasady organiczne, takie jak
wodorotlenek N-benzylotrójmetyloamoniowy lub
50 trójetyloamine. Alkilowana sól piroliniowa prze¬
ksztalca sie w wodnym, alkalicznym roztworze mie¬
szaniny poreakcyjnej w l,3-dwupodstawiona-2-al-
kileno-3-arylopirolidyne w postaci wolnej zasady.
iMrolidyna jest na ogól nierozpuszczalna w wodnej
55 mieszaninie reakcyjnej i mozna ja z niej ekstra¬
howac dowolnym, odpowiednim rozpuszczalnikiem
organicznym, takim jak na przyklad eter, octan
etylu, chloroform, benzen itp. Rozpuszczalnik moz¬
na usunac z ekstraktu i stosowac pirolidyne bez
i0 dalszego oczyszczania lub mozna ja, w razie po¬
trzeby, oczyszczac i w tym celu stosuje sie typowe
metody, takie jak destylacja, chromatografia, kry¬
stalizacja itp.
2-alkileno- l,3-dwupodstawiona-3-arylopirólidyne
poddaje sie nastepnie dzialaniu odpowiedniego7
100 438
8
kwasu, zawierajacego nienukleofilowy anion, przy
czym otrzymuje sie sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-
-arylo-1-piroliny. Do odpowiednich kwasów nalezy
czterofluoroborowy, nadchlorowy, czterofenyloboro-
wy, fluorosulfonowy itp. Reakcje pirolidyny z ta¬
kim kwasem przeprowadza sie w obojetnym roz¬
puszczalniku organicznym, takim jak na przyklad
eter etylowy, ete^r dwupropylowy, tetrahydrofuran,
alkohol etylowy, alkohol metylowy, benzen, chlo¬
roform, dwuchlorometan itp. Wybór rozpuszczal¬
nika nie ma zasadniczego znaczenia. Reakcje pro¬
wadzi sie zazwyczaj w temperaturze ponizej 75°C,
zwykle w temperaturze okolo 0 do 50°C. Chociaz
dobór temperatury reakcji nie ma zasadniczego
znaczenia, to korzystna jest temperatura wyno¬
szaca okolo 15 do 35°C. Kwas stosuje sie zazwy¬
czaj w ilosci równomolowej w stosunku do wyjs¬
ciowej pirolidyny choc mozna go stosowac w ilosci
mniejszej lub wiekszej.
Korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie
kwas w ilosci, k^óra zapewnia utrzymanie wy¬
starczajacej wartosci pH tej mieszaniny, wynosza¬
cej okolo 3—5. Przebieg ^reakcji mozna sledzic na
podstawie obserwacji wartosci pH roztworu, na
przyklad badajac kwasowosc przy uzyciu odpo¬
wiedniego indykatora kwasu, takiego jak papierek
kongo lub blekit bromofenolowy. Reakcja konczy
sie z chwila dodania wystarczajacej ilosci odpo¬
wiedniego kwasu, na ogól w ciagu okolo 10 do 90
minut. Produkt, to jest sól 1,2,3-trójpodstawionej
3-arylo-1-piroliny, a na przyklad nadchloran pi-
roliniowy lub czterofluoroboran piroliniowy, krys¬
talizuje zazwyczaj z mieszaniny reakcyjnej w trak¬
cie podstawiania i mozna go wydzielac przez od¬
saczenie mieszaniny reakcyjnej. Sól piroliniowa
mozna stosowac bez dalszego oczyszczania lub moz¬
na ja krystalizowac z odpowiedniego rozpuszczal¬
nika.
Sól 1,2,3- trójpodstawionej 3- arylo-1- piroliny z
anionem nienukleofilowym poddaje sie reakcji z
dwuazometanem otrzymujac dwupierscieniowa sól
pirolidyniowa. Trwalosc dwupierscieniowej soli za¬
lezy od nukleofilowosci anionu. Zalecane sole, ta¬
kie jak na przyklad nadchloran, czterofenyloboran
lub czterofluoroboran sa trwale w temperaturach
ponizej okolo 100°C lecz rozkladaja sie w tempera¬
turach wyzszych (jak to ponizej opisano).
Reakcje pomiedzy sola piroliniowa i dwuazometa¬
nem przeprowadza sie dogodnie w obojetnym roz¬
puszczalniku organicznym, takim jak eter, na przy¬
klad eter dwuetylowy, eter dwupropylowy, eter
dwubutylowy, tetrahydrofuran, dwumetoksyetan
albo w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak
benzen, toluen, ksylen itp. Odpowiednimi rozpusz¬
czalnikami sa równiez schlorowcowane weglowo¬
dory, takie jak chloroform, dwuchlorometan, jak
równiez estry, takie jak octan etylu Jub octan me¬
tylu. Dobór konkretnego rozpuszczalnika nie ma
zasadniczego znaczenia. Reakcje przeprowadza sie
na ogól w temperaturach ponizej 50°C, najlepiej
w temperaturze okolo —10 do okolo 50°C. Doklad¬
niej, roztwór dwuazometanu, na przyklad w eterze
dwuetylawym, mozna wprowadzac do zawiesiny soli
piroliniowej, na przyklad w eterze dwuetylowym
lub dwuchlorometanie, utrzymujac temperature
mieszaniny reakcyjnej w zakresie —10 do okolo
°C. Po zakonczeniu dodawania- dwuazometanu
temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do
okolo 20 do 30°C. Dwuazometan stosuje sie za-
zwyczaj w ilosci co najmniej równomolowej w
stosunku do wyjsciowej soli piroliniowej. W prak¬
tyce dogodne jest zastosowanie nadmiaru dwu¬
azometanu. w celu przeprowadzenia reakcji do
konca. Dodatkowa ilosc dwuazometanu nie ma za-
sadniczego znaczenia, a przebieg reakcji mozna
sledzic po prostu na podstawie wydzielajacego sie
gazowego azotu. Zanik wydzielania sie gazu swiad¬
czy o dodaniu wystarczajacej ilosci dwuazometanu.
Ewentualnie, dwuazometan mozna dodawac do
!5 chwili az mieszanina reakcyjna zabarwi sie na
zólto, co wskazuje na wystepowanie nieznacznego
nadmiaru dwuazometanu. Reakcja przebiega zazwy¬
czaj do konca w ciagu okolo 1 do 18 godzin,
jednak w razie potrzeby, mozna prowadzic ja dlu-
zej. Nadmiar dwuazometanu w mieszaninie reak¬
cyjnej rozklada sie dodajac slabego kwasu, na
przyklad kwasu octowego albo przez odparowanie.
Produkt wydziela sie przez usuniecie rozpuszczal¬
nika i otrzymuje sie sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-
-arylo-l,2-metylenopirolidyny, na ogól w postaci
krystalicznej pozostalosci. Dalsze oczyszczanie nie
jest zazwyczaj potrzebne choc sól te mozna oczysz¬
czac przez krystalizacje z odpowiedniego rozpusz¬
czalnika, na przyklad octanu etylu, chloroformu,
benzenu, etanolu itp.
