CZ66198A3 - Nové antikonvulzně účinné 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ony a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové antikonvulzně účinné 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ony a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ66198A3 CZ66198A3 CZ98661A CZ66198A CZ66198A3 CZ 66198 A3 CZ66198 A3 CZ 66198A3 CZ 98661 A CZ98661 A CZ 98661A CZ 66198 A CZ66198 A CZ 66198A CZ 66198 A3 CZ66198 A3 CZ 66198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- morpholinoimidazolin
- compound
- formula
- imidazolin
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- RFOOXLRNUYUJMT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(NC(C2)N2CCOCC2)=O)=C1 RFOOXLRNUYUJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTMGVSBOILYKAA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 XTMGVSBOILYKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRNCDBDDKMCCFO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(2-methylpiperazin-1-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(C1)N1C(CNCC1)C)=O DRNCDBDDKMCCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBWXQYHHBYAPTM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(cyclohexylmethylamino)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(NCC2CCCCC2)C1 XBWXQYHHBYAPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNRVYYCOZHBSNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N(C)C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 CNRVYYCOZHBSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXWZRYLURMJXNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-piperidin-1-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCCCC2)C1 MXWZRYLURMJXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 TXULSVVHBXUCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDUSDVKIWYGQF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 QCDUSDVKIWYGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYLBODXDNLFDFJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1CC1=CC=CC=C1 QYLBODXDNLFDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSUITYVMTIPQNG-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(C1)N1CCCCCC1)=O NSUITYVMTIPQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1-phenylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCOCC2)CN1C1=CC=CC=C1 MDYHGFXQHSAJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AZTGOPSQAGBNFT-UHFFFAOYSA-L calcium;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O AZTGOPSQAGBNFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WWTVZBCZAKXSIF-UHFFFAOYSA-N methyl(propan-2-yl)carbamic acid Chemical compound CC(C)N(C)C(O)=O WWTVZBCZAKXSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Nové antikonvulzně účinné 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ony a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká 1-ar(alk)ylimidazolin-2-onů, které obsahují disubstituovaný aminový zbytek v poloze 4, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických prostředků k ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláště různých forem epilepsií.
Dosavadní stav techniky
1-Ar(alk)ylimidazolin-2-ony s nesubstituovaným aminovým či metylaminovým zbytkem v poloze 4 se připravují podle dosavadního stavu techniky reakcí ar(alk)yliminoacetamidů s bromkyanem. N-Alkylací 4-amino-l-ar(alk)ykimidazolin-2-onů, připravovaných tímto způsobem, se získají 3-alkyl- nebo 1iminoalkyl-3-alkyl-l-ar(alk)ylimidazolin-2-ony za tautomerizace aminoskupiny na iminoskupinu v poloze 4. Další Nalkylace vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce 1 tedy není možná, takže sloučeniny podle tohoto vynálezu se nemohou tímto způsobem připravovat [USP 4 044 021, DE 2 251 354].
1-Ar(alk)ylimidazolin-2-ony s disubstituovaným aminovým zbytkem v poloze 4 dosud nebyly popsány.
Je znám velký počet sloučenin s antikonvulzní aktivitou. Nicméně ani dnes nemohou být všechny formy epilepsie uspokojivě léčeny.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy zakládá na předmětu tvorby dostupných nových sloučenin s výhodnými farmakologickými vlastnostmi, které mohou být využity například jako léky s antiepileptickou aktivitou.
Podle tohoto vynálezu tyto nové sloučeniny jsou 1ar(alk)ylimidazolin-2-ony obecného vzorce 1
kde n je 0 nebo 1, m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
X znamená atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyskupinu, trifluormethyl nebo atom halogenu,
R1 a R2 představují Ci~C4-alkyl, cykloalkyl nebo heteroalkyl nebo
R1 a R2 tvoří dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kde -CH2- skupina může být nahrazena kyslíkem, dusíkem, nebo sírou.
Počet CH2 skupin je buďto 0 (l-arylimidazolin-2-ony) nebo 1 (l-aralkylimidazolin-2-ony).
Příklady sloučenin obecného vzorce 1, které lze uvést, j sou:
1-fenyl-4-morfolinoimidazolin-2-on,
1-(4-metoxy)-4-piperidinoimidazolin-2-on, • 9 · 9 · · · 9999 • 9 · 9 9999 9 999
99 99 9 99 9999 9 • 99 99 9 999
9 99999 99 9«
1-(4-chlorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-piperidinoimidazolin-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-dimetylaminoimidazolin-2-on,
1-(4-bromfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,
1-(3-chlorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-hexametyleniminoimidazolin-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(metylpiperazino)imidazolin-2-on,
1-(4-metylfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(cyklohexylmetylamino)imidazolin-2-on, 1-(4-fluorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on a l-benzyl-4-morfolinoimidazolin-2-on.
Podle tohoto vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 připravovat novým způsobem přípravy, reakcí sloučenin obecného vzorce 2
H (2) kde n je 0 nebo 1, m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
X znamená atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C-alkoxyskupinu, triflourmetyl nebo atom halogenu, se sekundárním aminem.
Příprava sloučenin vzorce 1 se může jinak uskutečnit v rozpouštědle nebo v nadbytku sekundárního aminu při teplotách mezi 50 C a 160°C. Vhodná rozpouštědla jsou především aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, • · • · · · • · • · · · • · • · · ··· · · · · • · · · ···· · ··· • · » · · · · · ···· · • » · · · · ··« ··· ····· · · · 4 chlorbenzen nebo dichlorbenzen.
Reakce se především uskutečňuje v přítomnosti látek vážících vodu, jako zeolitů nebo síranu sodného. Reakce může být urychlena přidáním obecně užívaného katalyzátoru kondenzace, jako je 4-toluensulfonová kyselina.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin podle vynálezu. K přípravě farmaceutických prostředků se mohou použít obvyklé farmaceutické excipienty a pomocné látky.
Léky se mohou podávat parenterálně (například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo perorálně.
Formy vhodné k podávání se mohou připravovat způsoby, které jsou obecně známé a obvyklé ve farmaceutické praxi.
Sloučeniny podle vynálezu mají výrazný antikonvulzní účinek.
Pro svůj antikonvulzní účinek byly testovány in vivo po i.p. (intraperitoneálním) podání myším nebo krysám (p.o. perorální podání), podle mezinárodně obvyklého standartu (Pharmac. Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) a Antiepileptic Drugs, 3. vyd., Raven Press, New York (1989) (Tabulka 1)).
Například pro sloučeninu 2, (1-(4-chlorfenyl)-4morfolinoimidazolin-2-on) u krysy byla stanovena dávka ED·,·, (p.o.) pro maximální elektrošok 21 mg/kg, ED^,, v s.c. pentetrazolovém testu byla stanovena 16 mg/kg a NT50 pro • · • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · 9 neurotoxicitu byla stanovena >400 mg/kg. V porovnání s tím jsou známá antiepileptika účinná v maximálním elektrošokovém modelu nebo v pentetrazolovém testu, nebo, v případě relativně vysoké aktivity, jsou silně neurotoxické v PTZ testu.
Tabulka 1
| Sloučeniny dle příkl. | Log p2) | Test31 | Dávka41 | Účinnost51 |
| 1 | MES | 100 | 30 | |
| 0, 64 | PTZ | 100 | 30 | |
| 2 | MES | 300 | 30 | |
| 1,48 | PTZ | 30 | 70 | |
| 3 | MES | 100 | 100 | |
| 2,29 | PTZ | 100 | 100 | |
| 4 | MES | 300 | 30 | |
| 0, 48 | PTZ | 300 | 30 | |
| 5 | MES | 300 | 100 | |
| 2,17 | PTZ | 300 | 100 | |
| 6 | MES | 300 | 100 | |
| 1,61 | PTZ | 100 | 20 | |
| Ί | MES | 300 | 100 | |
| 1,53 | PTZ | 100 | 100 | |
| 8 | MES | 300 | 30 | |
| 1,45 | PTZ | 100 | 100 | |
| 9 | MES | 100 | 30 | |
| 0,97 | PTZ | 100 | 100 | |
| 10 | MES | 300 | 10 | |
| 1,28 | PTZ | 300 | 70 | |
| 11 | MES | 300 | 100 | |
| 2,56 | PTZ | 300 | 40 |
| Srovnávací látka | Test31 | Dávka41 | Účinnost51 |
| Karbamazepin | MES | 100 | 100 |
| PTZ | 100 | 0 | |
| Valproát | MES | 100 | 0 |
| PTZ | 100 | 30 |
• · · · • · • « · · · · • · · · • · · 0 · · • * · · · ·
Poznámky k tabulce 1:
1) Očíslování sloučenin viz pracovní příklady
2) Rozdělovači koeficient oktanol/voda
3) MES = maximální elektrošok, PTZ = pentetrazol podaný s.c.
4) v mg/kg
5) v % ochráněných zvířat
Příklady provedení vynálezu
Příprava nových sloučenin obecného vzorce 1 bude blíže vysvětlena prostřednictvím pracovních příkladů.
Pracovní příklady
Obecný postup přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle tabulky 1, příklady 1 až 11
Varianta A
0,05 mol l-arylimidazolin-2,4-dion obecného vzorce 2 (n = 0) , 200 mg 4-toluensulfonové kyseliny se přidá ke 100 ml příslušného sekundárního aminu. Směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem v Soxhletově extraktoru za předchozího naplnění extrakčního nástavce 25 g vodu-vážící pevné látky (vhodné jsou síran sodno-vápenatý, síran horečnatý, NaOH, KOH, zeolity) . Po reakčním čase od 8 do 30 hodin se roztok zfiltruje za horka a destiluje do přibližně polovičního objemu v rotační odparce. Čirý roztok se ochladí ledovou lázní a získaná krystalická směs se oddělí od aminu. Výchozí látka obsažená v surovém produktu se extrahuje 50 ml horkého • · · · • · • · acetonu. Produkt se rekrystalizuje z n-propanolu.
Z odděleného aminu se může znovu získat okolo 0,02 mol nezreagovaného l-arylimidazolin-2,4-dionu.
Varianta B
0,05 mol l-aralkylimidazolin-2,4-dionu obecného vzorce 2 (n = 1) se nechá reagovat se sekundárním aminem, jak je popsáno pod A. Po reakčním čase od 8 do 30 hodin se roztok za horka zfiltruje, a pak se odpaří do sucha v rotační odparce. K odparku se přidá 50 ml dichlormetanu a 50 ml 2N (mol/1) HCI. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje dichlormetanem. Izolovaná vodná fáze se alkalizuje 50 ml 10%NaOH a 1-4-amino-l-aralkylimidazolin2-on se extrahuje 100 ml dichlormetanu. Éterové extrakty se suší síranem sodným. Po oddestilování dichlormetanu se surový produkt rekrystalizuje z etanolu nebo acetonu.
Varianta C
0,05 mol 1-ar(alk)ylimidazolin-2,4-dionu obecného vzorce 2 se nechá reagovat se 100 ml dimethyldimetylkarbamátu, jak je popsáno pod A a B. Po reakčním čase 40 hodin se směs zpracuje podle varianty A nebo B.
« · • · · · • · • · · · • · • · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · • · ·« · · · « 9 ' 9 Tabulka 2
| Příkl.č. | R1 | R2 | Var. | Reakční oas(h) | Výtěžek (%) | |
| 1 | O | —N\ /° | A | 15 | 248 | 42 1) |
| 2 | -O* | —N \> | A | 15 | 266 | 75 1) |
| 3 | ^=ycl | -3 | A | 20 | 248 | 60 1) |
| 4 | ~CHrO | — _ O | B | 15 | 158 | 48 |
| 5 | A | 12 | 254 | 68 1) | ||
| 6 | ^C/° | CH. / J — N CH, | C | 40 | 292 | 13 |
| 7 | A | 30 | 190 | 52D | ||
| 8 | -/Z/8· | —N\ /° | A | 15 | 268 | 65 1) |
| 9 | “dd-F | — N\ /° | A | 18 | 255 | 54 1) |
| 10 | Cl -d | — N \> | B | 30 | 237 | 27 |
| 11 | ~O~CI | -O | A | 8 | 216 | 88 Ί |
pri počítáni výtěžku se započítaly opětovně získané výchozí materiály
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nová sloučenina obecného vzorce 17 HO \ι N (X)?“7 (1)R“ kde n je 0 nebo 1, m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,X znamená atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C^-alkoxyskupinu, trifluormethyl nebo atom halogenu,R1 a R2 znamenají Ci-C4-alkyl, cykloalkyl nebo heteroalkyl neboR1 a R2 tvoří dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, kde -CH2- skupina může být nahrazena kyslíkem, dusíkem nebo sírou.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1-fenyl-4-morfolinoimidazolin-2-on,1-(4-metoxy)-4-piperidinoimidazolin-2-on,1-(4-chlorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,1-(4-chlorfenyl)-4-piperidinoimidazolin-2-on,1-(4-chlorfenyl)-4-dimetylaminoimidazolin-2-on,1-(4-bromfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,1-(3-chlorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on,1-(4-chlorfenyl)-4-hexametyleniminoimidazolin-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4-(metylpiperazino)imidazolin-2-on, 1-(4-metylfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on, • · · ·0· ··1-(4-chlorfenyl)-4-(cyklohexylmetylamino)imidazolin-2-on,1-(4-fluorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-on a l-benzyl-4-morfolinoimidazolin-2-on.
- 3.Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce 2H kdeX znamená atom vodíku, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxyskupinu, trifluormetyl nebo atom halogenu, nechají reagovat se sekundárním aminem obecného vzorce HNRXR2, kde R1 a R2 mají význam uvedený výše, při teplotě od 50 °C do 160 °C.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1, a případně farmaceutické excipienty a pomocné látky.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako aktivní látky obsahuje alespoň jednu ze sloučenin podle nároku 2.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 k výrobě léků pro ošetřování epileptických poruch.
- 7 .Použití sloučeniny podle nároku 2 k výrobě léků
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19532668A DE19532668A1 (de) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ66198A3 true CZ66198A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ291839B6 CZ291839B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7771261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998661A CZ291839B6 (cs) | 1995-09-05 | 1996-07-26 | 1-Ar(alk)ylimidazolin-2-on, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0863880B1 (cs) |
| JP (1) | JP4030578B2 (cs) |
| CN (1) | CN1103762C (cs) |
| AR (1) | AR003502A1 (cs) |
| AT (1) | ATE254606T1 (cs) |
| AU (1) | AU700602B2 (cs) |
| BG (1) | BG63917B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610359A (cs) |
| CA (1) | CA2184871C (cs) |
| CZ (1) | CZ291839B6 (cs) |
| DE (2) | DE19532668A1 (cs) |
| DK (1) | DK0863880T3 (cs) |
| EA (1) | EA000535B1 (cs) |
| EE (1) | EE03562B1 (cs) |
| ES (1) | ES2208758T3 (cs) |
| FR (1) | FR13C0049I2 (cs) |
| GE (1) | GEP20022652B (cs) |
| HU (1) | HU225956B1 (cs) |
| IL (1) | IL123333A (cs) |
| LT (1) | LT4482B (cs) |
| LU (1) | LU92263I2 (cs) |
| NO (1) | NO313829B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315624A (cs) |
| PL (1) | PL188287B1 (cs) |
| PT (1) | PT863880E (cs) |
| SK (1) | SK284868B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800476T1 (cs) |
| TW (1) | TW422838B (cs) |
| UA (1) | UA46790C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997009314A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA967014B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19721580A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| MXPA05013196A (es) * | 2003-07-11 | 2006-03-09 | Elbion Ag | Metodo para tratar o evitar trastornos del sistema nervioso central con compuestos que tienen selectividad por la subunidad alfa 3 del receptor de benzodiazepina. |
| EP2093218A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Ruggero Fariello | Arylalkyl substituted imidazolidinones |
| RU2014109074A (ru) | 2011-08-12 | 2015-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | ИНГИБИТОРЫ ФАННИ-ТОКА (If), ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СПОСОБЕ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КОШАЧЬИХ |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| IT202100000782A1 (it) | 2021-01-18 | 2022-07-18 | Procos Spa | Processo per la sintesi di imepitoina |
| EP4553066A1 (en) | 2023-11-10 | 2025-05-14 | Justesa Imagen S.A.U. | Improved process for the synthesis of imepitoin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| BE790380A (fr) | 1971-10-21 | 1973-04-20 | American Cyanamid Co | Nouvelles (p-chloro) phenyl-1 methyl-3 imidazolidines, 2,4-disubstituees utiles notamment comme agents diuretiques antialdosterone et leur procede de preparation |
| US3932452A (en) * | 1975-02-07 | 1976-01-13 | Morton-Norwich Products, Inc. | 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones |
-
1995
- 1995-09-05 DE DE19532668A patent/DE19532668A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-07-26 PL PL96325413A patent/PL188287B1/pl unknown
- 1996-07-26 PT PT96927607T patent/PT863880E/pt unknown
- 1996-07-26 AU AU67375/96A patent/AU700602B2/en not_active Expired
- 1996-07-26 TR TR1998/00476T patent/TR199800476T1/xx unknown
- 1996-07-26 WO PCT/EP1996/003295 patent/WO1997009314A1/de not_active Ceased
- 1996-07-26 DK DK96927607T patent/DK0863880T3/da active
- 1996-07-26 EE EE9800063A patent/EE03562B1/xx unknown
- 1996-07-26 IL IL12333396A patent/IL123333A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 SK SK216-98A patent/SK284868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 CZ CZ1998661A patent/CZ291839B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 DE DE59610827T patent/DE59610827D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 AT AT96927607T patent/ATE254606T1/de active
- 1996-07-26 HU HU9802941A patent/HU225956B1/hu unknown
- 1996-07-26 ES ES96927607T patent/ES2208758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 BR BR9610359A patent/BR9610359A/pt active IP Right Grant
- 1996-07-26 EP EP96927607A patent/EP0863880B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 UA UA98041717A patent/UA46790C2/uk unknown
- 1996-07-26 CN CN96197801A patent/CN1103762C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 EA EA199800271A patent/EA000535B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 NZ NZ315624A patent/NZ315624A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 JP JP51080097A patent/JP4030578B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 GE GEAP19964221A patent/GEP20022652B/en unknown
- 1996-08-19 ZA ZA967014A patent/ZA967014B/xx unknown
- 1996-09-03 TW TW085110749A patent/TW422838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 AR ARP960104226A patent/AR003502A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-05 CA CA002184871A patent/CA2184871C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-27 BG BG102287A patent/BG63917B1/bg unknown
- 1998-03-02 NO NO19980906A patent/NO313829B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-03 LT LT98-047A patent/LT4482B/lt not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-07 LU LU92263C patent/LU92263I2/fr unknown
- 2013-08-13 FR FR13C0049C patent/FR13C0049I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3750685T2 (de) | Dopamin-beta-hydroxylasehemmer. | |
| FR2540871A1 (fr) | Amino-2 phenyl-5 benzodiazepines-1,3; procede de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0000220B1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CZ66198A3 (cs) | Nové antikonvulzně účinné 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ony a způsob jejich přípravy | |
| CH641757A5 (en) | O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof | |
| EP0124067A1 (de) | 2-(Aminoalkyl)-pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| HU178652B (en) | Process for producing pharmaceutically active 2-bracket-amino-butoxy-bracket closed stylbenes | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| Pavia et al. | N, N-Disubstituted 6-alkoxy-2-pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| AU609415B2 (en) | New phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antiphycsotic properties | |
| FR2521560A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5869481A (en) | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| BE898324A (fr) | Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| IE47930B1 (en) | Benzylidene derivatives | |
| US6071911A (en) | 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making | |
| HK1015776B (en) | Novel 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4-position, having an anticonvulsive activity, and process for their preparation | |
| MXPA98001742A (en) | New 1-ar (alqu) il-imidazolin-2-onas, which are conposition 4, contains a rested amino resort, of anticonvulsive effect and procedures for suelaborac | |
| EP0213571A2 (de) | 3-Aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel | |
| FI56831C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidyliden- piperidyliden- och hexahydroazepinyliden-urinaemnen | |
| EP0149534A2 (en) | Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI80034C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mjoeldrygaalkaloider. | |
| DE2905501A1 (de) | Neue kondensierte, stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160726 |