PL188287B1 - Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych - Google Patents
Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznychInfo
- Publication number
- PL188287B1 PL188287B1 PL96325413A PL32541396A PL188287B1 PL 188287 B1 PL188287 B1 PL 188287B1 PL 96325413 A PL96325413 A PL 96325413A PL 32541396 A PL32541396 A PL 32541396A PL 188287 B1 PL188287 B1 PL 188287B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- imidazoline
- morpholine
- imidazolin
- methylpiperazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title abstract 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical class [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- CNRVYYCOZHBSNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N(C)C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 CNRVYYCOZHBSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1-phenylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1C1=CC=CC=C1 MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSUITYVMTIPQNG-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(C1)N1CCCCCC1)=O NSUITYVMTIPQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- -1 hexamethyleneimino-imidazolin-2-one Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAFAYXEPQCBPP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 MPAFAYXEPQCBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKGTRSHKSWYAK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=CC=C1 QKKGTRSHKSWYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- JIYXHCMRGZVYMA-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid;n-methylmethanamine Chemical compound C[NH2+]C.CN(C)C([O-])=O JIYXHCMRGZVYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony o ogólnym wzorze 1 gdzie m = 0 , 1 a n = 0 , 1 X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F R 1 i R2 oznaczaja grupy metylowe albo NR1 R2 razem oznaczaja pierscien morfo- linowy, 4-metylopiperazynowy, piperydyno- wy lub heksametylenoiminowy. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-onów, sposobu ich wytwarzania, preparatu farmaceutycznego zawierającego te związki oraz ich zastosowania w charakterze środków farmaceutycznych do leczenia schorzeń centralnego systemu nerwowego, zwłaszcza różnych postaci epilepsji.
1-aryloalkilo-imidazolino-2-ony z niepodstawioną rodnikiem aminowym lub metyloaminowym w pozycji 4 są według stanu techniki wytwarzane przez reakcję wymiany aryloalkiloaminooctanoamidów z bromocyjanem. Przez N-alkilowanie tak wytworzonych 4-amino1-aryloalldlo-imodazolino-2-onu otrzymuje się 3-alkilo- lub 1-iminoalkilo-3-alkilo-1-aryloalkilo-imidazolino-2-ony, przy czym grupa aminowa w 4 pozycji jest tautomeryzowana do grupy iminowej. Dalsze n-alkilowanie do związków o ogólnym wzorze 1 jest niemożliwe, a więc związki według wynalazku nie mogą być wytwarzane tym sposobem (USP 4.044.021, DE 2251354).
-aryloalkilo-imidazolino-2-ony z dwupodstawioną resztą aminową w czwartej pozycji nie zostały dotychczas opisane.
Znane jest wiele związków o działaniu przeciwdrgawkowym. Jednakże nawet dziś nie można jeszcze leczyć zadowalająco wszystkich schorzeń epileptycznych.
U podstaw wynalazku, leży zatem zadanie opracowania nowych związków o korzystnych właściwościach farmakologicznych, które przykładowo nadają się do stosowania jako leki o działaniu przeciwepileptycznym.
Według przedmiotowego wynalazku te nowe związki są 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-onami o ogólnym wzorze 1
(1) gdzie m=0,1 a n=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F R1 i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR'r2 razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy.
Liczba grup CH2 wynosi albo 0 (1-fenylo-imidazolino-2-on), albo 1 (1-fenyloalkilo-imidazolino-2-on).
Jako przykłady związków o ogólnym wzorze 1 należy wymienić:
l-fenylo-4-morfolino-imidazoIino-2-on l-(4-metoksy)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-imidazolino-2-on
188 287
1-(4-bromofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(3-chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
-(4-chlorofenylo)-4-heksametylenoimmo-imidazolino-2 -on
1-(4-chlorofenylo)-4-(4-metylopiperazyno)-imidazolmo-2-on
1-(4-fluorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-benzylo-4-morfolino-imidazolino-2-on
Według przedmiotowego wynalazku możliwe jest wytwarzanie związków o ogólnym wzorze 1 nowym sposobem przez reakcję wymiany związków o ogólnym wzorze 2
gdzie m=0,1 a n=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F z drugorzędową aminą HNR1R.2. gdzie
R'i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR’r2 razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 może według wyboru przebiegać w rozpuszczalniku lub w nadmiarowej aminie drugorzędowej przy temperaturach pomiędzy 50°C a 160°C.
Jako rozpuszczalnik w grę wchodzą korzystnie aromatyczne węglowodory, przykładowo benzen, toluen, chlorobenzen lub dwuchlorobenzen. Korzystnie pracuje się w obecności substancji wiążących wodę, takich jak zeolity lub siarczan sodowy. Reakcja może być przyspieszona przez dodanie zwykłych katalizatorów kondensacji, takich jak kwas 4-toluenosulfonowy.
Związki według wynalazku nadają się do tworzenia kompozycji farmaceutycznych. Te kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać jeden związek według wynalazku. Do wytworzenia preparatów farmaceutycznych można stosować zwykłe farmaceutyczne nośniki i substancje pomocnicze.
Leki mogą być podawane pozajelitowo (na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie) lub doustnie. Postacie podawania można wytwarzać sposobami ogólnie znanymi w praktyce farmaceutycznej i konwencjonalnymi.
Związki według wynalazku mają silne działanie przeciwdrgawkowe. Przetestowano je pod względem działania przeciwdrgawkowego in vivo po podaniu dootrzewnie myszom lub szczurom (podawanie doustne) według stosowanej normy międzynarodowej (Pharmac. Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) oraz Antiepileptic Drugs, Third.Ed., Raven Press, Nowy Jork 1989) (tablica 1). Przykładowo dla związku 2 (1-(4-chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on) w przypadku szczurów określono dla maksymalnego elektrowstrząsu ED50 (doustnie) jako 21 mg/kg, przy podskórnej próbie z Penetrazolem określono ED50 jako 16 mg/kg, a dla neurotoksyczności określono NT50 > 400 mg/kg. W porównaniu z tym znane leki antyepileptyczne działają albo w modelu maksymalnego elektrowstrząsu, albo w teście z Penetrazolem lub też są przy silniejszym działaniu w teście PTZ silnie neurotoksyczne.
188 287
Tablica 1
| Związek według przykładu | logP2 | Test3) | Dawka4) | Działanie5) |
| 1 | 0,64 | MES | 100 | 30 |
| PTZ | 100 | 30 | ||
| 2 | 1,48 | MES | 300 | 30 |
| PTZ | 30 | 70 | ||
| 3 | 2,29 | MES | 100 | 100 |
| PTZ | 100 | 100 | ||
| 4 | 0,48 | MES | 300 | 30 |
| PTZ | 300 | 30 | ||
| 5 | 2,17 | MES | 300 | 100 |
| PTZ | 300 | 100 | ||
| 6 | 1,61 | MES | 300 | 100 |
| PTZ | 100 | 20 | ||
| 7 | 1,53 | MES | 300 | 100 |
| PTZ | 100 | 100 | ||
| 8 | 1,45 | MES | 300 | 30 |
| PTZ | 100 | 100 | ||
| Q | 0,97 | MES | 100 | 30 |
| PTZ | 100 | 100 | ||
| 10 | 1,28 | MES | 300 | 10 |
| PTZ | 300 | 70 | ||
| 11 | 2,56 | MES | 300 | 100 |
| PTZ | 300 | 40 |
| Substancja porównawcza | Test3) | Dawka4) | Działanie5) |
| Carbamazepin | MES | 100 | 100 |
| PTZ | 100 | 0 | |
| Valproat | MES | 100 | 0 |
| PTZ | 100 | 30 |
Uwagi do tablicy 1:
1) numeracja związków - patrz przykłady wykonania
2) współczynnik podziału oktanol/woda
3) mysz, dootrzewnie: MES = maksymalny wstrząs elektryczny; PTZ = podskórnie Pentetrazol
4) w mg/kg
5) w % zabezpieczonych zwierząt
188 287
Wytwarzanie nowych związków o ogólnym wzorze 1 należy objaśnić bliżej na podstawie przykładów wykonania.
Przykłady wykonania
Ogólne przepisy wytwarzania związków zgodnych ze wzorem 1 według tablicy 1, przykłady 1-11
Odmiana A
0,05 mola 1-fenylo-imidazolino-2,4-dion o ogólnym wzorze 2 (n=0) 200 mg kwasu
4-toluenosulfonowego dodano do 100 ml odpowiedniej aminy drugorzędowej. Następnie ogrzewano w przepływie zwrotnym na aparacie ekstrakcyjnym Soxhleta, przy czym gilzę ekstrakcyjną napełniono uprzednio ca. 25 g materiału stałego wiążącego wodę (nadaje się kalcynowany siarczan sodu, siarczan magnezu, NaOH, KOH, zeolit). Po 8-30 h czasu reakcji roztwór filtrowano na gorąco i destylowano prawie do połowy objętości na wyparce obrotowej. Przezroczysty roztwór schłodzono w kąpieli lodowej, a otrzymaną papkę kryształów oddzielono od aminy. Materiał wyjściowy zawarty w surowym produkcie ekstrahowano za pomocą 50 ml gorącego acetonu. Produkt przekiystałizowano z n-propanolu. Z oddzielonej aminy można odzyskać ca. 0,02 mola nieprzetworzonego 1-fenylo-imidazolino-2,4-dionu.
Odmiana B
0,05 mola 1-fenyloalkilo-imidazolino-2,4-dionu o ogólnym wzorze 2 (n=1) poddano reakcji wymiany z drugorzędową aminą jak w odmianie A. Po czasie reakcji 8-30 h roztwór filtrowano na gorąco i następnie zatężono na wyparce obrotowej do wysuszenia. Do pozostałości dodano 50 ml chlorku metylenu i 50 ml 2n HCl. Oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Izolowaną fazę wodną alkalizowano za pomocą 50 ml 10% NaOH i ekstrahowano 1-4-ammo-1-fenylo-imidazolino-2-on za pomocą 100 ml chlorku metylenu. Ekstrakty eterowe suszono poprzez siarczan sodu. Po oddestylowaniu chlorku metylenu surowy produkt przekrystalizowano z etanolu lub acetonu.
Odmiana C
0,05 mola 1 -fenyloalkilo-imidazolino-2,4-dionu o ogólnym wzorze 2 poddano reakcji wymiany z 100 ml dimetylokarbaminianem dimietyloamonowym jak w odmianach A i B. Po czasie reakcji 40 h przeprowadzono obróbkę według odmiany A lub B.
188 287 p
Tablica 2
| Przykład nr | p1 | p2 | Odm. | Czas reakcji (h) | Fp (°C) | Wydajność % |
| 1 | — \ /° | A | 15 | 24B | 42 1) | |
| 2 | ~O~ci | —ν' \> | A | 15 | 266 | 75 1) |
| 3 | ~O~ci | -o | A | 20 | 248 | 60 1) |
| 4 | --o | —N\_/O | B | 15 | 15B | 4B |
| 5 | ~Oci | /—\ — _/N—CHj | A | 12 | 254 | «JD |
| 6 | —CZ>-ci | z J — N ch3 | C U/ | 40 | ono ć. 2<2 | 13 |
| 7 | -O | A | 30 | 190 | 521) | |
| a | ar | — _ Q | A | 15 | 26B | 65 1) |
| 9 | — \ /° | A | 1B | 255 | 54 1) | |
| 10 | Cl | — N 3 | B | 30 | 237 | 27 |
| 11 | Ό | A | B | 216 | BB 1) |
1) przy obliczaniu wydajności uwzględniono odzyskany materiał wyjściowy
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Claims (7)
1. Nowe 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony o ogólnym wzorze 1 gdzie m=0,1 a n=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F R1 i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR R razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy.
2. Związki według zastrz. 1,
1-fenylo-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(4-metoksy)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-piperydyno-imidazolmo-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-imidazolmo-2-on
1-(4-bromofenylo)-4-morfolino-imidazolmo-2-on
1-(3-chlorofenylo)-4-morfolmo-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-heksametylenoimino-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-(4-metylopiperazyno)-imidazolino-2-on
1 -(4-fluoro fenylo)-4-morfolmo-imidazolino-2-on
1-benzylo-4-morfblino-imidazolino-2-on
3. Sposób wytwarzania nowych 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-onów o ogólnym wzorze 1, gdzie m=0,1 a n=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH 3, Br, F R1 i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR1R2 razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję wymiany związ-
O
188 287 gdzie m=0,1 an=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F z drugorzędową aminą HNR’r'.
gdzie 2
R1 i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR‘r2 razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy przy temperaturach pomiędzy 50°C a 160°C, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika, substancji wiążących wodę lub katalizatora kondensacji.
4. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o ogólnym wzorze 1 gdzie m=0,1 a n=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F
R1 i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR R' razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy i ewentualnie farmaceutyczne nośniki i materiały pomocnicze.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera związek wybrany z grupy:
1-fenylo-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(4-metoksy)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(4-chIorofenylo)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-dimetyloamino-imidazolino-2-on
1-(4-bromofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1 -(3 -chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1 -(4-cdiloiOfenylo--4-heksametylenoi m.ino-imi dazoiino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-(4-metylopiperazyno)-imidazolino-2-on
1-(4-fIuorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-benzylo-4-morfolino-imidazolino-2-on
6. Nowe 1-fenyloalkilo-imidazołino-2-ony o ogólnym wzorze 1 gdzie m=0,1 a n=0,1
X oznacza grupy Cl, OCH3, Br, F
R1 i R2 oznaczają grupy metylowe albo
NR'r' razem oznaczają pierścień morfolinowy, 4-metylopiperazynowy, piperydynowy lub heksametylenoiminowy do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych.
7. Nowe 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony według zastrz. 6,
1-fenylo-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(4-metoksy)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-c-IorofenvIo)-^4^-morfoIino-imIdazollno-2--)n
1-(4-chlorofenylo)-4-piperydyno-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-d^-^dimetyloamino-imidaz.olino-2-on
1-(4-bromofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-(3-chlorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-i4-chlorof'enylo)-4^-^heksametylenoimino-imidazolino-2-on
1-(4-chlorofenylo)-4-(4-metylopiperazyno)-imidazolino-2-on
188 287
1-(4-fluorofenylo)-4-morfolino-imidazolino-2-on
1-benzylo-4-morfolino-imidazolino-2-on do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19532668A DE19532668A1 (de) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/EP1996/003295 WO1997009314A1 (de) | 1995-09-05 | 1996-07-26 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-stellung einen disubstituierten amin-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325413A1 PL325413A1 (en) | 1998-07-20 |
| PL188287B1 true PL188287B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=7771261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325413A PL188287B1 (pl) | 1995-09-05 | 1996-07-26 | Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863880B1 (pl) |
| JP (1) | JP4030578B2 (pl) |
| CN (1) | CN1103762C (pl) |
| AR (1) | AR003502A1 (pl) |
| AT (1) | ATE254606T1 (pl) |
| AU (1) | AU700602B2 (pl) |
| BG (1) | BG63917B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610359A (pl) |
| CA (1) | CA2184871C (pl) |
| CZ (1) | CZ291839B6 (pl) |
| DE (2) | DE19532668A1 (pl) |
| DK (1) | DK0863880T3 (pl) |
| EA (1) | EA000535B1 (pl) |
| EE (1) | EE03562B1 (pl) |
| ES (1) | ES2208758T3 (pl) |
| FR (1) | FR13C0049I2 (pl) |
| GE (1) | GEP20022652B (pl) |
| HU (1) | HU225956B1 (pl) |
| IL (1) | IL123333A (pl) |
| LT (1) | LT4482B (pl) |
| LU (1) | LU92263I2 (pl) |
| NO (1) | NO313829B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ315624A (pl) |
| PL (1) | PL188287B1 (pl) |
| PT (1) | PT863880E (pl) |
| SK (1) | SK284868B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800476T1 (pl) |
| TW (1) | TW422838B (pl) |
| UA (1) | UA46790C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997009314A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA967014B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19721580A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| JP2009513539A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-02 | ベーリンガー・インゲルハイム・フエトメデイカ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | ベンゾジアゼピンレセプターのアルファ３サブユニットに対する選択性を有する化合物を用いて中枢神経系障害を治療または予防する方法 |
| EP2093218A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Ruggero Fariello | Arylalkyl substituted imidazolidinones |
| EP2741735A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| IT202100000782A1 (it) | 2021-01-18 | 2022-07-18 | Procos Spa | Processo per la sintesi di imepitoina |
| EP4553066A1 (en) | 2023-11-10 | 2025-05-14 | Justesa Imagen S.A.U. | Improved process for the synthesis of imepitoin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790380A (fr) | 1971-10-21 | 1973-04-20 | American Cyanamid Co | Nouvelles (p-chloro) phenyl-1 methyl-3 imidazolidines, 2,4-disubstituees utiles notamment comme agents diuretiques antialdosterone et leur procede de preparation |
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| US3932452A (en) * | 1975-02-07 | 1976-01-13 | Morton-Norwich Products, Inc. | 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones |
-
1995
- 1995-09-05 DE DE19532668A patent/DE19532668A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-07-26 CZ CZ1998661A patent/CZ291839B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 UA UA98041717A patent/UA46790C2/uk unknown
- 1996-07-26 BR BR9610359A patent/BR9610359A/pt active IP Right Grant
- 1996-07-26 PL PL96325413A patent/PL188287B1/pl unknown
- 1996-07-26 CN CN96197801A patent/CN1103762C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 GE GEAP19964221A patent/GEP20022652B/en unknown
- 1996-07-26 EA EA199800271A patent/EA000535B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 TR TR1998/00476T patent/TR199800476T1/xx unknown
- 1996-07-26 ES ES96927607T patent/ES2208758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 AU AU67375/96A patent/AU700602B2/en not_active Expired
- 1996-07-26 AT AT96927607T patent/ATE254606T1/de active
- 1996-07-26 EE EE9800063A patent/EE03562B1/xx unknown
- 1996-07-26 WO PCT/EP1996/003295 patent/WO1997009314A1/de not_active Ceased
- 1996-07-26 EP EP96927607A patent/EP0863880B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 IL IL12333396A patent/IL123333A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 HU HU9802941A patent/HU225956B1/hu unknown
- 1996-07-26 JP JP51080097A patent/JP4030578B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 NZ NZ315624A patent/NZ315624A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 DK DK96927607T patent/DK0863880T3/da active
- 1996-07-26 PT PT96927607T patent/PT863880E/pt unknown
- 1996-07-26 SK SK216-98A patent/SK284868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 DE DE59610827T patent/DE59610827D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 ZA ZA967014A patent/ZA967014B/xx unknown
- 1996-09-03 TW TW085110749A patent/TW422838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 AR ARP960104226A patent/AR003502A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-05 CA CA002184871A patent/CA2184871C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 BG BG102287A patent/BG63917B1/bg unknown
- 1998-03-02 NO NO19980906A patent/NO313829B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 LT LT98-047A patent/LT4482B/lt not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-07 LU LU92263C patent/LU92263I2/fr unknown
- 2013-08-13 FR FR13C0049C patent/FR13C0049I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69202243T2 (de) | 2,4-Diaminochinazolin-Derivate, um die Antitumorwirkung zu erhöhen. | |
| KR920005694B1 (ko) | r-클로로-p-플루오로부티로페논에틸렌케탈의 제조방법 | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
| JPH05507686A (ja) | 治療力のあるｎ―（２―ビフェニリル）グアニジン誘導体 | |
| FR2524467A1 (fr) | Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP2183227B1 (en) | 1,2,4-triazole derivatives as serotonergic modulators | |
| PL188287B1 (pl) | Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych | |
| DE69207301T2 (de) | Substituierte 3-Piperazinylalkyl 2,3-Dihydro-4H-1,3-Benzoxazin-4-One, deren Herstellung und Verwendung in Heilkunde | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| HU178652B (en) | Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-amino-butoxy-bracket closed stylbenes | |
| Pavia et al. | N, N-Disubstituted 6-alkoxy-2-pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| US5665736A (en) | N-benzoylmethyl-piperidines | |
| SK143096A3 (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CH663616A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| US5869481A (en) | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making | |
| HU186655B (en) | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUP0103204A2 (hu) | Új, görcsoldó hatású 4-amino-1-aril-piridin-2-on-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ348595A3 (en) | Pharmacologically active enantiomers, process of their preparation, intermediates of the process and their use | |
| Bosc et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of N‐Phenyl‐N′‐[1‐[3‐(1‐aryl‐4‐piperazinyl) propan‐2‐ol]] ureas | |
| KR20000005466A (ko) | 신규한 n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드;신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드 |