Przykladami wytworzonych nowych soli 1,2,3-
trójpodstawionej 3-arylo-l,2-metylenopirolidyny sa
miedzy innymi takie zwiazki jak nadchloran 1,2-
-dwumetylo-3-etylo-3-(3-metoksyfenylo)-l,2-metyle-
85 nopirolidyniowy, nadchloran l-n-oktylo-2-etylo-3-
-n - propylo- 3 - fenylo- 1,2 - metylenopirolidyniowy,
czterofluoroboran 1,2- dwumetylo-3- n- butylo-3 - (3-
-etoksyfenylo)-l,2-metylenopirolidyniowy, cztero¬
fluoroboran l,2-dwuetylo-3-metylo- 3-(3- izopropok-
« syfenylo)l,2 - metylenopirolidyniowy, fluorosulfo-
nian r,2,3-trójmetylo-3-(3-metoksyfenylo)-l,2- mety¬
lenopirolidyniowy, czterofluoroboran l-(2-cyklopro-
pyloetylo)-2,3-dwumetylo-3-fenylo-l,2-metylenopi-
rolidyniowy, czterofenyloboran l-(cyklobutylomety-
« lo)-2,3-dwumetylo-3-fenylo-l,2-metylenopirolidynio-
wy, fluorosulfonian l-(2-metylocyklopropylo)mety-
lo-2,3-dwumetylo-3-fenylo-l, 2-metylenopirolidynio-
wy.
Sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-arylo-l,2-metyleno-
50 pirolidyny ogrzewa sie do temperatury okolo 100
do 250°C w wyniku czego nastepuje powiekszenie _
pierscienia i otrzymuje sie sól 1,3,4-trójpodstawio-
nej 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny. Termicz¬
ny rozklad ukladu dwupierscieniowego mozna
55 przeprowadzic w dowolnym obojetnym rozpuszczal¬
niku, którego temperatura wrzenia wynosi okolo
100°C. Do takich rozpuszczalników nalezy: 1,3-dwu-
metoksybenzen, 1,2-dwumetylobenzen, 1,2,3-trójme-
tylobenzen, sulfotlenek dwumetylu, fosforan trój-
80 etylu itp. Zazwyczaj korzystnie jest prowadzic
reakcje piroliny bez (rozpuszczalnika. Sól 1,2,3-trój¬
podstawionej 3-arylo-l,2-metylenopirolidyny mozna
jako taka ogrzewac w temperaturze 150 do 225°C.
Ta reakcja rozkladu przebiega w zasadzie do kon-
u ca w ciagu okolo 15 do 90 minut Produktem jest9
100 438
kwasna sól addycyjna czterowodoropirydyny, na
przyklad wodoronadchloran lub wodoroczterofluo-
roboran. Sól mozna wydzielac przez krystalizacje i
w razie potrzeby oczyszczac przez ponowna krysta¬
lizacje, przy czym korzystniejsze jest bezposrednie
przeksztalcenie jej w wolna czterowodoropirydyne
przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej po piroli¬
zie odpowiedniej zasady. Mieszanine reakcyjna al-
kalizuje sie dodajac wodnego roztworu zasady,
takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek po¬
tasowy, wodorotlenek magnezowy, wodorotlenek
amonowy, Triton B lub podobny. Wybór konkret¬
nej zasady nie ma zasadniczego znaczenia. W celu
uzyskania roztworu do mieszaniny reakcyjnej do¬
daje sie na ogól organicznego rozpuszczalnika. Sto¬
suje sie zazwyczaj rozpuszczalniki rozpuszczajace
czterowodoropirydyne, takie jak na przyklad alko¬
hole, to jest etanol, metanol, izopropanol lub ete-
Ty, takie jak dioksan lub tetrahydrofuran. Ilosc
dodawanego rozpuszczalnika nie ma podstawowego
znaczenia lecz zazwyczaj dodaje sie go w ilosci
wystarczajacej do calkowitego rozpuszczenia czte¬
rowodoropirydyny. Czterowodoropirydyne ekstrahu¬
je sie z wodnego, alkalicznego roztworu przy uzy¬
ciu odpowiedniego niemieszajacego sie rozpuszczal¬
nika organicznego, takiego jak eter etylowy, octan
etylu, dwuchlorometan, benzen itp. Po odparowa¬
niu rozpuszczalnika z ekstraktów otrzymuje sie
1,3,4-trójpodstawiona-4-arylo- 1,4,5,6-czterowodoro-
pirydyne, która mozna stosowac w nastepnej re¬
akcji bez dalszego oczyszczania, a w razie potrzeby
zwiazek ten mozna oczyszczac dowolna ze znanych
metod, ha przyklad przez destylacje, chromatogra¬
ficznie, przez krystalizacje i podobnie.
Typowymi 1,3,4-trójpodstawionymi-4-arylo-1,4,5,6-
czterowodoropirydynami wytwarzanymi w przed¬
stawionym procesie sa: l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-
-1,4,5,6-czterowodóropirydyna, l,3-dwumetylo-4-ety-
lo-4(3-metoksyfertylo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyna,
l-metylo-3-etylo-4-n- propylo-4(3- metoksyfenylo)-
-1,4,5,6- czterowodoropirydyna, l-(3-metyloheptylo)-
-3,4-dwumetylo-4-feriylo-1,4,5,6-czterowodoropiry-
dyna, l-(cyklóbutylometylo)-3,4- dwumetylo-4 -feny-
Io-l,4,5i6-czterowodoropiirydyna, l-2-(cyklopropylo)-
-etyló-3,4i-dwi!metylo-4-fenylo-l,4,5,6-czterowodoro-
pirydyna, l^(cykloheksylometylo)-3,4-dwumetylo-4-
<3-metoksyfenylo)- i;4,5,6-czterowodoropirydyna, 1-
-(benzylo)-3,4-dwumetyló-4-(3-etoksyfenylo)-1,4,5,6-
-czterowodoropirydyna, 1- cyklopropylometylo- 3,4-
-dwumetylo-4-(3-metoksyfenylo)^l,4,5,6-czterowodo-
ropirydyna.
Nalezy zwrócic uwage, ze w pewnych przypad¬
kach w wyniku reakcji piróliny otrzymuje sie pi-
perydyne, a mianowicie 3-alkilenopiperydyne o o-
gólnym wzorze 3. Choc wydajnosci 3-alkilenopi-
perydyny sa na ogól male, to, w razie potrzeby,
mozna ja wyodrebnic znanymi metodami, takimi
jak chromatografia i zredukowac do zwiazków o-
trzymywanych sposobem wedlug wynalazku. Wy¬
dajnosci te sa ria ogól tak male, ze wydzielanie
i bezyszczanie jest nieoplacalne.
* Nastepnym etapem procesu jest redukcja czte-
rfcwodorapirydyny' do 1,3,4-trójpódstawionej-4-ary-
lopiperydyny. Reakcje 1,4,5,6-cztetowodoropirydyny
moina 'przeprowadzic dowolna ze znanych metod.
Dokladniej, reakcje redukcji mozna przeprowadzic
za pomoca wodorków, takich jak na przyklad bo¬
rowodorek sodowy, dwuboroetan, wodorek glino-
wolitowy, wodorek sodowy-bis(2-metoksyetoksy)gli-
nowy itp. Redukcje wodorkiem przeprowadza sie
na ogól w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalni¬
ka, takiego jak eter, na przyklad eter etylowy,
dwupropylowy, tetrahydrofuran, dwuglim lub w
alkoholach, takich jak metanol, etanol, izfopropa-
nol itp. W celu zwiekszenia efektywnosci redukcji
do mieszaniny reakcyjnej mozna dodawac slabych
kwasów, takich jak kwas mrówkowy lub octowy.
Korzystnie jest na przyklad poddac 1,4,5^6-czte-
i owodoropirydyne reakcji z borowodorkiem sodo-
wym w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika,
takiego jak tetrahydrofuran w obecnosci kwasu,
takiego jak na przyklad kwas octowy. Ilosc srod¬
ka redukujacego meze sie zmieniac w szerokich
granicach. Na ogól stosuje sie go w nadmiarze w
stosunku do czterowodoropirydyny, zazwyczaj w
nadmiarze okolo 1 do 10 molowym, chociaz mozna
go stosowac w mniejszych lub wiekszych ilosciach.
Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w tempera¬
turze ponizej okolo 180°C, choc dokladny wybór
« temperatury nie ma zasadniczego znaczenia. Dor
godne jest zmieszanie reagentów w temperaturze
okolo 0 do 20°C. Nastepnie temperature podwyz¬
sza sie, najlepiej do okolo 50 do 150°C. Redukcja
przebiega zazwyczaj do konca w ciagu okolo 1 do
so 4 godzin. Produkt mozna wydzielac przez zalkali-
zowanie mieszaniny reakcyjnej, na przyklad do¬
dajac wodnego roztworu zasady, takiej jak wodo¬
rotlenek sodowy, potasowy, amonowy itp., a na¬
stepnie ekstrahujac wodna, alkaliczna mieszanine
reakcyjna przy uzyciu nie mieszajacego sie z wo¬
da rozpuszczalnika organicznego,, takiego jak eter
dwuetylowy, octan etylu, dwuchlorometan itp.
Czterowodoropirydyne mozna równiez reduko¬
wac przez uwodornienie. Uwodornienie przepro-
40 wadza sie najdogodniej w obojetnym rozpuszczal¬
niku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan, etanol,
metanol, woda, N,N-dwumetyloformamid itp. Dobór
konkretnego rozpuszczalnika nie ma zasadniczego
znaczenia lecz korzystne jest uzycie takiego roz-
45 puszczalnika, w którym czterowodoropirydyna roz¬
puszcza sie przynajmniej czesciowo. Uwodornienie
przeprowadza sie w obecnosci odpowiedniego ka¬
talizatora, na przyklad niklu Raneya, tlenku pla¬
tyny, platyny, palladu na odpowiednim nosniku, ta-
50 kim jak wegiel lub siarczan barowy itp. Dobór kon¬
kretnych warunków nie ma podstawowego,znaczenia
dla tej reakcji lecz zazwyczaj uwodornienie prze¬
prowadza sie w temperaturze okolo 25 do 200°C
pod cisnieniem wodoru wynoszacym okolo 1,4 cjo
55 7 atmosfer. Od doboru katalizatora w tej reakcji
moze w pewnej mierze zalezec uzyskanie konkret¬
nego izomeru • piperydyna Na przyklad, w przy¬
padku stosowania jako katalizatora tlenku platyny
otrzymuje sie glównie piperydyne w postaci izo-
•o meru trans. Jesli natomiast uwodornienie przepro¬
wadza sie w obecnosci palladu na weglu, to domi¬
nuje piperydyna w postaci izomeru cis. Miesza¬
niny izomerów cis i trans 1,3,4-trójpodstawionych-
-4-arylopiperydyn mozna w, razie potrzeby rozdzie-
85 lic stosujac jedna ze znanych metod, na przyklad; 11
destylacje, chromatografie gazowo-cieczowa, chro¬
matografie cieczowa w fazie stalej, krystalizacje
itp.
Jak wspomniano, piperydyne z podstawnikiem
3-metoksyfenylowym mozna przeksztalcic w odpo¬
wiednia pochodna 3-hydroksyfenylowa. Grupe me-
toksylowa przeksztalca sie na przyklad w grupe
hydroksylowa dzialajac takimi srodkami, jak kwas
bromowodorowy i kwas octowy lub trójtaromek
boru. Takie metody rozrywania wiazania eterowe¬
go sa dobrze znane na przyklad z opisu patento¬
wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3324139.
Sole piperydyn otrzymuje sie metodami stosowa¬
nymi powszechnie do wytwarzania soli amin.
Kwasne sole addycyjne piperydyny otrzymuje sie
na drodze reakcji piperydyny z odpowiednim kwa¬
sem o wartosci pKa ponizej okolo 4, na ogól w
obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Odpowied¬
nie sa tu kwasy mineralne, takie jak kwas solny,
bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforo¬
wy itp. Mozna tez stosowac kwasy organiczne, jak
na przyklad kwas octowy, p-toluenosulfonowy,
chlorooctowy itp. Jako rozpuszczalniki stosuje sie
w tej reakcji zazwyczaj aceton, tetrahydrofuran,
eter, octan etylu itp. Czwartorzedowe sole mozna
otrzymywac na ogól na drodze takiej samej re¬
akcji piperydyny z siarczanem lub halogenkiem
alkilu, na przyklad siarczanem metylu, jodkiem
metylu, bromkiem etylu, jodkiem propylu itp.
Do nowych piperydyn naleza równiez ich sole.
Na przyklad nazwa l,3,4-trójalkilo-4-arylopiperydy-
na obejmuje izomer cis, izomer trans, mieszaniny
izomerów cis i trans, jak równiez sole kazdej z
tych piperydyn.
Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem
wedlug wynalazku sa takie pochodne jak: 1,3,4-
-trójmetylo-4-fenylopiperydyna, l,3-dwumetylo-4-
-etylo*4-(3-metoksyfenylo)piperydyna, 1,3-dwumety-
lo-4- n- propylo- 4- (3- hydroksyfenylo)piperydyna,
l-etylo-2-metylo-4-n-propylo-4-(3-izopropoksyfeny-
lo)piperydyna, l-n-propylo-3,4-dwumetylo-4-fenylo-
piperydyna, i 1- cyklopropylometylo-3- metyló-4 -n-
-.propylo-4- (3- metoksyfenylo)piperydyna, chlorowo¬
dorek l-n-butylo-3-n-propylo-4-etylo-4- fenylopipe-
rydyny, bromowodorek l-izopropylo-3-etylo-4-n-pro-
P3rlo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny, pikrynian 1-
-cyklopropylometylo-3-n-butylo-4-etylo-4-fenylopi-
perydyny, jodek l,l-dwumetylo-3,4-dwuetylo-4-
fenylopiperydyniowy i bromek 1,3,4-trójmetylo-1-
-etylo-4-fenylopiperydyniowy.
Na ogól, nowe piperydyny wytwarzane sposo¬
bem wedlug wynalazku sa wartosciowymi zwiaz¬
kami stosowanymi w lecznictwie. Wystepuje obec¬
nie duze zapotrzebowanie na skuteczne srodki an-
tagonistyczne do leczenia stanów wywolanych nad¬
uzyciem narkotyków. Trans-1,3,4-trójpodstawione-
-4-airylopiperydyny sa silnymi srodkami o dzialaniu
antagonistycznym do narkotycznego, jak równiez
wykazuja dzialanie przeciwbólowe. Cis~l,3,4-trój-
podstawione-4-arylopiperydyny sa szczególnie uzy¬
teczne jako srodki o dzialaniu agonistycznym do
narkotycznego i wywolujace przy tym nieznaczna
lekkozaleznosc. Zwiazki te mozna podawac doust¬
nie lub pozajelitowo. Do podawania doustnego moz¬
na je przygotowac w postaci tabletek, roztworów
0 438
12
lub zawiesin w odpowiednim nosniku, takim jak
na przyklad woda. Dawke okresla na ogól ciezar
ciala i indywidualne wymagania. Jesli aktywny
skladnik formuje sie w postaci tabletek, to moga
to byc tabletki ponacinane w celu podawania
mniejszych dawek. Do podawania podskórnego
mozna stosowac aktywny zwiazek w odpowiednim
nosniku, takim jak zawiesina acetonu zdyspergo-
wanego w wodzie.
io Zwiazki wytwarzane w ponizszych przykladach
zidentyfikowano na podstawie temperatury wrze¬
nia lub temperatury topnienia oraz analizy ele¬
mentarnej.
Przyklad I. Trans-l,3,4-trójmetylo-4-fenylopi-
perydyna.
A. Do roztworu 150 g 2,3-dwumetylo-3-fenylo-l-
-piroliny w 325 cm3 metyloetyloketonu wkrapla
sie w ciagu 0,5 godziny 94,87 g siarczanu dwume-
tylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu
2 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine re¬
akcyjna oziebia sie nastepnie do temperatury okolo
°C, w ciagu 0,5 godziny wkrapla sie 575 cm8
wody i wodna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie
w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Na-
gtepnie oziebia sie do temperatury okolo 25°C i
miesza sie w tej temperaturze w ciagu 12 godzin.
Produktu nie wydziela sie, przy czym stosuje sie
go w postaci soli w nastepnym etapie B.
B. Otrzymana mieszanine reakcyjna alkalizuje
sie dodajac 50°/o-owy, wodny roztwór wodorotlen¬
ku sodowego az do pH okolo 11. Wodna zalkali-
zowana mieszanine poreakcyjna ekstrahuje sie ete¬
rem. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i su¬
szy. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo-
nym cisnieniem i otrzymuje sie 160,5 g 2-egzome-
tyleno-2,3-dwumetylo-3-fenylopirolidyny o tempe¬
raturze wrzenia 66—74°C (0,05 mm/Hg.).
C. Do roztworu 190 g 2-egzometyleno-l,3-dwume-
tylo-3-fenylopirolidyny w 4000 cm5 eteru dodaje
40 sie 50%-owego roztworu kwasu tetrafluoroborowe-
go w alkoholu etylowym az do zakwaszenia ete¬
rowego roztworu wobec papierka wskaznikowego
kongo. Czterofluoroboran l,2,3-trójmetylo-3-feny-
lo-1-piroliniowy krystalizuje sie i po odsaczeniu
45 i wysuszeniu otrzymuje sie produkt o temperatu¬
rze topnienia 143—144°C. Wyniki analizy elemen¬
tarnej. Wartosci obliczone dla C13H18NBF4: C—56,
76, H—6,60, N—5,09%>. Wartosci oznaczone : C—57,
79, H—6,80, N—5,79*/o.
50 D. Roztwór 17 g czterofluoroboranu 1,2,3-trójme-
tylo-3-fenylo-l-piroliniowego w 400 cm1 dwuchlo-
rometanu miesza sie v oziebia do temperatury 0°C
na lazni z lodem i woda. W ciagu powyzej 2,5 go¬
dziny do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie roz-
55 twór dwuazometanu w eterze. Mieszanine reak¬
cyjna ogrzewa sie do temperatury 25°C i miesza
sie w ciagu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje
sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie
osad czterofluoroboranu l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-
eo -1,2-metylenopiirolidyniowego o temperaturze top¬
nienia 151—155°C Wyniki analizy elementarnej.
Wartosci obliczone dla CHH2oNBF4: C—58,15,
H—6,97, N—4,84%. Wartosci oznaczone : C—58,02,
II—7,12, N—5901a/t.
W powyzszych etapach A, B, C i D otrzymuje100 438
13 14
sie dodatkowo nastepujace czterofluoroborany 1,2,
3-trójpodstawionej 3-arylo-l,2-metylenopirolidyny:
Czterofluoroboran 1,2-dwumetylo-3-etylo-3-feny-
lo-l,2-metylenopirolidyniowy, wyniki analizy ele¬
mentarnej; wartosci obliczone dla C15H22NBF4 —
C—59,42, H—7,32, N—4,62%, wartosci oznaczone —
C—59,23, H—7,48, N—4,37%; czterofluoroboran 1,2,
3-trójmetylo-3-(3-metoksyfenylo)-l,2-metylenopiro-
lidyniowy o temperaturze topnienia 98—101°C, wy¬
niki analizy elementarnej; wartosci obliczone dla
C15H22NOBF4 : C—56,45, H—6,95, N^l,39%, war¬
tosci oznaczone : C—56,17, H—7,14, N—4,39%,'czte¬
rofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-(3-me-
toksyfenylo)-l,2-metylenopirolidyniowy o tempera¬
turze topnienia 121—124°C, wyniki analizy elemen¬
tarnej; wartosci obliczone dla C17H26NOBF4 : C—
—58,80, H—7,55, N—4,03%, wartosci oznaczone
: C—58,77, H—7,69, N—4,21%;
E. Czterofluoroboran l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-
1,2-metylenopiirolidyniowy ogrzewa sie w ciagu 45
minut w temperaturze 180°C na lazni olejowej,
Krystaliczna pozostalosc stanowi czterofluoroboran
l,3,4-trójmetylo-3-fenylo-l,4,5,6-czterowodoropiry-
dyniowy.
F. Krystaliczna pozostalosc uzyskana w powyz¬
szym etapie rozpuszcza sie w alkoholu etylowym
j do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20%-owego.
wodnego roztworu wodorotlenku sodowego az do
zalkalizowania mieszaniny. Mieszanine ekstrahuje
sie nastepnie eterem. Eterowe ekstrakty przemywa
?ie woda i suszy. Ropuszczalnik odparowuje sie
pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 1,3,
4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne
w postaci oleju o temperaturze wrzenia 76—80°C
(0,5 mm)Hg. Wyniki analizy elementarnej; War¬
tosci obliczone dla C14H19N : C—83,53, H—9,51, N—
—6,96%. Wartosci oznaczone : C—83,47, H—9,42,
N—6,74%.
Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujace
l,3,4-tr6jpodstawione-4-arylo-l,4,5,6-czterowodoro-
pirydyny.
l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-fenylo-l,4,5,6-czte-
rowodropirydyne o temperaturze wrzenia 90—
95°C (0,15 mm)Hg, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla C16H23N: C—83,79, H—10,11,
N—6,11%, wartosci oznaczone : C—83,86, N—5,93%;
l,3-dwumetylo-4-etylo-4-(3-metoksyfenylo)-1,4,5,6-
-czterowodoropirydyne o temperaturze wrzenia 118
—125°C (0,1 mm) Hg, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla C16H23NO : C—78,32, H—9,45,
N—5,71%, wartosci oznaczone : C—78,10, H—9,24,
K—5,72%;
l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-(3-metoksyfenylo)-
-1,4,5,6-czterówodoropirydyne o temperaturze wrze¬
nia 124—135°C (0,1 mm) Hg, wyniki analizy ele¬
mentarnej; wartosci obliczone dla C17H25NO : C—
—78,72, H—0,71, N—5,40%, wartosci oznaczone:
C—78,48, Hk-9,80, N—5,43%.
G. Roztwór 50 g l,3,4-tr6jmetylo-4-fenylo-l,4,5,
6-czterowodOTOpirydyny w 2600 cm8 tetrahydrofu-
ranu zawierajacego 38 g borowodorku sodowego
miesza sie i oziebia do temperatury 5°C na lazni
z woda i lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje
sie 578 cm* lodowatego kwasu octowego z taka
szybkoscia aby utrzymac temperature 5—10°C. Po
zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna
ogrzewa sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze
°C, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny
w temperatuirze wrzenia. Mieszanine reakcyjna
oziebia sie do temperatury okolo 25°C i dodaje sie
%-owego, wodnego roztworu wodorotlenku so¬
dowego az do pH 11,5. Alkaliczna mieszanine e-
kstrahuje sie eterem i eterowe ekstrakty przemy¬
wa sie woda oraz suszy sie nad siarczanem sodo-
io wym. Po odsaczeniu srodka suszacego rozpuszczal¬
nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem
i otrzymuje sie 47 g praktycznie czystej trans-1,3,4-
-trójmetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze
wrzenia 90—92°C (0,15 mm) Hg. Wyniki analizy
elementarnej: Wartosci obliczone dla C14H2iN :C—
—82,79, H—10,41, N—6,89%, wartosci oznaczone:
; C—82,47, H—10,11, N—7,03%.
Przyklad II. Bromowodorek trans-1,3,4-trój-
metylo-4-fenylopiperydyny.
Roztwór 42 g l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-1,4,5,6-
-czterowodoropirydyny w 450 cm8 alkoholu etylo¬
wego zawierajacego 4,0 g tlenku platyny miesza
sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej
pod cisnieniem wodoru 3,5 atmosfer. Mieszanine
reakcyjna przesacza sie i przesacz odparowuje sie
do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaja¬
cy olej rozpuszcza sie w eterze i do roztworu do-'
prowadza sie gazowy bromowodor. Krystaliczna
sól odsacza sie i krystalizuje ze 100 cm8 eteru izo-
so propylowego, 300 cm8 alkoholu izopropylowego
i 350 .cm8 alkoholu etylowego. Produkt odsacza sie
i suszy uzyskujac 31,3 g, to jest z wydajnoscia 80%,
czystego brorhowodorku trans-l,3,4-trójmetylo-4-
-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 242—
245°C. Wyniki analizy elementarnej. Wartosci obli¬
czone dla C^H^NBr : C—59,16, H—7,80, N-^4,93%.
Wartosci oznaczone : C—59,29, H—8,06, N—5,09%.
Przyklad III—V. Sposobem podanym w
przykladzie II, z odpowiednich 1,3,4-trójpodstawio-
40 nych-4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyn otrzymu¬
je sie nastepujace l,3,4-tr6jpodstawione-4-arylopi-
perydyny. Kazda z nich poddaje sie reakcji z ga¬
zowym bromowodorem otrzymujac odpowiedni
bromowodorek.
45 Bromowodorek trans-l,4-dwumetylo-3-etylo-4-
^ -fenylopiperydyny o temperaturze topnienia powy¬
zej 230°C z rozkladem. Wyniki analizy elementar¬
nej; wartosci obliczone dla C15HMNBr : C—60,40,
li—8,11, N—4,70%, wartosci oznaczone : C—60,34,
50 H—8,12, N—4,47%;
bromowodorek trans-l,4-dwumetylo-3-n-propylo-
-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia
256°C (rozklad), wyniki analizy elementarnej; war¬
tosci obliczone dla C^HjeNBr : C—61,54, H—8,39,
w N-*4,49%, wartosci oznaczone : C—61,74,' H—8,47,
N—4,44%.
bromowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3-n-
-propylo-4-metylo-4-fenylopiperydyny o tempera¬
turze topnienia 165,5—167,5°C, wyniki analizy ele-
M mentarnej; wartosci obliczone dla ClsH30NBr : C^
—64,77, H—8,58, N—3,98%, wartosci oznaczone : G
—64,50, H—8,82, N—5,86%,
Przyklad VL Cis-1,3,4-trójmetylo-4-fenylopi-
perydyna. N
u Roztwór 56,0 g l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6-100 438
16
czterowodoropirydyny w 900 cm3 lodowatego kwa¬
su octowego zawierajacego 5,6 g 5%-owego palladu
na weglu miesza sie w ciagu 4 godzin w tempera¬
turze pokojowej pod cisnieniem wodoru 3,5 atmos¬
fer. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 400 cm3
wody i zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.
Zatezcna mieszanine alkalizuje sie dodajac wodne¬
go roztworu wodorotlenku sodowego. Wodny, alka¬
liczny Toztwór ekstrahuje sie eterem i eterowe
ekstrakty przemywa sie woda oraz sie suszy. Roz¬
puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬
nieniem i otrzymuje sie cis-l,3,4-trójmetylo-4-fe-
nylopiperydyne, która przeprowadza sie w bromo¬
wodorek, w reakcji z bromowodorem. Otrzymuje
sie produkt o temperaturze topnienia 230—232°C.
Wyniki analizy elementarnej; wartosci obliczone
dla C14H22NBr : C—59,16, H—7,80, N—4,93%, war¬
tosci oznaczone : C—59,34, H—7,59, N—5,09%.
Przyklady VII — X. Sposobem z przykladu
VI, wychodzac z odpowiednich 1,3,4-trójpodstawio-
nych-4-arylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyn otrzymu¬
je sie nastepujace l,3,4-trójpodstawione-4-arylopi-
perydyny:
bromowodorek cis-l,4-dwumetylo-3-etylo-4-feny-
lopiperydyny o temperaturze topnienia 196—199°C,
. wyniki analizy elementarnej; wartosci obliczone
dla C15H24NBr : C—60,40, H—8,11, N^,70%, war¬
tosci oznaczone : C—60,17, H—7,90, N—4,70%;
bromowodorek cis-l,4-dwumetylo-3-n-propylo-4-
-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 208—
211°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci obli¬
czone dla C16H26NBr : C—61,54, H—8,39, N—4,49%,
wartosci oznaczone : C—61,53, H—8,10, N—4,46%;
bromowodorek cis-l-pentylo-3-n-propylo-4-me-
tylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia
162—164°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci
obliczone dla C20H34NBr : C—65,21, H—9,30, N—
—3,80%, wartosci oznaczone: C—65,28, H—9,17,
N—3,92%;
bromowodorek cis-l-cyklopropylometylo-3-n-prc-
pylo-4-metylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze
topnienia 249,5—251,5°C, wyniki analizy elementar¬
nej; wartosci obliczone dla C19H30NBr : C—64,77,
H—8,58, N—3,98%., wartosci oznaczone : C—64,98,
H—8,64, N-^3,92%.
Przyklad XI. Cis-l,3-dwumetylc-4-n-propylo-
-4-(3-metoksyfenylo)-piperydyny.
Sposobem podanym w przykladzie I, 2-metylo-3-
-n-propylo-3-(3-metoksyfenylo)-1-piroline poddaje
sie reakcji do wytworzenia odpowiedniej, przejscio¬
wej pochodnej egzometylenowej. Otrzymuje sie
produkt o temperaturze wrzenia 130—150°C (0,2
mm) Hg, wyniki analizy elementarnej; wartosci
Obliczone . dla C16H23NO : C—78,32, H—9,45, N—
,71%, wartosci oznaczone : C—78,16, H—9,19, N—
—5,45. Pochodna egzometylenpwa poddaje sie re¬
akcji z > kwasem czterofluoroborowym i otrzymuje
sie czterofluorobofan l,2-metylo-3-n-propylo-
-3-(3-metqksyfenylo)-l-piroliniowy o temperaturze
topnienia 113—114°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla CJft|l24NOBF4: C—57,69, H—
—7,25, N—4,20%,, w^ltpsci oznaczone : C—57,71,
H—6,98, N—4,14. Czterofluoroboran poddaje sie re¬
akcji z dwuazometanem i ^otrzymuje sie czteroflu¬
oroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-(3-metoksy-
fenylo)-l,2-metylenopirolidyniowy o temperaturze
topnienia 121—124°C, wyniki analizy elementarnej:
wartosci obliczone dla C17H26NOBF4 : C—58,80, H—
—7,55, N—4,03%, wartosci oznaczone : C—58,77,
H—7,69, N—4,21%. Pochodna metylenowa ogrzewa
sie w temperaturze okolo 180°C z wytworzeniem
czterofluoroboranu l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-
-(3-metoksyfenylo)-1,4,5,6-czterowodoropirydynio-
wego. Na pochodna czterowodoropirydyniowa dzia¬
la sie wodorotlenkiem sodowym i otrzymuje sie
1,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-(3-metoksyfenylo)-1,
4,5,6-czterowodoropirydyne o temperaturze wrzenia
124—135°C (0—2 mm) H£, wyniki analizy elemen¬
tarnej; wartosci obliczone dla C17H25NO : C—78,72,
H—9,71, N—5,40%, wartosci oznaczone : C—78,48,
H—9,80, N—5,43%.
Roztwór 81 g l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-(3-
-metoksyfenylo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyny w
650 cm3 alkoholu etylowego zawierajacego 8,0 g
%-owego palladu rozprowadzonego na weglu mie¬
sza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojo¬
wej pod cisnieniem wodoru 3,5 atmosfer. Miesza¬
nine reakcyjna przesacza sie i przesacz odparowuje
sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac pro¬
dukt w postaci oleju. Bromowodorek otrzymuje sie
sposobem podanym w przykladzie II. Uzyskuje sie
44 g bromowodorku cis-l,3-dwumetylo-4-n-propy-
lo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny o temperaturze
topnienia 167—169,5°C, wyniki analizy elementar¬
nej; wartosci obliczone dla C17H28NOBr : C—59,65,
K—8,24, N—4,09%, wartosci oznaczone : C—59,88,
H—8,46, N-^,00%.
Przyklad XII — XIV. Roztwór wyjsciowej
l,3,4-trójpodstawionej-4-(3-metoksyfenylo)pipery-
dyny w 100 cm3 kwasu octowego zawierajacego
100 cm3 48%-owego, wodnego roztworu kwasu bro-
mowodorowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w
temperaturze wrzenia. Mieszanine oziebia sie na¬
stepnie do temperatury okolo 25°C, dodaje sie
200 cm3 wody i wodna mieszanine alkalizuje sie
dodajac wodorotlenek amonowy. Alkaliczna mie¬
szanine ekstrahuje sie octanem etylu i organiczne
ekstrakty laczy sie oraz przemywa woda i suszy.
Iyo odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie
produkt w postaci oleju, który rozpuszcza sie w
eterze i przez ten roztwór przepuszcza sie gazowy
chlorowodór. Otrzymuje sie chlorowodorek 1,3,4-
-trójpodstawionej -4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny.
Powyzszym ogólnym sposobem, wychodzac z od
powiednich l,3,4-trójpodstawionych-4-(3-metoksy-
fenylo)piperydyn otrzymuje sie nastepujace zwiaz¬
ki:
bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-(3-hy-
droksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia
228—232°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci
obliczone dla C^H^NOBr : C—57,33, H—7,70, N—
—4,46%, wartosci oznaczone : C—57,54, H—7,53.
N^l,24%; •
chlorowodorek trans-l-'cykl0propyldmetyio-S,4-
-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperyd^ny-b tem¬
peraturze topnienia 179—181°C, wynikf analizy ele¬
mentarnej; wartosci obliczone dla Ci7H2§NOCl: C—
—69,02, H—8,86, N—4,73%, wartosci oznaczone *
C—68,80, H—9,07, N—4,99%; ;'V''l*;v-'°; '::":"\
chlorowodorek transv-l,3;4^trfjmetyló-4-(3-hydro-
40
45
50
55
60100 438
17 18
ksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia
185—187°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci
obliczone dla C14H22NOCl : C—65,74, H—8,67,
N—5,48%, wartosci oznaczone : C—65,73, H—8,69,
N—5,35%.
Przyklady XV — XXIII. Sposobem podanym
z przykladów I, II, VI lub XII otrzymuje sie na¬
stepujace zwiazki:
bromowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3-me-
tylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia
228—230°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci
obliczone dla C18I^8NBr: C—63,90, H—8,34, N—
—4,14°/o, wartosci oznaczone : C—63,65, H—8,50,
N—4,35%;
bromowodorek cis l-Cyklopropylometylo-3-metylo-
-4-etylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze top¬
nienia 193—195°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla C18H28NBr : C—63,90, H—8,34,
Tsl—-4,14%, wartosci oznaczone :C—64,17, H—8,43,
tt^4,13%;
pikrynian cis-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-(3-meto -
ksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia
130—135°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci
obliczone dla C22H28N408 : C—55,46, H—5,92, N—
—11,76%, wartosci oznaczone : C—55,26, H—6,14,
N—11,67%; ¦.¦"¦¦
bromowodorek trans-1,3-dwumetylo-4-n-propylo-
-4-fenylopiperydyny o . temperaturze topnienia
254—257°C, wyniki analizy elementarnej; wartosci
obliczone dla CmHjeNBr : C—61,54, H—8,39, N—
-4,49%, wartosci oznaczone : C—61,61, H—8,16,
N—4,38%;
bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-
-4-(3-metoksyfenylQ)piperydyny o temperaturze
topnienia 222—229°C, wyniki analizy elementar¬
nej; wartosci obliczone dla G17H2BNOBr : C—59,65,
II—8,24, N—4,09%, wartosci oznaczone : C^59,82,
H—7,94, N—4,29%; ,
bromowodorek trans- l,3-dwumetylo-4-n- propy-
lo-4-(3-hydroksy(enylo)piperydyny o temperaturze
topnienia 261—262°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla C16H26NOBr : C—58,54, H—
—7,98, N—4,27%, wartosci oznaczone : C—58,28,
H—7,71, N—4,04%;
bromowodorek cis-l-cyklopropylometylo-3-mety-
lo-4-n-propylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze
topnienia 217—221°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla C19H30NBr : C—64,77, H—
—8,58, N—3,98%, wartosci oznaczone: C—64,48,
H^8,45, N—3,84%;
bromowodorek >cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-
-(3-metoksyfenylo)piperydyny o temperaturze top¬
nienia 167—169°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla CnH^NOBr : C—59,65, H—
—8,24, N—4,09%, wartosci oznaczone: C—57,88,
H—8,46, N—4,00%;
bromowodorek ; - cis-l,3^dwumetylo-4-n-propylo-4-
-(3-hydroksytenylq)-piperydyny o temperaturze
topnienia 222—224°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla CMH2eNOBr :C—58,54, H—
^7,98, N—4,20%. *
Przyklad XXIV, Cis-l,3,4-trójmetylo-4-{3-
-metoksyfenylo)piperydyne odmetylowuje sie do
cis-l,3,4-trójmetylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny.
W wyniku reakcji z gazowym bromowodorem
otrzymuje sie odpowiedni bromowodorek o tempe¬
raturze topnienia 200—203°C, wyniki analizy ele¬
mentarnej; wartosci obliczone dla C14H22NOBr : C—
56,01, H—7,39, N—4,67%, wartosci oznaczone : C—
—56,22, H—7,21, N—4,59%.
Przyklad XXV. l,3,4-trójmetylo-4-(3-metoksy-
fenylo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne redukuje sie
w obecnosci palladu na weglu do cis-l,3,4-trójme-
tylo-4-(3-metoksyfenyIo)piperydyny, która poddaje
io sie reakcji z gazowym bromowodorem otrzymujac
odpowiedni bromowodorek o temepraturze topnie¬
nia 148,5—150,5°C, wyniki analizy elementarnej;
wartosci obliczone dla C^I^NOBr: C^57,33, H—
--7,70, N—4,26%, wartosci oznaczone : C—56,-97,.
11—7,56, N--4,26%.
Przyklad XXVI — XLIII. Sposobem z przy¬
kladów I, II, VI, XII lub XXV otrzymuje sie na¬
stepujace zwiazki:
bromowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3-me-
tylo-4-n-propylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny o
temperaturze topnienia 181—182,5°C;
bromowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3-me-
tylo-4-n-propylo-4-fenylopiperydyny o temperatur
rze topnienia 232—234°C;
w chlorowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-feny-
lopiperydyny rozklada sie w temperaturze 132—
135°C;
bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-(3-
-hydroksyfenylo)piperydyny, p temperaturze topnie-
nia 228—231°C;
bromowodorek trans-l,3-dwumetylQ-4-etylo-4-fe-
nylopiperydyny o temperaturze topnienia okolo
260CC;
bromowodorek cis-1-cyklopropylometylo-3-mety-
lo-4-n-piropylo-4-(3-metoksyienylo)piperydyny o
temperaturze topnienia 177—179°C;
V bromowodorek trans-l,3,4-trójmetylo-4-(3-meto-
ksyfenylo)pipe(rydyny o temperaturze topnienia
230—232°C wytwarza sie sposobem podanym w
40 przykladzie XXV z tym, ze jako katalizator w pro¬
cesie redukcji stosuje sie tlenek platyny;
bromowodorek cis-1-etylo-3,4-dwumetylo-4-fe-
nylopiperydyny o temperaturze topnienia 224—
226°C;
45 bromowodorek trans-l-n-propylo-3,4-dwumetylo-
-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia
214,5—217°C;
bromowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3,4-
-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze
50 topnienia 197—199°C;
chlorowodorek trans- l-cyklopropylometylo-3,4-
-dwumetylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny o tem¬
peraturze topnienia 186—188°C;
brpmowodorek cis-l-cyklobutylometylo-3,4-4wu-
55 metylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnie¬
nia 250-^252°C;
bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-(3-
-hydroksyfenylo)piperydyny o temperaturze top¬
nienia 228—232°C;
w chlorowodorek trans-1-cyklopropylornetylo-3,4-
-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny o
temperaturze topnienia 179—181°C;
chlorowodorek trans-l,3j4-trójmetylo-4-(3-hydiro-
ksyfenylo)piperydyny o temperaturze topnienia
w 185—187°C;19
100 438
chlorowodorek cis-l-cyklopropylometylo-3,4-
dwumetylo-4-(3-hydroksyfenyIo)piperydyny o tem¬
peraturze topnienia 207—210°C;
chlorowodorek cis-l-cyklopropylometylo-3,4-dwu-
metylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny o tempera¬
turze topnienia 197—199°C;
bromowodorek cis- l,3,4-trójmetylo-4-(3-hydro-
ksyfonylo)piperydyny o temperaturze topnienia
2CT—203°C.
Claims (13)
1. Sposób wytwarzania nowych 1,3,4-trójpodsta- wionych 4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, (cykloalkilo) alkilowa o 4—8 atomach we¬ gla lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla oraz ich dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze czterowodoropirydyne o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji ze srodkiem redukuja¬ cym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania izomeru cis zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza^ grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe (cykloalkilo)alkilowa o 4—8 atomach wegla lub benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, czterowodoropirydyne o ogólnym wzorze 2, w którym Rx, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji prowadzonej w obecnosci ? palladu na weglu, w lodowatym kwasie octowym, w atmosferze wodoru.
3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania izomeru trans zwiazku o-wzorze 1, w którym Rx cznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe (cykloalkilo)alkilowa o 4—8 atomach wegla lub benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 .oznacza atom wodcru, grupe hydroksy¬ lowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, czterowodoropirydyne o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rlf R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji prowadzonej w obecnosci tlen¬ ku platyny w alkoholu etylowym, w atmosferze wodoru. i|HP|
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-l,3-dwumetylo-4-n- -propylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny, 1,3-dwu- dwumetylo-4-n-propylo-4(3-hydroksyfenylo-1,4,5, 6-czterowodoropirydyne poddaje sie reakcji z wo¬ dorem w obecnosci palladu na weglu jako katali¬ zatora.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-1-cyklopropylome- tylo-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny, 1-cyklo- propylometylo-3,4-dwumetylo-4-fenylo-l,4,5,6-czte- rowodoropicrydyne poddaje sie reakcji z wodorem 5 w obecnosci tlenku platyny.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-i-cyklopropylo- metylo-3,4-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo)pipery- dyny, l-cyklopropylometylo-3,4-dyumetylo-4-(3-hy- droksyfenylo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyne podda- je sie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku pla¬ tyny.
7. Sposób wytwarzania trans-1-cyklopropylome- tylo-3-n-propylo-4-metylo-4-fenylopiperydyny, znamienny tym, ze l-cyklopropylometylo-3-n-pro- pylo-4-metylo-4-fenylo-l,4,5,6-czterowodoropirydy- ne poddaje sie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny.
8. Sposób wytwarzania nowych 1,3,4-trójpodsta- wionych-4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe (cykloalkilo)alkilowa o 4—8 atomach wegla lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 oznacza grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze czterowodoropirydyne o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla a Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze srodkiem redukujacym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie podda¬ je sie reakcji ze srodkiem rozszczepiajacym eter.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-l,3-dwumetylo-4- -etylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny, cis-l,3-dwu- metylo-4-etylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyne pod¬ daje sie reakcji z kwasem bromowodorowym.
10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-1-cyklopropylo- metylo-3,4-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo)pipery- dyny, trans-l-cyklopropylometylo-3,4-dwumetylo- -4-(3-metoksyfenylo)piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromowodorowym.
11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-l,3,4-trójmetylo- -4-(3-hydrok;syfenylo)piperydyny, trans-l,3,4-trój- metylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromowodorowym.
12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-l,3-dwumetylo-4-n- -propylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny, cis-1,3- -dwumetylo-4-n-propylo-4(3-metoksyfenylo)pipery- dyne poddaje sie reakcji z kwasem bromowodoro¬ wym.
13. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-i-cyklopropylo- metylo-3,4-dwumetylo-4-(3-hydroksyfenylo)pipery- 68 dyny, trans-l-cyklopropylometylo-3,4-dwumetylo- -4-(3-metoksyfenylo)piperydyne poddaje sie re¬ akcji z kwasem bromowodorowym. 15 20 25 30 35 40 45 5Os100 438 3- R, Y fo R, ^ // CH9N f?A R R2CH2 & R3 /^^ l/\ Redukcja R2CH2 x R2CM2 X^ ?4 R3 l2IM2. ^ ^ Mrys R2CH2 . K1 R R,l 100-250'C Zasada R2CH2 A,n-Ri R2CH2 -HY Schemat R2CH2 wzór 1 rkLrL wzór 2 R2-CH wzór 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50358174A | 1974-09-06 | 1974-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100438B1 true PL100438B1 (pl) | 1978-10-31 |
Family
ID=24002675
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975204000A PL108465B1 (en) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines |
| PL1975215493A PL117501B1 (en) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov |
| PL1975183125A PL100438B1 (pl) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975204000A PL108465B1 (en) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines |
| PL1975215493A PL117501B1 (en) | 1974-09-06 | 1975-09-04 | Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081450A (pl) |
| JP (3) | JPS5929588B2 (pl) |
| AR (1) | AR206937A1 (pl) |
| AT (1) | AT350567B (pl) |
| BE (1) | BE833044A (pl) |
| BG (2) | BG24950A3 (pl) |
| CA (1) | CA1069901A (pl) |
| CH (1) | CH625787A5 (pl) |
| CS (1) | CS188237B2 (pl) |
| DD (1) | DD121636A5 (pl) |
| DE (1) | DE2539452A1 (pl) |
| DK (1) | DK153397C (pl) |
| ES (1) | ES440771A1 (pl) |
| FR (2) | FR2283679A1 (pl) |
| GB (1) | GB1525584A (pl) |
| HU (1) | HU173057B (pl) |
| IE (1) | IE41610B1 (pl) |
| IL (1) | IL48003A (pl) |
| NL (1) | NL7510535A (pl) |
| NZ (1) | NZ178501A (pl) |
| PH (2) | PH12618A (pl) |
| PL (3) | PL108465B1 (pl) |
| RO (1) | RO68142A (pl) |
| SE (1) | SE425489B (pl) |
| SU (2) | SU629875A3 (pl) |
| YU (2) | YU221675A (pl) |
| ZA (1) | ZA755614B (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284635A (en) * | 1978-11-29 | 1981-08-18 | Eli Lilly And Company | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines |
| IL59553A0 (en) * | 1979-03-12 | 1980-06-30 | Lilly Co Eli | Phenylmorphans,intermediates and method for their preparation |
| ZA813127B (en) | 1980-05-13 | 1982-05-26 | May & Baker Ltd | A new phenylpropargylamine derivative |
| CH646696A5 (de) | 1980-11-28 | 1984-12-14 | Sandoz Ag | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| FR2518093A2 (fr) * | 1980-12-15 | 1983-06-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4931558A (en) * | 1983-09-21 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing intermediates of picenadol |
| US4581456A (en) * | 1983-09-21 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof |
| US4678638A (en) * | 1985-07-24 | 1987-07-07 | Petrolite Corporation | Highly branched amino hexahydropyridines |
| PH24752A (en) * | 1987-04-16 | 1990-10-01 | Lilly Co Eli | Piperidine opioid antagonists |
| US5319087A (en) * | 1987-04-16 | 1994-06-07 | Eli Lilly And Company | Piperidine opioid antagonists |
| EP0299549A3 (en) * | 1987-07-09 | 1989-02-08 | Duphar International Research B.V | Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity |
| US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
| US5270328A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine opioid antagonists |
| US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| ZA9610741B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| GB9725114D0 (en) * | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Pfizer Ltd | Treatment of pruritus |
| GB9810671D0 (en) | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Pfizer Ltd | Anti-pruritic agents |
| GB9912411D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912416D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912413D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912415D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912417D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US7045527B2 (en) * | 2002-09-24 | 2006-05-16 | Amgen Inc. | Piperidine derivatives |
| DK3022180T3 (da) * | 2013-07-15 | 2022-05-23 | Coral Sunscreen Pty Ltd | Uv-absorberende sammensætninger, der omfatter samme, og anvendelser deraf |
| US10519111B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-12-31 | Coral Sunscreen Pty Ltd | UV absorbing compounds, compositions comprising same and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2892842A (en) * | 1959-06-30 | Their preparation | ||
| DD87036A (pl) * | ||||
| US1915334A (en) * | 1930-10-16 | 1933-06-27 | Du Pont | Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it |
| US2075359A (en) * | 1930-10-16 | 1937-03-30 | Du Pont | Insecticide |
| US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
| US3936468A (en) * | 1969-10-27 | 1976-02-03 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Phenylbutanol derivatives |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260177A patent/AR206937A1/es active
- 1975-08-26 RO RO7583241A patent/RO68142A/ro unknown
- 1975-08-27 IL IL48003A patent/IL48003A/xx unknown
- 1975-08-27 NZ NZ178501A patent/NZ178501A/xx unknown
- 1975-08-28 JP JP50104476A patent/JPS5929588B2/ja not_active Expired
- 1975-08-28 CA CA234,400A patent/CA1069901A/en not_active Expired
- 1975-08-28 IE IE1890/75A patent/IE41610B1/en unknown
- 1975-08-29 SE SE7509640A patent/SE425489B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-29 GB GB35673/75A patent/GB1525584A/en not_active Expired
- 1975-08-29 PH PH17512A patent/PH12618A/en unknown
- 1975-09-01 BG BG7500030901A patent/BG24950A3/xx unknown
- 1975-09-01 BG BG7500035934A patent/BG24802A3/xx unknown
- 1975-09-02 YU YU02216/75A patent/YU221675A/xx unknown
- 1975-09-02 SU SU752169455A patent/SU629875A3/ru active
- 1975-09-03 ZA ZA755614A patent/ZA755614B/xx unknown
- 1975-09-03 BE BE1006861A patent/BE833044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 DK DK397575A patent/DK153397C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 PL PL1975204000A patent/PL108465B1/pl unknown
- 1975-09-04 AT AT685275A patent/AT350567B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-04 PL PL1975215493A patent/PL117501B1/pl unknown
- 1975-09-04 FR FR7527189A patent/FR2283679A1/fr active Granted
- 1975-09-04 PL PL1975183125A patent/PL100438B1/pl unknown
- 1975-09-04 DE DE19752539452 patent/DE2539452A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-05 HU HU75EI645A patent/HU173057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 NL NL7510535A patent/NL7510535A/xx active Search and Examination
- 1975-09-05 CS CS756068A patent/CS188237B2/cs unknown
- 1975-09-05 CH CH1151775A patent/CH625787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 DD DD188214A patent/DD121636A5/xx unknown
- 1975-09-05 ES ES440771A patent/ES440771A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-03-04 FR FR7606162A patent/FR2299337A1/fr active Granted
- 1976-05-27 US US05/690,767 patent/US4081450A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-10 SU SU762388315A patent/SU621316A3/ru active
-
1977
- 1977-12-15 PH PH20561A patent/PH14016A/en unknown
-
1981
- 1981-09-18 YU YU02336/81A patent/YU233681A/xx unknown
-
1983
- 1983-06-28 JP JP58118043A patent/JPS6012350B2/ja not_active Expired
-
1984
- 1984-07-24 JP JP59155134A patent/JPS6026782B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL100438B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn | |
| CA1163994A (en) | 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido¬1,2-a|-pyrimidin- 4-one derivatives | |
| US4115400A (en) | 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes | |
| JPS6350354B2 (pl) | ||
| US4191771A (en) | Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines | |
| US3462444A (en) | Novel 4-benzylpiperidine derivatives | |
| PL114723B1 (en) | Proces for preparing novel derivatives of morphine | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2537773A1 (de) | 1h-benz eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3(2h)-dion- derivate | |
| US4316030A (en) | Phenyl-quinolizidines | |
| US4013672A (en) | 2,5,7,8-Tetrahydro-1,2,4,5,6-pentaazabenzo[6,7]-cyclohepta[1,2,3-cd]-as-indacenes | |
| US2959594A (en) | Iso-benzmorphan derivatives | |
| DD141156A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindinen | |
| US4431808A (en) | Tricyclic compounds | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| PT95963A (pt) | Processo para a preparacao de compostos azaciclicos | |
| FI76075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat. | |
| US3325502A (en) | 1-allyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidine compounds | |
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| US4175197A (en) | 1,3,4-Trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetra-hydropyridines | |
| US4013667A (en) | 2,2-Diaryl-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)propionamides and intermediates thereto | |
| DE2128525C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen und ihren Salzen | |
| NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
| JPH0414664B2 (pl) | ||
| US3346581A (en) | Halophenyl hexahydro benzoquinolizines |