DK158979B - Aminopropanol-derivater af substituerede 2-hydroxypropiophenoner og terapeutiske praeparater med indhold deraf - Google Patents

Aminopropanol-derivater af substituerede 2-hydroxypropiophenoner og terapeutiske praeparater med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK158979B
DK158979B DK566684A DK566684A DK158979B DK 158979 B DK158979 B DK 158979B DK 566684 A DK566684 A DK 566684A DK 566684 A DK566684 A DK 566684A DK 158979 B DK158979 B DK 158979B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
substituted
phenyl
formula
Prior art date
Application number
DK566684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK566684D0 (da
DK158979C (da
DK566684A (da
Inventor
Albrecht Franke
Wolfgang Spiegler
Hardo Siegel
Claus D Mueller
Gerda Von Philipsborn
Dieter Lenke
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of DK566684D0 publication Critical patent/DK566684D0/da
Publication of DK566684A publication Critical patent/DK566684A/da
Publication of DK158979B publication Critical patent/DK158979B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158979C publication Critical patent/DK158979C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Machine Translation (AREA)

Description

1 DK 158979 B
Den foreliggende opfindelse angår hiaril ukendte aminopropanol-derivater af 0-substituerede 2-hydroxypro-piophenoner samt terapeutiske præparater indeholdende disse, der kan anvendes som antiarrhytmiske midler.
Fra de tyske offentliggørelsesskrifter 20 01 431, 3 31 33 814 og 32 26 863 er det velkendt, at aminopropanol- derivaterne af 2-hydroxy-0-phenyl-propiophenol er virksomt som antiarrhytmisk middel. Dette gælder specielt for 2-(2'-hydroxy-31-n-propylamino-propoxy)-0-phenyl-propio-phenon-hydrochloridet, der også er kendt som det ^ antiarrhytmiske middel med betegnelsen Propafenon. Den foreliggende opfindelse har til hensigt at tilvejebringe et antiarrhytmisk middel, der udviser forbedret effektivitet efter peroral indgift i forhold til ovennævnte forbindelse.
15
Det har nu vist sig, at aminopropanol-derivaterne med formlen I
0 i· rr
Sssii!^'0-c H „-c H-C H 0-N R1R2
C I C
OH
oc 12 hvori R og R , der er ens eller forskellige, betegner alkylgrupper med indtil 6 C-atomer, og R* yderligere kan være et hydrogenatom, og ^HetJ betegner grupperne 2-(l-alkyl)-pyrryl, 3-(l-alkyl)-pyrryl eller 4-(1-alkyl)-pyra-zolyl, idet alkylgruppen indeholder 1 til 3 carbonatomer, 30 og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber.
Blandt forbindelserne med formel I er specielt sådanne 1 2 foretrukne, hvori R og/eller R betegner hydrogen, 35 propyl-, butyl- og pentyl-, idet n-propyl, isopropyl, n- 2
DK 158979 B
butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, see.-pentyl, isopentyl og neopentyl skal nævnes. Særligt foretrukne heterocycliske grupper er 2-(l-methyl)-pyrryl-, 3—(1— methyl)-pyrryl- og 4-(1-methyl)-pyrazolylgruppen.
5
Som specielle forbindelser kan nævnes: 2—(2 *-hydroxy-31-methylamino-propoxy)-0-[4-(1-methyl-py-razolyl)]-propiophenon, 10 2-(2'-hydroxy-31-methylaminopropoxy)-0-[4-(1-methyl-py-razolyl)]-propiophenon, og 2-(2'-hydroxy-31-cyclohexylamino-propoxy)-0-[4-15 (1-methyl-pyrazolyl)]-propiophenon.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 20 0 (οΛ^Θ
\^0-CH2-A
25 hvori A betegner gruppen
0 OH
/ \ 30 -C - CH2 eller -CH-CH2-B, idet B betegner en nukleofugal fraspaltningsgruppe, med en amin med formlen
35 HNR1R2 III
3
DK 158979 B
1 2 hvor R og R har ovenfor angivne betydninger, eller
b) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formlen IV
Q
IOI W iv,
0'‘'’s'Y''s‘NR1R2 OH
1 2 hvori R og R har ovenfor nævnte betydning, og eventuelt 10 overfører de således fremstillede forbindelser til deres syreadditionssalte af fysiologisk acceptable syrer.
Dersom det drejer sig om fremgangsmåde a) angiver den fraspaltelige gruppe B fortrinsvis et halogenatom, spe-15 cielt et chlor-, brom- eller iodatom. Yderligere kommer f.eks. som nukleofugale fraspaltningsgrupper aromatiske eller alifatiske sulfonsyrégrupper i betragtning, som f.eks. p-toluensulfonsyre- eller methansulfonsyregruppen.
20 Omsætningen gennemføres ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved temperaturer fra 50 til 120 “C. Omsætningen kan gennemføres under atmosfæretryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk, eventuelt under opvarmning til det angivne tempera-25 turområde.
Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, dvs. uden tilsætning af fortyndings-, eller opløsningsmidler. Hensigtsmæssigt gennemføres omsætningen imidlertid i nær-30 værelse af et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alkohol med 1 til 4 carbonatomer, som methanol, ethanol eller propanol, fortrinsvis isopropanol eller ethanol, i en lavere mættet dialkylether, dial-kylglycolether eller cyclisk ether, som f.eks. diethyl-35 ether, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran eller dioxan, benzen eller lavere alkylbenzen som toluen eller xylen, eller i en lavere alifatisk carbonhydrid som hexan, 4
DK 158979 B
heptan eller octan, i en lavere alifatisk keton som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, i en lavere dialkylformamid som dimethyl- eller diethylfor- mamid, i dimethylsulfoxid eller i nærværelse af vand el- 5 ler en blanding af nævnte opløsningsmidler. Dersom den 1 2 anvendte amin med den almene formel HNR R anvendes i overskud, kan denne også eventuelt udgøre fortyndings-eller opløsningsmidlet.
10 Foretrukne opløsningsmidler ved omsætningen af forbindelserne II
0 / \ 15 R = -CH- CH2 1 2 med en amin HNR R er lavere alkoholer, specielt ethanol eller isopropanol, idet omsætningen fortrinsvis gennemføres ved temperaturer fra 50 til 120 °C under normalt 20 tryk.
Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstemperaturen og er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 2 til 15 timer. Reaktionsproduktet kan udvindes på i og for 25 sig kendt måde, f.eks. ved filtrering eller afdestillation af opløsnings- eller fortyndingsmidlet, fra reaktionsblandingen. En rensning af den fremstillede for bindelse- sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omkrystallisation med et opløsningsmiddel, ved overførsel 30 til en syreadditionsforbindelse eller ved søjlekroma tografi .
Udgangsforbindelserne med den almene formel II er delvist kendte eller kan fremstilles på følgende måde: o-Hydroxyacetophenon kondenseres med et heterocyclisk aldehyd til den a,0-umættede keton på kendt måde som 35 5
DK 158979 B
beskrevet i litteraturen, f.eks. som angivet i Org. Reactions, bind 16, s. 1, John Wiley Forlag, New York, 1968; i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 7/2b, s. 1457. G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1976 5 eller i Chem. Ber. 94, 26 (1961). Disse ketoner blev katalytisk hydreret som beskrevet i litteraturen ved velkendte metoder til de tilsvarende 0-substituerede 2-hy-droxypropiophenoner, f.eks. som angivet i R.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals", s. 282, 10 Academic Press 1967.
Overførslen af disse 0-substituerede 2-hydroxy-pro-piophenoner til propiophenonerne med formel II sker ved alkylering med et epihalogenhydrin eller en 1,3-15 dihalogen-2-propanol på i og for sig kendt måde.
Som epihalogenhydriner kan anvendes epichlorhydrin, epibromhydrin eller epiiodhydrin og som 1,3-dihalogen-2-propanoler kan specielt anvendes l,3-dichlor-2-propanol 20 og l,3-dibrom-2-propanol.
Omsætningen af de i-substituerede 2-hydroxy-propiophe-noner til fremstillingen af forbindelserne med formel II foretages ved temperaturer fra 50 til 80 °C ved normalt 25 tryk eller under forhøjet tryk i et inert fortyndingseller opløsningsmiddel, som f.eks. acetone, methanol eller dimethylf ormamid, i nærværelse af en base som kaliumcarbonat som syrebindende middel.
30 De /3-substituerede 2-hydroxy-propiophenoner og udgangs forbindelserne II kan delvist direkte anvendes i de efterfølgende reaktionstrin uden forudgående rensning.
Fremgangsmåden b) kan med held gennemføres i alkoholisk 35 opløsning. Som katalysatorer egner sig specielt ædelmetalkatalysatorer, som f.eks. palladium på carbon.
DK 158979 B
e
De omhandlede forbindelser med formel I er ved carbonatom 2 i de alifatiske sidekæder i besiddelse af et kira-litetscentrum og kan fås som racemater, der kan adskilles ved velkendte metoder, f.eks. ved dannelse af diastereo-5 mere salte med optisk aktive hjælpesyrer, som dibenzoyl-vinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre i de optisk aktive antipoder.
Eventuelt overføres de fremstillede omhandlede forbin-10 delser til syreadditionssaltet af en fysiologisk acceptabel syre. Som almindelige fysiologiske acceptable organiske eller uorganiske syrer kan f.eks. nævnes: saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre, og som organiske syrer kan nævnes oxalsyre, maleinsyre, 15 fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre, eller de kan fremstilles som beskrevet i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224 til 225, Birkhaiiser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.
20
Syreadditionssaltene fremstilles som regel på i og for sig kendt måde ved blanding af den fri base eller opløsninger heraf med den tilsvarende syre eller opløsninger heraf i et organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en la-25 vere alkohol, som methanol, ethanol eller propanol, eller en lavere keton, som acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, eller en ether, som f.eks. di-ethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. For at få bedre krystaludskillelse kan anvendes blandinger af de nævnte 30 opløsningsmidler. Herudover kan fremstilles farmaceutisk anvendelige vandige opløsninger af syreadditionsforbindelserne af aminopropanol-derivaterne med formel I ved opløsning af de frie baser i en vandig syreopløsning.
