FI86174B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. Download PDF

Info

Publication number
FI86174B
FI86174B FI844729A FI844729A FI86174B FI 86174 B FI86174 B FI 86174B FI 844729 A FI844729 A FI 844729A FI 844729 A FI844729 A FI 844729A FI 86174 B FI86174 B FI 86174B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
pyridyl
substituted
Prior art date
Application number
FI844729A
Other languages
English (en)
Other versions
FI86174C (fi
FI844729A0 (fi
FI844729L (fi
Inventor
Dieter Lenke
Josef Gries
Hardo Siegel
Philipsborn Gerda Von
Albrecht Franke
Wolfgang Spiegler
Claus D Mueller
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI844729A0 publication Critical patent/FI844729A0/fi
Publication of FI844729L publication Critical patent/FI844729L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86174B publication Critical patent/FI86174B/fi
Publication of FI86174C publication Critical patent/FI86174C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Machine Translation (AREA)

Description

1 86174
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substi-tuoitujen 2-hydroksipropiofenonien aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti sesti käyttökelpoisten β-substituoitujen 2-hydroksipropiofenonien uusien aminopropanoli johdannaisten valmistamiseksi. Näitä uusia aminopropanolijohdannaisia voidaan käyttää rytmihäiriöiden vastaisina aineina.
10 DE-hakemusjulkaisuista 2 001 431, 3 133 814 ja 3 226 863 on tunnettua, että 2-hydroksi-B-fenyylipropiofe-nonin aminopropanolijohdannaisilla on sykinnän rytmihäiriöitä vastustava vaikutus. Tämä pätee erityisesti 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliaminopropoksi)-β-fenyylipropiofeno-15 nihydrokloridiin, joka on nimellä Propafenon tunnettu rytmihäiriölääke .
Tämän keksinnön tehtävänä on sitä vastoin asettaa käytettäväksi suun kautta antamisen jälkeen vaikutustehon suhteen parannettuja rytmihäiriöiden vastaisia aineita.
20 Nyt on keksitty, että aminopropanolijohdannaisilla,
joilla on kaava I
° ΓΛ aC-CH2-CH,-(Het) o-ch2-ch-ch2-nr1r2
: “ OH
jossa ryhmä NR1R2 on piperidiini- tai di-isopropyyliamino-V." 30 ryhmä tai R1 on n-propyyli, isopropyyli, syklopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, sek-pen-tyyli, isopentyyli, neopentyyli, 2-metoksietyyli tai . : . 2-metoksi-l-metyylietyyli ja R2 on vety ja Het tarkoittaa ryhmiä 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, ; ·’ 35 4-pyridyyli, 2-furyyli, 2-(1-alkyyli)-pyrrolyyli, 3—(1— alkyyli )-pyrrolyyli ja 4-( 1-alkyyli )-pyratsolyyli, jolloin 2 86174 alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti siedettävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä erityisesti mainit-5 tavia ovat ne, joissa ryhmä NR1!*2 tarkoittaa piperidiini-tai di-isopropyyliaminoryhmää. Erityisen edullisia hetero-syklisiä ryhmiä ovat pyridyyli-, 2-(1-metyyli)-pyrrolyy-li-, 3-(1-metyyli)-pyrrolyyli- ja 4-(1-metyyli)-pyratsol-yyliryhmä.
10 Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden lisäksi mai nittakoon esimerkinomaisesti: 2-( 2' -hydroksi-3' -isopropyyliaminopropoksi )-6-( 2-tienyy-li)-propiofenoni, 2- ( 2'-hydroksi-3'-n-pentyyliaminopropoksi)-6-(2-tienyy-15 li)-propiofenoni, 2- [2 ’ -hydroksi-3' - (2-metoksietyyliamino ) -propoksi ] -6- ( 2-tienyyli)-propiofenoni, 2-(2' -hydroksi-3' -n-propyyliaminopropoksi )-8-(3-tienyyli)-propiofenoni, 20 2- ( 2 ' -hydroksi-3 ' -n-propyyliaminopropoksi ) -6- ( 2-pyridyy- li)-propiofenoni, 2- ( 2 ' -hydroksi-3 ' -n-propyyliaminopropoksi ) -S- ( 4-pyridyy-li)-propiofenoni ja 2-( 2' -hydroksi-3' -tert-butyyliaminopropoksi )-6-( 2-furyy-25 li )-propiofenoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-: -: ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
'-· a) yhdiste, jolla on kaava II
30 0 [οΤ^^^Θ (ii)
o-CH2-A
3 86174
A ?H
jossa A on ryhmä -CH—CH2 tai -CH-CH2-B, jossa B on nukleo-fuginen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 5 HNR1R2 (III) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai
b) yhdiste, jolla on kaava IV
10 (ρΤ^<3>
15 OH
jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti ja mahdollisesti näin saadut yhdisteet muutetaan happoadditiosuoloikseen fysiologisesti siedettä-20 villä hapoilla.
Menetelmän a) tapauksessa poistuva ryhmä B on edullisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi. Edelleen tulevat esimerkinomaisesti kysymykseen rengasliitteisinä poistuvina ryhminä aromaattiset tai ali-25 faattiset sulfonihapporyhmät, kuten p-tolueenisulfonihap- po- tai metaanisulfonihapporyhmä.
Reaktiot saatetaan tapahtumaan huoneen lämpötilassa tai korkeammissa lämpötiloissa, edullisesti lämpötilassa 50 - 120 °C. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan ilmakehän ” 30 paineessa tai suljetussa astiassa korotetussa paineessa : mahdollisesti esitetylle lämpötila-alueelle kuumentaen.
Lähtöyhdisteet voidaan saattaa reagoimaan suoraan, .*. : ts. lisäämättä laimennusainetta tai liuotinta. Edullisesti reaktiot saatetaan kuitenkin tapahtumaan inertin laimen-35 nusaineen tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alemman 4 86174
alkoholin, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metanolin, etanolin tai propanolin, edullisesti isopropanolin tai etanolin; alemman tyydyttyneen dialkyylieetterin, dialkyyligly-kolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieette-5 rin, 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaa-nin; bentseenin tai alkyylibentseenin, kuten tolueenin tai ksyleenin; tai alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai oktaanin; alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketönin tai metyyli-isobutyyli-10 ketonin; dialkyyliformamidin, kuten dimetyyli- tai dietyy-liformamidin läsnäollessa; dimetyylisulfoksidin läsnäollessa tai veden läsnäollessa tai mainittujen liuottimien seoksissa. Myös ylimäärin käytetty amiini, jolla on kaava HNR1R2, sopii mahdolliseksi laimennusaineeksi tai liuoksek-15 si. O
Edullisia liuottimia yhdisteiden II (R = -CH—CH2) reaktiossa amiinin HNR1R2 kanssa ovat alemmat alkoholit, erityisesti etanoli tai isopropanoli, jolloin reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa 50 - 120 °C ja 20 normaalipaineessa.
Täydellinen reaktio riippuu reaktiolämpötilasta ja on yleensä päättynyt 2-15 tunnissa. Reaktiotuote voidaan ottaa talteen sinänsä tavallisella tavalla, esim. suodattamalla tai tislaamalla laimennusaine tai liuotin reaktio-25 seoksesta. Saatujen yhdisteiden puhdistaminen tapahtuu ta valliseen tapaan, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä jostakin liuottimesta, muuttamalla happoadditioyhdisteeksi tai pylväskromatografiällä.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat osaksi tun-30 nettuja tai niitä voidaan valmistaa seuraavasti.
.' .'· o-hydroksiasetofenonia kondensoidaan heterosyklisen aldehydin kanssa a,β-tyydyttymättömiksi ketoneiksi kirjal-; lisuudesta tunnetuin menetelmin, joita on selostettu esi- merkiksi julkaisuissa Org. Reactions, nide 16, sivulta 1 35 alkaen, John Wiley Verlag, New York, 1968; Houben-Weyl, 5 86174
Methoden der organischen Chemie, nide 7/2b, sivulta 1 457 alkaen, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976; tai Chem. Ber. 94, (1961), s. 26. Nämä ketonit hydrataan katalyyttisesti vastaaviksi β-substituoiduiksi 2-hydroksipropiofenoneiksi 5 samoin kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi julkaisussa R. N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals", s. 282, Academic Press 1967, on selostettu.
Näiden β-substituoitujen 2-hydroksipropiofenonien 10 muuttaminen kaavan II mukaisiksi propiofenoneiksi tapahtuu alkyloimalla epihalogeenihydriinillä tai 1,3-dihalogeeni-2-propanolilla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Epihalogeenihydriineinä tulevat kysymykseen epi-kloorihydriini, epibromihydriini tai epijodihydriini, ja 15 1,3-dihalogeeni-2-propanoleina tulevat kysymykseen erityi sesti 1,3-dikloori-2-propanoli ja 1,3-dibromi-2-propanoli.
