Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli 1,3,4- trójpodstawionych 4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym P^ oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, alkenylowa o 3—8 atomach wegla, (cykloalkilo) alkilowa o 4—8 atomach we¬ gla lub grupe o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, R5 oznacza grupe ni¬ trowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o/l—4 ato¬ mach wegla a R4 oznacza grupe hydroksylowa, z tym, ze jezeli X oznacza grupe o wzorze —CH(OH)— lub —C(=0)—, to n oznacza liczbe 1 lub 2.Prowadzi sie rozlegle badania w zakresie srod¬ ków lagodzacych ból i metod ich otrzymywania.Powodem zainteresowania zwiazkami wykazujacy¬ mi dzialanie antagonistyczne w stosunku do leków narkotycznych sa ostatnio dwie przyczyny. Po pierwsze istnieje zapotrzebowanie na zwiazki o^ dzialaniu antagonistycznym wzgledem dzialania narkotycznego, które wywoluje znieczulenie, a jed¬ noczesnie posiadajace znacznie obnizona wlasciwosc* wywolywania glodu narkotycznego. Po drugie, po¬ trzebne sa zwiazki do leczenia nalogu narkotycz¬ nego. N-Allilonorkodeina jest prawdopodobnie 10 15 20 25 30 pierwszym otrzymanym i zbadanym, specyficznym antagonista narkotycznym.Zostala ona zsyntezowana przez; J. PohTaw1914 r. w wyniku prób majacych na celu wytworzenie zwiazków antagonicznych o dlugotrwalymi dziala- -niu przy podawaniu doustnym, otrzymano kilka podobnych zwiazków. (Na ogól,, wszystkie te zwiaz¬ ki charakteryzuje stosunkowo .krótki okres dziala¬ nia, mala skutecznosc przy podawaniu dousltnym i zmienny stopien dzialania antagonistycznego.Stwierdzono, ze kilka zwiazków z grupy pipery- dyny posiada interesujace wlasciwosci przeciwbó¬ lowe, a niektóre wykazuja w zmiennym stopniu dzialanie antagonistyczne, co opisal np. Nurimoto i Hayashi w Japan J. Pharmacol. 23, 743 (1973).Jako leki przeciwbólowe otrzymano i zbadano wie¬ le l,2,3-trójalkiloT3-arylopiperydyn, co przedstawio¬ no na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 043 845 i 2 892 842.Bardzo interesujace wlasciwosci antagonistyczne wykazuje grupa 3,4-dwupodstawionych 4-arylopi¬ perydyn, co opisal Langbein i inni w Narcotic Antagonists, Advances in Biochemjcal Psychophar- macology, tom 8, Raven Press, New York, 1974, str. 157—165. Jako srodki przeciwbólowe otrzyma¬ no i zbadano kilka, l-metylo-4-alkilo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyn, co zostalo opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 892 842.Bardzo niewiele badan przeprowadzono w za- 1175013 117501 4 kresie wytwarzania 1,3,4-trójpodstawionych 4-ary- lopiperydyn, prawdopodobnie ze wzgledu na trud¬ nosc syntezy tych zwiazków. McElvein i inni opi¬ sali w J. Am. Chem. Soc. 80, 3918 (1958) sposób wytwarzania l,3,4-trójmetylo-4-(2-metoksyfenylo)- 5 -piperydyny jako produktu ubocznego w syntezie l,4-dwualkilo-4-arylopiperydyny. Jednakze stwier¬ dzono, ze wystepowanie grupy orto- lub para-me- toksylowej przy podstawniku fenylowym wywo¬ luje prawie zupelna nieaktywnosc tych zwiazków io jako srodków przeciwbólowych. Podobnie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 080 372 przedstawiono sposób wytwarzania kil¬ ku pochodnych l-aroilo-3,4-dwualkilo-4-arylopipe- rydyny znajdujacych zastosowanie jako srodki 15 uspokajajace, dzialajace na centralny uklad ner¬ wowy.Z opisu patentowego NRD nr 87 036 znane sa pewne l-fenylo-4-piperydynobutanole-l oraz 1-fe- nylo-4-piperydynobutanony-l znajdujace zastosowa- 20 nie jako srodki uspokajajace i przeciwbólowe.Obecnie stwierdzono, ze nowe, dopuszczalne far¬ maceutycznie sole l,3,4-trójpodstawione-4-arylopi- perydyny wykazuja wieksza aktywnosc niz zwiaz¬ kiznane. 25 Sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli l,3,4-trójpodstawionych-4-ary- piperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rx, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1} R2, R3, R5, X, m i n maja wyzej podane znaczenie, a RV oznacza grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze srodkiem rozszczepiajacym eter i wyodrebnia sie dopuszczalna'farmaceutycznie sól.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla" oznacza prostolancuchowe lub rozgalezione grupy zawierajace nie wiecej niz 8 atomów wegla*-.Przykladami grup alkilowych o 1—8 atomach we¬ gla sa itakie grupy jak imetylrowa, etylowa, izopro- pylowa, izobutylowa, pentylowa, 3-metyloheptylo- wa, oktylowa itp. 3-/4-nitrofenylo/propylowa, /3-aminofenylo/-metylo- wa i 2-/3-hydroksy-fenylo/etylowa.R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Przykladami grup alkilowych o 1—4 atomach wegla sa takie grupy jak 'metylowa, etylowa, izobutylowa i n-butylowa.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla" oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa i izopropoksylowa.Jak widac z powyzszych wzorów, z uwagi na polozenia podstawników w pozycjach 3 i 4, pochod¬ ne piiperydyny wystepuja w postaci stereoizome- rów. W szczególnosci grupa alkilowa np. w pozy¬ cji 3, moze znajdowac sie w polozeniu cis lub trans w stosunku do grupy alkilowej, na przyklad w pozycji 4. Ogólnie cis-piperydyny, w których pod¬ stawniki R2CH? i R3 we wzorze 1 znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu cis, odznaczaja sie dzialaniem agonistycznym w stosunku do narko¬ tycznego. Izomery trans, oprócz dzialania agoni- stycznego, wykazuja wyrazne dzialanie anta^oni- styczne.Dopuszczalne w farmacji sole addycyjne tworza piperydyny z wieloma kwasami nieorganicznymi i organicznymi. "Wybór kwasu tworzacego dana sól nie ma decydujacego znaczenia. Sole nie moga jednak wykazywac znaczniejszego dzialania tok¬ sycznego na organizmy zwierzece-. Zazwyczaj kwa¬ sami tworzacymi sole sa takie kwasy jak siarko¬ wy, solny, bromowodorowy, fosforowy, jodowodo- rowy, sulfaminowy, cytrynowy, octowy,' maleino¬ wy, jablkowy, bursztynowy, winowy, cynamonowy, benzoesowy, askorbinowy i podobne.. Piperydyny tworza równiez czwartorzedowe sole amoniowe z róznymi organicznymi estrami kwasu siarkowego, chlorowodorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych. Do takich estrów naleza: chlorek metylu, bromek etylu, jodek propylu, bro¬ mek butylu, jodek allilu, chlorek izobutylu, bro¬ mek benzylu, siarczan dwumetylu, siarczan dwu- etylu, benzenosulfonian metylu, toluenosulfonian etylu, jodek krotylu itp.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie w nastepujacym proce¬ sie. 2,3-dwupodstawiona 3-arylopiroline alkiluje sie lub benzyluje w pozycji 1, otrzymujac sól 1,2,3-trój- podstawionej 3-arylopiroliny. W wyniku reakcji soli piroliniowej z dwuazometanem otrzymuje sie zwia.zeik dwupiersciemiciwy, a mianowicie isól 1,2,3- -trójpodstawionej 3-arylo-l,2-metyleno-piroliidyny.Dwupierscieniowa sól ogrzewa sie w temperatu¬ rze 100—250°C w wyniku czego nastepuje powiek¬ szenie pierscienia i otrzymuje sie odpowiednia sól 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoro- pirydyny. Po zobojetnieniu i redukcji soli cztero- wodoropirydyniowej otrzymuje sie 1,3,4-trójpod- stawiona 4-arylopiperydyne. Proces ten jest zilu¬ strowany schematem na rysunku.W pierwszym etapie procesu przedstawionego na schemacie, 2,3-dwupodstawiona 3-arylo-l-piroline poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub benzylujacym i otrzymuje 1,2,3-trójpodstawiona sól 3-arylo-l-piroliniowa. 1,2,3-Trójpodstawiona sól 3-arylo-l-piroliniowa, zawiefajaca anion nienukleo- Okreslenie „grupa alkenylowa o 3—8 atomach wegla" oznacza grupy o wzorze CH2A, w których 45 A oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla.Przykladami grup alkenylowych o 3—8 atomach wegla sa grupy takie jak allilowa, 3-butenylowa, 3-metylo-2-butenylowa, 2,3-dwumetylo-2-butenylo- wa, 5-oktenylowa itp. Typowymi przykladami grup 5o (cykloalkilo) alkilowych o 4—8 atomach wegla sa takie grupy jak: cyklopropylometylowa, 1-cyklo- propyloetylowa, 2-cyklopropyloetylowa, cyklobuty- lometylowa, 2-cyklobutylopropylowa, (2-metylo-cy- klobutylo/metylowa, 2-cykloheksyloetylowa itp. 55 Okreslenie „podstawiona grupa alkilowa" oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X ozna¬ cza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, a R5 oznacza grupe nitro- eo wa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.Przykladami typowych, podstawionych grup alki¬ lowych o wzorze 3, sa takie grupy jak 3-fenylopro- pylowa, benzoilometylowa, 3-fenylo-2-propenylowa, 65117 501 filowy poddajc sie reakcji z dwuazometanem i otrzymuje sie dwupierscieniowa sól pirolidyniowa.Otrzymana sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-arylo-l,2- -metylenopirolidyny ogrzewa sie do temperatury 100—250°C w wyniku czego nastepuje rozbudowa pierscienia ukladu dwucyklicznego, z wytworze¬ niem soli 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylo-l,4,5,6-czte- rowodoropirydyny. Sól mozna wyodrebniac przez krystalizacje i, w razie potrzeby, dalej oczyszczac przez powtórna krystalizacje. Korzystnie jednakze, sól bezposrednio przeksztalca sie w wolna cztero- wodoropirydyne, dodajac odpowiednia zasade do mieszaniny reakcyjnej z pirolizy.W nastepnym etapie, czterowodoropirydyne re¬ dukuje sie do 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylopipery- dyny. Redukcje l,4,5,i6-czterowodoropirydyny .moz¬ na prowadzic jakimikolwiek znanym Otrzymane w wyzej opisanym procesie, 1,3,4-trój- podistawione 4-aryloipiiperydyny sa cennymi srod¬ kami farmakologicznymi.Niektóre z tych piperydyn sa uzyteczne jako produkty posrednie w syntezie innych 1,3,4-trój- podstawionych 4-arylopiperydya. Dokladniej, pipe- rydyny zawierajace w pozycji 1 podstawnik mety¬ lowy lub benzylowy mozna przeksztalcic w 3,4- -diwupoidstawione 4-aryloipiperydyny, które sa cen¬ nymi produktami posrednimi do wytwarzania zwiazków koncowych. 3,4-Dwupodstawione 4-arylo- piperydyny mozna alkilowac w pozycji 1, otrzymu¬ jac zwiazki aktywne.Jak wspomniano wyzej, piperydyne z podstawni¬ kiem 3-alkoksyfenylowym przeksztalca sie w od¬ powiednia pochodna 3-hydroksyfenylowa i tak np. grupe metoksylowa przeksztalca sie w grupe hy¬ droksylowa w reakcji z takimi srodkami, jak np. kwas bromowodorowy i kwas octowy lub trójbro- mek boru.Takie metody rozrywania wiazania eterowego sa dobrze znane w chemii i przedstawione na przy¬ klad w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 324 139.Pochodna 3-hydroksyfenylowa piperydyny jest uzyteczna jako srodek przeciwbólowy, a ponadto jako produkt posredni do wytwarzania innych pi¬ perydyn. Podstawnik 3-hydroksyfenylowy. mozna na przyklad acylowac wprowadzajac grupy alka- noilowe o 1—12 atomach wegla lub grupy pirydy- noilowe.Typowymi srodkami acylujacymi sa halogenki kwasowe, zwlaszcza bromki i chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe obejmujace bezwodniki mie¬ szane, ketony itp. Do typowych srodków acyluja- cych nalezy np. chlorek acetylu, jodek 5-metylo- oktanoilu, chlorek laurylu, chlorek 4-pirydynoilu, bromek 3-N-ketopirydynoilu itp. Acylowanie jest dobrze znana reakcja, która na ogól prowadzi sie w* organicznym rozpuszczalniku, takim jak aceton, benzen lub chloroform i w obecnosci zasady ta¬ kiej jak wodoroweglan sodu, weglan potasu itp.Sole piperydyny wytwarza sie metodami stoso¬ wanymi powszechnie do wytwarzania soli amin.Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie na dro¬ dze reakcji piperydyny z odpowiednim kwasem o wartosci ponizej okolo 4, na ogól w niereaktyw- nym rozpuszczalniku organicznym.Odpowiednie sa tu kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy itp. Mozna tez stosowac kwasy organiczne, jak na przyklad kwas octowy, p-tolu- 5 enosulfonowy, chlorooctowy itp. Jako rozpuszczal¬ niki stosuje sie w tej reakcji zazwyczaj aceton, te- trahydrofuran, eter etylowy, octan etylu itp.Czwartorzedowe sole mozna otrzymywac na ogól takim samym sposobem, na drodze reakcji pipery- W dyny z siarczanem lub halogenkiem alkilu, na przyklad siarczanem metylu, jodkiem metylu, bromkiem etylu, jodkiem propylu itp.Na przyklad nazwa sól l,3,4-trójalkilo-4-/3-hydro- ksyfenylo/-piperydyny obejmuje izomer cis, izomer 15 trans oraz mieszanine izomerów cis i trans.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe, dopuszczalne farmaceutycznie sole piperydyny sa wartosciowymi zwiazkami stosowanymi w lecznic¬ twie. 20 Wystepuje obecnie duze zapotrzebowanie na sku¬ teczne srodki antagonistyczne do leczenia stanów wywolanych naduzyciem narkotyków. Sole trans-1, 3,4-trójpodstawione 4-arylopiperydyny sa silnymi srodkami o dzialaniu antagonistycznym do narko- 25 tycznego, przy czym wykazuja one równiez dziala¬ nie przeciwbólowe. Sole cis-l,3,4-trójpodstawione 4-arylopiperydyny sa szczególnie uzyteczne jako srodki o dzialaniu agonistycznym do narkotyczne¬ go, wywolujace przy ityim nieznaczna lelkozaleznosc. 30 Aktywne zwiazki mozna podawac doustnie lub pozajelitowe Do podawania doustnego przygotowuje sie je w postaci tabletek, roztworów lub zawiesin w odpo¬ wiednim nosniku, takim jak na przyklad woda. 35 Dawke okresla na ogól ciezar ciala i indywidual¬ ne wymagania. Jesli aktywny, skladnik formuje sie w postaci tabletek, moga to byc tabletki ponacina- ne, w celu podawania mniejszych dawek. Do po¬ dania podskórnego mozna stosowac aktywny zwia- 40 zek w odpowiednim nosniku, takim jak zawiesina acetonu zdyspergowanego w wodzie.Zwiazki wytwarzane w podanych nizej przykla^ dach zidentyfikowane na podstawie temperatury wrzenia lub temperatury topnienia i analizy ele- 45 mentarnej.Przyklad I. Trans-l,3,4-trójmetylo-4-fenylo- npilperydyna.A. Do roztworu 150 g 2,3-dwumetylo-3-fenylo-l- -tpiroiliny w 326 cm3 rnetyloeityloikeitonu wlkrapla sie 50 w .ciagu 0,5 godziny 94,87 g siarczanu dwumetyiu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo 25°C, w ciagu 0,5 godziny wkrapla sie 575 cm3 wo- 55 dy i wodna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Nastep¬ nie oziebia sie do temperatury okolo 25°C i mie¬ sza w tej temperaturze w ciagu 12 godzin. Pro¬ duktu nie wydziela sie lecz stosuje sie w postaci 60 soli w etapie B.B. Mieszanine reakcyjna uzyskana w powyzszym etapie alkalizuje sie dodajac 50 tyo-owy wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego az pH osiagnie war¬ tosc 11. Wodna zalkalizowana mieszanine reakcyj- W na ekstrahuje sie eterem. Eterowe ekstrakty prze-117 501 8 mywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 160,5 g 2-egzometyleno-l,3-dwumetylo-3-fenylo- pirolidyny o temperaturze wrzenia 66—74°C/6,7 Pa.C. Do roztworu 190' g 2-egzometyleno-l,3-dwu- . 5 metylo-3-fenylopirolidyny w.4000 cm3 eteru etylo¬ wego dodaje sie 50 °/o-owy roztwór kwasu cztero- fliuoroiboirowego w alkoholu etylowym az do zakwa¬ szenia eterowego roztworu wobec papierka wskaz¬ nikowego' Kongo. Czterofluoroboran 1,2,3-trójmety- 10 lo-3-ifenylOnl-ipiroliniowy krystalizuje ,sie i po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 143—144°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C13H18NBF4: 15 C—56r76, H—6,80— N—5,09 %, Oznaczono: C—57,79, H—6,80, F—5,99 °/o.D. Roztwór 17 g czterofluoroboranu 1,2,3-trójme- tylo-3-fenylo-l-piroliniowego w 400 cm3 dwuchlo- rometanu miesza sie i oziebia do temperatury 0°C 10 na lazni zawierajacej lód ,z woda. W ciagu 2—0,5 godziny do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie roz¬ twór dwuazometanu w eterze. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie da temperatury 25°C i miesza w ciagu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie js pod zmniejszonym cisnieniem i ^otrzymuje osad czterofluoroboranu l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-l,2-me- tylenopirolidyniowego o temperaturze topnienia 151—155°C.Wyniki analizy elementarnej: 30 Obliczono dla C14H20NBF4: C—58,15, H—6,97, N^l,84 °/o, Oznaczono: C—58,02, H—7,12, N—5,01 °/o.Sposobem podanym w etapach A, B, C i D otrzy¬ muje sie równiez nastepujace czterofluoroborany 35 * 1,2,3-trójpodstawionych 3-arylo-l,2-metylenopiroli- dyn: czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-etylo-fenylo- -1,2-ime'tyleinopirolidyniowy. - Wyniki analizy elementarnej: .40 Obliczono dla C15H22NBF4: C—59,42, H—7,32, N—4,62 °/o, Oznaczono: C—59,23, H—7,48, N—4,37 %. czterofluoroboran l,2,3-trójmetylo-3-/3-metoksyfe- nylo/-l,2-metylenopirolidyniowy o temperaturze 45 topnienia 98—101°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H22NOBF4: C—56,45, H—6,95, N—4,39 °/o, Oznaczono: C—56,17, H—7,14, N—4,39 °/o. 80 czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-/3- -metoiksyfenyilo/-l,2Hm8tyilenoipirolidyniowy o tem¬ peraturze 'topnienia 121—124°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H26NOBF4: 15 C—58,80', H—7,55, N—4,03 Vo, Oznaczono: . C—58,77, H—7,69, N—4,21 Vo.E. Czterofluoroboren l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-l,2- -me;tylenopirolidyniowy ogrzewa .sie w £iaigu 45 mi¬ nut w temperaturze 180°C na lazni olejowej. Kry- 60 staliczna pozostalosc stanowi czterofluoroboran l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6-czterowodoropiry- dyniowy. .F. Krystaliczna pozostalosc z etapu E rozpuszcza sie w alkoholu etylowym i do mieszaniny reak- ts cyjnej/dodaje-sie 20 °/o-owy, wodny roztwór wodo¬ rotlenku sodowego az do zalkalizowania mieszani¬ ny. Te mieszanine ekstrahuje sie nastepnie ete¬ rem. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i su¬ szy. Rozpuszczalnik odparowuje isie pod zmniejiszo- . nym cisnieniem i otrzymuje ,sie 1,3,4-trójmetylo- -4-fenylo-l,4,5,6-czteriowodoropirydyne w^ postaci oleju o temperaturze wrzenia 76—80°C/66,7 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C^I^gN: C—83,53, H—9,51, N—6,96 °/o, Oznaczono: C—83,47, H—9,42, N—6,74 °/o.Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujace 1,3,4-trójpoidstawione 4-arylo-l,4,5,6-.czterowodoiroipi- rydyny: - l,3-dwumetylo-4-etylo-4-/3-metoksyfenylo/-l,4,5,6- -cziterowodoropirydyna o temperaturze wrzenia 118-»-1250C/13,3 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H23NO: C—78,32, H—9,45, N—5,71 %r Oznaczono: C—78,10, H—9,24, N—5,72 °/o. l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-metoksyfenylo/- -1,4,5,6-czterowodoriopirydyna o temperaturze wrze¬ nia 124—135°C/13,3 Pa.-Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H25NO: C—78,72, H—9,71, N—5,40 %, Oznaczono: C—78,40, H—9,80, N—5,43 °/ó.G. Roztwór 50 g l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6- -czterowodoropirydyny w 2600 cm8 tetrahydrofoira- nu zawierajacego 38 g borowodorku sodowego mie¬ sza sie i -oziebia do temperatury 5°C na lazni z lo¬ dem i woda. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 578 cm3 lodowatego kwasu octowego z taka szyb¬ koscia aby utrzymac temperature 5—10°C. Po za- , konczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 10CC, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze wrzenia.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatu¬ ry okolo 25°C i dodaje sie 25 %-owego, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego az do pH 11,5.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie eterem i ete¬ rowe ekstrakty przemywa sie woda oraz suszy siarczanem sodowym. Po odsaczeniu srodka susza¬ cego rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje sie 47 g praktycznie czystej trans-l,3,4-trójmetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze wrzenia 90—92°C/20,0 Pa.Wyniki analizy elementarnej: / Obliczono dla C14H21N: C—82,70, H—10,41, N—6,89 °/o, Oznaczono: C—82,47, H—10,11, N—7,03 %.Przyklad II. Cis-l,3-dwumetylo-4-n-propy- lo-4-/3-metoksyfenylo/-piperydyna.Sposobem podanym w przykladzie I, 2-metylo-3- -/3-metoksyfenylo/-l-piroline poddaje sie reakcji do wytworzenia odpowiedniej, posredniej pochodnej egzometylenowej. Otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze wrzenia 130—150°C/26,7 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H23NO: C—78,32, H—9,43, N—5,71 °/o, Oznaczono: C—78,16, H—9,19, N—5,45 %.117 501 10 Pochodna egzometylenowa poddaje sie reakcji z kwasem czterofluoroborowym i otrzymuje sie czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-/3- -metoksyfenyloM-piroliniowy o temperaturze top¬ nienia 113—114°C. » Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H24NOBF4: C—57,69, H—7,25, N—4,20 %, Oznaczono: C—57,71, H-^6,98, N—4,14.Czterofluoroboran poddaje sie reakcji z dwuazo- 10 metanem i otrzymuje sie czterofluoroboran 1,2- -dwumetylo-3-n-propylo-3-/3-metoksyfenylo/-l,2- -metylenopirolidyniowy o .temperaturze topnienia 121—124°C; Wyniki analizy elementarnej: W Obliczono dla C17H26NOBF4: C—58,80, H—7,55, N—4,03 °/o, Oznaczono: C—58,77, H—7,69, N—4,21 °/o.Pochodna metylenowa ogrzewa sie w temperatu¬ rze okolo 180° z wytworzeniem czterofluoroboranu 20 l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-metoksyfenylo/- -1,4,5,6-czterowodoropirydyniowego. Pochodna czte- rowodoropirydyniowa poddaje sie reakcji z wodo¬ rotlenkiem sodowym i otrzymuje sie 1,3-dwumety- lo-4-n-propylo-4-/3-metoksyfenylo/-l,4,5,6-cztero- 25 wodoropirydyne o temperaturze wrzenia 124— 135°C/26,7 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H25NO: C—78,72, H—9,71, N^5,4 °/o, »• Oznaczono: C—78,48, H—9,80, N—5,43 %.Roztwór 81 g l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-me- toksyfenyló/-l,4,5,6-czterowodoropirydyny w 650 cm3 alkoholu etylowego zawierajacego 8,0 g 5 °/o-owego palladu rozproszonego w weglu miesza sie w cia- 35, gu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem wodoru 3,45 *102 kPa.Mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac produkt w postaci oleju, który przeksztalca 40 sie w bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-n-propy- lo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 167—169,5°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H28NOBr: 45 C—59,65, H—8,24, N—4,09 %, Oznaczono: C—59,88, H—8,46, N—4,00 °/o.Przyklad III. Trans-3,4-dwumetylo-4-feny- lopiperydyna. ^ Do roztworu 32,3 g trans-l,3,4-trójmetylo-4-feny- 80 lopiperydyny w 300 cm3 dwuchlorometanu dodaje sie roztwór chloromrówczanu fenylu w 75 cm3 dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempera- 55 turze wrzenia. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wprowa¬ dza sie do 360 cm3 50%-owego, wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i 2000 cm3 etanolu oraz rozciencza sie 1450 cm3 wody. «o Alkaliczna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Nastep¬ nie ekstrahuje sie ja eterem i polaczone ekstrak¬ ty eterowe przemywa sie woda oraz suszy. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie z ekstraktów pod 65 zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 23 g trans-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny q tempe¬ raturze wrzenia 78—84°C/200,0 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C13H19N: C—82,48, H—10,12, N—7,40 %, Oznaczono: C—82,60, H—10,34, N—7,59 %.Sposobem podanym w przykladzie III z odpo¬ wiednich 1,3,4-trójpodstawionych 4-arylopiperydyn otrzymuje sie nastepujace 3,4-dwupodstawione 4-arylopiperydyny: trans-3,4-dwumetylo-4-/3-metoksyfenylo/pipery- dyne o temperaturze wrzenia 150—155°C/400,0 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C14H21NO: C—76,67, H—9,65, N—6,39 Vo Oznaczono: C—76,92, H—9,91, N—6,61 °/o. trans-3-metylo-4-etylo-4-/3-metoksyfenylo/-pipe- rydyne o temperaturze wrzenia 145—150°C/666,6 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H20NO: C—77,21, H—9,94, N—6,00 %, Oznaczono: C—77,26, H—9,71, N—5,75 %.Przyklad IV. Cis-l-etylo-3,4-dwumetylo-4- -fenylo-piperydyna.Do roztworu 1,5 g cis-3,4-dwumetylo-4-fenylopi- perydyny w 24 cm3 dwumetyloformamidu zawiera¬ jacego 0,96 g kwasnego weglanu sodowego dodaje sie 1,14 g jodku etylu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrze¬ nia. Nastepnie oziebia sie ja do temperatury okolo 25°C, dodajac 250 cm3 wody i ekstrahuje sie ete¬ rem etylowym. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 1,6 g l-etylo-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny w posta¬ ci oleju. Olej rozpuszcza sie w eterze i do etero¬ wego roztworu wprowadza sie bromowodór. Wy¬ tracaja sie krysztaly, które odsacza sie i krystali¬ zuje ze 100 cm3 alkoholu izopropylowego i *30 cm3 eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 1,61 g bro- mowodoru cis-l-etylo-3,4-dwumetylo-4-fenylopipe- rydyny o temperaturze topnienia 224—226°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H24NBr: rC—60,40, H—8,11, N—4,70 °/o, Oznaczono: C—60,64, H—7,83, N—4,97%.Wyzej podanym sposobem, w reakcji odpowied¬ nich 3,4-dwupodstawionych 4-arylopiperydyn i od¬ powiedniego srodka alkilujacego, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: bromowodorek trans-l-allilo-3,4-dwumetylo-4-/3- -imetoksyfenyloApiiperydyny o temperaturze top¬ nienia 145—147°C.Wyniki analizy elementarnej: ' Obliczono dla C17H26NOBr: C—60,00, H—7,78, N—4,12 %, Oznaczono: C—59,81, H—7,96, N—4,08 •/•. chlorowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3,4- -dwumetylo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyny o tem¬ peraturze topnienia 186—188°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C18H28NOCl:- C—69,77, H—9,11, N—4,52 */o, Oznaczono: C—69,54, H—8,95, N—4,75 %. /117 501 11 12 20 25 30 Przyklad V. Trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwu- metylo-4-fenylopiperydyna.Roztwór trans-l-fenyloacetylo-3,4-dwurhetylo-4- -fenylopiperydyny w 25 cm3 tetrahydrofuranu wkrapla sie do roztworu 3,2 g wodorku glinowo-li- 5 towego w 150 cm3 tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze wrzenia, nastepnie oziebia sie i wlewa do 30 cm3 wody zawierajacej 6 cm3 20 °/o-owego, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Te W wodna, alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie eterem etylowym i ekstraikty jpr,zemywa isie woda i suszy.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje sie 4,0 ig produktu w postaci oleju. Olej rozpuszcza sie w eterze i przez eterowy 15 roztwór przepuszcza sie gazowy bromowodór.Otrzymuje sie 2,8 g bromowodorku trans-l-/2- -fenyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 256—258°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C2iH28NBr: C—67,38, H—7,54, N—3,74 °/o, Oznaczono: C—67,68, H—7,81, N—3,81 */o.Wyzej opisanym sposobem z odpowiednich po¬ chodnych piperydyny otrzymuje sie: bromowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4- dwu- metylo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyny o tempera¬ turze topnienia 229—231°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C22H30NOBr: C—65,34, H—7,48, N—3,46 °/o, Oznaczono: C—65,29, H—7,32, N—3,44 %.Przyklad VI. Trans-l-/2-fenyloetyIo/-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyna.Roztwór 9,2 g trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwume- rt;ylo-4-/3-imetok;syfenylo/piiperyidyny w 100 cm3 kwa¬ su octowego zawierajacego 100 cm3 48 °/o-owego wodnego roztworu kwasu bromowodorqwego ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia.Mieszanine oziebia sie nastepnie do temperatury okolo 25°C, dodaje sie 200 cm3 wody i wodna mie¬ szanine alkalizuje sie dodajac wodorotlenek amo¬ nowy.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie octanem 45 etylu i organiczne ekstrakty laczy sie oraz prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie produkt w postaci oleju, który rozpuszcza sie w eterze etylowym i przez ten roz¬ twór przepuszcza sie gazowy chlorowodór. Otrzy- 50 muje sie chlorowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny w po¬ staci bialych krysztalów, które przesacza sie i su¬ szy.Otrzymany produkt ma temperature topnienia i5 166—170°C i analogicznie z bromowodorem otrzy¬ muje sie bromowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny.- Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C21H28NOCl: et C—72,92, H—8,16, N—4,05 °/o, Oznaczono: C—73,07, H—8,25, N—4,02 %.Wyzej opisanym sposobem z odpowiednich 1,3,4- -trójpodstawionych 4-/3-metoksyfenylo/piperydyn otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 65 bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-/3-hy- droksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 228—232°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H24NOBr: C—57,33, H—7,70, N—4,46 °/o, Oznaczono: C—57,54, H—7,53, N—4,24 %. chlorowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny o tem¬ peraturze topnienia 179—181°C i analogicznie bro¬ mowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3,4-dwume tylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C^H^NOCl:^ C—539,02, H^8,86, N^l,73 °/o, Oznaczono: C—68,80, H—9,07, N—4,99 %.Chlorowodorek trans-l,3,4-trójmetylo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 185—187°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C14H22NOCl: C—65,74, H—8,67, N—5,48 °/o, Oznaczono: ' C—65,73, H—8,69, N—5,35 °/o. trans-3,4-dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/pipe- rydyna o temperaturze topnienia 159—164°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C13H19NO: C—76,06, H—9,33, N—6,82 %, Oznaczono: C—75,87, H—9,23, N—6,86 %.Przyklad VII—X. Sposobem podanym w przykladzie VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-n-propylo- -4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 261—262°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H26NOBr: C—58,54, H—7,98, N—4,27 °/o, Oznaczono: C—58,28, H—7,71, N—4,04 %. bromowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3-metylo-4- -n-propylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny o tem¬ peraturze topnienia 124—128°C.Wyniki analizy elementarnej: Oznaczono dla C23H32NOBr: C—66,02, H—7,71, N—3,35 %, Oznaczono: C—66,24, H—7,70, N—3,06 °/o. bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/ /3-hydroksyfenylo/piperydyny o temperaturze top¬ nienia 222—224°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H26NOBr: C—58,54, H—7,98, N—4,20 %, Oznaczono: C—58,83, H—8,09, N—4,02 %. cis-l-/2-fenyloetylo/-3-metylo-4-n-propylo-4-/3- -hydrOksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnie¬ nia 182—184°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C23H31NO: C—81,85, H—9,26, N—4,15 %, Oznaczono: C—82,12, H—9,32, N—4,40 %.Przyklad XI. Cis-l,3,4-trójmetylo-4-/3-me- toksyfenylo/ipiiperydyne odimetylowuje sie do cis- -l,3,4-trójmetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny.W wyniku reakcji z gazowym, bromowodorem otrzymuje sie odpowiedni bromowodorek o tempe¬ raturze topnienia 200—205°C.117 501 13^ 14 Wyniki analizy elementarnej: Obliczano dla C14H22NOBr: C—56,01, H—7,39, N—4,67 %, Oznaczono: C—56,22, H—7,21, N—4,39 %.Przyklady XII. Cis-l-fenyloetylo-3,4-dwu- 5 metylo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyne odmetylowu- je sie do cis-l-fenyloetylo-3,4-dwumetylo-4-/3-hy- droikisyfenylc/ipiipeirydyny, która poddaje .sie reakcji z gazowym chlorowodorem uzyskujac odpowiedni chlorowodorek o temperaturze topnienia 228—232°C 10 (rozklad).~ Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C21H28NOCl: C—72,92, H—8,16, N^l,05 °/o, Oznaczono: C—71,95, H—7,87, N—4,15 %, '5 Przyklad XIII. Sposobem z przykladu VI wytwarza sie: bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-/-3- -hydroksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnie¬ nia 228—231°C. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych 23 farmaceutycznie soli 1,3,4-trójpodstawionych 4-ary- lopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, al- kenylowa o 3—8 atomach wegla, /cykloa!lkilo/-alki- lowa o 4—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, 30 w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0, lub 1, X oznacza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, R5 oznacza grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, z tym, ze jezeli X oznacza gru¬ pe o wzorze —CH(OH)— lub —C(=0)—, to n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rlr R2, R3, R5, X, n i m maja wyzej podane znaczenie, a R4' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze srodkiem rozszczepiajacym eter i wyodrebnia sie dopuszczalna farmaceutycznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3^metoksyfenylo/ /piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromo- wodorowym i otrzymuje sie bromowodorek cis-1,3- -dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-hydroksyfenylo/pipe- rydyny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-/3-meto- ksyfenylo/piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromowodorowym i otrzymuje sie bromowodorek tran,s-l-/2-feinyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans-l-€yklcipropyLoimeitylo-3,4-dwiUime'tylo-4-/3-me- t oksyleny!o/piperydyne poddaje sie reakcji z kwa¬ sem bromowo.dorowyim i otrzymuje ,sie bromowo¬ dorek trans-l-cyiklOipropylome:tylo-3,4-dwu'metylo-4- -/3-hydro;k,syienylo/ipiiperydyny.R,CB R?CH h'zór i Wzór Z (CH2)n-(X)m—<7? Wzór 3117 501 W R3 RiY ^ ^3 R2CH2 CH,N # R RzCH2 Rl W R, Pi R, Redukcja R2CH2V v s\ 1 ' A,N1-Ri R2CH2 1 100-25CCC R2eH2/v.HY Schemat WZGraf. Z-d 2 — 1060/82 — 90 + 16 Cena zl 100 PL