35 De omhandlede forbindelser og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte er på grund af deres anti-arrhytmiske, Ø-sympatolytiske og Ca-antagonistiske egen- 7
DK 158979 B
skaber specielt velegnede til farmakoterapi af uregelmæssigheder ved hjerterytmen og til profylakse af pludseligt hjertestop samt ved behandlingen af coronare hjertesygdomme. De er tydeligt kraftigere virkende end 5 Propafenon ved peroral indgift.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også terapeutiske midler eller præparater, der udover farmaceutisk almindelige bære- og fortyndingsmidler indeholder en for-10 bindelse med formel I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf som den aktive forbindelse, idet de omhandlede forbindelser kan anvendes til de nævnte terapeutiske formål.
15 Terapeutiske midler eller præparater fremstilles på i og for sig kendt måde med sædvanlige bærestoffer eller fortyndingsmidler og med almindeligt anvendte farmaceu-tisk-tekniske hjælpestoffer svarende til den ønskede indgiftsmåde i passende doseringer, (se. R. Voigt, 20 Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB-Forlaget Volk und Gesundheit, Berlin 1975). Som terapeutiske enkeltdoser kan anvendes 1 til 500 mg, fortrinsvis 5 til 100 mg.
25 Foretrukne præparater er indgiftsformer, der er velegnede til peroral indgift. Sådanne indgiftsformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, opløsninger eller suspensioner eller depotformer.
30 Naturligvis kan man også anvende parenterale præparater, som f.eks. injektionsopløsninger. Yderligere kan som præparater nævnes suppositorier. Til praktisk anvendelse indarbejdes de omhandlede forbindelser med de inden for den galeniske farmaci normale bærestoffer. Tilsvarende 35 tabletter kan f.eks. opnås ved blanding af den aktive forbindelse med kendte hjælpestoffer, som f.eks. inerte fortyndingsmidler, som dextrose, sukker sorbit, poly- 8
DK 158979 B
vinylpyrrolidon, mannit, kalciumcarbonat, kalciumphosphat eller mælkesukker, med henfaldsmidler, som majsstivelse, alginsyre eller polyvinylpyrrolidon, med bindemiddel, som f.eks. stivelse eller gelatine, med smøremidler, som 5 f.eks. magnesiumstearat eller talkum, og/eller med midler til opnåelse af depotvirkning, som f.eks. carboxy-polymethylen, carboxymethylcellulose, celluloseacetat-phthalat eller polyvinylacetat. Tabletter kan også bestå af flere lag.
10
Svarende hertil kan drageer opnås ved overtræk af fremstillede kerner analogt med tabletterne med sædvanlige dragee-overtræk, som f.eks. polyvinylpyrrolidon eller shellak, gummiarabicum, talkum, titandioxid eller sukker.
15 Dragee-overtrækkene kan også bestå af flere lag, idet der kan anvendes de for tabletter nævnte hjælpestoffer.
Opløsninger eller suspensioner kan yderligere indeholde smagsforbedrende midler som saccharin, cyclamat eller 20 sukker eller f.eks. aromastoffer som vanillin eller o-rangeekstrakt. Herudover kan de indeholde suspensionshjælpemidler, som f.eks. natriumcarboxymethylcellulose eller konserveringsmidler som p-hydroxybenzoat. Kapsler indeholdende aktive forbindelser kan f.eks. fremstilles 25 på den måde, at den aktive forbindelse blandes med et inert bæremiddel, som f.eks. mælkesukker eller sorbit, og indkapsles i gelatinekapsler.
Egnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved blanding 30 af til dette formål velegnede bæremidler, som f.eks. neutralfedt eller polyethylenglycol eller derivater heraf.
Følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
35 9
DK 158979 B
A) Fremstilling af udgangsforbindelserne EKSEMPEL I
5 3-oxo-(2-thienyl)-3-(21-hydroxy-phenyl)-propen
Til en blanding af 150 ml ethanol og 20 g NaOH i 100 ml vand sættes ved stuetemperatur 20,4 g o-hydroxy-acetophenon og 16,8 g thiophen-2-aldehyd. Blandingen 10 opvarmes under kraftig omrøring i 60 minutter ved 50 °C; efter afkøling neutraliseredes under kraftig køling med 2N HC1. Det opnåede bundfald frasugedes, vaskedes grundigt med vand og omkrystalliseredes herefter med acetone/vand. Der opnåedes 24,5 g (= 71% udbytte) af et 15 gult krystallisat med smeltepunkt 98 °C.
Analogt fremstilledes specielt: 3-oxo-1-[2-(1-methyl-pyrryl)]-3-(2'-hydroxy-phenyl)-20 propen, smp. 80-84 °C; 3-oxo-l-[3(1-methyl-pyrryl)]-3-(2'-hydroxy-phenyl)-propen, smp. 117-120 °C; 25 3-oxo-l-[4-(1-methyl-pyrazolyl)]-3-(2'-hydroxy-phenyl)- propen, smp. 152 °C.
30 35
DK 158979B
EKSEMPEL II
10 2-hydroxy-0 - (2-thienyl)-propiophenon 5 8 g 3-oxo-l-(2-thienyl)-3-(2'-hydroxy-phenyl)-propen op løstes i 200 ml methanol og hydreredes 1 nærværelse af Raney-nikkel ved 40 til 50 °C under normalt tryk. Efter 4 timers forløb var hydrogenoptagelsen afsluttet. Efter afkøling frafiltreredes katalysatoren, og opløsningsmid-10 let afdestilleredes under formindsket tryk. Der opnåedes 7,6 g (= 95% udbytte) af en farveløs, olieagtig remanens, der udkrystalliserede ved lang tids henstand (smp. 38-42 °C).
15 Analogt hermed fremstilledes specielt: 2-hydroxy-0-[2-(1-methyl-pyrryl)]-propiophenon, olieag tig; 20 2-hydroxy-Ø-[3-(1-methyl-pyrryl)]-propiophenon, smp. 44-45 °C; og 2-hydroxy-0-[4-(1-methyl-pyrazoyl)]-propiophenon, smp. 74-79 °C.
25
EKSEMPEL III
2-(21,31-epoxypropoxy)-0-(2-thienyl)-propiophenon 30 8,2 g 2-hydroxy-0-(2-thienyl)-propiophenon omrørtes kraf tigt med 15,5 g epichlorhydrin i nærværelse af 10,7 g vandfrit i 25 ml DMF i 20 timer ved 80 °C. Efter afkøling tilsattes 150 ml vand, der ekstraheredes flere gange med ether, de forenede etherekstrakter tørredes med 35 natriumsulfat, og opløsningsmiddel og overskud af epichlorhydrin afdestilleredes under formindsket tryk. Der opnåedes 9,2 g (= 91,5% udbytte) af en olieagtig rema- 11
DK 158979 B
nens, der anvendtes uden yderligere rensning.
Analogt hermed blev alle de andre glycidethere fremstillet og anvendt uden yderligere rensning ved den 5 efterfølgende omsætning.
EKSEMPEL IV
2- [2 *-hydroxy-31-(N-isopropyl-N-benzyl)-amino]-propoxy- 10 acetophenon-hydrochlorid 20 g 2—(2’,3'-epoxypropoxy)-acetophenon opløstes i 150 ml isopropan og tilsattes 16 ml N-isopropyl-N-benzylamin.
Blandingen opvarmedes 8 timer med tilbagesvaling. Efter 15 afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen overførtes til hydrochloridet ved hjælp af etherholdig saltsyre. Efter omkrystallisation med acetone/methanol/ether opnåedes 25,1 g (= 64% udbytte) med et smeltepunkt 143-146 °C.
20
EKSEMPEL V
3- oxo-l-(3-pyridyl)-3-[2-(2'-hydroxy-3' -(N-isopropyl-N-benzyl-amino)-propoxy)-phenyl]-propen 25 10 g 2-[2'-hydroxy-31-(N-isopropyl-N-benzyl)-amino]-propoxy- acetophenon opløstes i 300 ml methanol og kondenseredes med 3,3 g pyridin-3-aldehyd i nærværelse af 4 g NaOH ved 5- til 6-timers opvarmning til 45 °C. Efter 30 afkøling tilsattes 500 ml vand, og der opnåedes 8 g gult krystallisat (= 64% udbytte) med et smeltepunkt 145 °C.
35 12
DK 158979 B
B) Fremstilling af de omhandlede forbindelser EKSEMPEL 1 2-(21-hydroxy-31-n-propyl-amino-propoxy)-0-(2-thienyl)-propiophenon-hydrochlorid 8 g 2-(2',3’-epoxy-propoxy)-0-(2-thienyl)-propiophenon og 9,5 g n-propylamin opløstes i 150 ml isopropanol og opvarmedes 8 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet under formindsket tryk; man opnåede 10,3 g olieagtig remanens, der udkrystalliserede ved lang tids henstand. Ved hjælp af etherholdig saltsyre isoleredes efter omkrystallisation med acetone/-methanol/ether 3,5 g (= 35% udbytte) af hydrochloridet med smeltepunkt 163 °C.
Analogt med eksempel 1 fremstilledes ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer følgende forbindelser: « 13
DK 158979 B
,-ι oo η n m Ο) Ο Ο Ο Ο Ε ror^LficNinincocor^-co uooosooæzoa
ο (Ν CM CM ι—I CM CM Η Η fOrH
M-12ZSUZ3UU2U O COCN^OO\OCNOOOOLT)0
4J (M* rnrnCNrOrOrsjf^rOfO
-uanjtrjiUWiHiUffJffi® ø o^LnocNroc^aiLno
U CNCNCNCNCNCNr-Hr—ICNCN
mouuouuuuuu
4J
Φ lo lt> in u) ft) ** s >^JiIH'3,OCNUDrHiHChLr) ,-Ι^ινΟ^ΟΟΟιΗΟΟΟΟΟΟσ» 0(0^-3100^^00 00 ^00 je______________________ T3 T3 Ό Ό
+J -H 4-* 4-> -Η -Ή -H
«3 M (C (0 H H ^ (-1 Ο Μ Μ O 0 0
4J QJ H}.—)nJ(OrHr-l H
Hco-pe-Gge^x;^^ (0(0(0303300(00
CojDMfctOliiP'-iOOi-'O
(0 m ^ M S i! -H £ CM Ό <N CM Ό Τ3 g Ό U 3 >1 \ >1 >1 >> 0) oo oo oo m co o oo in m cm co
—- COrHCOCMi-HrHCMrHrHiH
ο I H OO I I CM I ro I
• i—i p-- [—i i—i i—i o *—i cm i i in
Oj oo m m cm oo
£ Η H r4 r-t rH
CO ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _
5 Y( /y_) v_l ) -y 4 i % g g \/ g s £ S= g « I
a a » a is 3; a a a
M
c
»fVjforj^LO^r^COCnOr-H CO rH rH
λ: w
DK 158979B
EKSEMPEL 12 14 2- (21 -hydroxy-3' -isopropylamino-propoxy)-/?-(3-pyridyl-propiophenon)-oxalat 5 8 g 3-oxo-l-(3-pyridyl)-3-[2-(2'-hydroxy-3'-(N-isopropyl-N-benzyl-amino)-propoxy)-phenyl]-propen opløstes i eddikeester (150 ml) og hydrogeneredes i nærværelse af Raney-nikkel ved normalt tryk ved 40 til 50 °C indtil hydro- 3 10 genoptagelsen var afsluttet (320 cm ). Efter frafil-trering af katalysatoren afdestilleredes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der opnåedes 8,1 g farveløs olieagtig 2- [ 2'-hydroxy-3’-(N-isopropyl-N-benzyl-amino)-propoxy]-Æ-(3-pyridyl)-propiophenon, der uden yderligere 15 rensning hydrogeneredes i 200 ethanol i nærværelse af 0,8 g Pd-C-katalysator (10%'ig) ved normalt tryk ved 40 til 50 °C indtil ^-optagelsen var afsluttet. Efter frafil-trering af katalysatoren afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den tilbageblevne remanens opløstes 20 i acetone og tilsattes oxalsyre (opløst i ethanol). Efter tilsætning af ether isoleredes 2,5 g (= 26% udbytte) krystallisat med smeltepunkt 92-96 °C.
C) Anvendelse 25
De farmakologiske undersøgelser til bestemmelse af den antiarrhytmiske virkning gennemførtes sammenlignet med de kendte antiarrhytmika Propafenon 2-(2 *-hydroxy-3'-n-propylamino-propoxy)-o-phenyl-propiophenon (tysk offent-30 liggørelsesskrift 20 01 431) og Diprafenon 2-[2-hydroxy- 3- (1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-ω-phenyl-propiophenon (tysk offentliggørelsesskrift 31 33 814) på hunde, da Propafenon nedbrydes i disse dyr på samme måde som hos mennesker (HEGE, H.G. et al., European Journal of Drug 35 Metabolism and Pharmacokinetics, 9, 41 (1984) og HEGE, H.G. et al., Arzneimittelforschung/Drug Research 9, 34 (1984)).
15 DK 158979 B
Der anvendtes han og hun bastardhunde med en vægt på 12-15 kg. Indgiften af prøveforbindelserne skete per os, 40 minutter inden påbegyndelse af en pentobarbital-Na-nar-kose (30 mg/kg intravenøst). Hjerterytmeforstyrrelser ud-5 løstes ved infusion af aconitin (5 ug/kg/min.). Infu sionen begyndte 60 minutter efter tilførsel af forbindelsen. Hos ubehandlede dyr optrådte på EKG rytmeforstyrrelser (tab eller drejning af P, ventrikulær tachyarrhytmi) efter gennemsnitlig 6,4 ± 0,29 minutters 10 infusion.
Dersom man tilførte de omhandlede forbindelser i en dosis på 10 mg/kg forlængedes tiden for forekomsten af ar-rhytmierne. Sammenlignet med Propafenon og det lignende 15 Diprafenon er denne forlængelse to (eksempel 3) til seks gange større (eksempel 6); den antiarrhytmiske effektivitet er højere (tabel 1).
20 25 30 35 16
DK 158979 B
TABEL 1
Anti arrhytmi sk virkning over for aconitinarrhytmi hos hunde 5 (10 mg/kg, indgift peroralt)
Forlængelse af aconitin-
Eksempel nr. infusionstiden (Δ %) 10 8 154 2 85 10 137 3 70 4 85 15 6 193
Propafenon 34
Diprafenon 33 20 Herudover blev forbindelserne afprøvet med hensyn til deres virkning på arrhytmier efter coronarligatur. Denne afprøvningsmetode muliggør, at man kan slutte sig til virkningen på infarktarrhytmier hos mennesker. Der anvendtes han og hun Beagle-hunde med en legemsvægt på 9-25 15 kg. Ramus descendens af den venstre coronarartie blev underbundet efter en modificeret metode beskrevet af Harris (Circulation 1, 1318-1328, 1950). Herved kan man elektrokardiografisk påvise tachykardier, specielt ven-trikulære arrhytmier af forskellige oprindelser ud fra P-30 tab, QRS-deformering og T-bølgeforøgelse. Som måleenhed til bestemmelse af den antiarrhytmiske virkning tjente hyppigheden (%) af den normale hjertevirksomhed, som måltes i løbet af en kontrolperiode på 100 minutter med en afstand på 5 minutter. Som forudsætning for tilførsel af 35 en prøveforbindelse måtte der ikke under denne kontrolperiode forekomme mere end 29% normale hjerteslag. Efter tilførsel af forbindelsen bestemtes EKG herefter som i 17
DK 158979 B
kontrolperioden gennem 100 minutter med 5 minutters mellemrum og herefter yderligere i 200 minutter med 10 minutters mellemrum.
5 Som det fremgår af tabel 2 er de omhandlede forbindelser også aktivere end Propafenon og Diprafenon i . denne forsøgsmodel. Således hæmmer forbindelsen fra eksempel 8 allerede i en ca. 5 gange lavere peroral dosis ar-rhytmierne lige så kraftig som Propafenon og betydeligt 10 kraftigere end Diprafenon. Forbindelserne fra eksempel 4 og 6 er med 10 mg/kg aktivere end Propafenon og Diprafenon i samme dosis.
TABEL 2 15
Antiarrhytmisk virkning ved infarktarrhytmier hos voksne hunde
Forøgelse af den normale hjertevirkning 20 Eksempel % Dosis mg/kg nr. 4,64 10,0 21,5 4 66 6 92 25 8 74
Propafenon 5 40 70
Diprafenon - 43 30 På hun NMRI-mus med en vægt på 24-28 g gennemførtes toxicitetsbestemmelser (intraperitoneal indgift), der viste, at de letale doser af de omhandlede forbindelser er af samme størrelsesorden som de forbindelser, hvormed der sammenlignedes. Af dette kan ses, at forøgelsen af 35 virkningen ikke er fulgt af en tilsvarende forøgelse af toxiciteten (tabel 3).
TABEL 3 18
DK 158979 B
Letale doser efter indgift én gang (intraperitonealt) på mus.
5 a Λ
Eksempel LD 50 (mg/kg J) 8 31,6 2 68,1 10 10 68,1 3 46,4 4 68,1 6 46,4
Propafenon 46,4 15 Diprafenon 68,1 a Λ 1 Tilnærmede værdier yderligere farmakologiske undersøgelser blev foretaget 20 for at bestemme den antiarrhytmiske virkning i sammenligning med forbindelserne fra tysk offentliggjort ansøgning nr. 32 26 863 svarende til EP 75 207, der indeholder en phenylring i stedet for hetarylr ingen, men som ellers er identisk.
25
Forsøgsdyrerne var han- Dawleyrotter, der vejede 180 til 300 g. Anæstesi blev foretaget med 100 mg/kg thiobutabar-bital intraperitonealt. Aconitin blev anvendt som den arrhytmogene forbindelse, der blev infunderet intravenøst 30 (dosis;0,005 mg/kg x minut.) Ubehandlede dyr (n = 120) udviste arrhytmier ved EKG efter 3,3 ± 0,6 minutter (tab eller inversion af P, tachyarrhytmier), og deres begyndelse kan forsinkes dosisafhænget af antiarrhytmiske midler. Infusionen af acontin blev stoppet ved starten af 35 arrhytmierne.
DK 158979 8 19
Den dosis, der forlænger infusionstiden (indtil begyndelsen af arrhytmier) med 50% (ED 50%) beregnes ud fra den lineære afhængighed mellem log dosis (mg/kg) af forsøgsforbindelsen og den relative forlængelse af 5 aconitininfusionstiden (D%).
Den maksimalt opnåede virkning (δ%) anvendes også som et kriterie for styrken af den antiarrhytmiske virkning.
10 Herudover bestemmes den dosis af forsøgsforbindelsen, der viser toxiske ændringer (ekstra systoler) ved EKG. Forholdet mellem EKG-toxisk dosis og den antiarrhytmiske ED 50 anvendes som et mål for den terapeutiske bredde af forbindelserne ifølge opfindelsen.
15
Tabel 4 viser den antiarrhytmiske virkning (ED 50), den maksimalt opnåede virkning (δ%) og det terapeutiske område for forbindelserne ifølge opfindelsen i forhold til passende forbindelser fra nævnte tyske offentlig-20 gjorte ansøgning nr. 32 26 863.
Ved sammenligning anvendtes i hvert tilfælde de tilsvarende forbindelser med en phenylgruppe i stedet for hetarylgruppen, og man fandt følgende: 25
Forbindelserne i eksempel 2, 8 og 9 i tabellen er kraftigere med hensyn til alle tre kriterier (ED 50), maksimumvirkning og terapeutisk område.
30 Forbindelsen fra eksempel 4 er betydelig kraftigere (forbindelsen med phenylgruppe er inaktiv).
Eksempel 6 er betydelig kraftigere med hensyn til ED 50 (6,9 x) og terapeutisk område (3 x) og noget kraftigere 35 med hensyn til maksimumvirkning.
DK 158979B
20
Forbindelsen fra eksempel 10 er betydelig kraftigere med _ hensyn til ED 50 (3 x) og det terapeutiske område.
21 DK 158979 B
03 I X »(O O OD Ol UD cn -¾1 ^ μ c cn μ - i - - - -
f +n Φ Φ -μ g Φ r- o r·» H
ί Φ B DtiJ O Ό H __fN__ μ Λ —' ld n* O X D1 o H o UD o o nn η » - - - » *·
-H-H\0 <N O si* O O
-μ ϋ X Bl CP rH rH iH i-H
cn Φ &d O O g ud nø W -P TJ ^ 00 Φ----------------------—-----------------
-P
UD Cfl X rH CF> cn cn — ns c CN -μ -H «J g -H -- E -μ G <λ° CN LO CN 00 CN «3* minx: cn x < in cn m h in cn
[>i 4-1 Qi X P ·— Η Η Η Η CN
ω c >< c φ -η Ο dl £1 -Η g > Ρ .C PC----------------------------------- a μ χ — m α3 μ cn t" co Ό·η·η o x t— Φ-p t-' cn r- ud Φ -P > in \ cn χ Φ cn si* CN si* EG Q cn - X »«3 - - - -
— <C WgH-HC ,Η Ο rH O
ιύυυϊ^ y ^ s z z z : I 1 zi
4-1 C
4-1 μ — — Φ __________
U -Η -Η a <H I I — CN T CN Γ' CO rH
g 4J Η φ to I X »cd O - - * - * *
·Ηχ;·Η Ό μ 3 cn μ <H m in sn cn O
+J O T3 £ φ φ ·μ g Φ rH rH CN rH CN cn Φ>ιΟΦ -H El ft4J ΟΌ •a x: ο > «η-------------------------------------- «ίο μ co a μ μ μ O £) — Ν' sr ν* sf g 03 Μ-4 φ — ϋ θ' ο uo uo uo o uo 0 to η o φ t n cn x * «· * *· * * COin CJ1 ·γΗ·Η\0 n* n* n* o n*
λ; -Η ω 4-1 Q rH UXWODrH rH
01 41 -H tn H ist K O O g •μ -μ cn >i m W -p T3 — 4-i c o ω ·· -μ---------------------------------------- p 0Ό (0 01 Φ u μ -η μ χ h cn
Qilt 01 41 01 Φ CO'-' CO. C
03 C X O tn -H 03 g ·μ — o I-H CT> «3* O t'- μ Ό Φ Φ Ό i-hE -h c o\° cn >3* o m cn t—
φ φ OD'— Φ jp 0] X < CN H CN H CN H
4-i > o χ Ό -p cn χ μ — genen c >i c co-h
Cn enoJ C -μ -μ Λ ·μ S > Ο C -Ρ -μ X Λ μ C----------------------------------- •μ >ιβ ο μ μ χ — cn G £3 X 4-> ο (0 μ cn η uo sr m en n> G x μ μ - h ·μ ·μ o ϋ cn n< oo η n* in
•μμμ-μ -P> m \ co cn rH en *3* H
c ·μ nj > Φ c P cn v - - - « > op <i! Hgo o o o o o μ C x »os — μ jc oicn μ --------------------------------------------
> cn tJ ·μ g •μ X O
-X g *44 O __ t/1 .C cd 4-i X _ rnv S' -μ -Ρ cn -* _ -λ τ 2 g >1 cn μ ·μ /VN τ^\ ψι = Y Z—-
Jp .C C O 4-1 ( Φ ) I Z -U L t./- 41 H -H 44 3 V*1* y /-4^/ -Ύ >1 μ C Φ — \ f o: os cn cn a \ sr μ -μ -μ -μ ¢0 μ 4ΐ 4ΐ cn μ -----------------------------------—--------- η ιί C οι Ο Φ φ ·μ *ί Q Εη cn*cN cn ud co cn o
^ 41 x μ H
03 C rjj· W β __________

Claims (2)

1. Aminopropanol-derivater med formlen 5 0 aC-CH2-CH2~(Het) 1 2 *' O-CH -CH-CH-.-NR'R^ « Jh 2 1 2 kendetegnet ved, at R og R , der er ens eller forskellige, betegner alkylgrupper med indtil 6 C-atomer, og R^ herudover kan være et hydrogenatom, og 15 - \R&t\betegner grupperne 2-(1-alkyl)-pyrryl, 3-(l-alkyl)-pyrryl eller 4-(l-alkyl)-pyrazolyl, idet alkylgruppen · indeholder 1 til 3 carbonatomer, 20 og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
2. Antiarrhytmikum, kendetegnet ved, at det udover sædvanlige galeniske hjælpemidler og fortyndingsmidler som aktiv forbindelse indeholder en virksom mængde 25 af en forbindelse med formel I ifølge krav 1. 1 35 Anvendelse af antiarrhytmikum ifølge krav 2 til terapi af hjerterytmeforstyrrelser og til profylakse af pludselige hjertestop samt til behandling af coronare hjer-30 tésygdomme.