β-substituoitujen 2-hydroksipropiofenonien reaktiot kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan lämpötilassa 50 - 80 °C normaalipaineessa tai korote-20 tussa paineessa inertissä laimennusaineessa tai liuotti-messa, esim. asetonissa, metanolissa tai dimetyyliformami-dissa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin ollessa läsnä happoa sitovana aineena.
β-substituoituja 2-hydroksipropiofenoneja ja lähtö-25 yhdisteitä II voidaan osittain käyttää ilman edeltävää puhdistamista suoraan seuraavissa reaktiovaiheissa.
: Menetelmä b) onnistuu hyvin alkoholipitoisessa liuoksessa. Katalyyteiksi sopivat erityisesti jalometalli-katalyytit, kuten palladium/hiili.
:· 30 Keksinnön mukaisesti saaduilla kaavan I mukaisilla . yhdisteillä on alifaattisen sivuketjun hiiliatomilla 2- kiraalikeskus ja ne saadaan rasemaatteina, jotka voidaan . . erottaa optisesti aktiivisiksi antipodeiksi tunnetuin me- netelmin, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerisiä suo-35 loja optisesti aktiivisten apuhappojen, kuten dibentsoyy- 6 86174 liviinihapon, kamferi-10-sulfonihapon, ditoluyyliviiniha-pon tai 3-bromikamferi-8-sulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti fysiologisesti siedettävän hapon happoaddi-5 tiosuolaksi. Tavallisina fysiologisesti siedettävinä orgaanisina tai epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo, ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viini-10 happo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipii-nihappo tai bentsoehappo, tai ne voidaan löytää julkaisusta Fortschritte der Arzneimittelforschung, nide 10, ss. 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel ja Stuttgart, 1966.
Happoadditiosuolat saadaan yleensä sinänsä tunne-15 tulla tavalla sekoittamalla vapaa emäs tai sen liuoksia vastaavan hapon tai sen liuosten kanssa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, kuten me-tanolissa, etanolissa tai propanolissa, tai alemmassa ke-tonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai me-20 tyyli-isobutyyliketonissa, tai eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Parempaa kiteiden erottumista varten voidaan käyttää myös mainittujen liuosten seoksia. Lisäksi voidaan valmistaa kaavan I mukaisten aminopropanolijohdannaisten happoadditio-25 yhdisteiden farmaseuttisesti toisiaan korvaavia vesipitoisia liuoksia liuottamalla vapaata emästä vesipitoiseen happoliuokseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät happoadditiosuolat sopivat · 30 sykinnän rytmihäiriöitä vastustavien, B-sympatolyyttisten ja Ca-antagonististen ominaisuukseensa ansiosta erityisesti sydämen rytmihäiriöiden farmakoterapiaan ja äkillisen ; sydänkuoleman ehkäisyyn ja sepelvaltimosairauksien hoi- -.· toon. Ne ovat vaikutusteholtaan suun kautta annettaessa 35 selvästi parempia kuin tunnettu vaikutusaine Propafenon.
«» · 7 86174
Terapeuttiset aineet tai valmisteet valmistetaan tavallisten kanto- tai laimennusaineiden ja yleisesti käytettyjen farmaseuttis-teknisten apuaineiden kanssa, jotka vastaavat toivottua antotapaa, sopivalla annostuksella 5 tunnettuun tapaan [vrt. r. Voigt, Lehrbuch der pharmazeu-tischen Technologie, VEB-Verlag Volk und Gesundheit, Berliini (1975)].
Terapeuttisina yksittäisannoksina tulevat kysymykseen annokset väliltä 1 - 500 mg, edullisesti 5 - 100 mg.
10 Edullisesti valmisteet ovat antomuodossa, joka so pii suun kautta annettavaksi. Tällaisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, rakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai varastomuo-dot.
15 Tietenkin kysymykseen tulevat myös ruoansulatuska navan ulkopuolisesta annettavat valmisteet, kuten ruiske-liuokset. Valmisteista mainittakoon edelleen esimerkkeinä myös peräpuikot.
Käytännön käyttöä varten keksinnön mukaisesti saa- 20 dut yhdisteet muokataan galeenisessa lääkeopissa tavallisten kantoaineiden kanssa. Vastaavat tabletit voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla vaikutusaine tunnettujen apuaineiden, esimerkiksi inerttien jatkoaineiden, kuten deks-troosin, sokerin, sorbiitin, polyvinyylipyrrolidonin, man-*.* ' 25 niitin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitoso kerin; hajotusaineiden, kuten maissitärkkelyksen, algiini-hapon tai polyvinyylipyrrolidonin; sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin; 1lukuaineiden, kuten magne-siumstearaatin tai talkin; ja/tai aineiden hitaasti va-. 30 pauttavan vaikutuksen saavuuttamiseksi kanssa, kuten kar-boksipolymetyleenin, karboksimetyyliselluloosan, selluloo-. . sa-asetaattiftaalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa.
Tabletit voivat koostua myös useammista kerroksista.
Vastaavasti voidaan rakeita valmistaa päällystämäl-: · : 35 lä analogisesti tablettien kanssa valmistettuja ytimiä ta- 8 86174 vallisesti raepäällysteissä käytetyillä aineilla, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonilla tai sellakalla, arabiku-milla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Tällöin voi rakeen vaippa myös koostua useammista kerroksista, 5 jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen vaikutusainei-den liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää makua parantavia aineita, kuten sakkariinia, syklamaattia tai 10 sokeria, sekä esim. aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Ne voivat lisäksi sisältää suspendoi-misapuaineita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, tai säilöntäaineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Vaikutusaineita sisältäviä kapseleita voidaan val-15 mistaa esimerkiksi siten, että vaikutusaine sekoitetaan inertin kantimen, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tätä varten tarkoitettujen kantimien, kuten 20 neutraalien rasvojen tai polyetyleeniglykolin tai niiden johdannaisten kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.
A) Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
V : 25 3-okso-l-( 2-tienyyli )-3-(21 -hydroksifenyyli )-pro- :/·" peeni : Seokseen, jossa oli 150 g etanolia ja 20 g NaOH:a 100 ml:ssa vettä, lisättiin huoneen lämpötilassa 20,4 g o-hydroksiasetofenonia ja 16,8 g tiofeeni-2-aldehydiä.
30 Reaktioseosta pidettiin hyvän sekoituksen alaisena 60 minuuttia 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen neutraloitiin . . 2 N HCl:lla hyvän jäähdytyksen alaisena. Syntynyt sakka ; imusuodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kiteytettiin '·' 1 sen jälkeen uudelleen asetoni/vedestä. Saatiin 24,5 g (71 35 %:n saanto) keltaisia kiteitä, joiden sp. oli 98 °C.
· • · · 9 86174
Yhdenmukaisesti valmistettiin: 3-okso-l-(2-furyyli)-3-(21-hydroksifenyyli)-propeeni; sp. 106 °C; 3-okso-l-(3-pyridyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli)-propeeni; 5 sp. 152 °C; 3-okso-l-[2-( 1-metyylipyrrolyyli) ] —3— (2' -hydroksifenyyli )-propeeni; sp. 80 - 84 °C; 3-okso-l-[3-( 1-metyylipyrrolyyli ) ] -3- ( 2 ' -hydroksifenyyli )-propeeni; sp. 117 - 120 °C; ja 10 3-okso-l-[4—(1-metyylipyratsolyyli)]-3-(2'-hydroksifenyy li ) -propeeni; sp. 152 °C.
Esimerkki II
2-hydroksi-6-(2-tienyyli)-propiofenoni 8 g 3-okso-l-(2-tienyyli)-3-(2'-hydroksifenyyli)-15 propeenia liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja hydrattiin Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa 40 - 50 °C:ssa normaalipaineessa. Noin 4 tunnin kuluttua oli vedyn vastaanotto päättynyt. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin eroon katalyytistä ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. 20 Eristettiin 7,6 g (95 %:n saanto) väritöntä, öljymäistä jäännöstä, joka kiteytyy pitkään seistyään; sp. 38 - 42 °C. Yhdenmukaisesti valmistettiin: 2-hydroksi-6-(2-furyyli)-propiofenoni; öljymäinen; 2-hydroksi-6-(3-pyridyyli)-propiofenoni; sp. 68 - 73 °C; 25 2-hydroksi-O-[2-(1-metyylipyrrolyyli)]-propiofenoni;öljy- ; mäinen; 2-hydroksi-6-[3-(1-metyylipyrrolyyli)]-propiofenoni; sp. 44 - 45 °C; ja 2-hydroksi-S-[4—(1-metyylipyratsolyyli)]-propiofenoni; ... 30 sp. 74 - 79 °C.
Esimerkki III
- : 2-(2',31-epoksipropoksi)-3-(2-tienyyli)-propio- fenoni 8,2 g 2-hydroksi-8-(2-tienyyli)-propiofenonia pi-: ‘ : 35 dettiin 15,5 g:n kanssa epikloorihydriiniä 10,7 g:n vede- 10 861 74 töntä K2C03:a läsnäollessa 25 ml:ssa DMF:a 20 tunnin ajan 80 °C:ssa hyvän sekoituksen alaisena. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 150 ml vettä, uutettiin useita kertoja eetterillä, yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin Na2C04:lla ja 5 liuotin ja ylimääräinen epikloorihydriini tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäi 9,2 g (91,5 %:n saanto) öljymäistä jäännöstä, jota käytettiin ilman lisäpuh-distusta.
Yhdenmukaisesti valmistettiin kaikki tavalliset 10 glysidieetterit ja käytettiin ilman enempää puhdistamista seuraavaa reaktiota varten.
Esimerkki IV
2-[2 *-hydroksi-31 -(N-isopropyyli-N-bentsyyli)-amino]-propoksiasetofenonihydrokloridi 15 20 g 2-( 2 ', 3' -epoksipropoksi )-asetofenonia liuotet tiin 150 ml:aan isopropanolia ja lisättiin 16 ml N-isopro-pyyli-N-bentsyyliamiinia. Seosta keitettiin 8 tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt jäännös 20 muutettiin eetterisellä kloorivetyhapolla hydrokloridiksi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen asetoni/metanoli/eetteristä saatiin 25,1 g (64 %:n saanto) ainetta, jonka sp. oli 143 - 146 °C.
Esimerkki V
'.· : 25 3-okso-l-( 3-pyridyyli )—3—[2—( 2 1 - hydroksi-3 1 -(N-
Vi isopropyyli-N-bentsyyliamino)-propoksi)-fenyyli]- : .. propeeni 10 g 2-[2 ' -hydroksi-3 '-( N-isopropyyli-N-bentsyy--t- li )-amino]-propoksiasetofenonia liuotettiin 300 ml:aan me- 30 tanolia ja kondensoitiin 3,3 g:n kanssa pyridiini-3-alde-hydiä 4 g:n NaOHra läsnäollessa 5 - 6-tuntisella lämmittä-. . misellä 45 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 500 ml *_ vettä ja näin saatiin 8 g keltaisia kiteitä (64 %:n saan- ' to); sp. 145 °C.
11 86174 B) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1 2-(2'-hydroksi-3'-n-propyyliaminopropoksi)-B-(2-tienyyli)-propiofenonihydrokloridi 5 8 g 2-(2',3'-epoksipropoksi)-8-(2-tienyyli)-pro- piofenonia ja 9,5 g n-propyyliamiinia liuotettiin 150 ml:aan isopropanolia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa; jäljelle jäi 10,3 g öljymäistä 10 jäännöstä, joka pitempään seistessään kiteytyi. Eristettiin eetterisen kloorivetyhapon avulla, uudelleenkiteyttä-misen jälkeen asetoni/metanoli/eetteristä, 3,5 g (35 %:n saanto) hydrokloridia; sp. 163 °C.
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin 15 vastaavista lähtöaineista seuraavat yhdisteet:
Esim. Het j NR1R2 Sp. Suola Molek. Summako (°C) paino kaava i 20 2 Jj Π 150-155 hydro- 367,5 C19H26C1N04 1^0^ kloridi ! 3 Π j"j NH—^ 103 vapaa 344 C20H28N203 i N ^ emäs
1 i I
CH3 I
' : : 25 4 j 137-138 fuma- 461 ! C24H32N207 raatti 5 N^ 118 1/2 fuma- 444 C25H36N205 :· raatti
_, i . i I
6 ΰ j] | 132 hydro- 380,2 C20H29C1N203; 30 kloridi j
CH3 I
. . 7 -"- NH—^ | 151-153 1/2 fuma- 402 C22H30N205 j raatti j 8 -"- NH -f- 150-153 -"- 416 C23H32N205 : ‘ : 35 ' (jatkuu...) i2 861 74
Esim. Het NRV Sp. Suola Molek. Summa- n*° i | (°C) paino kaava 5 I iji ~νΪΓ^\^ | 122 hydro- 381,5 C19H28C1N303 ^ ! i kloridi
ch3 I
10 NH-( 122-125 | 381,5 ! C19H28C1N303! 11 NH-/1 140-143 oksa- 433 C21H27N307 10 t ^ laatti 12 NH^V i3i fuma- 489 j C25H35N307 raatti j 13 185-188 hydro- j 395,5 ! C20H30ClN3O3 1 /—v kloridi' 15 14 N\__/ 122-125 408,5 ; C21H30C1N303 I 0CH3 ' j 15 NH 72-76 fuma- 491 | C24H33N308 raatti _:____I_ 20
Esimerkki 16 2-( 2' -hydroksi-3 ' -isopropyyliaminopropoksi )-B-( 3-pyridyylipropiofenonj)-oksalaatti 8 9 3-okso-l-(3-pyridyyli)-3-[2-(2'-hydroksi-3'-25 (N-isopropyyli-N-bentsyyliamino)-propoksi ) -fenyyli] -pro-.· peenia liuotettiin etikkaesteriin (150 ml) ja hydrattiin
Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa normaalipaineessa 40 *: - 50 °C:ssa vedyn vastaanoton päättymiseen (320 cm3) asti.
Katalyytin eroonsuodattamisen jälkeen liuotin tislattiin 30 pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäi 8,1 g väritöntä, öljymäistä 2-[2'-hydroksi-3'-(N-isopropyyli-N-bentsyyli-. . amino)-propoksi]-6-(3-pyridyyli)-propiofenonia, joka ilman ; _· enempää puhdistamista hydrattiin 200 ml:ssa etanolia 0,8 ' g:n Pd/C-katalyyttiä (10-%:ista) läsnäollessa normaalipai- 35 neessa 40 - 50 °C:ssa vedyn vastaanoton päättymiseen asti.
• · ψ · i3 861 74
Katalyytin poissuodattamisen jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin asetoniin ja lisättiin oksaalihappoa (liuotettuna etanoliin). Eetterin lisäämisen jälkeen eristettiin 2,5 g 5 (26 %:n saanto) kiteitä, joiden sp. oli 92 - 96 °C.
C) Käyttö
Farmakologiset tutkimukset rytmihäiriöitä vastustavan vaikutuksen määrittämiseksi verrattuna tunnettuihin rytmihäirölääkkeisiin Propafenon {2-( 2' -hydroksi-3' -n-pro-10 pyyliaminopropoksl)-c0 -fenyylipropiofenoni (DE-OS
2 001 431)} ja Diprafenon {2-[2-hydroksi-3-(1,1-dimetyyli-propyyliamino)-propoksi] - O'fenyylipropiofenoni (DE-OS
3 133 814)} suoritettiin koirilla, koska Propafenon'in aineenvaihdunta tapahtuu tällä eläinlajilla samalla tavalla 15 kuin ihmisellä [vrt. H. G. Hege et ai., European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 9, (1984), s. 41; ja H. G. Hege et ai., Arzneimittelforschung/Drug Research 9, (1984), s. 34].
Käytettiin uros- ja naaraspuolisia sekarotuisia 20 koiria, jotka painoivat 12 - 15 kg. Testattavien aineiden antaminen tapahtui suun kautta 40 minuuttia ennen Pento-barbital/Na-narkoosin (30 mg/kg, laskimonsisäisesti) aloittamista. Sydämen rytmihäiriöt aiheutettiin Aconi-tin'in (5 pg/kg.min) infuusiolla. Infuusio alkoi 60 mi-25 nuuttia aineen antamisen jälkeen. Käsittelemättömillä eläimillä esiintyi EKG:ssä rytmihäiriöitä (P:n häviötä tai : ·.: kääntymistä, kammio-nopeusrytmihäiriöitä) keskimääräisesti 6,4 ± 0,29 minuutin infuusion kestoajan jälkeen.
Kun keksinnön mukaisesti valmistettuja aineita an-30 netaan annoksena 10 mg/kg, pitenee rytmihäiriöiden alkami- - ·, seen kuluva aika. Propafenon'iin ja samanarvoiseen Dipra- fenon’iin verrattuna on tämä pidentyminen kaksi (esimerkki 4) - kuusi (esimerkki 7) kertaa suurempi; rytmihäiriön - ; vastainen vaikutus on siis suurempi (taulukko 1).
i4 861 74
Taulukko 1
Rytmihäiriöitä vastustava vaikutus koiran Aconitin-arrytmiaan (10 mg/kg; annettu suun kautta) 5 Esimerkki Aconitin-infuusiokeston n:o_piteneminen ( & % )_ 9 154 3 85 12 137 10 4 70 5 85 7 193
Propafenon 34
Diprafenon 33 15 _
Edelleen näitä aineita testattiin niiden vaikutuksen suhteen rytmihäiriöihin sepelvaltimon sitomisen jälkeen. Tämä testimenetelmä sallii päätelmien tekemisen vai-20 kutuksesta infarkti-rytmihäiriöihin ihmisellä.
Käytettiin uros- ja naaraspuolisia Beagle-koiria, joiden kehon paino oli 9 - 15 kg. Vasemman sepelvaltimon alahaara (Ramius descendes) sidottiin Harris'in [Circulation 1, (1950), ss. 1 318 - 1 328] muunnetun menetelmän 25 mukaisesti. Tästä aiheutuu elektrokardiografisesti osoi-: tettavia sydämen tiheälyöntisyyksiä, useimmiten alkuperäl- :/-· tään erilaisia kammiorytmihäiriöitä, joihin liittyy P-hä- viötä, QRS-vääristymää ja T-aaltojen nousua.
Mittasuureena antiarrytmisen vaikutuksen määrittä-... 30 miseksi toimi normaalin sydäntoiminnan taajuus (%), joka määritettiin 100 minuutin kontrollijakson aikana 5 minuutin välein. Edellytyksenä aineen antamiselle tänä kontrolli jaksona ei saanut esiintyä enempää kuin 29 % normaaleja * sydämen lyöntejä. Aineen antamisen jälkeen arvioitiin EKG
' 35 ensin kuten kontrolli jaksossa 100 minuutin ajan 5 minuutin is 86174 välein ja sen jälkeen vielä 200 minuuttia 10 minuutin välein.
Kuten taulukosta 2 käy ilmi, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut aineet myös tässä koemallissa tehokkaam-5 pia kuin Propafenon ja Diprafenon. Siten esimerkki 9 jo noin 5 kertaa pienemmällä annoksella suun kautta estää rytmihäiriöt yhtä tehokkaasti kuin Propafenon ja selvästi voimakkaammin kuin Diprafenon. Esimerkit 5 ja 7 ovat annoksella 10 mg/kg aktiivisempia kuin Propafenon ja Dipra-10 fenon samoilla annoksilla.
Taulukko 2
Esimerkki Normaalin sydäntoiminnan lisääntymi-15 n:o nen (%) _annos mg/kg 4,64_10,0 21,5 5 66 7 92 9 74 - - 20 Propafenon 5 40 70
Diprafenon - - 43
Naaraspuolisilla NMRI-hiirillä (paino 24 - 28 g) 25 suoritetut myrkyllisyysmääritykset (antaminen vatsaontelon sisäisesti) osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden kuolettavat annokset ovat samaa suuruusluokkaa kuin vertailuaineilla. Tästä käy ilmi, että vaikutuksen lisääntyminen ei etene yhdessä vastaavan myrkylli-... 30 syyslisäyksen kanssa (taulukko 3).
16 861 74
Taulukko 3
Kuolettavat annokset kerta-antamisen jälkeen (vatsaontelon sisäisesti) hiirillä 5 Esimerkki n:o LD 50 (mg/kg (a) 9 31,6 3 68,1 12 68,1 10 4 46,4 5 68,1 7 46,4
Propa fenon 46,4
Diprafenon 68,1 15 _ a) likiarvoja

Claims (6)

  1. 0-CH2-CH-CH2-NR1R2 OH jossa ryhmä NR1!*2 on piperidiini- tai di-isopropyyliamino-ryhmä tai R1 on n-propyyli, isopropyyli, syklopropyyli, 15 n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, sek-pen- tyyli, isopentyyli, neopentyyli, 2-metoksietyyli tai 2-metoksi-l-metyylietyyli ja R2 on vety ja Het tarkoittaa ryhmiä 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-furyyli, 2-(1-alkyyli)-pyrrolyyli, 3-(l-20 alkyyli)-pyrrolyyli ja 4-(1-alkyyli)-pyratsolyyli, jolloin alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti siedettävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II 25 0 ^"o-ch2-a 30 O OH / \ I . . jossa A on ryhmä -CH—CH2 tai -CH-CH2-B, jossa B on nukleo- fuginen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin kans-·] 35 sa, jolla on kaava « 86174 HNRJR2 (III) jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 5 b) yhdiste, jolla on kaava IV [Oi av>
  2. 10. NR*R2 OH jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti ja mahdollisesti näin saadut yhdisteet 15 muutetaan happoadditiosuoloikseen fysiologisesti siedettävillä hapoilla. • * -• * * « * * * • » · 19 861 74 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt användbara aminopropanolderivat med formeln I 5 aC-CH2-CH2-f Het) (I) o-ch2-ch-ch2-nr1r2
  3. 10 OH väri gruppen NR1R2 är en piperidin- eller diisopropylamino-grupp eller Rl är n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-bu-tyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sek-pentyl, isopen-15 tyl, neopentyl, 2-metoxietyl eller 2-metoxi-l-metyletyl och R2 är väte och -Het betecknar grupper 2-tienyl, 3-tie-nyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 2-(l-al-kyl)-pyrrolyl, 3-(1-alkyl)-pyrrolyl och 4-(1-alkyl)-pyraz-olyl, varvid alkylgruppen innehäller 1-3 kolatomer, samt 20 för framställning av fysiologiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II
  4. 0-CH2-A
  5. 30. OH / \ | väri A är en grupp -CH—CH2 eller -CH-CH2-B, väri B är en nukleofugisk avlägsnande grupp, bringas att reagera med en . . amin med formeln ‘ 35 HNR^2 (III) 20 8 6 1 74 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, eller b) en förening med formeln IV 0
  6. 5 Het j fOT ^ (iv) O ^ ^ NRXR2 OH 10 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, hydreras kataly-tiskt och de eventuellt sä erhällna föreningarna omvandlas tili sinä syraadditionssalter med fysiologiskt godtagbara syror. ► * ·
FI844729A 1983-12-02 1984-11-30 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. FI86174C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833343671 DE3343671A1 (de) 1983-12-02 1983-12-02 Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3343671 1983-12-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844729A0 FI844729A0 (fi) 1984-11-30
FI844729L FI844729L (fi) 1985-06-03
FI86174B true FI86174B (fi) 1992-04-15
FI86174C FI86174C (fi) 1992-07-27

Family

ID=6215907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844729A FI86174C (fi) 1983-12-02 1984-11-30 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5118685A (fi)
EP (1) EP0152556B1 (fi)
JP (1) JPS60136557A (fi)
AT (1) ATE25083T1 (fi)
CA (1) CA1233465A (fi)
CS (1) CS251090B2 (fi)
DE (2) DE3343671A1 (fi)
DK (1) DK158979C (fi)
ES (1) ES538161A0 (fi)
FI (1) FI86174C (fi)
HU (1) HU192625B (fi)
IL (1) IL73702A (fi)
NO (1) NO164771C (fi)
ZA (1) ZA849380B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2624858B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 2-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
DE2835438A1 (de) * 1978-08-12 1980-03-06 Basf Ag Aminopropanolderivate des 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrols
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-&beta;-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0152556B1 (de) 1987-01-21
ZA849380B (en) 1985-08-28
CS251090B2 (en) 1987-06-11
CA1233465A (en) 1988-03-01
NO164771B (no) 1990-08-06
DE3343671A1 (de) 1985-06-20
HU192625B (en) 1987-06-29
ES8601136A1 (es) 1985-11-01
NO164771C (no) 1990-11-14
FI86174C (fi) 1992-07-27
IL73702A0 (en) 1985-03-31
FI844729A0 (fi) 1984-11-30
FI844729L (fi) 1985-06-03
ATE25083T1 (de) 1987-02-15
HUT36802A (en) 1985-10-28
JPS60136557A (ja) 1985-07-20
ES538161A0 (es) 1985-11-01
IL73702A (en) 1988-03-31
DK158979B (da) 1990-08-13
DK566684A (da) 1985-06-03
US5118685A (en) 1992-06-02
JPH0552305B2 (fi) 1993-08-05
NO844778L (no) 1985-06-03
DK158979C (da) 1991-01-07
DK566684D0 (da) 1984-11-29
EP0152556A1 (de) 1985-08-28
DE3462136D1 (en) 1987-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0303961B1 (en) Novel antidepressants
JPH02218661A (ja) 改良されたセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤
IE891240L (en) 1,3-Disubstituted pyrrolidines
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
JPS62281858A (ja) ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
FI86174B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner.
HU221317B1 (en) 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
CZ279282B6 (cs) Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů
CN106883141B (zh) 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FI76786C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
US20210403470A1 (en) Novel methods for preparation of substituted pyridines and related novel compounds
HU225956B1 (en) 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones containing a disubstituted amine radical in the 4th position, having an anti-convulsive effect and process for their production, their use and pharmaceuticals containing the same
FI92482B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3-hydroksifenyyli)-1-propanoniyhdisteiden aminopropanolijohdannaisten valmistamiseksi
JP3253096B2 (ja) インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
NO803047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere
HU181774B (en) Process for preparing 1-amino-2-propanol derivatives
CN107043361B (zh) 治疗心绞痛的化合物、制备方法及用途
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT