FI86174C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86174C FI86174C FI844729A FI844729A FI86174C FI 86174 C FI86174 C FI 86174C FI 844729 A FI844729 A FI 844729A FI 844729 A FI844729 A FI 844729A FI 86174 C FI86174 C FI 86174C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- pyridyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 4
- -1 diisopropylamino Chemical group 0.000 claims description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- VDKMYSMWQCFYBQ-UHFFFAOYSA-N diprafenone Chemical compound CCC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VDKMYSMWQCFYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950002948 diprafenone Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000004900 1,1-dimethylpropylamino group Chemical group CC(CC)(C)N* 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWNZUBUBIULHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyphenyl)-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CN=C1 CRWNZUBUBIULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDRIFAQXIJNJT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-(propylamino)propoxy]-1-phenyl-3-thiophen-2-ylpropan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OCC(O)CNCCC)CC1=CC=CS1 XJDRIFAQXIJNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEACHVBPYXNLX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroperoxy-2-(1-methylpyrrol-2-yl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound OOC(C(=O)C1=CC=CC=C1)(C)C=1N(C=CC=1)C ZUEACHVBPYXNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPGMXJLFWGRMZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-beta-phenylpropiophenone Natural products OC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JCPGMXJLFWGRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Chemical class 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Machine Translation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 86174
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substi-tuoitujen 2-hydroksipropiofenonien aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti sesti käyttökelpoisten β-substituoitujen 2-hydroksipropiofenonien uusien aminopropanoli johdannaisten valmistamiseksi. Näitä uusia aminopropanolijohdannaisia voidaan käyttää rytmihäiriöiden vastaisina aineina.
10 DE-hakemusjulkaisuista 2 001 431, 3 133 814 ja 3 226 863 on tunnettua, että 2-hydroksi-B-fenyylipropiofe-nonin aminopropanolijohdannaisilla on sykinnän rytmihäiriöitä vastustava vaikutus. Tämä pätee erityisesti 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliaminopropoksi)-β-fenyylipropiofeno-15 nihydrokloridiin, joka on nimellä Propafenon tunnettu rytmihäiriölääke .
Tämän keksinnön tehtävänä on sitä vastoin asettaa käytettäväksi suun kautta antamisen jälkeen vaikutustehon suhteen parannettuja rytmihäiriöiden vastaisia aineita.
20 Nyt on keksitty, että aminopropanolijohdannaisilla,
joilla on kaava I
° ΓΛ aC-CH2-CH,-(Het) o-ch2-ch-ch2-nr1r2
: “ OH
jossa ryhmä NR1R2 on piperidiini- tai di-isopropyyliamino-V." 30 ryhmä tai R1 on n-propyyli, isopropyyli, syklopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, sek-pen-tyyli, isopentyyli, neopentyyli, 2-metoksietyyli tai . : . 2-metoksi-l-metyylietyyli ja R2 on vety ja Het tarkoittaa ryhmiä 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, ; ·’ 35 4-pyridyyli, 2-furyyli, 2-(1-alkyyli)-pyrrolyyli, 3—(1— alkyyli )-pyrrolyyli ja 4-( 1-alkyyli )-pyratsolyyli, jolloin 2 86174 alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti siedettävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä erityisesti mainit-5 tavia ovat ne, joissa ryhmä NR1!*2 tarkoittaa piperidiini-tai di-isopropyyliaminoryhmää. Erityisen edullisia hetero-syklisiä ryhmiä ovat pyridyyli-, 2-(1-metyyli)-pyrrolyy-li-, 3-(1-metyyli)-pyrrolyyli- ja 4-(1-metyyli)-pyratsol-yyliryhmä.
10 Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden lisäksi mai nittakoon esimerkinomaisesti: 2-( 2' -hydroksi-3' -isopropyyliaminopropoksi )-6-( 2-tienyy-li)-propiofenoni, 2- ( 2'-hydroksi-3'-n-pentyyliaminopropoksi)-6-(2-tienyy-15 li)-propiofenoni, 2- [2 ’ -hydroksi-3' - (2-metoksietyyliamino ) -propoksi ] -6- ( 2-tienyyli)-propiofenoni, 2-(2' -hydroksi-3' -n-propyyliaminopropoksi )-8-(3-tienyyli)-propiofenoni, 20 2- ( 2 ' -hydroksi-3 ' -n-propyyliaminopropoksi ) -6- ( 2-pyridyy- li)-propiofenoni, 2- ( 2 ' -hydroksi-3 ' -n-propyyliaminopropoksi ) -S- ( 4-pyridyy-li)-propiofenoni ja 2-( 2' -hydroksi-3' -tert-butyyliaminopropoksi )-6-( 2-furyy-25 li )-propiofenoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-: -: ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
'-· a) yhdiste, jolla on kaava II
30 0 [οΤ^^^Θ (ii)
o-CH2-A
3 86174
A ?H
jossa A on ryhmä -CH—CH2 tai -CH-CH2-B, jossa B on nukleo-fuginen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 5 HNR1R2 (III) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai
b) yhdiste, jolla on kaava IV
10 (ρΤ^<3>
15 OH
jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti ja mahdollisesti näin saadut yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloikseen fysiologisesti siedettä-20 villä hapoilla.
Menetelmän a) tapauksessa poistuva ryhmä B on edullisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi. Edelleen tulevat esimerkinomaisesti kysymykseen rengasliitteisinä poistuvina ryhminä aromaattiset tai ali-25 faattiset sulfonihapporyhmät, kuten p-tolueenisulfonihap- po- tai metaanisulfonihapporyhmä.
Reaktiot saatetaan tapahtumaan huoneen lämpötilassa tai korkeammissa lämpötiloissa, edullisesti lämpötilassa 50 - 120 °C. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan ilmakehän ” 30 paineessa tai suljetussa astiassa korotetussa paineessa : mahdollisesti esitetylle lämpötila-alueelle kuumentaen.
Lähtöyhdisteet voidaan saattaa reagoimaan suoraan, .*. : ts. lisäämättä laimennusainetta tai liuotinta. Edullisesti reaktiot saatetaan kuitenkin tapahtumaan inertin laimen-35 nusaineen tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alemman 4 86174
alkoholin, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metanolin, etanolin tai propanolin, edullisesti isopropanolin tai etanolin; alemman tyydyttyneen dialkyylieetterin, dialkyyligly-kolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieette-5 rin, 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaa-nin; bentseenin tai alkyylibentseenin, kuten tolueenin tai ksyleenin; tai alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai oktaanin; alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketönin tai metyyli-isobutyyli-10 ketonin; dialkyyliformamidin, kuten dimetyyli- tai dietyy-liformamidin läsnäollessa; dimetyylisulfoksidin läsnäollessa tai veden läsnäollessa tai mainittujen liuottimien seoksissa. Myös ylimäärin käytetty amiini, jolla on kaava HNR1R2, sopii mahdolliseksi laimennusaineeksi tai liuoksek-15 si. O
Edullisia liuottimia yhdisteiden II (R = -CH—CH2) reaktiossa amiinin HNR1R2 kanssa ovat alemmat alkoholit, erityisesti etanoli tai isopropanoli, jolloin reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa 50 - 120 °C ja 20 normaalipaineessa.
Täydellinen reaktio riippuu reaktiolämpötilasta ja on yleensä päättynyt 2-15 tunnissa. Reaktiotuote voidaan ottaa talteen sinänsä tavallisella tavalla, esim. suodattamalla tai tislaamalla laimennusaine tai liuotin reaktio-25 seoksesta. Saatujen yhdisteiden puhdistaminen tapahtuu ta valliseen tapaan, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä jostakin liuottimesta, muuttamalla happoadditioyhdisteeksi tai pylväskromatografiällä.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat osaksi tun-30 nettuja tai niitä voidaan valmistaa seuraavasti.
.' .'· o-hydroksiasetofenonia kondensoidaan heterosyklisen aldehydin kanssa a,β-tyydyttymättömiksi ketoneiksi kirjal-; lisuudesta tunnetuin menetelmin, joita on selostettu esi- merkiksi julkaisuissa Org. Reactions, nide 16, sivulta 1 35 alkaen, John Wiley Verlag, New York, 1968; Houben-Weyl, 5 86174
Methoden der organischen Chemie, nide 7/2b, sivulta 1 457 alkaen, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976; tai Chem. Ber. 94, (1961), s. 26. Nämä ketonit hydrataan katalyyttisesti vastaaviksi β-substituoiduiksi 2-hydroksipropiofenoneiksi 5 samoin kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi julkaisussa R. N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals", s. 282, Academic Press 1967, on selostettu.
Näiden β-substituoitujen 2-hydroksipropiofenonien 10 muuttaminen kaavan II mukaisiksi propiofenoneiksi tapahtuu alkyloimalla epihalogeenihydriinillä tai 1,3-dihalogeeni-2-propanolilla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Epihalogeenihydriineinä tulevat kysymykseen epi-kloorihydriini, epibromihydriini tai epijodihydriini, ja 15 1,3-dihalogeeni-2-propanoleina tulevat kysymykseen erityi sesti 1,3-dikloori-2-propanoli ja 1,3-dibromi-2-propanoli.
β-substituoitujen 2-hydroksipropiofenonien reaktiot kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan lämpötilassa 50 - 80 °C normaalipaineessa tai korote-20 tussa paineessa inertissä laimennusaineessa tai liuotti-messa, esim. asetonissa, metanolissa tai dimetyyliformami-dissa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin ollessa läsnä happoa sitovana aineena.
β-substituoituja 2-hydroksipropiofenoneja ja lähtö-25 yhdisteitä II voidaan osittain käyttää ilman edeltävää puhdistamista suoraan seuraavissa reaktiovaiheissa.
: Menetelmä b) onnistuu hyvin alkoholipitoisessa liuoksessa. Katalyyteiksi sopivat erityisesti jalometalli-katalyytit, kuten palladium/hiili.
:· 30 Keksinnön mukaisesti saaduilla kaavan I mukaisilla . yhdisteillä on alifaattisen sivuketjun hiiliatomilla 2- kiraalikeskus ja ne saadaan rasemaatteina, jotka voidaan . . erottaa optisesti aktiivisiksi antipodeiksi tunnetuin me- netelmin, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisiä suo-35 loja optisesti aktiivisten apuhappojen, kuten dibentsoyy- 6 86174 liviinihapon, kamferi-10-sulfonihapon, ditoluyyliviiniha-pon tai 3-bromikamferi-8-sulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti fysiologisesti siedettävän hapon happoaddi-5 tiosuolaksi. Tavallisina fysiologisesti siedettävinä orgaanisina tai epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo, ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viini-10 happo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipii-nihappo tai bentsoehappo, tai ne voidaan löytää julkaisusta Fortschritte der Arzneimittelforschung, nide 10, ss. 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel ja Stuttgart, 1966.
Happoadditiosuolat saadaan yleensä sinänsä tunne-15 tulla tavalla sekoittamalla vapaa emäs tai sen liuoksia vastaavan hapon tai sen liuosten kanssa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten me-tanolissa, etanolissa tai propanolissa, tai alemmassa ke-tonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai me-20 tyyli-isobutyyliketonissa, tai eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Parempaa kiteiden erottumista varten voidaan käyttää myös mainittujen liuosten seoksia. Lisäksi voidaan valmistaa kaavan I mukaisten aminopropanolijohdannaisten happoadditio-25 yhdisteiden farmaseuttisesti toisiaan korvaavia vesipitoisia liuoksia liuottamalla vapaata emästä vesipitoiseen happoliuokseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat sopivat · 30 sykinnän rytmihäiriöitä vastustavien, B-sympatolyyttisten ja Ca-antagonististen ominaisuukseensa ansiosta erityisesti sydämen rytmihäiriöiden farmakoterapiaan ja äkillisen ; sydänkuoleman ehkäisyyn ja sepelvaltimosairauksien hoi- -.· toon. Ne ovat vaikutusteholtaan suun kautta annettaessa 35 selvästi parempia kuin tunnettu vaikutusaine Propafenon.
«» · 7 86174
Terapeuttiset aineet tai valmisteet valmistetaan tavallisten kanto- tai laimennusaineiden ja yleisesti käytettyjen farmaseuttis-teknisten apuaineiden kanssa, jotka vastaavat toivottua antotapaa, sopivalla annostuksella 5 tunnettuun tapaan [vrt. r. Voigt, Lehrbuch der pharmazeu-tischen Technologie, VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berliini (1975)].
Terapeuttisina yksittäisannoksina tulevat kysymykseen annokset väliltä 1 - 500 mg, edullisesti 5 - 100 mg.
10 Edullisesti valmisteet ovat antomuodossa, joka so pii suun kautta annettavaksi. Tällaisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, rakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai varastomuo-dot.
15 Tietenkin kysymykseen tulevat myös ruoansulatuska navan ulkopuolisesta annettavat valmisteet, kuten ruiske-liuokset. Valmisteista mainittakoon edelleen esimerkkeinä myös peräpuikot.
Käytännön käyttöä varten keksinnön mukaisesti saa- 20 dut yhdisteet muokataan galeenisessa lääkeopissa tavallisten kantoaineiden kanssa. Vastaavat tabletit voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla vaikutusaine tunnettujen apuaineiden, esimerkiksi inerttien jatkoaineiden, kuten deks-troosin, sokerin, sorbiitin, polyvinyylipyrrolidonin, man-*.* ' 25 niitin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitoso kerin; hajotusaineiden, kuten maissitärkkelyksen, algiini-hapon tai polyvinyylipyrrolidonin; sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin; 1lukuaineiden, kuten magne-siumstearaatin tai talkin; ja/tai aineiden hitaasti va-. 30 pauttavan vaikutuksen saavuuttamiseksi kanssa, kuten kar-boksipolymetyleenin, karboksimetyyliselluloosan, selluloo-. . sa-asetaattiftaalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa.
Tabletit voivat koostua myös useammista kerroksista.
Vastaavasti voidaan rakeita valmistaa päällystämäl-: · : 35 lä analogisesti tablettien kanssa valmistettuja ytimiä ta- 8 86174 vallisesti raepäällysteissä käytetyillä aineilla, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonilla tai sellakalla, arabiku-milla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Tällöin voi rakeen vaippa myös koostua useammista kerroksista, 5 jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen vaikutusainei-den liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää makua parantavia aineita, kuten sakkariinia, syklamaattia tai 10 sokeria, sekä esim. aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Ne voivat lisäksi sisältää suspendoi-misapuaineita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, tai säilöntäaineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Vaikutusaineita sisältäviä kapseleita voidaan val-15 mistaa esimerkiksi siten, että vaikutusaine sekoitetaan inertin kantimen, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tätä varten tarkoitettujen kantimien, kuten 20 neutraalien rasvojen tai polyetyleeniglykolin tai niiden johdannaisten kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.
A) Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
V : 25 3-okso-l-( 2-tienyyli )-3-(21 -hydroksifenyyli )-pro- :/·" peeni : Seokseen, jossa oli 150 g etanolia ja 20 g NaOH:a 100 ml:ssa vettä, lisättiin huoneen lämpötilassa 20,4 g o-hydroksiasetofenonia ja 16,8 g tiofeeni-2-aldehydiä.
30 Reaktioseosta pidettiin hyvän sekoituksen alaisena 60 minuuttia 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen neutraloitiin . . 2 N HCl:lla hyvän jäähdytyksen alaisena. Syntynyt sakka ; imusuodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kiteytettiin '·' 1 sen jälkeen uudelleen asetoni/vedestä. Saatiin 24,5 g (71 35 %:n saanto) keltaisia kiteitä, joiden sp. oli 98 °C.
· • · · 9 86174
Yhdenmukaisesti valmistettiin: 3-okso-l-(2-furyyli)-3-(21-hydroksifenyyli)-propeeni; sp. 106 °C; 3-okso-l-(3-pyridyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli)-propeeni; 5 sp. 152 °C; 3-okso-l-[2-( 1-metyylipyrrolyyli) ] —3— (2' -hydroksifenyyli )-propeeni; sp. 80 - 84 °C; 3-okso-l-[3-( 1-metyylipyrrolyyli ) ] -3- ( 2 ' -hydroksifenyyli )-propeeni; sp. 117 - 120 °C; ja 10 3-okso-l-[4—(1-metyylipyratsolyyli)]-3-(2'-hydroksifenyy li ) -propeeni; sp. 152 °C.
Esimerkki II
2-hydroksi-6-(2-tienyyli)-propiofenoni 8 g 3-okso-l-(2-tienyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli)-15 propeenia liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja hydrattiin Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa 40 - 50 °C:ssa normaalipaineessa. Noin 4 tunnin kuluttua oli vedyn vastaanotto päättynyt. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin eroon katalyytistä ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. 20 Eristettiin 7,6 g (95 %:n saanto) väritöntä, öljymäistä jäännöstä, joka kiteytyy pitkään seistyään; sp. 38 - 42 °C. Yhdenmukaisesti valmistettiin: 2-hydroksi-6-(2-furyyli)-propiofenoni; öljymäinen; 2-hydroksi-6-(3-pyridyyli)-propiofenoni; sp. 68 - 73 °C; 25 2-hydroksi-O-[2-(1-metyylipyrrolyyli)]-propiofenoni;öljy- ; mäinen; 2-hydroksi-6-[3-(1-metyylipyrrolyyli)]-propiofenoni; sp. 44 - 45 °C; ja 2-hydroksi-S-[4—(1-metyylipyratsolyyli)]-propiofenoni; ... 30 sp. 74 - 79 °C.
Esimerkki III
- : 2-(2',31-epoksipropoksi)-3-(2-tienyyli)-propio- fenoni 8,2 g 2-hydroksi-8-(2-tienyyli)-propiofenonia pi-: ‘ : 35 dettiin 15,5 g:n kanssa epikloorihydriiniä 10,7 g:n vede- 10 861 74 töntä K2C03:a läsnäollessa 25 ml:ssa DMF:a 20 tunnin ajan 80 °C:ssa hyvän sekoituksen alaisena. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 150 ml vettä, uutettiin useita kertoja eetterillä, yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin Na2C04:lla ja 5 liuotin ja ylimääräinen epikloorihydriini tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäi 9,2 g (91,5 %:n saanto) öljymäistä jäännöstä, jota käytettiin ilman lisäpuh-distusta.
Yhdenmukaisesti valmistettiin kaikki tavalliset 10 glysidieetterit ja käytettiin ilman enempää puhdistamista seuraavaa reaktiota varten.
Esimerkki IV
2-[2 *-hydroksi-31 -(N-isopropyyli-N-bentsyyli)-amino]-propoksiasetofenonihydrokloridi 15 20 g 2-( 2 ', 3' -epoksipropoksi )-asetofenonia liuotet tiin 150 ml:aan isopropanolia ja lisättiin 16 ml N-isopro-pyyli-N-bentsyyliamiinia. Seosta keitettiin 8 tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt jäännös 20 muutettiin eetterisellä kloorivetyhapolla hydrokloridiksi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetoni/metanoli/eetteristä saatiin 25,1 g (64 %:n saanto) ainetta, jonka sp. oli 143 - 146 °C.
Esimerkki V
'.· : 25 3-okso-l-( 3-pyridyyli )—3—[2—( 2 1 - hydroksi-3 1 -(N-
Vi isopropyyli-N-bentsyyliamino)-propoksi)-fenyyli]- : .. propeeni 10 g 2-[2 ' -hydroksi-3 '-( N-isopropyyli-N-bentsyy--t- li )-amino]-propoksiasetofenonia liuotettiin 300 ml:aan me- 30 tanolia ja kondensoitiin 3,3 g:n kanssa pyridiini-3-alde-hydiä 4 g:n NaOHra läsnäollessa 5 - 6-tuntisella lämmittä-. . misellä 45 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 500 ml *_ vettä ja näin saatiin 8 g keltaisia kiteitä (64 %:n saan- ' to); sp. 145 °C.
11 86174 B) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliaminopropoksi)-B-(2-tienyyli)-propiofenonihydrokloridi 5 8 g 2-(2',3'-epoksipropoksi)-8-(2-tienyyli)-pro- piofenonia ja 9,5 g n-propyyliamiinia liuotettiin 150 ml:aan isopropanolia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa; jäljelle jäi 10,3 g öljymäistä 10 jäännöstä, joka pitempään seistessään kiteytyi. Eristettiin eetterisen kloorivetyhapon avulla, uudelleenkiteyttä-misen jälkeen asetoni/metanoli/eetteristä, 3,5 g (35 %:n saanto) hydrokloridia; sp. 163 °C.
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin 15 vastaavista lähtöaineista seuraavat yhdisteet:
Esim. Het j NR1R2 Sp. Suola Molek. Summako (°C) paino kaava i 20 2 Jj Π 150-155 hydro- 367,5 C19H26C1N04 1^0^ kloridi ! 3 Π j"j NH—^ 103 vapaa 344 C20H28N203 i N ^ emäs
1 i I
CH3 I
' : : 25 4 j 137-138 fuma- 461 ! C24H32N207 raatti 5 N^ 118 1/2 fuma- 444 C25H36N205 :· raatti
_, i . i I
6 ΰ j] | 132 hydro- 380,2 C20H29C1N203; 30 kloridi j
CH3 I
. . 7 -"- NH—^ | 151-153 1/2 fuma- 402 C22H30N205 j raatti j 8 -"- NH -f- 150-153 -"- 416 C23H32N205 : ‘ : 35 ' (jatkuu...) i2 861 74
Esim. Het NRV Sp. Suola Molek. Summa- n*° i | (°C) paino kaava 5 I iji ~νΪΓ^\^ | 122 hydro- 381,5 C19H28C1N303 ^ ! i kloridi
ch3 I
10 NH-( 122-125 | 381,5 ! C19H28C1N303! 11 NH-/1 140-143 oksa- 433 C21H27N307 10 t ^ laatti 12 NH^V i3i fuma- 489 j C25H35N307 raatti j 13 185-188 hydro- j 395,5 ! C20H30ClN3O3 1 /—v kloridi' 15 14 N\__/ 122-125 408,5 ; C21H30C1N303 I 0CH3 ' j 15 NH 72-76 fuma- 491 | C24H33N308 raatti _:____I_ 20
Esimerkki 16 2-( 2' -hydroksi-3 ' -isopropyyliaminopropoksi )-B-( 3-pyridyylipropiofenonj)-oksalaatti 8 9 3-okso-l-(3-pyridyyli)-3-[2-(2'-hydroksi-3'-25 (N-isopropyyli-N-bentsyyliamino)-propoksi ) -fenyyli] -pro-.· peenia liuotettiin etikkaesteriin (150 ml) ja hydrattiin
Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa normaalipaineessa 40 *: - 50 °C:ssa vedyn vastaanoton päättymiseen (320 cm3) asti.
Katalyytin eroonsuodattamisen jälkeen liuotin tislattiin 30 pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäi 8,1 g väritöntä, öljymäistä 2-[2'-hydroksi-3'-(N-isopropyyli-N-bentsyyli-. . amino)-propoksi]-6-(3-pyridyyli)-propiofenonia, joka ilman ; _· enempää puhdistamista hydrattiin 200 ml:ssa etanolia 0,8 ' g:n Pd/C-katalyyttiä (10-%:ista) läsnäollessa normaalipai- 35 neessa 40 - 50 °C:ssa vedyn vastaanoton päättymiseen asti.
• · ψ · i3 861 74
Katalyytin poissuodattamisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin asetoniin ja lisättiin oksaalihappoa (liuotettuna etanoliin). Eetterin lisäämisen jälkeen eristettiin 2,5 g 5 (26 %:n saanto) kiteitä, joiden sp. oli 92 - 96 °C.
C) Käyttö
Farmakologiset tutkimukset rytmihäiriöitä vastustavan vaikutuksen määrittämiseksi verrattuna tunnettuihin rytmihäirölääkkeisiin Propafenon {2-( 2' -hydroksi-3' -n-pro-10 pyyliaminopropoksl)-c0 -fenyylipropiofenoni (DE-OS
2 001 431)} ja Diprafenon {2-[2-hydroksi-3-(1,1-dimetyyli-propyyliamino)-propoksi] - O'fenyylipropiofenoni (DE-OS
3 133 814)} suoritettiin koirilla, koska Propafenon'in aineenvaihdunta tapahtuu tällä eläinlajilla samalla tavalla 15 kuin ihmisellä [vrt. H. G. Hege et ai., European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 9, (1984), s. 41; ja H. G. Hege et ai., Arzneimittelforschung/Drug Research 9, (1984), s. 34].
Käytettiin uros- ja naaraspuolisia sekarotuisia 20 koiria, jotka painoivat 12 - 15 kg. Testattavien aineiden antaminen tapahtui suun kautta 40 minuuttia ennen Pento-barbital/Na-narkoosin (30 mg/kg, laskimonsisäisesti) aloittamista. Sydämen rytmihäiriöt aiheutettiin Aconi-tin'in (5 pg/kg.min) infuusiolla. Infuusio alkoi 60 mi-25 nuuttia aineen antamisen jälkeen. Käsittelemättömillä eläimillä esiintyi EKG:ssä rytmihäiriöitä (P:n häviötä tai : ·.: kääntymistä, kammio-nopeusrytmihäiriöitä) keskimääräisesti 6,4 ± 0,29 minuutin infuusion kestoajan jälkeen.
Kun keksinnön mukaisesti valmistettuja aineita an-30 netaan annoksena 10 mg/kg, pitenee rytmihäiriöiden alkami- - ·, seen kuluva aika. Propafenon'iin ja samanarvoiseen Dipra- fenon’iin verrattuna on tämä pidentyminen kaksi (esimerkki 4) - kuusi (esimerkki 7) kertaa suurempi; rytmihäiriön - ; vastainen vaikutus on siis suurempi (taulukko 1).
i4 861 74
Taulukko 1
Rytmihäiriöitä vastustava vaikutus koiran Aconitin-arrytmiaan (10 mg/kg; annettu suun kautta) 5 Esimerkki Aconitin-infuusiokeston n:o_piteneminen ( & % )_ 9 154 3 85 12 137 10 4 70 5 85 7 193
Propafenon 34
Diprafenon 33 15 _
Edelleen näitä aineita testattiin niiden vaikutuksen suhteen rytmihäiriöihin sepelvaltimon sitomisen jälkeen. Tämä testimenetelmä sallii päätelmien tekemisen vai-20 kutuksesta infarkti-rytmihäiriöihin ihmisellä.
Käytettiin uros- ja naaraspuolisia Beagle-koiria, joiden kehon paino oli 9 - 15 kg. Vasemman sepelvaltimon alahaara (Ramius descendes) sidottiin Harris'in [Circulation 1, (1950), ss. 1 318 - 1 328] muunnetun menetelmän 25 mukaisesti. Tästä aiheutuu elektrokardiografisesti osoi-: tettavia sydämen tiheälyöntisyyksiä, useimmiten alkuperäl- :/-· tään erilaisia kammiorytmihäiriöitä, joihin liittyy P-hä- viötä, QRS-vääristymää ja T-aaltojen nousua.
Mittasuureena antiarrytmisen vaikutuksen määrittä-... 30 miseksi toimi normaalin sydäntoiminnan taajuus (%), joka määritettiin 100 minuutin kontrollijakson aikana 5 minuutin välein. Edellytyksenä aineen antamiselle tänä kontrolli jaksona ei saanut esiintyä enempää kuin 29 % normaaleja * sydämen lyöntejä. Aineen antamisen jälkeen arvioitiin EKG
' 35 ensin kuten kontrolli jaksossa 100 minuutin ajan 5 minuutin is 86174 välein ja sen jälkeen vielä 200 minuuttia 10 minuutin välein.
Kuten taulukosta 2 käy ilmi, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut aineet myös tässä koemallissa tehokkaam-5 pia kuin Propafenon ja Diprafenon. Siten esimerkki 9 jo noin 5 kertaa pienemmällä annoksella suun kautta estää rytmihäiriöt yhtä tehokkaasti kuin Propafenon ja selvästi voimakkaammin kuin Diprafenon. Esimerkit 5 ja 7 ovat annoksella 10 mg/kg aktiivisempia kuin Propafenon ja Dipra-10 fenon samoilla annoksilla.
Taulukko 2
Esimerkki Normaalin sydäntoiminnan lisääntymi-15 n:o nen (%) _annos mg/kg 4,64_10,0 21,5 5 66 7 92 9 74 - - 20 Propafenon 5 40 70
Diprafenon - - 43
Naaraspuolisilla NMRI-hiirillä (paino 24 - 28 g) 25 suoritetut myrkyllisyysmääritykset (antaminen vatsaontelon sisäisesti) osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden kuolettavat annokset ovat samaa suuruusluokkaa kuin vertailuaineilla. Tästä käy ilmi, että vaikutuksen lisääntyminen ei etene yhdessä vastaavan myrkylli-... 30 syyslisäyksen kanssa (taulukko 3).
16 861 74
Taulukko 3
Kuolettavat annokset kerta-antamisen jälkeen (vatsaontelon sisäisesti) hiirillä 5 Esimerkki n:o LD 50 (mg/kg (a) 9 31,6 3 68,1 12 68,1 10 4 46,4 5 68,1 7 46,4
Propa fenon 46,4
Diprafenon 68,1 15 _ a) likiarvoja
Claims (6)
- 0-CH2-CH-CH2-NR1R2 OH jossa ryhmä NR1!*2 on piperidiini- tai di-isopropyyliamino-ryhmä tai R1 on n-propyyli, isopropyyli, syklopropyyli, 15 n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, sek-pen- tyyli, isopentyyli, neopentyyli, 2-metoksietyyli tai 2-metoksi-l-metyylietyyli ja R2 on vety ja Het tarkoittaa ryhmiä 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-furyyli, 2-(1-alkyyli)-pyrrolyyli, 3-(l-20 alkyyli)-pyrrolyyli ja 4-(1-alkyyli)-pyratsolyyli, jolloin alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti siedettävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II 25 0 ^"o-ch2-a 30 O OH / \ I . . jossa A on ryhmä -CH—CH2 tai -CH-CH2-B, jossa B on nukleo- fuginen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kans-·] 35 sa, jolla on kaava « 86174 HNRJR2 (III) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 5 b) yhdiste, jolla on kaava IV [Oi av>
- 10. NR*R2 OH jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti ja mahdollisesti näin saadut yhdisteet 15 muutetaan happoadditiosuoloikseen fysiologisesti siedettävillä hapoilla. • * -• * * « * * * • » · 19 861 74 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara aminopropanolderivat med formeln I 5 aC-CH2-CH2-f Het) (I) o-ch2-ch-ch2-nr1r2
- 10 OH väri gruppen NR1R2 är en piperidin- eller diisopropylamino-grupp eller Rl är n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-bu-tyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sek-pentyl, isopen-15 tyl, neopentyl, 2-metoxietyl eller 2-metoxi-l-metyletyl och R2 är väte och -Het betecknar grupper 2-tienyl, 3-tie-nyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 2-(l-al-kyl)-pyrrolyl, 3-(1-alkyl)-pyrrolyl och 4-(1-alkyl)-pyraz-olyl, varvid alkylgruppen innehäller 1-3 kolatomer, samt 20 för framställning av fysiologiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II
- 0-CH2-A
- 30. OH / \ | väri A är en grupp -CH—CH2 eller -CH-CH2-B, väri B är en nukleofugisk avlägsnande grupp, bringas att reagera med en . . amin med formeln ‘ 35 HNR^2 (III) 20 8 6 1 74 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, eller b) en förening med formeln IV 0
- 5 Het j fOT ^ (iv) O ^ ^ NRXR2 OH 10 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, hydreras kataly-tiskt och de eventuellt sä erhällna föreningarna omvandlas tili sinä syraadditionssalter med fysiologiskt godtagbara syror. ► * ·
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833343671 DE3343671A1 (de) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
DE3343671 | 1983-12-02 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI844729A0 FI844729A0 (fi) | 1984-11-30 |
FI844729L FI844729L (fi) | 1985-06-03 |
FI86174B FI86174B (fi) | 1992-04-15 |
FI86174C true FI86174C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=6215907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI844729A FI86174C (fi) | 1983-12-02 | 1984-11-30 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5118685A (fi) |
EP (1) | EP0152556B1 (fi) |
JP (1) | JPS60136557A (fi) |
AT (1) | ATE25083T1 (fi) |
CA (1) | CA1233465A (fi) |
CS (1) | CS251090B2 (fi) |
DE (2) | DE3343671A1 (fi) |
DK (1) | DK158979C (fi) |
ES (1) | ES538161A0 (fi) |
FI (1) | FI86174C (fi) |
HU (1) | HU192625B (fi) |
IL (1) | IL73702A (fi) |
NO (1) | NO164771C (fi) |
ZA (1) | ZA849380B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4853408A (en) * | 1985-04-23 | 1989-08-01 | Roussel Uclaf | 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity |
FR2584070B1 (fr) * | 1985-06-27 | 1987-08-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. |
FR2624858B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1990-06-01 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de 2-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
DE3825561A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Basf Ag | P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
AT401726B (de) * | 1993-05-17 | 1996-11-25 | Gerhard Dr Ecker | O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA956632A (en) * | 1969-05-16 | 1974-10-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | Phenoxy-aminopropanol derivatives |
DE2001431C3 (de) * | 1970-01-06 | 1974-12-12 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben |
GB1560006A (en) * | 1977-08-18 | 1980-01-30 | Laroche Navarron Sa | Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof |
DE2835438A1 (de) * | 1978-08-12 | 1980-03-06 | Basf Ag | Aminopropanolderivate des 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrols |
JPS57188570A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Shionogi & Co Ltd | Benzylazole derivative |
DE3133814C2 (de) * | 1981-08-25 | 1983-12-22 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel |
DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
-
1983
- 1983-12-02 DE DE19833343671 patent/DE3343671A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-11-26 EP EP84114255A patent/EP0152556B1/de not_active Expired
- 1984-11-26 AT AT84114255T patent/ATE25083T1/de active
- 1984-11-26 DE DE8484114255T patent/DE3462136D1/de not_active Expired
- 1984-11-29 DK DK566684A patent/DK158979C/da active
- 1984-11-30 FI FI844729A patent/FI86174C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 HU HU844437A patent/HU192625B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 ES ES538161A patent/ES538161A0/es active Granted
- 1984-11-30 JP JP59252084A patent/JPS60136557A/ja active Granted
- 1984-11-30 NO NO844778A patent/NO164771C/no unknown
- 1984-11-30 CS CS849237A patent/CS251090B2/cs unknown
- 1984-12-02 IL IL73702A patent/IL73702A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-03 ZA ZA849380A patent/ZA849380B/xx unknown
- 1984-12-03 US US06/677,307 patent/US5118685A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-03 CA CA000469137A patent/CA1233465A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8601136A1 (es) | 1985-11-01 |
DK566684D0 (da) | 1984-11-29 |
US5118685A (en) | 1992-06-02 |
DK158979B (da) | 1990-08-13 |
HU192625B (en) | 1987-06-29 |
JPS60136557A (ja) | 1985-07-20 |
FI844729A0 (fi) | 1984-11-30 |
DK566684A (da) | 1985-06-03 |
CA1233465A (en) | 1988-03-01 |
HUT36802A (en) | 1985-10-28 |
NO164771C (no) | 1990-11-14 |
FI86174B (fi) | 1992-04-15 |
IL73702A (en) | 1988-03-31 |
NO164771B (no) | 1990-08-06 |
FI844729L (fi) | 1985-06-03 |
ES538161A0 (es) | 1985-11-01 |
IL73702A0 (en) | 1985-03-31 |
DK158979C (da) | 1991-01-07 |
DE3343671A1 (de) | 1985-06-20 |
NO844778L (no) | 1985-06-03 |
DE3462136D1 (en) | 1987-02-26 |
CS251090B2 (en) | 1987-06-11 |
EP0152556B1 (de) | 1987-01-21 |
JPH0552305B2 (fi) | 1993-08-05 |
ATE25083T1 (de) | 1987-02-15 |
EP0152556A1 (de) | 1985-08-28 |
ZA849380B (en) | 1985-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0303961B1 (en) | Novel antidepressants | |
US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
DE68913930T2 (de) | Serotonin- und Norepinephrin-Aufnahme-Inhibitoren. | |
JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
JPS62281858A (ja) | ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体 | |
CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
FI77224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
FI86174C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. | |
NO874194L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater | |
HU221317B1 (en) | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them | |
CZ279282B6 (cs) | Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů | |
CN106883141B (zh) | 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途 | |
FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
HU225956B1 (en) | 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same | |
FI92482B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-hydroksifenyyli)-1-propanoniyhdisteiden aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
JP3253096B2 (ja) | インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 | |
US4285942A (en) | Cyclododecanone oximes | |
HU181774B (en) | Process for preparing 1-amino-2-propanol derivatives | |
CN107043361B (zh) | 治疗心绞痛的化合物、制备方法及用途 | |
CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
KR100642844B1 (ko) | 이미다졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |