FI65244C - Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-(3,5-cis-dimetylpiperazin)propyl)karbazol anvaendbar saosom ett psykotropiskt medel - Google Patents

Description

»- -1 r_, KUULUTUSJULKAISU . r n . .

jAST* W (11) UTLÄCGNINGSSKRIFT 6 5 244 C (45) P--'·'!-.: ’..y-t/ 10 04 1904

Patent rasddelat (51) κ*.ηι?/ΐι*.α.3 C 07 D 403/06 SUOMI —FINLAND (21) Pwnttihsksmm — P»tsnaw«eknln| 793^05 (22) Hakaml*ptlvi — AntBknlngtdag 31.10.79 (23) Alkupiivi—GMtighatsdag 31.10.79 (41) Tulhit julkiseksi— Blhrit offantllf Q2 Qq

Patentti- ja rekisterihallitu* NihtSvIje|panon jt kuuLjvikaisun pvm. _

Patent- och register»tyreieer Ant&kan utbgd och utijkrKten public end 30.12.83 (32)(33)(31) Pyr>«tty etuoikeus—Bejkrd prlorttet oi. 11.78

Englanti-England(GB) U28U5/78 02.03.79 USA(US) 01691^ (71) The Wellcome Foundation Limited, 1Ö3-193 Euston Road, London NW1, Englanti-England(GB) (72) Morton Harfenist, Chapel Hill, North Carolina, Charles Thomas Joyner, Raleigh, North Carolina, USA(US) (7^) 0y Roister Ab (5¼) Menetelmä psykotrooppisena aineena käyttökelpoisen 9-/3-(3,5-cis--dimetyylipiperatsiini)propyyli/karbatsolin valmistamiseksi -Förfarande for framställning av 9-/3-(3,5~cis-dimetylpiperazin)-propyl/karbazol användbar säsom ett psykotropiskt medel

Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen, sen suolan ja tällaisen suolan solvaatin valmistamiseksi, joilla on arvokkaita antiaggressio- ja antipsykoottisia ominaisuuksia.

AU-patentti n:o 201630 ja FR-patentti n:o 1 167 510 kuvaavat anti-epileptisiä ominaisuuksia omaavia karbatsoleja, joiden kaava on (I): 65244

Yi γ (i) / \

A— \_J— "I

jossa A on kaksiarvoinen tyydytetty alifaattinen hiilivetyradi-kaali, jossa on suora tai haarautunut, 2-6 hiiliatomia sisältävä ketju, on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai aryyli- tai arali-faattinen ryhmä, Y ja tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia tai alempaa alkyyli-, alkoksi-, aryyli- tai aryylioksiryhmää, jolloin rengas, joka sisältää Y:n tai Y^:n,voi sisältää Y:n ja V1:n lisäksi muita substituentteja ja yhdellä tai useammalla pi-peratsiini-renkaan hiiliatomeista voi olla substituentti metyyli-ryhmän muodossa.

Nyt on keksitty, että eräällä erikoisyhdisteellä 9-/3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsolilla (jota joskus nimitetään CXS-9-/3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli7karbatsoliksi tai 9-/3-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyl47karbatsolik-si tai cis-9-/^-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7karbat-soliksi), jonka kaava on (CH_) I 1 3 (A) xa

H3C I CH3 H

3 65244 jota tämän jälkeen nimitetään "karbatsoliksi", sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen farmaseuttisesti hyväksyttävillä solvaateilla yllättäen on arvokkaita anti-aggressiivisia ja anti-psykoottisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi aggression ja psykoosien hoitoon ihmisellä. Näillä yhdisteillä ei vastoin odotuksia ole myrkyllisiä sivuvaikutuksia, esim. lukuhäiriötä (dyslexia) tai sedatiivis-ta vaikutusta, jotka liittyvät anti-psykoottisiin lääkkeisiin, kuten klooripromatsiiniin jne.

Kuten sitä tässä käytetään tarkoitetaan käsitteeseen "hoito" sisällytettäväksi "karbatsolin" ehkäisevä antaminen potilaalle (ihmiselle), jonka jo aikaisemmin on todettu osoittavan aggressiivisia tai psykoottisia oireita, sekä myös "karbatsolin" terapeuttinen antaminen potilaalle (ihmiselle), jolla on aggressiivisia tai psykoottisia oireita. Farmakologista testausmenetelmää, jota käytetään "karbatsolin" anti-aggressiivisten ja anti-psykoottisten ominaisuuksien osoittamiseksi, on kuvannut McKenzie, G.M.julkaisussa Brain Research, 34, 323 (1971). Tässä testissä "karbatsoli" vastusti amorfiinilla aiheutettua aggressiota rotassa ja lisäosoituksena sen anti-psykoottisista ja anti-aggressiivisista ominaisuuksista sen havaittiin tukahduttavan rottien vaistomaista murhanhimoista käyttäytymistä (esim. hiiren tappoa) (ks. Leaf et.ai.. Aggressive Behavior, toimittaneet S.Garattini ja E.B.Sigg, sivut 120-131, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969).

"Karbatsolien" anti-aggressiivisten ja anti-psykoottisten ominaisuuksien voimakkuuden on havaittu riippuvan sen metyyli-substi-tuenttien nimenomaisesta sijainnista. Esimerkiksi, se on havaittu voimakkaammaksi kuin kumpikaan vastaavista metyloimattomista yhdisteistä tai analogisista 4-metyyli- tai 3,4,5-trimetyyli-yhdisteistä.

"Karbatsoli" on erityisen arvokas, koska sen anti-psykoottinen ja anti-aggressiivinen vaikutus on pääasiallisesti vapaa ei-toivo-tuista sivuvaikutuksista, kuten sedaatiosta, katalepsiasta ja ekstrapyramidaalisesta toimintahäiriöstä, jotka liittyvät tavallisesti käytettyihin anti-psykoottisiin lääkkeisiin, kuten fenotiatsii-neihin. Eräs osoitus siitä, että "karbatsoliin" ei liity ekstrapy-ramidaalista toimintaa, on, että se ei pysty vastustamaan apomorfii-nilla aiheutettua pakonomaista käyttäytymistä rotalla (ks.Andien, N.E., J. Psychiat.Res., 11, 1974). "Karbatsoleihin" liittyy myös ______ __ - τ~~ 4 65244 merkittävästi vähemmän sympatikusta kiihdyttävää ja anti-histamiini-vaikutusta kuin fenotiatsiineihin.

Kun "karbatsolin" hyödylliset biologiset ominaisuudet ovat emäsosassa, pystyy viimemainittu muodostamaan suoloja (ts. happo-additiosuoloja), ja kaikki tällaiset suolat sisällytetään tämän keksinnön piiriin. Terapeuttisia tarkoituksia varten tällaisten suolojen happo-osa on edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä aiotulle vastaanottajalle. Esimerkkeinä tällaisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista mainittakoot (a) ne, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi sulfaatti- ja vetyhalidit, kuten hydrokloridi, sekä (b) ne, jotka on muodostettu orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatti, sitraatti, fumaraatti, laktaatti (esimerkiksi DL-laktaatti), malaatti (esimerkiksi L-malaatti), male-aatti, sukkinaatti ja tartraatti (esimerkiksi L-tartraatti) sekä myös alkaanisulfonaatit, kuten roetaanisulfonaatti ja aryylisulfo-naatit, kuten p-tolueenisulfonaatti. "Karbatsoli"-emäs voidaan muuttaa suoloikseen ja suolat muuttaa emäkseksi tai muiden happojen suoloiksi alalla hyvin tunnetuin menetelmin. Siten suolat, jotka eivät ole farmaseuttisestihyväksyttäviä, ovat käyttökelpoisia valmistettaessa suoloja, jotka ovat. Lisäksi "karbatsoli·-emäksen suolat voivat muodostaa määrättyjä solvaatteja,kuten hydraatteja ja alkoholien (esimerkiksi metanolin ja etanolin) solvaatteja ja myös kaikki tällaiset solvaatit luetaan kuuluviksi tämän keksinnön piiriin.

"Karbatsoli" voidaan syntetisoida millä tahansa tekniikan tason tuntemalla menetelmällä yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on analoginen rakenne.

1. Eräs edullinen synteesi käsittää alkyleeni-ketiun liittämisen karbatsoli- tai piperatsiinirenkaaseen. Tämä voidaan tehdä saattamalla yhdiste, jonka kaava on 5 65244 CHp~\ Ν' -^CH2^ 3- Z (II) ch3 tai 0 1 y —(ch2)3— z (IIA) o joissa kaavoissa Z on poistuva ryhmä reagoimaan karbatsolin vastaavasti 3,5-cis-dixnetyylipiperatsiinin kanssa. Mitä tahansa atomia tai ryhmää voidaan käyttää muuttujana Z, joka tekee mahdolliseksi substituoinnin sopivalla amino-ryhmällä; esimerkiksi halogeenia (edullisesti klooria), aryylisulfonyylioksia (edullisesti p-tolueenisulfonyylioksia) tai alkyylisulfonyylioksia (edullisesti metaanisulfonyylioksia).

Vaikka yhdiste (II) reagoi suoraan karbatsolin kanssa, on edullista käyttää jotakin karbatsolijohdannaista; erityisen sopivia johdannaisia ovat johdannaiset alkali- tai maa-alkali-metallien, erityisesti litiumin, natriumin, kaliumin, sinkin, kadmiumin ja kalsiumin kanssa, vaikkakin karbatsolimagnesiumhali-dia, esim. jodidia, voidaan myös käyttää.

Alkalimetallikarbatsoleja valmistetaan tavallisesti saattamalla karbatsoli reagoimaan sopivan alkalimetallihydridin tai -amidin kanssa inertissä, edullisesti polaarisessa, approottisessa liuotti- 6 5 2 4 4 messa, kuten nestemäisessä ammoniakissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa; muita sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, esim. alkaanit, sykloalkaanit ja aromaattiset yhdisteet. Samaa reaktioväliainetta voidaan sitten käyttää N-substituoinnin suorittamiseen, mikä edullisesti toteutetaan kuumentaen. On suotavaa, että N-substituointi tapahtuu luoksessa inertissä atmosfäärissä kuten typpiatmosfäärissä.

Vaihtoehtoisesti kaavan(II) yhdiste saatetaan reagoimaan kar-batsolin kanssa alkalimetallihydroksidin tai alkalimetallialkoksi-din läsnäollessa polaarisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, vedessä tai sopivasti vastaavassa alkano-lissa; esimerkiksi kalium-tert.-butoksiditert.-butanolissa.

Kun 3,5-cis-dimetyylipiperatsiini saatetaan reagoimaan kaavan (IIA) yhdisteen kanssa, tämä voidaan tehdä polaarisessa approotti-sessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai asetonitriilissä tai proottisessa liuottimessa kuten vedessä tai alifaattisessa alkoholissa.

Kaavan (II) välituotteita saadaan helposti vastaavasta alkoholista tavanomaisin menetelmin. Alkoholi voidaan esimerkiksi muuttaa kloridiksi saattamalla reagoimaan tionyylikloridin kanssa. Alkoholi itse voidaan valmistaa saattamalla substituoitu alkoholi, jolla on kaava Z-(CI^) 3-OH, jossa Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II), reagoimaan 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinin kanssa.

Kaavan (IIA) välituotteiden synteesi voi tapahtua N-substitu-oinnilla analogisesti yhdisteen (II) reaktion kanssa karbatsolin kanssa antamaan kaavan (A) "karbatsoli".

Vielä eräänä mahdollisuutena "karbatsoli" voidaan valmistaa saattamalla aldehydi, jonka kaava on (IIE) tai (IIF) reagoimaan vastaavasti karbatsolin tai 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinin kanssa ja senjälkeen selektiivisesti pelkistämällä. Ensimmäinen reaktiovai-he voidaan toteuttaa inertissä, edullisesti polaarisessa approotti-sessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, kun taas selektiivinen Delkistäminen voidaan suorittaa samassa väliaineessa "yhden astian" reaktiona, käyttäen hydridiä, boo-rihydridiä tai boraania, esimerkiksi natriumboorihydridiä tai litium-aluminiumhydridiä tai funktionaalisesti samanarvoista reagenssia.

7 ch^ 6 5 24 4 / \ ^J-CH2.CH2.CHO (HE) CH3

O

N-CH.CH_.CHO (IIF) ö

Aldehydi-lähtöaineita voidaan valmistaa vastaavasta asetaa-lista, esimerkiksi sopivasta 3,3-dietoksipropyyli-yhdisteestä käyttäen jotakin reagenssia kuten pyridiini-p-tolyylisulfonaattia asetoni/vesi-seoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa. Asetaali voidaan vuorostaan valmistaa standardimenetelmin 3,5-cis-dimetyylipi-peratsiinista tai karbatsolista, kuten halutaan; esimerkiksi edellä mainitussa spesifisessä tapauksessa reaktiolla klooripropionial-dehydi-dietyyliasetaalin kanssa olosuhteissa, joita edellä kuvattiin reaktioille, jotka käsittävät kaavojen (II), (IIA) ja (HB) yhdisteitä.

"Karbatsolin" synteesit käsittävät myös analogisen karbonyyli-yhdisteen pelkistämisen, jonka kaava on (VII):

O

W !, ts 1, /-C 1 N--C--C -N N-H (VII) /=( i i i ^

(_J

65244 (a) jossa kaksi vetyä yhdessä tai useammassa hiiliatomissa, jotka on numeroitu 1-4, on korvattu okso-ryhmällä; useimpia reagensseja, jotka pystyvät pelkistämään amidikarbonyyli-ryhmän, voidaan käyttää, esimerkiksi hydrausta korotetussa lämpötilassa ja paineessa käyttäen nikkeliä, platinaa, palladiumia tai kuparikromiittia katalyyttinä; väkevää jodivetyhappoa punaisen fosforin kanssa ja erityisen sopivia ovat litiumaluminiumhydridi, diboraani ja Vitride , myös elektrolyyttistä pelkistystä voidaan käyttää; tai (b) kun hiiliatomilla n:o 5 olevat kaksi vetyä on korvattu okso-ryhmällä.

Useimpia reagensseja, jotka pystyvät pelkistämään ketoniryh-män, voidaan käyttää, esimerkiksi hydrausta käyttäen nikkeliä, platinaa, palladiumia tai kuparikromiittia katalyyttinä korotetussa lämpötilassa ja paineessa; sinkkiä ja kloorivetyhappoa (Clemmensen); sekä hydratsiinia emäksen läsnäollessa (Wolff-Kischner).

Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä, joissa oksoryhmä on jommallakummalla hiiliatomeista numero 3 tai 4, voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edellä kuvattu, joka käsittää kaavan (IIA) yhdisteen, mutta käyttäen substituoitua piperatsiinia, jonka kaava on (VIII):

CH0 O

HN NH (VIII) X-7 CH3

Sopiva tapa valmistaa (VIII) on saattaa yhdiste, jolla on kaava (IX) reagoimaan suuren ylimäärän kanssa 1,2-diaminopropaania, jolla on kaava (X): CH3 «4 V/CH3

" X X

N)H2 O oc2h5 9 65244 joissa W on poistuva atomi tai ryhmä, kuten halogeeni, esim. kloori tai bromi, tai alkyylitio. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan yksinkertaisesti kuumentamalla reaktantteja, joskin on edullista käyttää inerttiä liuotinta, kuten asetoninitriiliä tai dioksaania ja erityisen edullista on käyttää liuottimena alempaa alkanolia, kuten etanolia.

Vaihtoehtoisesti kaavan (VII) yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla piperatsiini tai karbatsoli tai niiden reaktiivinen johdannainen, kuten edellä selvitettiin, reagoimaan akrylyylihalidin, kuten akrylyylikloridin tai alkyyliakrylaatin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava C/P.CO.CHiCI^ , jossa C/P on 3,5-cis-dimetyy-lipiperatsinyyli tai vastaavasti karbatsolyyli, mitä seuraa reaktio karbatsolin tai 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinin kanssa kuten halutaan.

Kaavan (VII) yhdiste, jossa okso-ryhmä on hiiliatomilla numero 5, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla «C -diklooriasetoni reagoimaan 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinin kanssa etanolissa antamaan 4-(3”kloori-2-oksopropyyli)-3,5-cis-dimetyylipiperatsiini, joka vuorostaan saatetaan reagoimaan karbatsolin kanssa dimetyyli-formaraidissa vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, läsnäollessa.

"Karbatsoli", sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen solvaatit ovat käyttökelpoisia hillitsemään psykoottisia ja aggressiivisia tiloja ihmisissä. Sitä voidaan käyttää esimerkiksi ehkäisemään ja/tai hoidettaessa jakomielitautia, kiihkomielisyyttä tai vanhuuden-, vaihdevuotis- tai orgaanisia psykooseja sekä myös depressiivisiä psykooseja.

"Karbatsolia" voidaan käyttää myös ehkäisemään ja hoidettaessa aggressiivista käyttäytymistä. Tällainen käyttäytyminen voi liittyä muihin sairauksiin, kuten psykoottisiin sairauksiin ja persoonallisuuteen liittyviin sairauksiin sekä myös, lapsilla, sulkeutuneisuuteen ja liikaliikuntaan.

"Karbatsoli", sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit tehostavat d-amfetamiinin liikunnallista aktiivisuutta, ominaisuutta, joka on useimmilla trisyklisillä antidepressiivisillä aineilla. Tämä d-amfetamiinin tehostaminen tuo mieleen, että "kar- _____ - r~ _____ ίο 65244 batsolilla" saattaa olla antidepressiivinen vaikutus ihmisellä.

Eräs lisäkäyttö "karbatsolille", sen farmaseuttisesti hyväksyttäville suoloille ja näiden suolojen solvaateille on aggressiivisten oireiden hillitsemisessä, jotka oireet voivat liittyä mielen-terveydellisesti hidastuneisiin ja/tai käyttökseltään häiriintyneisiin potilaisiin, tai aggression hillitsemiseen, joka liittyy epileptisiin sairauksiin, akuuttisiin tai kroonisiin orgaanisiin aivo-oireryhmiin, alkoholismiin,huumausainetottumukseen ja muihin aggression muotoihin, joiden syyt ovat tunnettuja tai tuntemattomia.

"Karbatsoli"-yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen solvaatte-ja annetaan nisäkkäille, esim. ihmisille, edullisesti suun kautta annoksena väliltä 1 mg-30 mg/kg (laskettu emäksenä) nisäkkään kehon painosta, jota nisäkästä hoidetaan aggression tai psykoosin takia ja edullisimmin annetaan suun kautta 2-5 mg/kg tällä annoksella. "Karbatsoli"-yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja annetaan edullisesti kolmasti päivässä edellä mainittuna annoksena näitä tiloja varten. Lihaksen sisäistä ruisketta varten annos on yleensä puolet suun kautta annettavasta annoksesta. Esimerkiksi jakomielitaudissa olisi sopiva annos väliltä 1 mg/kg-15 mg/kg ja kaikkein edullisimmin 2 mg/kg-5 mg/kg, esimerkiksi 60 rag-900 mg:n yksikköannoksena. Sopivasti yksikköannos annetaan kerran tai useampia kertoja päivässä, esimerkiksi yhtenä tai useampina tabletteina, jotka kukin sisältävät 10-300, edullisesti 60 mg "karbatsolia", sen farmaseuttisia suoloja tai sen solvaatteja kolmasti päivässä.

Vaikkakin, käyttöä varten lääketieteessä, "karbatsolia" tai sen suolaa voidaan antaa raakana kemikaalina, sitä edullisesti annetaan jonkun hyväksyttävän kantimen kanssa sitä varten farmaseuttisena yhdistelmänä. Kantimen täytyy tietenkin olla "hyväksyttävä" siinä mielessä, että se sopii yhteen yhdistelmän muiden aineosien kanssa eikä ole vahingollinen yhdistelmän vastaanottajalle. Kännin voi olla jähmeä aine tai neste tai jähmeiden ja nestemäisten aineiden seos, ja edullisesti se muokataan karbatsolin tai sen suolan kanssa yksik-köannosyhdistelmäksi, esimerkiksi tableteiksi, kapseliksi tai tärk-kelyskapseliksi antamista varten suun kautta tai peräpuikoksi annettavaksi peräsuolen kautta. Myös muita farmaseuttisesti vaikuttavia aineita voi olla läsnä tämän keksinnön yhdistelmissä ja yhdistelmiä 11 65244 voidaan muodostaa jollakin farmasian hyvintunnetuista menetelmistä, jotka käsittävät pohjimmiltaan yhdisteiden sekoittamisen. Esimerkiksi tabletteja voidaan valmistaa rakeistamalla, jauhamalla, sekoittamalla, päällystämällä, valssaamalla, rumpukäsittelyllä, puristamalla tai valamalla.

Yksikköannosyhdistelmät annettaviksi peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta sisältävät edullisesti 5-75 mg "karbatsoli"-emästä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai suolan solvaattia laskettuna emäksenä.

Suun kautta antamista varten yhdisteiden hienot jauheet tai rakeet voivat sisältää jatkoaineita sekä dispergoimis- ja pinta-aktiivisia aineita, ja niitä voidaan antaa lääkeannoksessa vedessä tai siirapissa, kapseleissa tai tärkkelyskapseleissa kuivassa tilassa tai vesipitoisena tai vedettömänä suspensiona, jolloin myös sus-pendoimisaine voi olla mukana; tabletteina, jotka edullisesti on valmistettu vaikuttavan aineosan rakeista jatkoaineen kanssa puristamalla sideaineiden ja liukuaineiden kanssa; tai suspensiossa vedessä tai siirapissa tai öljyssä tai vesi/öljy-emulsiossa, jolloin mukana voi olla myös mauste-, säilöntä-, suspendoimis-, paksuntamis- ja emulgoimisaineita. Rakeet tai tabletit voidaan päällystää ja tabletit voidaan uurtaa.

Antamista varten ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti tai ihonalaisesti ruiskeena), "karbatsoli" voi edullisesti olla iarmaseuttises-ti hyväksyttävänä suolana tai hydraattina yksikköannos- tai moniannos-säiliöissä vesipitoisissa tai vedettömissä injektioliuoksissa, jotka voivat sisältää hapettumisenestoaineita, puskureita, bakteerien lisääntymistä estäviä aineita ja liuotteita, jotka tekevät yhdisteet isotoonisiksi veden kanssa; tai vesipitoisissa tai vedettömissä suspensioissa, jolloin suspendoimisaineet ja paksuntimet voivat myös olla mukana; valmistamattomia injektioliuoksia ja suspensioita voidaan tehdä steriileistä jauheista, rakeista tai tableteista, jotka voivat sisältää jatkoaineita , dispergoimisaineita ja pinta-aktii-visia aineita, sideaineita ja liukuaineita.

"Karbatsoli", sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja tällaisten suolojen farmaseuttisesti hyväksyttävät solvaatit voivat olla myös varastoyhdistelminä, jollaisia alalla tunnetaan ja joista vaikuttava aineosa (lääkeaine) vapautuu pidempänä ajanjaksona kun yhdistelmä on paikoillaan vastaanottajan kehossa. Tällaiset yhdistelmät 12 65244 esimerkiksi pitkävaikutteisten ruiskeiden muodossa ovat edullisia ihmislääketieteessä hoidettaessa esimerkiksi psykoottisia tiloja, kuten jakomielitautia, jossa potilas luvattoman usein jättää ottamatta määrätyn lääkityksen, kun se on tablettien, jne. muodossa.

Eläinlääketieteen alalla "karbatsolilla", sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on tällaisten suolojen farmaseuttisesti hyväksyttävillä solvaateilla erityisesti käyttöä ja arvoa hoidettaessa aggressiota nisäkkäissä, joilla on osoitettu olevan aggressiivisia oireita, kuten koirilla, sioilla, hevosilla ja karjalla, ja voidaan antaa tähän käyttöön edellä kuvatulla tavalla. Erityisen edullisia yhdistelmiä eläinlääkintäkäyttöä varten ovat varastoyhdis-telmät, joita edellä kuvattiin, käytettäviksi tilanteissa, jolloin on toivottavaa tai käytännöllistä antaa "karbatsolia", suolaa tai solvaattia ainoastaan pidennetyin aikavälein.

"Karbatsolilla", farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja farmaseuttisesti hyväksyttävillä solvaateilla on myös todettu olevan antidepressiivinen vaikutus samoilla annoksilla kuin edellä annetut.

Taulukko I esittää "karbatsolin" merkittävän terapeuttisen edun annettuna esimerkin 1 (yhdiste A) dihydrokloridi-hemihydraat-tina verrattuna alan aikaisempaan karbatsoli-johdannaiseen, 9-/3-(4-metyylipiperatsiini)propyyli/karbatsoliin annettuna dihydroklori-dina (yhdiste B).

Taulukko I

"Karbatsolin" (yhdiste A) aktiivisuuden ja myrkyllisyyden vertailu 9-/3-(4-metyylipiperatsiini)propyyli7karbatsolin (yhdiste B) aktiivisuuteen ja myrkyllisyyteen

Yhdiste Antlaggressiivlsuus LD50 (mg/kg) ED5Q (mg/kg) LD5Q/ED50

Rotta, p.o. Rotta, p.o._ A 957 48 20 B 830 75 11

Taulukkoon II on koottu mm. useita muita olennaisia "karbatsolin" etuja verrattuna yhdisteeseen B. "Karbatsolin" minimiannos (hiirellä), jolla oikaisurefleksin häviäminen tapahtuu (ED min.), on noin 3-kertainen yhdisteeseen B verrattuna. Samalla tvalla havai- I: 13 65244 taan lihasjänteyden aleneminen (rotalla) yhdisteellä B paljon pienemmällä annoksella kuin "karbatsolilla".

Taulukko II vertaa myös näiden kahden yhdisteen ia kaupallisesti saatavan kouristuslääkkeen, fenytoiinin (Dilantin^ ) kouristuksen vastaista vaikutusta. Fenytoiini on ainakin 2,5 kertaa niin aktiivinen kuin yhdiste B ja 5 kertaa niin aktiivinen kuin "karbat-soli" (yhdiste A). Yhdisteen B osoittama kouristuksenvastaisen aktiivisuuden taso on raja-arvo tässä käytössä kysymykseen tulevalle määrälle. "Karbatsolilla", jonka kouristuksen vastainen aktiivisuus on vähemmän kuin puolet yhdisteen B aktiivisuudesta, katsotaan olevan riittämättömän potentiaalisen arvon kouristuslääkkeenä tullakseen kysymykseen tässä käytössä.

Taulukko II

Yhdisteen A, yhdisteen B ja fenytoiinin eräiden ominaisuuksien vertailu.

Kouristuksen-

Oikaisurefleksin Lihasjänteyden vä- vastainen ak-

Yhdiste häviäminen ED min. heneminen ED min. tiivisuus (MES)a (mg/kg) hiiri, o.p. (mg/kg) rotta, o.p. ED^ (mg/kg) hiiri, __i.p._ A 160 125 43 B 50 50 20 fenytoiini >100 - 8,5 a) maksimaalinen sähköshokkitesti (Woodbury ja Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn, Ther., 92, 97 - 107 (1952)

Tekniikan tason karbatsoli-johdannainen, 9-/3-(4-metyyli-piperatsiini)-propyyli/karbatsoli, joka merkittiin yhdisteeksi B edellä esitetyissä taulukoissa I ja II, esiintyy esimerkkinä 7 australialaisessa ja ranskalaisessa patenttijulkaisussa, joihin edellä viitattiin.

Seuraavat esimerkit annetaan valaisemaan keksintöä. Näissä esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ja tyhjötislaus suoritettiin höyryhauteella käyttäen n. 20 mm Hg:n painetta ellei toisin ole ilmoitettu.

14 65244

Esimerkki 1 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-dihydrokloridi-hemihydraatin valmistus A. 3-(3/5-cis-dimetyylipiperatsiini)propanoli-dihydrokloridi 2,6-cis-dimetyylipiperatsiinia (114,2 g, 1,0 moolia), 3- klooripropanolia (94,5 g, 1,0 moolia), natriumkarbonaattia (105 g) ja etyleeniglykolimonometyylieetteriä (400 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos suodatettiin lämpimänä ja suodoksesta erotettiin liuotin tyhjötislauksella.

Saatu kiinteä aine liuotettiin etanoliin (500 ml) ja tämä liuos kyllästettiin kuivalla kloorivedyllä. Valkoinen sakka koottiin, kuivattiin tyhjössä ja käytettiin hydrokloridisuolan seuraa-vassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta, sp. 240 - 241°C.

B. 3-(3,5-cls-dimetyylipiperatsiini)propyylikloridi-dihydro-kloridi

Tionyylikloridia (300 g) lisättiin hitaasti 3-(3,5-cis-di-roetyylipiperatsiini)propanoli-dihydrokloridiin (200 g). Reaktiota lämmitettiin lievästi palautusjäähdyttäen yksi tunti, minkä jälkeen liika tionyylikloridi poistettiin tyhjötislauksella. Saatu jähmeä aine pestiin useilla annoksilla bentseeniä ja sitten useilla annoksilla eetteriä, sp. 291 - 292°C.

C. 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyylj7karbatsoli-dihydrokloridi-hemihydraatti

Lietteeseen, jossa oli natriumhydridiä (1,6 moolia), valmistettu 70 g:sta 57-%:sta dispersiota mineraaliöljyssä, ja 200 ml dimetyyliformamidia (DMF), lisättiin liuos, jossa oli karbatsolia (83,5 g, 0,5 moolia) DMF:ssä (150 ml). Kun vetyä ei enää kehittynyt lisättiin reaktioseokseen hitaalla nopeudella liete, jossa oli 3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyylikloridi-dihydrokloridia (131 g, 0,5 moolia) DMFrssa (200 ml). Reaktio saatettiin tapahtumaan typpiatmosfäärissä käyttäen syöttöjärjestelmää, jossa oli öljy-pulputuslaite. Lietettä lisättäessä tapahtui jonkinverran vaahtoa-mista ja lisäysnopeus säädettiin tämän pitämiseksi minimissä. Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu reaktioseosta kuumennettiin (90 -120°C) 16 - 18 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja erotettiin liuotin tyhjötislauksella. Viskoosinen jäännös lämmitettiin 2 l:n i.

15 65244 kanssa 1 N-kloorivetyhappoa, jäähdytettiin ja pestiin eetterillä (500 ml). Eetterikerros, joka sisälsi kaiken reagoimattoman karbat-solin, heitettiin pois. Vesipitoista kerrosta käsiteltiin aktiivi- (r) hiilellä ja suodatettiin Celite^ :n läpi. Suodos tehtiin emäksiseksi Alkacid ® -paperille käyttäen natriumhydroksidia ja uutettiin sitten eetterillä neljästi. Sekä eetteri- että vesikerrokset olivat kirkkaita uuton päätyttyä. Eetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla tai molekyyliseuloilla ja 9-/3-(3,5-cis-di-metyylipiperatsiini)propyyli/karbatsolin hydrokloridisuola saostet-tiin johtamalla liuokseen kuivaa kloorivetyä. Sakka koottiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista tai etanoli/eetteri-seokses-ta antamaan 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-dihydrokloridi-hemihydraatti (50 g), sp. 288 - 290°C.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaisesti syntetisoitua yhdistettä annettiin vatsaontelon sisäisesti rotille sen murhanhimoisen aktiivisuuden ja apomorfiinilla aiheutetun aggression estämisen määrittämiseksi. Sen ED(.g-arvojen havaittiin olevan 15 mg/kg (murhanhimon vastainen) ja 12,5 mg/kg (antiaggressiivinen).

Esimerkki 3

Esimerkin 1 yhdistettä annettiin uroshiirille LD^-arvojen toteamiseksi suun kautta ja laskimon sisäisesti ja niiden havaittiin olevan seuraavat:

Suun kautta Laskimon sisäisesti 977 mg/kg 31 mg/kg

Esimerkki 4 9- /3-(3,5-cls-dimetyylipiperatsiini)propyylj7karbatsolin valmistus 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-di-hydrokloridi-hemihydraattia (150 g), vedetöntä etanolia, joka sisälsi n. 5 % metanolia (680 ml), vettä (275 ml) ja 10 N-natriumhyd-roksidia (76 ml) yhdistettiin ja kuumennettiin niiden liuottamiseksi. Kuumaan liuokseen lisättiin hitaasti vettä (500 ml) ja sen annettiin jäähtyä hitaasti huoneen lämpötilaan. Seos jäähdytettiin edelleen 0°C:seen 1 tunniksi ja suodatettiin. Tuote pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin antamaan 9-/3-(3,5-cis-dimetyyli- _ .. Γ" Τ ί 16 65244 piperatsiini)propyyli^karbatsolia (110 g, 92 % teoreettisesta), sp.

107 - 109°C.

Laskettu C21H27N3:lle C 78,46 H 8,47 N 13,07 S Löydetty: C 78,43 H 8,46 N 13,05

Esimerkki 5 I 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyylj^karbatsoli- ! monohydrokloridi { Esimerkin 1 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli/- ! karbatsoli-dihydrokloridi-hemihydraattia (5 g) liuotettiin veteen (250 ml) ja liuos neutraloitiin pH-arvoon 7 5N natriumhydroksidilla. Syntynyt sakka koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa antamaan 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)-propyyli7karbatsoli-monohydrokloridia (3,7 g), sp. 309 - 311°C (hajoaa) , joka antoi seuraavan alkuaineanalyysin:

Laskettu C21H28N3C1:lie C 70,47 H 7,89 N 11,74 Cl 9,91 Löydetty: C 70,53 H 7,93 N 11,69 Cl 9,83

Esimerkki 6 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyll7karbatsoli-ma-leaatti

Esimerkin 4 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7~ karbatsolia (10 g) liuotettiin lämpimään asetoniin (71 ml). Maleii-nihappoa (3,7 g) lisättiin hitaasti, mikä sai aikaan saostumisen. Syntynyttä lietettä sekoitettiin samalla palautusjäähdyttäen kuumentaen 10 minuuttia. Se jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Koottu sakka pestiin asetonilla ja kiteytettiin sitten uudelleen vedestä antamaan 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsii-ni)propyyli7karbatsoli-maleaattia (10,5 g), sp. 162 - 163°C (hajoaa), joka antoi seuraavan alkuaineanalyysin:

Laskettu CocHo<lN_0 -.lie: C 68,63 H 7,14 N 9,60 25 3Ί 34 Löydetty: C 68,91 H 7,25 N 9,74

Esimerkki 7 9-/3- (3,5-cis-dimetyyliplperatsiini)propyyll7karbatsoli-3/4-sukkinaatti

Esimerkin 4 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7kar-batsolia (10 g) liuotettiin lämpimään SD3A (etanolia, joka sisältää n. 5 % metanolia - 50 ml) ja lisättiin hitaasti sukkiinihappoa (3,8 g).

65244 17

Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten 5°C:seen. Tuote koottiin suodattamalla ja kiteytettiin SD3A/vedestä (95/5 tilav./tilav.) antamaan 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-3/4-sukkinaattia (10,4 g), sp. 175,5 - 176,5°C (stökiometria vahvistettu yhdinmagneettisel-la resonanssikirjolla, nmr), joka antoi seuraavan alkuaineanalyysin: Laskettu C24H31 5N303:lle: C 70,30 H 7,74 N 10,24 Löydetty: C 70,21 H 7,71 N 10,20

Esimerkki 8

Cis-9-/3- (3,5-dimetyylipiperatsinyyli) propyylj^/karbatsoli-asetaatti-1/4-hydraatti

Esimerkin 4 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7-karbatsoliin (10 g), joka oli liuotettu kuumaan tolueeniin (70 ml) lisättiin etikkahappoa (2,0 ml). Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 2°C:seen. Syntynyt tuote koottiin suodattamalla, pestiin syklo-heksaanilla (35 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa antamaan cis-9-/3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli/karbatsoliasetaatti-1/4-hydraattia (10,4 g), sp. 144 - 146°C, joka antoi seuraavan alkuaineanalyysin :

Laskettu C0_H_. _N,0- c;lle: C 71,56 H 8,22 N 10,88 6 j f j «5 / 3 Löydetty: C 71,57 H 8,08 N 10,84

Esimerkki 9

Cis-9-/3-(3,5-dimetyylipiperatslnyyli)propyylj/karbatsoli-sulfaattimonohydraatti

Esimerkin 4 cis-9-/3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli/-karbatsoliin (10 g), joka oli liuotettu lämpimään asetoniin (100 ml), lisättiin hitaasti sekoittaen liuosta, jossa oli rikkihappoa (3,05 g) vedessä (5 ml), mikä sai aikaan välittömän saostumisen. Lietettä sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten 20°C:seen. Tuote koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla (20 ml). Se lietettiin uudelleen veteen (70 ml), suodatettiin, pestiin asetonilla (40 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa antamaan cis-9-/3-(3,5-dimetyy1ipiperatsinyy1i)propyy1i/karbatsoii-sulfaattimonohydraattia (12,9 g), sp. 243 - 246°C (hajoaa), joka antoi seuraavan analyysin:

Laskettu C21H31N3°5S:lie: C 57,46 H 7,14 N 9,60 Löydetty: C 57,75 H 7,10 N 9,47 18 6524 4

Esimerkki 10

Seuraten esimerkin 6 menettelyä annettiin 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini )propyyli7karbatsol in reagoida ekvimolaarisen määrän kanssa sopivaa happoa antamaan seuraavat suolat: 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)prapyyli/karbatsoli-fumaraatti 9-/3- (3, 5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-sitraatti 9-£3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-L-malaatti 9-/3- (3,5-cis-dimetyylipiperatsiini) propyyl47karbatsoli-L-tartraat-ti 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-metaanisul-fonaatti 9-/5-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-DL-laktaat-ti, sp. 194,5 - 197°C.

Esimerkki 11 9-/3-(3,5-cis-dlmetyylipiperatsilni)propyylj/karbatsoli-di- hydrokloridi-hemihydraatti A. 9-(3-klooripropyyli)karbatsoli

Karbatsolia (134 g, 0,8 moolia) dimetyyliformamidissa (1,5 1) lisättiin hitaasti lietteeseen, jossa oli natriumhydridiä (0,8 moolia) , joka oli valmistettu 39 g:sta 50-%:sta dispersiota mineraali-öljyssä, ja 500 ml dimetyyliformamidia, pitäen samalla lämpötila 60°C:n alapuolella. Kun vetyä ei enää kehittynyt, alennettiin reak-tiolämpötila noin 5°C:seen jäähauteelle ja lisättiin 1,3-dikloori-propaania (500 g, 4,4 moolia) nopeudella, joka oli yli 10 ml/min. Kun kaikki 1,3-diklooripropaani oli lisätty, sekoitettiin reaktio-seosta hitaasti samalla kun sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan (n. 1,5 tuntia).

Reaktioseos suodatettiin muodostuneen natriumkloridin poistamiseksi, erotettiin sitten liuotin tyhjötislauksella (vesipumppu) . Paksu siirappimainen jäännös saatettiin sitten suurtyhjötis-laukseen. Ensimmäinen jae, joka poistettiin 70°C:ssa ja 300 mikronissa, oli 1,3-dikloaripropaani-ylimäärä, joka otettiin talteen uudelleenkäyt- 19 65244 töä varten. Toinen jae, joka tislautui 120°:ssa ja 100 mikronissa, oli reagoimatonta karbatsolia ja jonkinverra tuotetta, 38 g.

Kolmas jae (kp. 145° 60 mikronissa) oli 9-(3-klooripropyyli)karbatsolia, 107 g, 55 %:n saalis, sp. 34-35°.

Laskettu C15H14NC1:lie: C 73,91, H, 5,79, N, 5,75 Löydetty: C 73,85, H 5,81, N, 5,72 (B) 9-^3- (3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli- dihydroklori dihemihydraatti___ 9-(3-klooripropyyli)karbatsolia (12,2 g, 0,05 moolia), 2,6-cis-dimetyylipiperatsiinia (5,7 g, 0,05 moolia), kaliumkarbonaattia (10 g) ja dimetyyliformamidia (50 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti, jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin erotettiin suodoksesta tyhjötislauksella (vesipumppu) ja jäännöstä käsiteltiin 250 ml:11a IN kloorivetyhappoa ja syntynyttä liuosta ravisteltiin eetterin kanssa . Eetterifaasi hylättiin ja kloorivetyhappo-faasia käsiteltiin CelitJ^:lla, suodatettiin ja tyhjö tislattiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etanoli/eetteri-seoksesta antamaan 9-^3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli/karbatsoli-dihydroklo-ridi-hemihydraattia (18 g, 90 %:n saalis), sp. 288-290°C.

Esimerkki 12 9-^3- (3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsoli-monohyd-rokloridi__ 3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyylikloridi-dihydroklo-ridin (esimerkki 1, vaihe B) liete tolueenissa jäähdytettiin jään ja 10N natriumhydroksidin seoksessa ja seos asetettiin pH 13,5 teen. Tolueenifaasi erotettiin ja suoritettiin neljä lisäuuttoa tolueenil-la. Kuivaamisen jälkeen tolueeniliuoksen liuotin poistettiin antamaan raaka 3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyylikloridi öljynä.

Ekvimolaarit määrät natriummetoksidia ja karbatsolia saatettiin reagoimaan keskenään dimetyyliformamidissa, mitä seurasi tyh-jöerotus vapautuneen metanolin poistumisen varmistamiseksi. Tämä seos yhdistettiin sopivan määrän kanssa raakaöljyä edellisestä vaiheesta ja syntynyttä seosta kuumennettiin 100°:ssa 15 tuntia.

Näin saadun jäähdytetyn seoksen laimentaminen vedellä sai raa'an 9-/^3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli7karbatsolin kiteytymään. Tämä suodatettiin,lämmitettiin IN kloorivetyhapon kanssa ja syntynyttä liuosta uutettiin, jäähdyttämisen jälkeen,eetterillä. Eetteriker- 20 65244 ros hylättiin ja jäljelle jäänyt vesipitoinen kerros neutraloitiin pH 7:ään 5N natriumhydroksidilla. Syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa antamaan 9-^3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)-propyyli/karbatsoli-monohyd-rokloridi, sp. 309-311° (hajoaa).

Esimerkki 13 9^/3-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7karbatsolimono-hydrokloridi___ A. 9-(3,3-dietoksipropyyli)karbatsoli

Liuokseen, jossa oli 50,1 g (0,3 mol) karbatsolia ja 300 ml dimetyyliformamidia (DMF) lisättiin hitaasti 17,28 g (0,36 mol) natriumhydridin 50-%:ista suspensiota 225 ml:ssa dimetyyliformamidia ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h ajan Seokseen lisättiin 2 g (0,04 mol) natriumjodidia ja sen jälkeen 60 ml (0,36 mol) 3-klooripropanolidietyyliasetaalia, joka tiputettiin 15 min aikana. Seosta kuumennettiin 70°C:ssa 3 h ajan, seoksen annettiin jäähtyä ja se kaadettiin 1,8 l:aan vettä. Vesipitoinen seos uutettiin heksaanilla (4x600 ml) ja jäännös kaadettiin pois. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Väkevöitäessä saostui 54,1 g (61 %) 9-(3,3-dietoksipropyyli) karbatsolia , joka suodatettiin ja tyhjökuivattiin, sp. 57-58°C.

B. 3-(9-karbatsolyyli)propanoli

Liuosta, jossa oli 30 g (0,1 mol) 9-(3,3-dietoksipropyyli) karbatsolia ja 5 g (0,02 mol) pyridiniumtosylaattia 500 ml: ssa asetonia keitettiin palautusjäähdyttäen 4 h ajan, liuoksen annettiin jäähtyä ja haihtuvat komponentit poistettiin alennetussa paineessa (15 mm Hg; < 40°C). Tuoretta asetonia (500 ml) lisättiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 18 h ajan. Haihdutus-lisäysmenettely toistettiin. Keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 4 h ajan, haihtuvat komponentit poistettiin ja jäännökseen lisättiin 500 ml eetteriä. Kiteytynyt pyridiniumtosylaatti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin viskoosiseksi öljyksi, joka kiteytyi trituroitaessa 150 ml:n kanssa heksaania. Maalarinvalkea kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 17,4 g (77 %) 3-(9-karbatsolyylipropanolia) , sp. 78,5 - 79,5°C.

t.

21 65244 C. 9-/3-cis-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyliTkarbatsolimono- hydrokloridi_ 2,25 g (20 mmol) 2,6-cis-dimetyylipiperatsiinia liuotettiin 75 ml:aan metanolia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 5,1 metanolipi-toisella suolahapolla. Saatua amiinisuolaliuosta sekoitettiin ja siihen lisättiin nopeasti peräkkäin 4,0 g (18 mmol) kiinteätä 3-(9-karbatsolyyli)propanolia ja 1,15 g (18 mmol) syanoboorihydri-diä. Muodostunut saostuma suodatettiin 2 h kuluttua, pestiin 10 ml:11a kylmää metanolia ja 25 ml:11a eetteriä sekä kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,5 g (39 %) 9-/3-(cis-3,5-dime-tyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7karbatsolimonohydrokloridia, sp. 307-309°C.

Alkuaineanalyysi: C2iH28N3C^

Laskettu C 70,47 % H 7,89 % N 11,74 % Löydetty C 70,21 % H 7,92 % N 11,70 %

Esimerkki 14 9-/3-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7karbatsoli A. 3- (9-karbatsolyyli)-1-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)-1- propanoni___________

Suspensiota, jossa oli 25 g (0,10 mol) 3-(9-karbatsolyyli)-propaanihappoa 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania ja 10 ml (0,14 mol) tionyylikloridia kuumennettiin palautusjäähdyttäen, kunnes ei enää kehittynyt kaasua. Seoksen annettiin jäähtyä ja haihtuvat komponentit poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäi jäljelle vihertävän keltainen öljy, joka jähmettyi seistessä. Jähmeä aine liuotettiin 250 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja saatu liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 2,6-cis-dimetyylipiperatsiinia 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, pitämällä lämpötila alle 30°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h ajan ja seos kaadettiin 500 ml:aan vettä. Kerrokset erotettiin ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 10 kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Seos jaettiin metyleenikloridilla (300 ml) ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatu öljy liuotettiin eetteriin (500 ml) ja suodatettiin 8x6 cm "forisil"-kerrok-sen lävitse ja uutettiin kahdesti 100 ml :11a 10-%:ista etikkahappoa. Vesiuutteet yhdistettiin, pestiin 100 ml:11a eetteriä ja neutraloi- 22 6 5 2 4 4 tiin 28-%:isella ammoniumhydroksidilla. Vesipitoinen seos uutettiin kahdella 250 ml:n annoksella eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kuivattiin 50°C:ssa 18 h ajan paineen ollessa 0,1 mm Hg, jolloin saatiin 3-(9-karbatsolyyli)-1-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)-1-propanoni keltaisena lasina.

B. 9-/3-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyll7karbatsoli

Liuosta, jossa oli 27 g (80 mmol) 3-(9-karbatsolyyli)-1-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)-1-propanonia 250 ml:ssa tolueenia, käsiteltiin 30 ml:lla (105 mmo'1) "Red-Al"-liuoksella (natrium-bis-(2-metoksietoksi)aluminiumhydridi tolueenissa, 3,5 M), joka lisättiin 45 min aikana huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 2 h ajan ja sitten lisättiin annoksittain 24 ml vettä. Tolueenikerros dekantoitiin, pestiin neutraaliksi vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin jäi jäljelle valkoinen kiinteä aine. Tämä trituroitiin 50 ml:n kanssa heksaania ja suodatettiin, jolloin saatiin 17,2 g (66 %) 9-/3-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7karbatsolia, sp. 103-105°C.

Alkuaineanalyysi: C21H27N3

Laskettu C 78,46 % H 8,47 % N 13,07 % Löydetty C 78,43 % H 8,54 % N 12,95 %

Claims (1)

1. 23 6 5 2 4 4 Menetelmä psykotrooppisena aineena käyttökelpoisen 9-^3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsiini)propyyli/karbatsolin valmistamiseksi, jonka kaava on (A) Cco ,CH2>3 (A) Λ HjC i CH3 H tai sen suolan tai tällaisen suolan solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CH- \ HN - (ch2)3- Z (II) / CH3 tai p N -(ch2>3- Z (IIA) O _______ · T-- 24 65244 joissa kaavoissa Z on poistuva atomi tai ryhmä, saatetaan reagoimaan karbatsolin tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa vastaavasti 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinin kanssa, tai b) aldehydi, jonka kaava on CH Ύ~λ ^f-CH2.CH2.CHO (IIE) ch3 tai <K |l-CHo.CH_.CH0 (IIF) ö saatetaan reagoimaan karbatsolin vastaavasti 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinin kanssa, minkä jälkeen pelkistetään selektiivisesti, tai c) pelkistetään selektiivisesti yhdiste, jonka kaava on VII \ i u r2 /-o N-C -C -C - N N-H (VII) O ' ' ‘ w'"! jossa kaksi vetyatomia yhdessä tai useammassa 1-5 numeroidussa hiiliatomissa on korvattu okso-ryhmällä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan karbatsoliemäkseksi, sen suolaksi tai sen suolan solvaatiksi. 6 5 2 4 4 25 Förfarande för framställning av 9-/3-(3,5-cis-dimetylpiper-azin)propyl7karbazol> vilken är användbar säsom ett psykotropiskt ämne och vilken har formeln (A) cxxj l|CH2>3 (A) l'X H3C I CH3 H eller ett sait därav eller ett soivat av ett sädant sait, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln CH., Υλ HN N- (CH ) _ Z (II) \_/ ch3 p N-- (CH2) 3--Z (HA) \J?