DK566684A 1983-12-02 1984-11-29 Aminopropanol-derivater af substituerede 2-hydroxypropiophenoner og terapeutiske praeparater med indhold deraf DK158979C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3343671 1983-12-02
DE19833343671 DE3343671A1 (de) 1983-12-02 1983-12-02 Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK566684D0 DK566684D0 (da) 1984-11-29
DK566684A DK566684A (da) 1985-06-03
DK158979B true DK158979B (da) 1990-08-13
DK158979C DK158979C (da) 1991-01-07

Family

ID=6215907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK566684A DK158979C (da) 1983-12-02 1984-11-29 Aminopropanol-derivater af substituerede 2-hydroxypropiophenoner og terapeutiske praeparater med indhold deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5118685A (da)
EP (1) EP0152556B1 (da)
JP (1) JPS60136557A (da)
AT (1) ATE25083T1 (da)
CA (1) CA1233465A (da)
CS (1) CS251090B2 (da)
DE (2) DE3343671A1 (da)
DK (1) DK158979C (da)
ES (1) ES538161A0 (da)
FI (1) FI86174C (da)
HU (1) HU192625B (da)
IL (1) IL73702A (da)
NO (1) NO164771C (da)
ZA (1) ZA849380B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
FR2624858B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 2-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3825561A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Basf Ag P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel
AT401726B (de) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamine mit tertiärem oder quartärem stickstoff als reversionsmodulatoren für p-glykoprotein mediierte multidrug-resistenz

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
DE2001431C3 (de) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy)-Omega-phenyl-propiophenone und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1560006A (en) * 1977-08-18 1980-01-30 Laroche Navarron Sa Benzoyl furan derivatives process for their preparation and therapeutic applications thereof
DE2835438A1 (de) * 1978-08-12 1980-03-06 Basf Ag Aminopropanolderivate des 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrrols
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
DE3133814C2 (de) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-&beta;-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze und Arzneimittel
DE3226863A1 (de) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI86174C (fi) 1992-07-27
FI844729L (fi) 1985-06-03
FI86174B (fi) 1992-04-15
ES8601136A1 (es) 1985-11-01
JPS60136557A (ja) 1985-07-20
US5118685A (en) 1992-06-02
ZA849380B (en) 1985-08-28
FI844729A0 (fi) 1984-11-30
DE3462136D1 (en) 1987-02-26
IL73702A (en) 1988-03-31
HU192625B (en) 1987-06-29
DK566684D0 (da) 1984-11-29
EP0152556B1 (de) 1987-01-21
EP0152556A1 (de) 1985-08-28
NO164771C (no) 1990-11-14
DK158979C (da) 1991-01-07
CA1233465A (en) 1988-03-01
DK566684A (da) 1985-06-03
ES538161A0 (es) 1985-11-01
NO844778L (no) 1985-06-03
IL73702A0 (en) 1985-03-31
HUT36802A (en) 1985-10-28
CS251090B2 (en) 1987-06-11
NO164771B (no) 1990-08-06
DE3343671A1 (de) 1985-06-20
JPH0552305B2 (da) 1993-08-05
ATE25083T1 (de) 1987-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0303961B1 (en) Novel antidepressants
NO167658B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.
FI77224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
HU221317B1 (en) 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
NO851950L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
DK158979B (da) Aminopropanol-derivater af substituerede 2-hydroxypropiophenoner og terapeutiske praeparater med indhold deraf
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
DK159425B (da) 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
NO303013B1 (no) Tiadiazinonderivater, farmas÷ytiske preparater som inneholder minst ett av derivatene, samt anvendelse av derivater til fremstilling av legemidler
US4089966A (en) 5-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amino-1,2,4-oxadiazole derivatives, processes for their preparation and applications thereof
NO803047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere
SK16994A3 (en) Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents
US4670446A (en) 1-(4-quinolyl)-2 or 3-(4-piperidyl)-ethanamine and -propanamine derivatives, and their use
HU180492B (en) Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
NO770655L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av e iminoforbindelser.
CS228143B2 (en) Production of derivatives of 1-amino-2-propanol
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
SU1058505A3 (ru) Способ получени производных индолизина
SU816402A3 (ru) Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй
EP0104647A2 (en) Pyridopyrimidinones
FI60706C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-en-derivat
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf