CS251090B2 - Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production - Google Patents

Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS251090B2
CS251090B2 CS849237A CS923784A CS251090B2 CS 251090 B2 CS251090 B2 CS 251090B2 CS 849237 A CS849237 A CS 849237A CS 923784 A CS923784 A CS 923784A CS 251090 B2 CS251090 B2 CS 251090B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydroxy
group
compounds
Prior art date
Application number
CS849237A
Other languages
English (en)
Inventor
Albrecht Franke
Wolfgang Spiegler
Hardo Siegel
Claus D Mueller
Philipsborn Gerda Von
Dieter Lenke
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS251090B2 publication Critical patent/CS251090B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Machine Translation (AREA)

Description

Předložený vynález se 'týká způsobu výroby nových aminopropanolových derivátů β-substituovaných 2-hydroxypropiofenonů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat zejména jako antiarytmika.
Z DE-OS 20 01 431, DE-OS 31 33 814 a DEOS 32 26 863 je známo, že aniinopropanolové deriváty 2-hydroxy-/--enylpropiofenonu jsou antiarytmicky účinné. To platí zejména pro 2- (2‘-hydroxy-3‘-n-propylaminopropoxy )-/-fenylρropiofenonhydrochlorid, který je znám jako antiarytmikum pod označením Propafenon.
Úkolem předloženého' vynálezu bylo dát k dispozici antiarytmika, která by byla, pokud jde o intenzitu účinku po orální aplikaci účinnější než antiarytmika dosavadní.
Nyní bylo zjištěno, že aminopropanolové deriváty substituovaných 2-hydroxypropiofenonů obecného vzorce I i!
W
Ί Z
O-CHgCH-CIH-NR R
OH v němž
R1 a Rz jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se až 9 atomy uhlíku nebo' dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem až 9 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxylakylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou popřípadě ve fenylové části substituovány alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
R1 a Rz tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, 5- až 7členný nasycený heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jednou nebo dvěma fenylovými skupinám nebo/a hydroxylovými skupinami a v kruhu popřípadě obsahuje jako další heteroatom atom kyslíku nebo atom dusíku, přičemž takovýho přídavný atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou sku (O pinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou a
znamená 2~thienylovou skupinu,
3-thienylovou skupinu,
2- pyridylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu,
4- pyridylovou skupinu, 2-furylovou skupinu,
2- (l-alkyl)pyrrylO’VOU skupinu,
3- (l-alkyl jpyrrylovou skupinu nebo
4- (1-alkyl jpyrazolylovou skupinu, přičemž alkylová skupina obsahuje vždy 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.
Ze sloučenin obecného vzorce I nutno zvláště zdůraznit ty sloučeniny, ve kterých skupina NRLR2 * znamená piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, morfolinoskupinu nebo diisopropylaminoskupinu, jakož i takové, ve kterých R1 nebo/a R2 znamenají atom vodíku, propylovou skupinu, butyíovou skupinu, pentylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku a hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž nutno zvlášť uvést n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butyíovou skupinu, n-pentylovou skupinu, sek.pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, t6'-inethoxyethylovou skupinu a β-hydroxyethylovou skupinu. Zvláště výhodnými heterocyklickými zbytky jsou pyridylová skupina, 2-(l-methyl)-pyrrylová skupina, 3-(l.-methyl)pyrrylová skupina a 4-(1.-methyljpyrazolylová skupina.
Kromě sloučenin uvedených v příkladech lze uvést například následující sloučeniny:
2- (2‘-hydroxy-3ť-isopropylaminopropoxyJ -β-
- (2-thienyl ] propiof enon
2- (2‘-hydroxy-3‘-n-pentylaminopropoxy J-/3-
- (2-thienyl) propiofenon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (2-methoxyethylamino) propoxy ]-β- (2-thienyl) propiof enon
2-(2‘-hydroxy-3‘-n-propylaminopropoxy)-/3-
- (3-thienyl Jpropiof enon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (2-hydroxyethylaminoJ propoxy]-^-(3-thienyl Jpropiofenon
2-[ 2‘-hydroxy-3‘- (2,2-dimethylpropylamino)propoxy ] -β- (3-thienyl Jpropiof enon
2- (2‘-hydroxy-3‘-n-propylaminopropoxy) -β-
- (2-pyridyl) propiof enon
2- (2‘-hydroxy-3‘-n-propylaminopropoxy ] -β-
- (4-pyridy 1) propiof enon
2- (2‘-hydroxy-3‘-terc.butylaminopropoxy) -β- (2-furyl) propiof enon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethylamino Jpropoxy ] -β- (2-f uryl Jpropiof enon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (2-dimethylaminoethylamino Jpropoxy ]-/?-[ 2- (1-methylpyrryl) Jpropiofenon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (4-methyl-l-piperazinyl) propoxy ]-β- [ 2- (1-methylpyrryl) ] propiofenon
2- (2(-11уЬгоху-3‘-р1рег1Ьторгороху) -β- [2-(1-methylpyrryl] jpropiof enon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (l-butin-3-ylamino) propoxy ]-β- [ 2 · (1-methylpyrryl) ] propiofenon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- [ 4- (2-methoxyf eny 1) -1-piperazinyl ] propoxy-^- [ 3- (1-methylpyrryl J ] propiofenon
2- (2‘-hydiOxy-3Lmorf olinopropoxy) -β- [4-(1-methylpyrazolylj ]propiofenon
2- [ 2‘-hy droxy-3‘- (4-methyl-l-piperazinyl J propoxy ]-β-[ 4- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon
2- (2‘-hydroxy-3‘-allylaminopropoxy) -./3- [ 4-
- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon
2-[ 2<-hydroxy-3‘- (3-dimethylaminopropy lamino ) propoxy ]-β- [ 4- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon
2- [ 2‘-hydroxy-34- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) propoxy ] -β- [ 4- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon
2- (2‘-hydroxy-3‘-aminopropoxy) -β- [ 4- (1-methylpyrazolyl ) ] propiofenon
2- (2‘-hydroxy-3‘-methylaminopropoxy) -β- [ 4-
- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon
2- (2‘-hydr oxy-3‘-cyklohexylaminopropoxy) -β- [ 4- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (2-/3,4-dimethoxyf eny 1/ethylamino Jpropoxy ] -β- [ 4- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se sloučenina obecného vzorce V
v němž
Het má shora uvedený význam, v libovolném pořadí katalyticky hydrogenuje a uvádí se v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI
Hal—CH2—A (VI) v němž
A znamená skupinu vzorce bez přídavku ředidla nebo rozpouštědla. Účelně se však reakce provádí v přítomnost, inertního ředidla nebo rozpouštědla, například nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, výhodně isopropanolu nebo ethanolu, nižšího· nasyceného dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo· cyklického· etheru, jako diethyletheru, 12-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo· dioxanu, benzenu nebo alkylbenzenu, jako toluenu nebo xylenu, nebo alifatického uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo oktanu nebo nižšího· alifatického ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, dialkylformamidu, jako dimethylformamidu nebo diethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo· v přítomnosti vody nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jako ředidlo nebo rozpouštědlo je rovněž vhodné nadbytečné množství používaného aminu obecného vzorce
HNRW
Výhodnými rozpouštědly při reakci sloučenin obecného vzorce II
přičemž
B znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, a
Hal znamená atom halogenu, a s aminem obecného vzorce III
HNR1R2 (ΠΙ) v němž
R1 a R2 mají shora uvedené významy, a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou na své fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami.
V obecném vzorci VI je odštěpitelnou skupinou B výhodně atom halogenu, zejména atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Dále mohou jako nukleofugní odštěpitelné skupiny přicházet v úvahu zbytky aromatické sulfonové kyseliny, jako zbytek p-toluensulfonové kyseliny nebo zbytek methansulfonové kyseliny.
Reakce se provádějí při teplotách místnosti nebo při vyšších teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120 °C. Reakce se mohou provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku a popřípadě za zahřívání na teploty shora uvedeného rozsahu.
Výchozí látky mohou reagovat přímo, tj.
v němž
A znamená skupinu vzorce χ·
X* *4
C i i‘ L i s л
Het má shora uvedený význam, které vznikají jako meziprodukty při reakci podle vynálezu, s aminem obecného vzorce III
HNRiR2 (III) v němž
Ri a R2 mají shora uvedený význam, jsou nižší alkoholy, zejména ethanol nebo isopropanol, přičemž reakce se provádí výhodně při teplotách od 50 do 120 °C a př atmosférickém tlaku.
Úplná konverze závisí na reakční teplotě a reakce je obecně ukončena během dvou až 15 hodin. Reakční produkt lze získat obvyklým způsobem, například filtrací nebo oddestilováním ředidla nebo· rozpouštědla z reakční směsi. Čištění získaných sloučenin se provádí obvyklým způsobem, například překrystalováním z rozpouštědla, převedením . na adiční sloučeninu s kyselinou nebo sloupcovou chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou zčásti známými látkami nebo se mohou vyrábět následujícím způsobem:
w-Hydroxyacetofenon se kondenzuje s heterocyklickým aldehydem za vzniku α,β-ηβ-nasycených ketonů podle metod známých z literatury, jako· například v Org. Reactions, sv. 16, str. 1 a další, John Wiley Verlag, New York, 1968, v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 7/2b, str. 1 457 a další, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976 nebo v Chem. Ber.94, 26 (1961).
Tyto ketony se katalyticky hydrogenují na odpovídající ^-substituované 2-hydroxypropiofenony podle metod známých z literatury, jako například v R. N. Rylander, „Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals“, str. 282, Academie Press 1967.
Převedením těchto /-substituovaných 2-hydroxypropiofenonů na propiofenony vzorce II se provádí alkylací působením epihalogenhydrinu nebo l,3-dihalogen-2-propanolu o sobě známými postupy.
Jako epihalogenhydriny přicházejí v úvahu epichlorhydrin, epiSromhydrin nebo epijodhydrin a jako l,3-dihalogen-2-propanoly přicházejí v úvahu zejména l,3-dichlor-2-propanol a l,3-dibrom-2-propanol.
Reakce /-substituovaných 2-hydroxypropiofenonů za účelem výroby sloučenin obecného· vzorce II se provádí při teplotách od 50 do 80 °C za atmosférického tlaku nebo za zvýšených tlaků v inertním ředidle nebo rozpouštědla, například v acetonu, methanolu nebo dimethylformamidu v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, jakožto činidla, které váže kyselinu.
/-Substituované 2-hydroxyproplofenony a výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou používat zčásti bez předchozího čištění pro následující reakční stupně.
Hydrogenace sloučeniny obecného· vzorce IV
v němž
R1 a R2 mají shora uvedené významy a (íS)
Het má význam uvedený pod vzorcem I, se provádí za dobrých výsledků v alkoholickém roztoku. Jako katalyzátory se hodí zejména katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako paládium na uhlí.
Sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu mají na atomu uhlíku 2 alifatického· postranního řetězce střed chirality a získávají se jako racemáty, které se mohou rozdělit známými metodami, například tvorbou diastereomerních solí s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako dibenzoylvinnou kyselinou, kafr-10-sulfonovou kyselinou, ditoluylvinnou kyselinou nebo 3-bromkafr-8-sulfonovou kyselinou, na opticky aktivní antipody.
Získané sloučeniny vzorce I se mohou popřípadě převádět na fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami, jako pro· tento· účel obvykle použitelné organické nebo anorganické kyseliny přicházejí v úvahu např.: chlorovodíková kyselina, bromovOdíková kyselina, fosforečná kyselina nebo sírová kyselina, a jako· organické kyseliny přicházejí v úvahu např. šťavelová kyselina, maleinová kyselina, fumiarová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, jablečná kyselina, citrónová kyselina, salicylová kyselina, adipová kyselina nebo benzoová kyselina nebo kyseliny uvedené v publikaci „Fortschritte der Arzneimittelfortchum“ sv. 10, str. 224 až 225, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.
Adiční soli s kyselinami se získávají zpravidla o sobě známým způsobem smísením volné báze nebo jejich roztoků s příslušnou kyselinou nebo s jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo· propanolu nebo nižším ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methylitoSuiylketonu nebo etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo· dioxanu. K lepšímu oddělení krystalů se mohou používat také směsi uvedených rozpouštědel. Kromě toho se mohou vyrábět také farmaceuticky upotřebitelné vodné roztoky adičních sloučenin aminopropanolových derivátů obecného vzorce I s kyselinami rozpuštěním volných bází · ve vodném roztoku kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami jsou v· · důsledku svých antiarytmických, a-sympatolytických a Ca-antagonistických vlastností vhodné zejména k farmakoterapii poruch srdečního rytmu a k profylaxi náhlé srdeční smrti, jakož i k léčení koronárních (IV) chorob srdce. Tyto nové účinné látky po · orální aplikaci zřetelné převyšují ve svém účinku dosud známý Propafenon.
Předložený vynález se tudíž týká také terapeutických přípravků, které vedle farmakologicky obvyklých nosných látek a ředidel obsahují sloučeninu vzorce I nebo její fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou, jako účinnou složku, jakož i použití těchto nových sloučenin pro· terapeutické účely.
Terapeutické prostředky, popřípadě přípravky se vyrábějí známým způsobem za použití obvyklých nosných látek nebo ředidel a obvykle používaných farmacenticky-technických pomocných látek v souhlase s požadovaným způsobem aplikace ve vhodné dávce (srov. R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB-Verlag Volg und Geundheit, Berlin 1975).
Jako terapeutické jednotlivé dávky přicházejí v úvahu dávky od 1 do 500 mg, výhodně od 5 do 100 mg.
Výhodné přípravky sestávají z aplikační formy, která je vhodná pro orální aplikaci. Takovými aplikačními formami jsou například tablety, tablety · s vrstvou filmu, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo suspenze nebo formy s depotním účinkem.
V úvahu přicházejí samozřejmě také parenterální přípravky, jako injekční roztoky. Dále lze jako· přípravky uvést například také čípky. Za účelem praktického použití se sloučeniny vyráběné podle vynálezu zpracovávají s nosnými látkami, obvyklými v galenické farmacii. Odpovídající tablety se mohou získat například míšením účinné látky se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako je dextrosa, cukr, sorbitol, polyv.inylpyrrolidon, mannitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, nebo laktosa, dále s látkami, které usnadňují rozpad, jako jsou kukuřičný škrob, alginová kyselina nebo polyvinylpyrrolidon, dále s pojidly, jako· je škrob nebo želatina, lubrikátory, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo mastek, nebo/a s prostředky k dosažení depotního účinku, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulosa, acetát-ftalát celulosy nebo· polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z více vrstev.
Odpovídajícím způsobem se mohou vyrábět dražé povlékáním jader dražé, vyrobených analogicky jako tablety, pomocí při získávání povlaků dražé obvykle používaných prostředků, jako· například polyvinylpyrrolidonu nebo šelaku, arabské gumy, mastku, oxidu titaničitého nebo cukru. Přitom se může také obal dražé sestávat z několika vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné shora při přípravě tablet.
Roztoky nebo suspenze s účinnými látkami vyráběnými postupem podle vynálezu, mohou obsahovat navíc prostředky ke zlepšení chuti, jako je sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i například aromatické látky, jako vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mohou navíc obsahovat také pomocné látky k získání suspenze, jako je natriumkarboxymethylcelulosa, nebo konzervační prostředky, jako je p-hydroxybenzoát.
Kapsle obsahující účinné látky vyráběné postupem podle vynálezu se mohou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, jako s mléčným cukrem nebo se sorbitolem a získaná směs se potom plní do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají vyrábět například smísením s nosnými prostředky předpokládanými pro tento účel, jako jsou neutrální tuky neboo polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
A) Výroba výchozích látek
Příklad I
3-Oxo-1- (2-thlenyl )-3-( 2‘-hydroxyf enyl) propen
Ke směsi 150 ml ethanolu a 20 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody se při teplotě místnosti přidá 20,4 g o-hydroxyacetofenonu a 16,8 g thiofen-2-aldehydu. Reakční směs se potom zahřeje za dobrého míchání během 60 minut na teplotu 50 °C. Po ochlazení se za dalšího dobrého chlazení zneutralizuje reakční směs přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny.
Vzniklá sraženina se odfiltruje, dobře se promyje · vodou a poté se překrystaluje ze směsi acetonu a vody. Získá se 24,5 g, tj. 71 procent teorie, žlutého krystalizátu o teplotě tání 98 °C.
Analogickým postupem se vyrobí následující sloučeniny:
3-oxo-l- (2-f uryl )-3- ( 2‘-hydr oxyf enyl) propen, teplota tání 106 °C;
3-oxo-l- (3-pyridyl) -3- (2‘-hydroxyfenyl) propen, teplota tání 152 °C;
3-oxo-l- [ 2- (1-met hy ip у г г у 1) ] -3- (2‘-hydroxyfenyl)propen, teplota tání 80 až 84 °C;
3-oxo-l- [ 3- (1-mee h у lp у ггу 1) ] -3- (2‘-hydr oxyfenyl)propen, teplota tání 117 až 120 °C;
3-oxo-l- [ 4- (1-metlhy lpy razoly 1) ] -3- (2‘-hydroxyfenyl)propen, teplota tání 152 °C.
Příklad II
2-Hydroxy-?- (2-thienyl) propiof enon g 3-oxo---(2-thienyl )-3-(2‘-hydroxyfenyl) propenu se rozpustí ve 200 ml methanolu a roztok se hydrogenuje v přítomnosti
Raneyova niklu jako katalyzátoru při teplotě 40 až 50 °C a za atmosférického tlaku. Asi po 4 hodinách je spotřeba vodíku ukončena. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo· se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 7,6 g (95% výtěžek) bezbarvého, olejovitého zbytku, který delším stáním prokrystaluje (teplota tání 38 až 42 °C).
Analogickým postupem se vyrobí následující sloučeniny:
2-hydroxy-(3- (2-furyl)propiofenon, olejovitý produkt;
ž-hydroxy-^-fS-pyridyl) propiof enon, teplota tání 68 až 73 °C;
2-hydroxy-jS- [ 2- (1-methylpyrryl) ] propiof enon, olejovitý produkt;
2-hydroxy-/?- [ 3- (1-methylpyrryl) ] propiof enon, teplota tání 44 až 45 °C;
2-hydroxy-(3- [ 4- (1-methylpyrazolyl) ] propiofenon, teplota tání 74 až 79 °C.
Příklad III
2- (2‘,3‘-Epoxypr opoxy)-/?-(2-thlenyl) propiofenon
8,2 g 2-hydroxy-!/3-(2-thien,yl) propiofenonu se spolu s 15,5 g epichlorhydrinu udržuje v přítomnosti 10,7 g bezvodého uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu po dobu 20 hodin při teplotě 80 °C za bodrého míchání. Po ochlazení se přidá 150 ml vody, směs se několikrát extrahuje etherem, spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a nadbytečný epichlorhydrin. Zbude 9,2 g (91,5% výtěžek) olejovitého zbytku, který se bez dalšího čištění používá pro další reakci.
Analogicky se připraví všechny ostatní glycidethery a bez dalšího čištění se používají pro následující reakci.
Příklad IV
2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (N-isopropyl-N-benzyl )amino ] -propoxyacetof enon-hydrochlorid g 2-(2‘,3‘-epoxypropoxy)acetofenonu se rozpustí ve 150 ml isopropanolu а к tomuto roztoku se přidá 16 ml N-isopropyl-N-benzylaminu. Směs se zahřívá 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbylý zbytek se převede přidáním etherického chlorovodíku na hydrochlorid. Po překrystalování ze směsi acetonu, methanolu a etheru se získá 25,1 g (64% výtěžek) produktu o teplotě tání 143 až 146 °C.
Příklad V
3-oxO-l- (3-p yr idy 1) -3- (2- (2‘-hydr oxy-3‘-/N-isopropy 1-N-benzylamino/pr opoxy) fenyl ] propen g 2-[2‘-hydroxy-3‘-(N-isopropyl-N-benzyl )amino]propoxyacetof enonu se rozpustí ve 300 ml methanolu a tento roztok se kondenzuje s 3,3 g pyridin-3-aldehydu v přítomnosti 4 g hydroxidu sodného 5- až 6hodinovým zahříváním na teplotu 45 °C. Po ochlazení se přidá 500 ml vody a tak se získá 8 g žlutého krystalizátu (64% výtěžek) o teplotě tání 145 °C.
B) Výroba sloučenin podle vynálezu Příklad 1
2-(2‘-hydroxy-3‘-n-propylaminopropoxy)-(?- (2-thienyl) propiof enon-hydrochlorid g 2-(2‘,3‘-epoxypropoxy)-,^-( 2-thienyl )propiofenonu a 9,5 g n-propylaminu se rozpustí ve 150 ml isopropanolu a reakční roztok se zahřívá 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbyde 10,3 g olejovitého zbytku, který krystaluje po delším stání. Pomocí etherického chlorovodíku se po překrystalování ze směsi acetonu, methanolu a etheru izoluje 3,5 g (35% výtěžek) hydrochloridu o teplotě tání 163 °C.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se z odpovídajících výchozích látek vyrobí následující sloučeniny:
příklad Het NRXl2 teplota tání sůl molekulová sumární číslo (°C) hmotnost vzorec
příklad Het NR1R2 teplota tání sůl molekulová sumární číslo (°C) hmotnost vzorec
% a idfio
říklad Het NR!R2 teplota tání sůl molekulová sumární íslo (°C) hmotnost vzorec
in co
O
Ф •r-* ¢-4 O
Λ >> Λ m CM cd
CM CM rH
oo
O to
CM
'03
Fh cd β
U4
CO X >N cd
CM X
Příklad 16
2- (2‘-hydroxy-3‘-isopropylaminopropoxy )-β- (3-pyridylpr opionf enon) -oxalát g 3-oxo-l-(3-pyridyl )-3-(2-(2‘-hydroxy-3‘-/N-isopropyl-N-benzylamino/propoxy)fenyl]propenu se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a poté se za přítomnosti Raneyova niklu provádí hydrogenace za atmosférického tlaku při teplotě 40 až 50 °C až do ukončení spotřeby vodíku (320 ml). Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbyde 8,1 g bezbarvého, olejovitého 2- [ 2‘-hydroxy-3‘- (N-isopropyl-N-benzylamino) propoxy ] -β- (3-pyridy 1) propiofenonu, který se bez dalšího čištění hydrogenuje ve 200 ml ethanolu v přítomnosti 0,8 gramu paládia na uhlí (10%) jako katalyzátoru za atmosférického tlaku při teplotě 40 až 50 °C až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se к němu šťavelová kyseliny (rozpuštěná v ethanolu). Po přidání etheru se izoluje 2,5 g (26% výtěžek) krystalizátu o teplotě tání 92 až 96 °C.
C) Použití
Farmakologické pokusy za účelem zjištění antiarytmického účinku se provádějí za účelem srovnání se známými antiarytmiky propafenonem [ 2- (2<-hydroxy-3‘-n-propylaminopropoxy)-to-fenylpropiofenon] (DE-OS číslo 20 01 431) a Diprafenonem [2-(2-hydroxy-3-/l,l-dimethylpropylamino/propoxy)-ω-fenylpropiofenon] (DE-OS 31 33 814) na psech, vzhledem к tomu, že Propafenon se metabolizuje na tomto druhu zvířat podobně jako u lidí (srov. HEGE, H, G, a další, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacolinetics, 9, 41 /1984/ a HEGE, H. G. a další, Arzneimittelforschung/Drug Research 9, 34 /1984/].
Používá se samčích nebo samičích exemplářů bastardních psů o hmotnosti 12 až 15 kilogramů. Aplikace testovaných látek se provádí perorálně, 40 minut před zavedením narkózy pomocí sodné soli Pentobarbitalu (30 mg/kg i. v.). Poruchy srdečního rytmu se vyvolají infúzí akonitinu (5 ^g/kg. .min). S infúzí se začne 60 minut po aplikaci látky. U neošetřených zvířat dochází v· EKG к poruchám srdečního rytmu (vyrovnání nebo obrácení úseku P, ventrikulární tachyarytmie) po průměrně 6,4 + 0,29 min trvání infúze.
Jestliže se aplikují sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu v dávce 10 mg/kg, pak se doba do vzniku arytmií prodlouží.
Ve srovnání s Propafenonem a rovnocenným Diprafenonem je toto prodloužení dvakrát (příklad 4) až šestkrát vyšší (příklad 7); antiarytmická účinnost je vyšší (tabulka 1).
Tabulka 1
Antiarytmický účinek na akonitinové arytmie psa (10 mg/kg, perorální aplikace)
příklad číslo prodloužení doby infúze Akonitinu (Δ %)
9 154
3 85
12 137
4 70
5 85
7 193
Propafenon 34
Diprafenon 33
Dále byly látky vyráběné postupem podle vynálezu testovány, pokud jde o jejich účinek na arytmie po ligatuře koronární cévy. Tento způsob testu umožňuje činit závěry na účinnost týkající se arytmií infarktu u lidí. Použito bylo samčích a samičích exemplářů psů rasy Beagle o tělesné hmotnosti 9 až 15 kg. Přitom se podváže Rámus descendens levé koronární arterie podle modifikované metody, kterou popsal Harris (Clrculation 1, 1 318 — 1 328, 1950). Tím dochází к tachykardiím, které lze prokázat elektrokardlograficky, většinou к ventrikulárním arytmiím různého původu s vyrovnáním úseku P, deformací úseku QRS a se zvýšením vlny T. Jako měřítko pro stanovení antiarytmického účinku slouží četnost (procent) normálních srdečních akcí, které byly zjištěny během kontrolní periody 100 minut v intervalu 5 minut. Předpokladem pro aplikaci látky je skutečnost, že během této kontrolní periody nedojde к více než 29% zvýšení normálních srdečních tepů. Po aplikaci látky se EKG vyhodnotí nejprve jako při kontrolní periodě dlouhé 100 minut v intervalu 5 minut a potom dalších 200 minut v inntervalu 10 minut.
Jak vyplývá z tabulky 2 jsou sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu účinnější také při tomto modelu pokusu než Propafenon a Diprafenon. Tak potlačuje látka z příkladu 9 již při asi pětinásobně nižší orálně aplikované dávce arytmie stejně silně jako Propafenon a zřetelně silněji než Diprafenon. Sloučeniny z příkladů 5 a 7 jsou při dávce 10 mg/kg účinnější než Propafenon a Diprafenon ve stejné dávce.
Antiarytmický účinek při arytmiích infarktu na bdícím psu
Tabulka 2 příklad číslo·
Propafenon
Diprafenon přírůstek normálních srdečních akcí (%) dávka mg/kg
4,64 10,0 21,5
— 66 _
— 92 —
74 —
5 40 70
— —. 43
Tabulka 3
Stanovení toxicity (po· i. p. aplikaci) na samičích exemplářích myší (kmen NMRI) o hmotnosti 24 až 28 g ukazuje, že letální dávky látek vyráběných postupem podle vynálezu jsou řádově na stejné úrovni, jako je tomu v případě srovnávacích látek. Z toho vyplývá, že přírůstek účinnosti není spojen s příslušným zvýšením toxicity (tabulka 3).
Letální dávky po jednorázové aplikaci (i. p.) myším
příklad číslo LD50 (mg/kga|)
9 31,6
3 68,1
12 68,1
4 46,4
5 68,1
7 46,4
Propafenon 46,4
Diprafenon 68,1
a)přibližné hodnoty
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby aminopropanolových derivátů substituovaných 2-hydroxypropiofenonů obecného vzorce I v němž
R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku, akylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 taž 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s celkem taž 9 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou popřípadě ve fenylové části substituovány alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, 5- až 7členný nasycený heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jednou nebo dvěma fenylovými skupinami nebo/a hydroxylovými skupinami a v kruhu popřípadě obsahuje jako další heteroatom atom kyslíku nebo atom dusíku, přičemž takovýto přídavný atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou a znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-f urylovou skupinu, 2- (1-alkyl) pyrrylovou skupinu, 3-( 1-alkyl)pyrrylovou skupinu nebo 4-(1-alkyl )pyrazolylovou skupinu, přičemž alkylová skupina obsahuje vždy 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V q
* X-CH-CH -Hel hh j 4<x' v , , ch 7 (V) v němž
Het má shora uvedený význam, v libovolném pořadí katalyticky hydrogenuje a uvádí se v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI
Hal—CH2—A (VI)
R1 a R2 mají shora uvedené významy, a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou na své fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného, vzorce II, V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž skupina NRXr2 znamená piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methylpiperazinoskupinu, morfolinoskupinu nebo· diisopropylaminoskupinu nebo Ri nebo R2 znamenají oba vodík, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, sek.pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, β-methoxyethylovou skupinu nebo /-hydroxyethylovou skupinu, v němž
A znamená skupinu vzorce /°\
- CH-Chh
OH , I
ШЯ-СН-СН^г přičemž
B znamená nukleofugní odštěpitelno-u skupinu, a
Hal znamená atom halogenu, a s aminem obecného· vzorce III
HNRiR2 má význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, V a VI, za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, v němž skupinu NR^2 znamená pyridylovou skupinu, 2-(l-methyl)pyrrylovou skupinu, 3-(l-methyl)pyrrylovou skupinu nebo 4-(l-methyl)pyrazolylovou skupinu a v němž má význam uvedený v bodě 1.
CS849237A 1983-12-02 1984-11-30 Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production CS251090B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833343671 DE3343671A1 (de) 1983-12-02 1983-12-02 Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS251090B2 true CS251090B2 (en) 1987-06-11

Family

ID=6215907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS849237A CS251090B2 (en) 1983-12-02 1984-11-30 Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5118685A (cs)
EP (1) EP0152556B1 (cs)
JP (1) JPS60136557A (cs)
AT (1) ATE25083T1 (cs)
CA (1) CA1233465A (cs)
CS (1) CS251090B2 (cs)
DE (2) DE3343671A1 (cs)
DK (1) DK158979C (cs)
ES (1) ES538161A0 (cs)
FI (1) FI86174C (cs)
HU (1) HU192625B (cs)
IL (1) IL73702A (cs)
NO (1) NO164771C (cs)
ZA (1) ZA849380B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2624858B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 2-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
DE2835438A1 (de) * 1978-08-12 1980-03-06 Basf Ag Aminopropanolderivate des 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrols
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-&beta;-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE25083T1 (de) 1987-02-15
JPS60136557A (ja) 1985-07-20
HU192625B (en) 1987-06-29
EP0152556B1 (de) 1987-01-21
ES8601136A1 (es) 1985-11-01
US5118685A (en) 1992-06-02
NO164771B (no) 1990-08-06
DE3462136D1 (en) 1987-02-26
DK158979B (da) 1990-08-13
CA1233465A (en) 1988-03-01
DK566684D0 (da) 1984-11-29
NO164771C (no) 1990-11-14
EP0152556A1 (de) 1985-08-28
DK566684A (da) 1985-06-03
IL73702A0 (en) 1985-03-31
FI844729A0 (fi) 1984-11-30
HUT36802A (en) 1985-10-28
IL73702A (en) 1988-03-31
FI844729L (fi) 1985-06-03
ES538161A0 (es) 1985-11-01
FI86174C (fi) 1992-07-27
DK158979C (da) 1991-01-07
ZA849380B (en) 1985-08-28
FI86174B (fi) 1992-04-15
NO844778L (no) 1985-06-03
JPH0552305B2 (cs) 1993-08-05
DE3343671A1 (de) 1985-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0563345B1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5229400A (en) Piperidine compounds and their use as antiarrhythmic agents
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
IE63082B1 (en) Novel antidepressants
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
EP0541617A1 (en) 1,4-BISUBSTITUTED PIPERAZINES.
HU221317B1 (en) 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
Bernhart et al. Synthesis and antiarrhythmic activity of new [(dialkylamino) alkyl] pyridylacetamides
HU208422B (en) Process for producing 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-pyrrolidine- and 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-piperidine derivatives
CS251090B2 (en) Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US5747508A (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US5116851A (en) Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides
SK16994A3 (en) Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents
AU594840B2 (en) 1-aryloxy-3-amino-2-propanols
NZ228046A (en) Tertiary amines and medicaments
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
HU180492B (en) Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials
FI92482B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-hydroksifenyyli)-1-propanoniyhdisteiden aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi
GB1574894A (en) Derivative of a-methyl-aminopropiophenone and use thereof