PL117501B1 - Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov - Google Patents

Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov Download PDF

Info

Publication number
PL117501B1
PL117501B1 PL1975215493A PL21549375A PL117501B1 PL 117501 B1 PL117501 B1 PL 117501B1 PL 1975215493 A PL1975215493 A PL 1975215493A PL 21549375 A PL21549375 A PL 21549375A PL 117501 B1 PL117501 B1 PL 117501B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
piperidine
carbon atoms
trans
formula
Prior art date
Application number
PL1975215493A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL117501B1 publication Critical patent/PL117501B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli 1,3,4- trójpodstawionych 4-arylopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym P^ oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, alkenylowa o 3—8 atomach wegla, (cykloalkilo) alkilowa o 4—8 atomach we¬ gla lub grupe o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, R5 oznacza grupe ni¬ trowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o/l—4 ato¬ mach wegla a R4 oznacza grupe hydroksylowa, z tym, ze jezeli X oznacza grupe o wzorze —CH(OH)— lub —C(=0)—, to n oznacza liczbe 1 lub 2.Prowadzi sie rozlegle badania w zakresie srod¬ ków lagodzacych ból i metod ich otrzymywania.Powodem zainteresowania zwiazkami wykazujacy¬ mi dzialanie antagonistyczne w stosunku do leków narkotycznych sa ostatnio dwie przyczyny. Po pierwsze istnieje zapotrzebowanie na zwiazki o^ dzialaniu antagonistycznym wzgledem dzialania narkotycznego, które wywoluje znieczulenie, a jed¬ noczesnie posiadajace znacznie obnizona wlasciwosc* wywolywania glodu narkotycznego. Po drugie, po¬ trzebne sa zwiazki do leczenia nalogu narkotycz¬ nego. N-Allilonorkodeina jest prawdopodobnie 10 15 20 25 30 pierwszym otrzymanym i zbadanym, specyficznym antagonista narkotycznym.Zostala ona zsyntezowana przez; J. PohTaw1914 r. w wyniku prób majacych na celu wytworzenie zwiazków antagonicznych o dlugotrwalymi dziala- -niu przy podawaniu doustnym, otrzymano kilka podobnych zwiazków. (Na ogól,, wszystkie te zwiaz¬ ki charakteryzuje stosunkowo .krótki okres dziala¬ nia, mala skutecznosc przy podawaniu dousltnym i zmienny stopien dzialania antagonistycznego.Stwierdzono, ze kilka zwiazków z grupy pipery- dyny posiada interesujace wlasciwosci przeciwbó¬ lowe, a niektóre wykazuja w zmiennym stopniu dzialanie antagonistyczne, co opisal np. Nurimoto i Hayashi w Japan J. Pharmacol. 23, 743 (1973).Jako leki przeciwbólowe otrzymano i zbadano wie¬ le l,2,3-trójalkiloT3-arylopiperydyn, co przedstawio¬ no na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 043 845 i 2 892 842.Bardzo interesujace wlasciwosci antagonistyczne wykazuje grupa 3,4-dwupodstawionych 4-arylopi¬ perydyn, co opisal Langbein i inni w Narcotic Antagonists, Advances in Biochemjcal Psychophar- macology, tom 8, Raven Press, New York, 1974, str. 157—165. Jako srodki przeciwbólowe otrzyma¬ no i zbadano kilka, l-metylo-4-alkilo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyn, co zostalo opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 892 842.Bardzo niewiele badan przeprowadzono w za- 1175013 117501 4 kresie wytwarzania 1,3,4-trójpodstawionych 4-ary- lopiperydyn, prawdopodobnie ze wzgledu na trud¬ nosc syntezy tych zwiazków. McElvein i inni opi¬ sali w J. Am. Chem. Soc. 80, 3918 (1958) sposób wytwarzania l,3,4-trójmetylo-4-(2-metoksyfenylo)- 5 -piperydyny jako produktu ubocznego w syntezie l,4-dwualkilo-4-arylopiperydyny. Jednakze stwier¬ dzono, ze wystepowanie grupy orto- lub para-me- toksylowej przy podstawniku fenylowym wywo¬ luje prawie zupelna nieaktywnosc tych zwiazków io jako srodków przeciwbólowych. Podobnie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 080 372 przedstawiono sposób wytwarzania kil¬ ku pochodnych l-aroilo-3,4-dwualkilo-4-arylopipe- rydyny znajdujacych zastosowanie jako srodki 15 uspokajajace, dzialajace na centralny uklad ner¬ wowy.Z opisu patentowego NRD nr 87 036 znane sa pewne l-fenylo-4-piperydynobutanole-l oraz 1-fe- nylo-4-piperydynobutanony-l znajdujace zastosowa- 20 nie jako srodki uspokajajace i przeciwbólowe.Obecnie stwierdzono, ze nowe, dopuszczalne far¬ maceutycznie sole l,3,4-trójpodstawione-4-arylopi- perydyny wykazuja wieksza aktywnosc niz zwiaz¬ kiznane. 25 Sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli l,3,4-trójpodstawionych-4-ary- piperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rx, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1} R2, R3, R5, X, m i n maja wyzej podane znaczenie, a RV oznacza grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze srodkiem rozszczepiajacym eter i wyodrebnia sie dopuszczalna'farmaceutycznie sól.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla" oznacza prostolancuchowe lub rozgalezione grupy zawierajace nie wiecej niz 8 atomów wegla*-.Przykladami grup alkilowych o 1—8 atomach we¬ gla sa itakie grupy jak imetylrowa, etylowa, izopro- pylowa, izobutylowa, pentylowa, 3-metyloheptylo- wa, oktylowa itp. 3-/4-nitrofenylo/propylowa, /3-aminofenylo/-metylo- wa i 2-/3-hydroksy-fenylo/etylowa.R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Przykladami grup alkilowych o 1—4 atomach wegla sa takie grupy jak 'metylowa, etylowa, izobutylowa i n-butylowa.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla" oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa i izopropoksylowa.Jak widac z powyzszych wzorów, z uwagi na polozenia podstawników w pozycjach 3 i 4, pochod¬ ne piiperydyny wystepuja w postaci stereoizome- rów. W szczególnosci grupa alkilowa np. w pozy¬ cji 3, moze znajdowac sie w polozeniu cis lub trans w stosunku do grupy alkilowej, na przyklad w pozycji 4. Ogólnie cis-piperydyny, w których pod¬ stawniki R2CH? i R3 we wzorze 1 znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu cis, odznaczaja sie dzialaniem agonistycznym w stosunku do narko¬ tycznego. Izomery trans, oprócz dzialania agoni- stycznego, wykazuja wyrazne dzialanie anta^oni- styczne.Dopuszczalne w farmacji sole addycyjne tworza piperydyny z wieloma kwasami nieorganicznymi i organicznymi. "Wybór kwasu tworzacego dana sól nie ma decydujacego znaczenia. Sole nie moga jednak wykazywac znaczniejszego dzialania tok¬ sycznego na organizmy zwierzece-. Zazwyczaj kwa¬ sami tworzacymi sole sa takie kwasy jak siarko¬ wy, solny, bromowodorowy, fosforowy, jodowodo- rowy, sulfaminowy, cytrynowy, octowy,' maleino¬ wy, jablkowy, bursztynowy, winowy, cynamonowy, benzoesowy, askorbinowy i podobne.. Piperydyny tworza równiez czwartorzedowe sole amoniowe z róznymi organicznymi estrami kwasu siarkowego, chlorowodorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych. Do takich estrów naleza: chlorek metylu, bromek etylu, jodek propylu, bro¬ mek butylu, jodek allilu, chlorek izobutylu, bro¬ mek benzylu, siarczan dwumetylu, siarczan dwu- etylu, benzenosulfonian metylu, toluenosulfonian etylu, jodek krotylu itp.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie w nastepujacym proce¬ sie. 2,3-dwupodstawiona 3-arylopiroline alkiluje sie lub benzyluje w pozycji 1, otrzymujac sól 1,2,3-trój- podstawionej 3-arylopiroliny. W wyniku reakcji soli piroliniowej z dwuazometanem otrzymuje sie zwia.zeik dwupiersciemiciwy, a mianowicie isól 1,2,3- -trójpodstawionej 3-arylo-l,2-metyleno-piroliidyny.Dwupierscieniowa sól ogrzewa sie w temperatu¬ rze 100—250°C w wyniku czego nastepuje powiek¬ szenie pierscienia i otrzymuje sie odpowiednia sól 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylo-l,4,5,6-czterowodoro- pirydyny. Po zobojetnieniu i redukcji soli cztero- wodoropirydyniowej otrzymuje sie 1,3,4-trójpod- stawiona 4-arylopiperydyne. Proces ten jest zilu¬ strowany schematem na rysunku.W pierwszym etapie procesu przedstawionego na schemacie, 2,3-dwupodstawiona 3-arylo-l-piroline poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub benzylujacym i otrzymuje 1,2,3-trójpodstawiona sól 3-arylo-l-piroliniowa. 1,2,3-Trójpodstawiona sól 3-arylo-l-piroliniowa, zawiefajaca anion nienukleo- Okreslenie „grupa alkenylowa o 3—8 atomach wegla" oznacza grupy o wzorze CH2A, w których 45 A oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla.Przykladami grup alkenylowych o 3—8 atomach wegla sa grupy takie jak allilowa, 3-butenylowa, 3-metylo-2-butenylowa, 2,3-dwumetylo-2-butenylo- wa, 5-oktenylowa itp. Typowymi przykladami grup 5o (cykloalkilo) alkilowych o 4—8 atomach wegla sa takie grupy jak: cyklopropylometylowa, 1-cyklo- propyloetylowa, 2-cyklopropyloetylowa, cyklobuty- lometylowa, 2-cyklobutylopropylowa, (2-metylo-cy- klobutylo/metylowa, 2-cykloheksyloetylowa itp. 55 Okreslenie „podstawiona grupa alkilowa" oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X ozna¬ cza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, a R5 oznacza grupe nitro- eo wa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.Przykladami typowych, podstawionych grup alki¬ lowych o wzorze 3, sa takie grupy jak 3-fenylopro- pylowa, benzoilometylowa, 3-fenylo-2-propenylowa, 65117 501 filowy poddajc sie reakcji z dwuazometanem i otrzymuje sie dwupierscieniowa sól pirolidyniowa.Otrzymana sól 1,2,3-trójpodstawionej 3-arylo-l,2- -metylenopirolidyny ogrzewa sie do temperatury 100—250°C w wyniku czego nastepuje rozbudowa pierscienia ukladu dwucyklicznego, z wytworze¬ niem soli 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylo-l,4,5,6-czte- rowodoropirydyny. Sól mozna wyodrebniac przez krystalizacje i, w razie potrzeby, dalej oczyszczac przez powtórna krystalizacje. Korzystnie jednakze, sól bezposrednio przeksztalca sie w wolna cztero- wodoropirydyne, dodajac odpowiednia zasade do mieszaniny reakcyjnej z pirolizy.W nastepnym etapie, czterowodoropirydyne re¬ dukuje sie do 1,3,4-trójpodstawionej 4-arylopipery- dyny. Redukcje l,4,5,i6-czterowodoropirydyny .moz¬ na prowadzic jakimikolwiek znanym Otrzymane w wyzej opisanym procesie, 1,3,4-trój- podistawione 4-aryloipiiperydyny sa cennymi srod¬ kami farmakologicznymi.Niektóre z tych piperydyn sa uzyteczne jako produkty posrednie w syntezie innych 1,3,4-trój- podstawionych 4-arylopiperydya. Dokladniej, pipe- rydyny zawierajace w pozycji 1 podstawnik mety¬ lowy lub benzylowy mozna przeksztalcic w 3,4- -diwupoidstawione 4-aryloipiperydyny, które sa cen¬ nymi produktami posrednimi do wytwarzania zwiazków koncowych. 3,4-Dwupodstawione 4-arylo- piperydyny mozna alkilowac w pozycji 1, otrzymu¬ jac zwiazki aktywne.Jak wspomniano wyzej, piperydyne z podstawni¬ kiem 3-alkoksyfenylowym przeksztalca sie w od¬ powiednia pochodna 3-hydroksyfenylowa i tak np. grupe metoksylowa przeksztalca sie w grupe hy¬ droksylowa w reakcji z takimi srodkami, jak np. kwas bromowodorowy i kwas octowy lub trójbro- mek boru.Takie metody rozrywania wiazania eterowego sa dobrze znane w chemii i przedstawione na przy¬ klad w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 324 139.Pochodna 3-hydroksyfenylowa piperydyny jest uzyteczna jako srodek przeciwbólowy, a ponadto jako produkt posredni do wytwarzania innych pi¬ perydyn. Podstawnik 3-hydroksyfenylowy. mozna na przyklad acylowac wprowadzajac grupy alka- noilowe o 1—12 atomach wegla lub grupy pirydy- noilowe.Typowymi srodkami acylujacymi sa halogenki kwasowe, zwlaszcza bromki i chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe obejmujace bezwodniki mie¬ szane, ketony itp. Do typowych srodków acyluja- cych nalezy np. chlorek acetylu, jodek 5-metylo- oktanoilu, chlorek laurylu, chlorek 4-pirydynoilu, bromek 3-N-ketopirydynoilu itp. Acylowanie jest dobrze znana reakcja, która na ogól prowadzi sie w* organicznym rozpuszczalniku, takim jak aceton, benzen lub chloroform i w obecnosci zasady ta¬ kiej jak wodoroweglan sodu, weglan potasu itp.Sole piperydyny wytwarza sie metodami stoso¬ wanymi powszechnie do wytwarzania soli amin.Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie na dro¬ dze reakcji piperydyny z odpowiednim kwasem o wartosci ponizej okolo 4, na ogól w niereaktyw- nym rozpuszczalniku organicznym.Odpowiednie sa tu kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy itp. Mozna tez stosowac kwasy organiczne, jak na przyklad kwas octowy, p-tolu- 5 enosulfonowy, chlorooctowy itp. Jako rozpuszczal¬ niki stosuje sie w tej reakcji zazwyczaj aceton, te- trahydrofuran, eter etylowy, octan etylu itp.Czwartorzedowe sole mozna otrzymywac na ogól takim samym sposobem, na drodze reakcji pipery- W dyny z siarczanem lub halogenkiem alkilu, na przyklad siarczanem metylu, jodkiem metylu, bromkiem etylu, jodkiem propylu itp.Na przyklad nazwa sól l,3,4-trójalkilo-4-/3-hydro- ksyfenylo/-piperydyny obejmuje izomer cis, izomer 15 trans oraz mieszanine izomerów cis i trans.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe, dopuszczalne farmaceutycznie sole piperydyny sa wartosciowymi zwiazkami stosowanymi w lecznic¬ twie. 20 Wystepuje obecnie duze zapotrzebowanie na sku¬ teczne srodki antagonistyczne do leczenia stanów wywolanych naduzyciem narkotyków. Sole trans-1, 3,4-trójpodstawione 4-arylopiperydyny sa silnymi srodkami o dzialaniu antagonistycznym do narko- 25 tycznego, przy czym wykazuja one równiez dziala¬ nie przeciwbólowe. Sole cis-l,3,4-trójpodstawione 4-arylopiperydyny sa szczególnie uzyteczne jako srodki o dzialaniu agonistycznym do narkotyczne¬ go, wywolujace przy ityim nieznaczna lelkozaleznosc. 30 Aktywne zwiazki mozna podawac doustnie lub pozajelitowe Do podawania doustnego przygotowuje sie je w postaci tabletek, roztworów lub zawiesin w odpo¬ wiednim nosniku, takim jak na przyklad woda. 35 Dawke okresla na ogól ciezar ciala i indywidual¬ ne wymagania. Jesli aktywny, skladnik formuje sie w postaci tabletek, moga to byc tabletki ponacina- ne, w celu podawania mniejszych dawek. Do po¬ dania podskórnego mozna stosowac aktywny zwia- 40 zek w odpowiednim nosniku, takim jak zawiesina acetonu zdyspergowanego w wodzie.Zwiazki wytwarzane w podanych nizej przykla^ dach zidentyfikowane na podstawie temperatury wrzenia lub temperatury topnienia i analizy ele- 45 mentarnej.Przyklad I. Trans-l,3,4-trójmetylo-4-fenylo- npilperydyna.A. Do roztworu 150 g 2,3-dwumetylo-3-fenylo-l- -tpiroiliny w 326 cm3 rnetyloeityloikeitonu wlkrapla sie 50 w .ciagu 0,5 godziny 94,87 g siarczanu dwumetyiu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo 25°C, w ciagu 0,5 godziny wkrapla sie 575 cm3 wo- 55 dy i wodna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Nastep¬ nie oziebia sie do temperatury okolo 25°C i mie¬ sza w tej temperaturze w ciagu 12 godzin. Pro¬ duktu nie wydziela sie lecz stosuje sie w postaci 60 soli w etapie B.B. Mieszanine reakcyjna uzyskana w powyzszym etapie alkalizuje sie dodajac 50 tyo-owy wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego az pH osiagnie war¬ tosc 11. Wodna zalkalizowana mieszanine reakcyj- W na ekstrahuje sie eterem. Eterowe ekstrakty prze-117 501 8 mywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 160,5 g 2-egzometyleno-l,3-dwumetylo-3-fenylo- pirolidyny o temperaturze wrzenia 66—74°C/6,7 Pa.C. Do roztworu 190' g 2-egzometyleno-l,3-dwu- . 5 metylo-3-fenylopirolidyny w.4000 cm3 eteru etylo¬ wego dodaje sie 50 °/o-owy roztwór kwasu cztero- fliuoroiboirowego w alkoholu etylowym az do zakwa¬ szenia eterowego roztworu wobec papierka wskaz¬ nikowego' Kongo. Czterofluoroboran 1,2,3-trójmety- 10 lo-3-ifenylOnl-ipiroliniowy krystalizuje ,sie i po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 143—144°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C13H18NBF4: 15 C—56r76, H—6,80— N—5,09 %, Oznaczono: C—57,79, H—6,80, F—5,99 °/o.D. Roztwór 17 g czterofluoroboranu 1,2,3-trójme- tylo-3-fenylo-l-piroliniowego w 400 cm3 dwuchlo- rometanu miesza sie i oziebia do temperatury 0°C 10 na lazni zawierajacej lód ,z woda. W ciagu 2—0,5 godziny do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie roz¬ twór dwuazometanu w eterze. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie da temperatury 25°C i miesza w ciagu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie js pod zmniejszonym cisnieniem i ^otrzymuje osad czterofluoroboranu l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-l,2-me- tylenopirolidyniowego o temperaturze topnienia 151—155°C.Wyniki analizy elementarnej: 30 Obliczono dla C14H20NBF4: C—58,15, H—6,97, N^l,84 °/o, Oznaczono: C—58,02, H—7,12, N—5,01 °/o.Sposobem podanym w etapach A, B, C i D otrzy¬ muje sie równiez nastepujace czterofluoroborany 35 * 1,2,3-trójpodstawionych 3-arylo-l,2-metylenopiroli- dyn: czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-etylo-fenylo- -1,2-ime'tyleinopirolidyniowy. - Wyniki analizy elementarnej: .40 Obliczono dla C15H22NBF4: C—59,42, H—7,32, N—4,62 °/o, Oznaczono: C—59,23, H—7,48, N—4,37 %. czterofluoroboran l,2,3-trójmetylo-3-/3-metoksyfe- nylo/-l,2-metylenopirolidyniowy o temperaturze 45 topnienia 98—101°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H22NOBF4: C—56,45, H—6,95, N—4,39 °/o, Oznaczono: C—56,17, H—7,14, N—4,39 °/o. 80 czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-/3- -metoiksyfenyilo/-l,2Hm8tyilenoipirolidyniowy o tem¬ peraturze 'topnienia 121—124°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H26NOBF4: 15 C—58,80', H—7,55, N—4,03 Vo, Oznaczono: . C—58,77, H—7,69, N—4,21 Vo.E. Czterofluoroboren l,2,3-trójmetylo-3-fenylo-l,2- -me;tylenopirolidyniowy ogrzewa .sie w £iaigu 45 mi¬ nut w temperaturze 180°C na lazni olejowej. Kry- 60 staliczna pozostalosc stanowi czterofluoroboran l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6-czterowodoropiry- dyniowy. .F. Krystaliczna pozostalosc z etapu E rozpuszcza sie w alkoholu etylowym i do mieszaniny reak- ts cyjnej/dodaje-sie 20 °/o-owy, wodny roztwór wodo¬ rotlenku sodowego az do zalkalizowania mieszani¬ ny. Te mieszanine ekstrahuje sie nastepnie ete¬ rem. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i su¬ szy. Rozpuszczalnik odparowuje isie pod zmniejiszo- . nym cisnieniem i otrzymuje ,sie 1,3,4-trójmetylo- -4-fenylo-l,4,5,6-czteriowodoropirydyne w^ postaci oleju o temperaturze wrzenia 76—80°C/66,7 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C^I^gN: C—83,53, H—9,51, N—6,96 °/o, Oznaczono: C—83,47, H—9,42, N—6,74 °/o.Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujace 1,3,4-trójpoidstawione 4-arylo-l,4,5,6-.czterowodoiroipi- rydyny: - l,3-dwumetylo-4-etylo-4-/3-metoksyfenylo/-l,4,5,6- -cziterowodoropirydyna o temperaturze wrzenia 118-»-1250C/13,3 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H23NO: C—78,32, H—9,45, N—5,71 %r Oznaczono: C—78,10, H—9,24, N—5,72 °/o. l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-metoksyfenylo/- -1,4,5,6-czterowodoriopirydyna o temperaturze wrze¬ nia 124—135°C/13,3 Pa.-Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H25NO: C—78,72, H—9,71, N—5,40 %, Oznaczono: C—78,40, H—9,80, N—5,43 °/ó.G. Roztwór 50 g l,3,4-trójmetylo-4-fenylo-l,4,5,6- -czterowodoropirydyny w 2600 cm8 tetrahydrofoira- nu zawierajacego 38 g borowodorku sodowego mie¬ sza sie i -oziebia do temperatury 5°C na lazni z lo¬ dem i woda. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 578 cm3 lodowatego kwasu octowego z taka szyb¬ koscia aby utrzymac temperature 5—10°C. Po za- , konczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 10CC, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze wrzenia.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatu¬ ry okolo 25°C i dodaje sie 25 %-owego, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego az do pH 11,5.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie eterem i ete¬ rowe ekstrakty przemywa sie woda oraz suszy siarczanem sodowym. Po odsaczeniu srodka susza¬ cego rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje sie 47 g praktycznie czystej trans-l,3,4-trójmetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze wrzenia 90—92°C/20,0 Pa.Wyniki analizy elementarnej: / Obliczono dla C14H21N: C—82,70, H—10,41, N—6,89 °/o, Oznaczono: C—82,47, H—10,11, N—7,03 %.Przyklad II. Cis-l,3-dwumetylo-4-n-propy- lo-4-/3-metoksyfenylo/-piperydyna.Sposobem podanym w przykladzie I, 2-metylo-3- -/3-metoksyfenylo/-l-piroline poddaje sie reakcji do wytworzenia odpowiedniej, posredniej pochodnej egzometylenowej. Otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze wrzenia 130—150°C/26,7 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H23NO: C—78,32, H—9,43, N—5,71 °/o, Oznaczono: C—78,16, H—9,19, N—5,45 %.117 501 10 Pochodna egzometylenowa poddaje sie reakcji z kwasem czterofluoroborowym i otrzymuje sie czterofluoroboran l,2-dwumetylo-3-n-propylo-3-/3- -metoksyfenyloM-piroliniowy o temperaturze top¬ nienia 113—114°C. » Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H24NOBF4: C—57,69, H—7,25, N—4,20 %, Oznaczono: C—57,71, H-^6,98, N—4,14.Czterofluoroboran poddaje sie reakcji z dwuazo- 10 metanem i otrzymuje sie czterofluoroboran 1,2- -dwumetylo-3-n-propylo-3-/3-metoksyfenylo/-l,2- -metylenopirolidyniowy o .temperaturze topnienia 121—124°C; Wyniki analizy elementarnej: W Obliczono dla C17H26NOBF4: C—58,80, H—7,55, N—4,03 °/o, Oznaczono: C—58,77, H—7,69, N—4,21 °/o.Pochodna metylenowa ogrzewa sie w temperatu¬ rze okolo 180° z wytworzeniem czterofluoroboranu 20 l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-metoksyfenylo/- -1,4,5,6-czterowodoropirydyniowego. Pochodna czte- rowodoropirydyniowa poddaje sie reakcji z wodo¬ rotlenkiem sodowym i otrzymuje sie 1,3-dwumety- lo-4-n-propylo-4-/3-metoksyfenylo/-l,4,5,6-cztero- 25 wodoropirydyne o temperaturze wrzenia 124— 135°C/26,7 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H25NO: C—78,72, H—9,71, N^5,4 °/o, »• Oznaczono: C—78,48, H—9,80, N—5,43 %.Roztwór 81 g l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-me- toksyfenyló/-l,4,5,6-czterowodoropirydyny w 650 cm3 alkoholu etylowego zawierajacego 8,0 g 5 °/o-owego palladu rozproszonego w weglu miesza sie w cia- 35, gu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem wodoru 3,45 *102 kPa.Mieszanine reakcyjna przesacza sie i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac produkt w postaci oleju, który przeksztalca 40 sie w bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-n-propy- lo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 167—169,5°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C17H28NOBr: 45 C—59,65, H—8,24, N—4,09 %, Oznaczono: C—59,88, H—8,46, N—4,00 °/o.Przyklad III. Trans-3,4-dwumetylo-4-feny- lopiperydyna. ^ Do roztworu 32,3 g trans-l,3,4-trójmetylo-4-feny- 80 lopiperydyny w 300 cm3 dwuchlorometanu dodaje sie roztwór chloromrówczanu fenylu w 75 cm3 dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempera- 55 turze wrzenia. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wprowa¬ dza sie do 360 cm3 50%-owego, wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i 2000 cm3 etanolu oraz rozciencza sie 1450 cm3 wody. «o Alkaliczna mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Nastep¬ nie ekstrahuje sie ja eterem i polaczone ekstrak¬ ty eterowe przemywa sie woda oraz suszy. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie z ekstraktów pod 65 zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 23 g trans-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny q tempe¬ raturze wrzenia 78—84°C/200,0 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C13H19N: C—82,48, H—10,12, N—7,40 %, Oznaczono: C—82,60, H—10,34, N—7,59 %.Sposobem podanym w przykladzie III z odpo¬ wiednich 1,3,4-trójpodstawionych 4-arylopiperydyn otrzymuje sie nastepujace 3,4-dwupodstawione 4-arylopiperydyny: trans-3,4-dwumetylo-4-/3-metoksyfenylo/pipery- dyne o temperaturze wrzenia 150—155°C/400,0 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C14H21NO: C—76,67, H—9,65, N—6,39 Vo Oznaczono: C—76,92, H—9,91, N—6,61 °/o. trans-3-metylo-4-etylo-4-/3-metoksyfenylo/-pipe- rydyne o temperaturze wrzenia 145—150°C/666,6 Pa.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H20NO: C—77,21, H—9,94, N—6,00 %, Oznaczono: C—77,26, H—9,71, N—5,75 %.Przyklad IV. Cis-l-etylo-3,4-dwumetylo-4- -fenylo-piperydyna.Do roztworu 1,5 g cis-3,4-dwumetylo-4-fenylopi- perydyny w 24 cm3 dwumetyloformamidu zawiera¬ jacego 0,96 g kwasnego weglanu sodowego dodaje sie 1,14 g jodku etylu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrze¬ nia. Nastepnie oziebia sie ja do temperatury okolo 25°C, dodajac 250 cm3 wody i ekstrahuje sie ete¬ rem etylowym. Eterowe ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 1,6 g l-etylo-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny w posta¬ ci oleju. Olej rozpuszcza sie w eterze i do etero¬ wego roztworu wprowadza sie bromowodór. Wy¬ tracaja sie krysztaly, które odsacza sie i krystali¬ zuje ze 100 cm3 alkoholu izopropylowego i *30 cm3 eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 1,61 g bro- mowodoru cis-l-etylo-3,4-dwumetylo-4-fenylopipe- rydyny o temperaturze topnienia 224—226°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H24NBr: rC—60,40, H—8,11, N—4,70 °/o, Oznaczono: C—60,64, H—7,83, N—4,97%.Wyzej podanym sposobem, w reakcji odpowied¬ nich 3,4-dwupodstawionych 4-arylopiperydyn i od¬ powiedniego srodka alkilujacego, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: bromowodorek trans-l-allilo-3,4-dwumetylo-4-/3- -imetoksyfenyloApiiperydyny o temperaturze top¬ nienia 145—147°C.Wyniki analizy elementarnej: ' Obliczono dla C17H26NOBr: C—60,00, H—7,78, N—4,12 %, Oznaczono: C—59,81, H—7,96, N—4,08 •/•. chlorowodorek trans-1-cyklopropylometylo-3,4- -dwumetylo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyny o tem¬ peraturze topnienia 186—188°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C18H28NOCl:- C—69,77, H—9,11, N—4,52 */o, Oznaczono: C—69,54, H—8,95, N—4,75 %. /117 501 11 12 20 25 30 Przyklad V. Trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwu- metylo-4-fenylopiperydyna.Roztwór trans-l-fenyloacetylo-3,4-dwurhetylo-4- -fenylopiperydyny w 25 cm3 tetrahydrofuranu wkrapla sie do roztworu 3,2 g wodorku glinowo-li- 5 towego w 150 cm3 tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze wrzenia, nastepnie oziebia sie i wlewa do 30 cm3 wody zawierajacej 6 cm3 20 °/o-owego, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Te W wodna, alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie eterem etylowym i ekstraikty jpr,zemywa isie woda i suszy.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje sie 4,0 ig produktu w postaci oleju. Olej rozpuszcza sie w eterze i przez eterowy 15 roztwór przepuszcza sie gazowy bromowodór.Otrzymuje sie 2,8 g bromowodorku trans-l-/2- -fenyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 256—258°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C2iH28NBr: C—67,38, H—7,54, N—3,74 °/o, Oznaczono: C—67,68, H—7,81, N—3,81 */o.Wyzej opisanym sposobem z odpowiednich po¬ chodnych piperydyny otrzymuje sie: bromowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4- dwu- metylo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyny o tempera¬ turze topnienia 229—231°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C22H30NOBr: C—65,34, H—7,48, N—3,46 °/o, Oznaczono: C—65,29, H—7,32, N—3,44 %.Przyklad VI. Trans-l-/2-fenyloetyIo/-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyna.Roztwór 9,2 g trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwume- rt;ylo-4-/3-imetok;syfenylo/piiperyidyny w 100 cm3 kwa¬ su octowego zawierajacego 100 cm3 48 °/o-owego wodnego roztworu kwasu bromowodorqwego ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia.Mieszanine oziebia sie nastepnie do temperatury okolo 25°C, dodaje sie 200 cm3 wody i wodna mie¬ szanine alkalizuje sie dodajac wodorotlenek amo¬ nowy.Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie octanem 45 etylu i organiczne ekstrakty laczy sie oraz prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie produkt w postaci oleju, który rozpuszcza sie w eterze etylowym i przez ten roz¬ twór przepuszcza sie gazowy chlorowodór. Otrzy- 50 muje sie chlorowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny w po¬ staci bialych krysztalów, które przesacza sie i su¬ szy.Otrzymany produkt ma temperature topnienia i5 166—170°C i analogicznie z bromowodorem otrzy¬ muje sie bromowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny.- Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C21H28NOCl: et C—72,92, H—8,16, N—4,05 °/o, Oznaczono: C—73,07, H—8,25, N—4,02 %.Wyzej opisanym sposobem z odpowiednich 1,3,4- -trójpodstawionych 4-/3-metoksyfenylo/piperydyn otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 65 bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-/3-hy- droksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 228—232°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C15H24NOBr: C—57,33, H—7,70, N—4,46 °/o, Oznaczono: C—57,54, H—7,53, N—4,24 %. chlorowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3,4- -dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny o tem¬ peraturze topnienia 179—181°C i analogicznie bro¬ mowodorek trans-l-cyklopropylometylo-3,4-dwume tylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C^H^NOCl:^ C—539,02, H^8,86, N^l,73 °/o, Oznaczono: C—68,80, H—9,07, N—4,99 %.Chlorowodorek trans-l,3,4-trójmetylo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 185—187°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C14H22NOCl: C—65,74, H—8,67, N—5,48 °/o, Oznaczono: ' C—65,73, H—8,69, N—5,35 °/o. trans-3,4-dwumetylo-4-/3-hydroksyfenylo/pipe- rydyna o temperaturze topnienia 159—164°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C13H19NO: C—76,06, H—9,33, N—6,82 %, Oznaczono: C—75,87, H—9,23, N—6,86 %.Przyklad VII—X. Sposobem podanym w przykladzie VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-n-propylo- -4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnienia 261—262°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H26NOBr: C—58,54, H—7,98, N—4,27 °/o, Oznaczono: C—58,28, H—7,71, N—4,04 %. bromowodorek trans-l-/2-fenyloetylo/-3-metylo-4- -n-propylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny o tem¬ peraturze topnienia 124—128°C.Wyniki analizy elementarnej: Oznaczono dla C23H32NOBr: C—66,02, H—7,71, N—3,35 %, Oznaczono: C—66,24, H—7,70, N—3,06 °/o. bromowodorek cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/ /3-hydroksyfenylo/piperydyny o temperaturze top¬ nienia 222—224°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C16H26NOBr: C—58,54, H—7,98, N—4,20 %, Oznaczono: C—58,83, H—8,09, N—4,02 %. cis-l-/2-fenyloetylo/-3-metylo-4-n-propylo-4-/3- -hydrOksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnie¬ nia 182—184°C.Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C23H31NO: C—81,85, H—9,26, N—4,15 %, Oznaczono: C—82,12, H—9,32, N—4,40 %.Przyklad XI. Cis-l,3,4-trójmetylo-4-/3-me- toksyfenylo/ipiiperydyne odimetylowuje sie do cis- -l,3,4-trójmetylo-4-/3-hydroksyfenylo/piperydyny.W wyniku reakcji z gazowym, bromowodorem otrzymuje sie odpowiedni bromowodorek o tempe¬ raturze topnienia 200—205°C.117 501 13^ 14 Wyniki analizy elementarnej: Obliczano dla C14H22NOBr: C—56,01, H—7,39, N—4,67 %, Oznaczono: C—56,22, H—7,21, N—4,39 %.Przyklady XII. Cis-l-fenyloetylo-3,4-dwu- 5 metylo-4-/3-metoksyfenylo/piperydyne odmetylowu- je sie do cis-l-fenyloetylo-3,4-dwumetylo-4-/3-hy- droikisyfenylc/ipiipeirydyny, która poddaje .sie reakcji z gazowym chlorowodorem uzyskujac odpowiedni chlorowodorek o temperaturze topnienia 228—232°C 10 (rozklad).~ Wyniki analizy elementarnej: Obliczono dla C21H28NOCl: C—72,92, H—8,16, N^l,05 °/o, Oznaczono: C—71,95, H—7,87, N—4,15 %, '5 Przyklad XIII. Sposobem z przykladu VI wytwarza sie: bromowodorek trans-l,3-dwumetylo-4-etylo-4-/-3- -hydroksyfenylo/piperydyny o temperaturze topnie¬ nia 228—231°C. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych 23 farmaceutycznie soli 1,3,4-trójpodstawionych 4-ary- lopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, al- kenylowa o 3—8 atomach wegla, /cykloa!lkilo/-alki- lowa o 4—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, 30 w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0, lub 1, X oznacza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, R5 oznacza grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, z tym, ze jezeli X oznacza gru¬ pe o wzorze —CH(OH)— lub —C(=0)—, to n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rlr R2, R3, R5, X, n i m maja wyzej podane znaczenie, a R4' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze srodkiem rozszczepiajacym eter i wyodrebnia sie dopuszczalna farmaceutycznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3^metoksyfenylo/ /piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromo- wodorowym i otrzymuje sie bromowodorek cis-1,3- -dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-hydroksyfenylo/pipe- rydyny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-/3-meto- ksyfenylo/piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromowodorowym i otrzymuje sie bromowodorek tran,s-l-/2-feinyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans-l-€yklcipropyLoimeitylo-3,4-dwiUime'tylo-4-/3-me- t oksyleny!o/piperydyne poddaje sie reakcji z kwa¬ sem bromowo.dorowyim i otrzymuje ,sie bromowo¬ dorek trans-l-cyiklOipropylome:tylo-3,4-dwu'metylo-4- -/3-hydro;k,syienylo/ipiiperydyny.R,CB R?CH h'zór i Wzór Z (CH2)n-(X)m—<7? Wzór 3117 501 W R3 RiY ^ ^3 R2CH2 CH,N # R RzCH2 Rl W R, Pi R, Redukcja R2CH2V v s\ 1 ' A,N1-Ri R2CH2 1 100-25CCC R2eH2/v.HY Schemat WZGraf. Z-d 2 — 1060/82 — 90 + 16 Cena zl 100 PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, dopuszczalnych 23 farmaceutycznie soli 1,3,4-trójpodstawionych 4-ary- lopiperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, al- kenylowa o 3—8 atomach wegla, /cykloa!lkilo/-alki- lowa o 4—8 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, 30 w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, m oznacza liczbe 0, lub 1, X oznacza grupe o wzorze —C(=0)—, —CH(OH)— lub o wzorze —CH=CH—, R5 oznacza grupe nitrowa, aminowa, hydroksylowa, atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, z tym, ze jezeli X oznacza gru¬ pe o wzorze —CH(OH)— lub —C(=0)—, to n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rlr R2, R3, R5, X, n i m maja wyzej podane znaczenie, a R4' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze srodkiem rozszczepiajacym eter i wyodrebnia sie dopuszczalna farmaceutycznie sól.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cis-l,3-dwumetylo-4-n-propylo-4-/3^metoksyfenylo/ /piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromo- wodorowym i otrzymuje sie bromowodorek cis-1,3- -dwumetylo-4-n-propylo-4-/3-hydroksyfenylo/pipe- rydyny.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans-l-/2-fenyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-/3-meto- ksyfenylo/piperydyne poddaje sie reakcji z kwasem bromowodorowym i otrzymuje sie bromowodorek tran,s-l-/2-feinyloetylo/-3,4-dwumetylo-4-/3-hydro- ksyfenylo/piperydyny.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trans-l-€yklcipropyLoimeitylo-3,4-dwiUime'tylo-4-/3-me- t oksyleny!o/piperydyne poddaje sie reakcji z kwa¬ sem bromowo.dorowyim i otrzymuje ,sie bromowo¬ dorek trans-l-cyiklOipropylome:tylo-3,4-dwu'metylo-4- -/3-hydro;k,syienylo/ipiiperydyny. R,CB R?CH h'zór i Wzór Z (CH2)n-(X)m—<7? Wzór 3117 501 W R3 RiY ^ ^3 R2CH2 CH,N # R RzCH2 Rl W R, Pi R, Redukcja R2CH2V v s\ 1 ' A,N1-Ri R2CH2 1 100-25CCC R2eH2/v.HY Schemat WZGraf. Z-d 2 — 1060/82 — 90 + 16 Cena zl 100 PL
PL1975215493A 1974-09-06 1975-09-04 Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov PL117501B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50358174A 1974-09-06 1974-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL117501B1 true PL117501B1 (en) 1981-08-31

Family

ID=24002675

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975204000A PL108465B1 (en) 1974-09-06 1975-09-04 Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines
PL1975183125A PL100438B1 (pl) 1974-09-06 1975-09-04 Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn
PL1975215493A PL117501B1 (en) 1974-09-06 1975-09-04 Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975204000A PL108465B1 (en) 1974-09-06 1975-09-04 Method of producing new 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidines
PL1975183125A PL100438B1 (pl) 1974-09-06 1975-09-04 Sposob wytwarzania nowych 1,3,4-trojpodstawionych-4-arylo-piperydyn

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4081450A (pl)
JP (3) JPS5929588B2 (pl)
AR (1) AR206937A1 (pl)
AT (1) AT350567B (pl)
BE (1) BE833044A (pl)
BG (2) BG24950A3 (pl)
CA (1) CA1069901A (pl)
CH (1) CH625787A5 (pl)
CS (1) CS188237B2 (pl)
DD (1) DD121636A5 (pl)
DE (1) DE2539452A1 (pl)
DK (1) DK153397C (pl)
ES (1) ES440771A1 (pl)
FR (2) FR2283679A1 (pl)
GB (1) GB1525584A (pl)
HU (1) HU173057B (pl)
IE (1) IE41610B1 (pl)
IL (1) IL48003A (pl)
NL (1) NL7510535A (pl)
NZ (1) NZ178501A (pl)
PH (2) PH12618A (pl)
PL (3) PL108465B1 (pl)
RO (1) RO68142A (pl)
SE (1) SE425489B (pl)
SU (2) SU629875A3 (pl)
YU (2) YU221675A (pl)
ZA (1) ZA755614B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
FR2451368A1 (fr) * 1979-03-12 1980-10-10 Lilly Co Eli Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique
ZA813127B (en) 1980-05-13 1982-05-26 May & Baker Ltd A new phenylpropargylamine derivative
CH646696A5 (de) 1980-11-28 1984-12-14 Sandoz Ag Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung.
FR2518093A2 (fr) * 1980-12-15 1983-06-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4931558A (en) * 1983-09-21 1990-06-05 Eli Lilly And Company Processes for preparing intermediates of picenadol
US4581456A (en) * 1983-09-21 1986-04-08 Eli Lilly And Company Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
US4678638A (en) * 1985-07-24 1987-07-07 Petrolite Corporation Highly branched amino hexahydropyridines
IL86061A (en) * 1987-04-16 1992-07-15 Lilly Co Eli Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5319087A (en) * 1987-04-16 1994-06-07 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5270328A (en) * 1991-03-29 1993-12-14 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine opioid antagonists
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US7045527B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
CA2918065C (en) * 2013-07-15 2021-09-14 Coral Sunscreen Pty Ltd Uv absorbing 1,2,3,4-tetrahydropyridine compounds, compositions comprising same and uses thereof
US10519111B2 (en) 2013-07-15 2019-12-31 Coral Sunscreen Pty Ltd UV absorbing compounds, compositions comprising same and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2892842A (en) * 1959-06-30 Their preparation
DD87036A (pl) *
US1915334A (en) * 1930-10-16 1933-06-27 Du Pont Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it
US2075359A (en) * 1930-10-16 1937-03-30 Du Pont Insecticide
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
US3936468A (en) * 1969-10-27 1976-02-03 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Phenylbutanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK153397C (da) 1988-12-05
PL100438B1 (pl) 1978-10-31
FR2283679A1 (fr) 1976-04-02
PH14016A (en) 1980-12-08
DD121636A5 (pl) 1976-08-12
CS188237B2 (en) 1979-02-28
ES440771A1 (es) 1977-04-01
FR2299337A1 (fr) 1976-08-27
SU629875A3 (ru) 1978-10-25
IE41610B1 (en) 1980-02-13
FR2283679B1 (pl) 1979-09-14
DK397575A (da) 1976-03-07
PH12618A (en) 1979-07-05
CH625787A5 (pl) 1981-10-15
PL108465B1 (en) 1980-04-30
JPS5929588B2 (ja) 1984-07-21
RO68142A (ro) 1981-08-30
AR206937A1 (es) 1976-08-31
US4081450A (en) 1978-03-28
IE41610L (en) 1976-03-06
SE425489B (sv) 1982-10-04
AT350567B (de) 1979-06-11
JPS5916875A (ja) 1984-01-28
AU8431375A (en) 1977-03-03
CA1069901A (en) 1980-01-15
BG24802A3 (en) 1978-05-12
BG24950A3 (en) 1978-06-15
NZ178501A (en) 1978-09-20
FR2299337B1 (pl) 1979-01-19
JPS6026782B2 (ja) 1985-06-25
HU173057B (hu) 1979-02-28
NL7510535A (nl) 1976-03-09
IL48003A (en) 1981-01-30
GB1525584A (en) 1978-09-20
JPS5148670A (pl) 1976-04-26
SE7509640L (sv) 1976-03-08
ZA755614B (en) 1977-04-27
YU221675A (en) 1982-02-28
DE2539452A1 (de) 1976-03-18
ATA685275A (de) 1978-11-15
DK153397B (da) 1988-07-11
JPS6051174A (ja) 1985-03-22
YU233681A (en) 1982-02-28
SU621316A3 (ru) 1978-08-25
JPS6012350B2 (ja) 1985-04-01
BE833044A (fr) 1976-03-03
IL48003A0 (en) 1975-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL117501B1 (en) Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov
US4115400A (en) 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
US4191771A (en) Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
DE69221919T2 (de) Piperidin-Derivate
PL138053B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide
DE2458176A1 (de) Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu
JPS5833876B2 (ja) チカンサレタ １ ３− ジヒドロスピロ （ イソベンゾフラン ） カゴウブツノセイホウ
DE2819210A1 (de) 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate
US4284635A (en) Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
US5422356A (en) Piperidine opioid antagonists
EP0361791A2 (en) Azacyclic derivatives useful as medicaments
US3763168A (en) N-(3-quinuclidinyl) acylanilides
IE43847B1 (en) N-substituted phenyl-piperidine derivatives
US4992450A (en) Piperidine opioid antagonists
IE64499B1 (en) 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines a process for the preparation and their use as medicaments
US5064834A (en) Piperidine opioid antagonists
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD141156A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindinen
US3325502A (en) 1-allyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidine compounds
US4175197A (en) 1,3,4-Trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetra-hydropyridines
FI76075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat.
US4391978A (en) Phenyl-quinolizidines
US4307235A (en) Spiro[indoline-3,4&#39;-piperidine]s
JPS5919096B2 (ja) ベンゾモルフィナン誘導体の製造法
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법