NO303013B1 - Tiadiazinonderivater, farmas÷ytiske preparater som inneholder minst ett av derivatene, samt anvendelse av derivater til fremstilling av legemidler - Google Patents
Tiadiazinonderivater, farmas÷ytiske preparater som inneholder minst ett av derivatene, samt anvendelse av derivater til fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO303013B1 NO303013B1 NO924098A NO924098A NO303013B1 NO 303013 B1 NO303013 B1 NO 303013B1 NO 924098 A NO924098 A NO 924098A NO 924098 A NO924098 A NO 924098A NO 303013 B1 NO303013 B1 NO 303013B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- derivatives
- formula
- compounds
- methoxy
- thiadiazin
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- LEURGHMXWSUXTF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(difluoromethoxy)-3-methoxyphenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C=2CSC(=O)NN=2)=C1 LEURGHMXWSUXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQUGNOYYBNPZBP-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(difluoromethoxy)-3-methoxyphenyl]-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound CCC1SC(=O)NN=C1C1=CC=C(OC(F)F)C(OC)=C1 KQUGNOYYBNPZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFSJFVUBBVFDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATFSJFVUBBVFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOLNDUDBPXJBJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]butan-1-one Chemical compound CCC(Br)C(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=C1 KEOLNDUDBPXJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNFIYXJUOARHA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC(F)(F)F VHNFIYXJUOARHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDHUGGNQUYJGI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]butan-1-one Chemical compound CCC(Br)C(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 FVDHUGGNQUYJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHXMWRSBKBLEY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(difluoromethoxy)-3-methoxyphenyl]butan-1-one Chemical compound CCC(Br)C(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC)=C1 NRHXMWRSBKBLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDVLGSAZFBORY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(difluoromethoxy)-3-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC(F)F WIDVLGSAZFBORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJIZCOBFJJTEZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]butan-1-one Chemical compound CCC(Br)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OCC(F)(F)F)=C1 AWJIZCOBFJJTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAQINXMFIKGQG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC(C=2CSC(=O)NN=2)=C1 IHAQINXMFIKGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBASBDNSZQRBKR-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound CCC1SC(=O)NN=C1C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=C1 PBASBDNSZQRBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVQWYEWSXFPRMW-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-[4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound CCC1SC(=O)NN=C1C1=CC=C(OC)C(OCC(F)(F)F)=C1 UVQWYEWSXFPRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye tiadiazinonderivater med formel I
hvor
R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre er H eller A,
R<3>er H, -OA eller -0-CnH2n+1_nXn,
R4er -0-CBH2B+1.nXn,
X er F eller Cl,
A er alkyl med 1-6 C-atomer,
m er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, og
n er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller 13, samt salter derav.
Tiadiazinoner er kjent fra DE 37 19 031 Al.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne
frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper med god forenlighet.
Særlig utviser de en virkning på hjertestyrken (positiv ino-trop aktivitet). Videre virker forbindelsene vasodilaterende og fremmer derved gjennomblødningen. Den vasodilaterende virkning og hjertevirkningen kan f.eks. undersøkes på narko-tiserte eller våkne hunder, katter, aper eller minisvin, den positive inotrope virkning kan også undersøkes på isolerte hjerteprepareringer (f.eks. forkammer, papillærmuskel eller perfundert helhjerte) fra rotte, marsvin, katter eller hunder, f.eks. etter slike metoder som er beskrevet i Arzneimittel-forschung, bånd 31 (I), nr. la (1981), s. 141-170, eller von Schliep et al. i 9th International Congress of Pharmacol., London, Abstracts of papers 9P.
Videre kan forbindelsene anvendes til behandling av astmatiske sykdommer. Den antiastmatiske virkning kan f.eks. bestemmes etter metoden til T. Olsson, Acta Allergologica 26, 438-447 (1971).
Forbindelsene virker videre cerebrobeskyttende, kan anvendes til behandling av hukommelsesforstyrrelser og har antidepressive samt antiflogistiske egenskaper.
Forbindelsene kan således anvendes som aktive legemiddelforbindelser innen human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av andre aktive legemiddelforbindelser.
Oppfinnelsens gjenstand er således forbindelsene med formel I ovenfor.
Forbindelsene kan fremstilles ved at en forbindelse med formel II
hvor
R<1>,R<2>, R3 ogR<4>har de angitte betydninger, og
Z er Br, Cl, I eller en reaksjonsdyktig, forestret 0H-gruppe,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R<5>er A, ammonium, Na eller K, og
A har den angitte betydning,
og/eller at eventuelt en forbindelse som tilsvarer formel I, men som i stedet for R<3>og/eller R4 inneholder to frie OH-grupper, omsettes med en forbindelse med formel R<3->Z ellerR<4->Z, hvor R<3>, R<4>og Z har de angitte betydninger, og/eller at en base med formel I omdannes ved behandling med en syre til et salt derav.
Ovenfor bg nedenunder har restene R<*->R<4>, R<5>, A, X og Z samt parametrene m og n de betydninger som er angitt for formlene I, II og III når ikke noe annet er uttrykkelig angitt. ;I formlene er alkyl fortrinnsvis forgrenet, har fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, og står fortrinnsvis for metyl, videre foretrukket for etyl eller propyl, dessuten foretrukket for isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, men også for n-pentyl eller isopentyl. ;Alkoksy er fortrinnsvis uforgrenet, har fortrinnsvis 1, 2 eller 3 C-atomer og står fortrinnsvis for metoksy, videre foretrukket for etoksy eller propoksy, dessuten f.eks. for isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentoksy eller isopentoksy. ;ResteneR<1>,R2, R3 og R<4>har enkeltvis de følgende foretrukne betydninger: R<1>er H, R2 er metyl eller etyl,R<3>er metoksy, og R<4>er difluormetoksy. Dersom resten R<3>er for-skjellig fra H, står den fortrinnsvis i 3- eller 4-stilling i fenylringen. Resten X er fortrinnsvis F. Parametrene m og n er fortrinnsvis 1, 2 eller 3, idet n videre fortrinnsvis også kan være 4, 5, 6 eller 7. ;Oppfinnelsens gjenstand er særlig de forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes gjennom de følgende delformlene Ia-Id, som tilsvarer formel I, og hvor de ikke nærmere angitte rester har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid ;i IaR<3>står i 4- og R4 står i 3-stilling i fenylringen, ;R<1>er H, ;R<3>er -OA, og ;R<4>er -OCHF2; ;i IbR<3>står i 4- og R<4>står i 3-stilling i fenylringen, ;R<1>er H, ;R<2>er metyl eller etyl, ;R<3>er -OA, og ;R<4>er -OCHF2; ;i IcR<3>står i 4- og R4 står i 3-stilling i fenylringen, ;R<1>er H, ;R<2>er metyl eller etyl, ;R<3>er -OA, og ;R<4>er -OCHF2, -OCF3, -OC2H5.nFn, idet n = 1, 2, 3, 4 ;eller 5; ;i Id R<3>står i 4- og R<4>står i 3-stilling i fenylringen, ;R<1>er H, ;R<2>er H, metyl eller etyl, ;R<3>er -OMe eller -OEt, og ;R<4>er -OCHF2, -OCF3, -OC2H5.nFn, -OC3<H>7.n<F>n, -OC4<H>9.n<F>n, ;idet n = 1, 2, 3, 4 eller 5, for -OC3H7.nFnog -OC4<H>9_nFnogså 6 eller 7, for -OC4H9.nFnlikeens 8 eller 9. ;Forbindelsene med formel I fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik de er blitt beskrevet i litteraturen (f.eks. i slike standardverker somHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og danner reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter. ;I forbindelsene med formel II harR<1>,R<2>,R<3>ogR<4>de angitte betydninger, mens Z fortrinnsvis er Cl eller Br. Dersom X betyr en reaksjonsdyktig forestret OH-gruppe, så er denne fortrinnsvis alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer, f.eks. metansulfonyloksy eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer, f.eks. benzen-, p-toluen- eller 1- eller 2-naftalinsulfonyl-oksy. ;I forbindelsene med formel III står R<5>fortrinnsvis for metyl eller etyl, men også for Na, K eller ammonium. ;Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ ved at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men umiddelbart omsetter dem videre til forbindelsene med formel I. På den annen side er det mulig å gjennomføre reaksjonen trinnvis idet man kan isolere ytterligere mellomprodukter. ;Utgangsforbindelsene med formlene II og III er delvis kjent. Såfremt de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Ketonene med formel II er f.eks. tilgjengelige ved Friedel-Crafts-syntese fra de til- svarende fenylderivater med forbindelser med formel Y-CO-CR1!*2-Z, idet Y er Cl eller Br.
Omsetningen av ketonene med formel II med forbindelsene med formel III skjer nærmere bestemt i nærvær av eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -20 og ca. +150 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 100 °C. Som oppløsningsmiddel egner seg f.eks. hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller mesitylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, trikloretylen eller klorbenzen; alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol; glykoler og glykoletere som etylenglykol, dietylenglykol, 2-metoksyetanol; nitriler som acetonitril; etere som tetrahydrofuran eller dioksan; amider som dimetylformamid (DMF); sulfoksider som dimetylsulfoksid. Også blandinger av disse oppløsningsmidler er egnet.
Likeens er det mulig å omsette en forbindelse som tilsvarer formel I, men som imidlertid i stedet for R<3>og/eller R<4>inneholder én eller to frie OH-grupper, med en forbindelse med formel R<3->Z ellerR<4->Z, hvor R<3>, R4 samt Z har de angitte betydninger. Foretringen av OH-gruppene skjer etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik de er beskrevet i standardverker innen den kjemiske litteratur (f.eks. i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, eller i Organic Reactions, John Wiley & Sons Inc., New York), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Derved kan det også gjøres bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
Forbindelser med formel I kan inneholde ett eller flere asymmetrisentre. I dette tilfellet foreligger de ønske-lig i racemisk form. Erholdte racemater kan separeres mekanisk eller kjemisk i sine optiske antipoder etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Fortrinnsvis dannes diastereomerer fra den racemiske blanding ved omsetning med et optisk aktivt separasj onsmiddel.
Naturligvis er det også mulig å få optisk aktive forbindelser med formel I etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, idet man anvender utgangsforbindelser som allerede er optisk aktive.
Oppfinnelsesgjenstand er videre anvendelsen av forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av et legemiddel for bekjempelse av hjerte-og astmatisk insufficiens. Således kan de bringes i en egnet doseringsform sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombina-sjon med én eller,flere ytterligere aktive forbindelser.
Oppfinnelsesgjenstand er videre farmasøytiske preparater, som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum eller vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, drasjeer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse supposi-torier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for den topiske anvendelse salver, kremer eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater f.eks. anvendes til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterili-sert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserver-ings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge-, smaks- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I kan anvendes ved bekjempelse av sykdommer, særlig av hjerteinsuffisiens, samt ved den terapeutiske behandling av menneske- eller dyrekroppen.
Således administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel analogt med kjente, positivt inotropt aktive forbindelser som amrinon, fortrinnsvis i doseringer mellom ca.
1 og 100 mg, særlig mellom 2 og 20 mg pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,02 og 2 mg/ kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemte pasient avhenger imidlertid av de forskjelligste faktorer, f.eks. av aktiviteten til den spesielle forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekt, generell helsetilstand, arv, av kosten, av administreringstidspunktet og -veien, av utskillelses-hastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder. Den orale applikasjon er foretrukket. Sammenlignet med de tidligere til terapi av hjerteinsuffisiens anvendte digitalisglykosider utmerker forbindelsene med formel I seg ved forbedret terapeutisk bredde og perifer lindring.
I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbei-delse" : Om nødvendig tilsettes vann eller fortynnet natron-lut, det ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som etylacetat, kloroform eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
En oppløsning av 7,0 g l-(3-metoksy-4-difluormetoksy-fenyl)-2-brombutan-l-on [som lar seg erholde ved foretring av l-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-butan-l-on med klordifluormetan og etterfølgende bromering] i 50 ml acetonitril ble kokt med 2,6 g hydrazintiomaursyremetylester i 2 timer.
Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet, og det ble opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 5-(3-metoksy-4-difluormetoksyfenyl)-6-etyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 97°.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 fikk man ved omsetning av hydrazintiomaursyremetylester med l-(4-difluormetoksy-3-metoksyfenyl)-2-brometan-l-on: 5-(3-metoksy-4-difluormetoksy-fenyl)-3, 6-dihydro-l, 3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 120°.
Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 fikk man ved omsetning av hydrazintiomaursyremetylester med 1-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-2-brombutan-l-on: 5-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-6-etyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 102°.
Analogt fikk man:
med 1-[3-metoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-2-brombutan-1-on: 5-[3-metoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-6-etyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 123-125°; med 1-[3-metoksy-4-(2,2,2-tri fluoretoksy)-fenyl]-2-brometan-1-on: 5-[3-metoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-3,6-di-hydro-l, 3, 4-tiadiazin-2-on, sm.p. 120°; med l-[3-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-metoksyfenyl] - 2 - brombutan-l-on: 5-[3-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-metoksyfenyl]-6-etyl-3, 6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 120-121°; med 1-[3-difluormetoksy-4-metoksyfenyl)-2-brombutan-l-on: 5-[3-difluormetoksy-4-metoksyfenyl)-6-etyl-3,6-di-hydro-l, 3,4-tiadiazin-2-on, sm.p. 105°.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I eller syreaddisjonssalter derav:
Eksempel A
Tabletter
En blanding av 1 kg 5-(3-metoksy-4-difluormetoksy-fenyl)-6-etyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, 10 kg laktose, 6 kg mikrokrystallinsk cellulose, 6 kg potetstivelse, 1 kg polyvinylpyrrolidon, 0,8 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat ble presset på vanlig måte til tabletter, slik at hver tablett inneholdt 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Drasjeer
Analogt med eksempel A ble det presset tabletter som deretter ble belagt på vanlig måte med et overtrekk av sakka-rose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel C
Kapsler
1 kg 5- (3-metoksy-4-dif luormetoksyf enyl) -3, 6-dihydro-1,3,4-tiadiazin-2-on ble fylt på vanlig måte i hardgelatin-kapsler, slik at hver kapsel inneholdt 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel D
Ampuller
En oppløsning av 1 kg 5-(3-metoksy-4-difluormetoksy-fenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on i 30 1 1, 2-propandiol ble sterilfiltrert, fylt i ampuller, lyofilisert under sterile betingelser og lukket sterilt. Hver ampulle inneholdt 2 mg aktiv forbindelse.
Analogt lar tabletter, drasjeer, kapsler og ampuller som inneholder én eller flere av de øvrige aktive forbindelser med formel I og/eller fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, seg erholde.
Claims (4)
1. Tiadiazinonderivater,karakterisert vedat de har formel I
hvor
R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre er H eller A,
R<3>er H, -OA eller -0-CmH2m+1_nXn,
R<4>er -0-CnH2m+1_nXn,
X er F eller Cl,
A er alkyl med 1-6 C-atomer,
m er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, og
n er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller 13, samt salter derav.
2. Tiadiazinonderivat ifølge krav 2,karakterisert vedat det er a) 5-(3-metoksy-4-difluormetoksyfenyl)-6-etyl-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazin-2-on eller b) 5-(3-metoksy-4-difluormetoksyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazin-2-on.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det har et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
4. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et legemiddel for bekjempelse av hjerte- og astmatisk insuffisiens.
i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4134893A DE4134893A1 (de) | 1991-10-23 | 1991-10-23 | Thiadiazinone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924098D0 NO924098D0 (no) | 1992-10-22 |
| NO924098L NO924098L (no) | 1993-04-26 |
| NO303013B1 true NO303013B1 (no) | 1998-05-18 |
Family
ID=6443196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924098A NO303013B1 (no) | 1991-10-23 | 1992-10-22 | Tiadiazinonderivater, farmas÷ytiske preparater som inneholder minst ett av derivatene, samt anvendelse av derivater til fremstilling av legemidler |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276027A (no) |
| EP (1) | EP0539806B1 (no) |
| JP (1) | JP3193789B2 (no) |
| AT (1) | ATE116644T1 (no) |
| AU (1) | AU653444B2 (no) |
| CA (1) | CA2081049A1 (no) |
| CZ (1) | CZ281377B6 (no) |
| DE (2) | DE4134893A1 (no) |
| DK (1) | DK0539806T3 (no) |
| ES (1) | ES2066540T3 (no) |
| HU (1) | HU214337B (no) |
| MX (1) | MX9206042A (no) |
| NO (1) | NO303013B1 (no) |
| PL (1) | PL171273B1 (no) |
| TW (1) | TW309518B (no) |
| ZA (1) | ZA928236B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW309520B (no) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19500558A1 (de) * | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
| DE19502699A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-thiadiazinone |
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
| SK1862004A3 (en) * | 2001-10-31 | 2004-08-03 | Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
| JP4778449B2 (ja) | 2004-02-04 | 2011-09-21 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体 |
| CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
| ES2131506T3 (es) * | 1990-09-21 | 1999-08-01 | Rohm & Haas | Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas. |
-
1991
- 1991-10-23 DE DE4134893A patent/DE4134893A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-25 TW TW081106704A patent/TW309518B/zh active
- 1992-08-26 CZ CS922636A patent/CZ281377B6/cs unknown
- 1992-10-16 ES ES92117675T patent/ES2066540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 AT AT92117675T patent/ATE116644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 EP EP92117675A patent/EP0539806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 DK DK92117675.6T patent/DK0539806T3/da active
- 1992-10-16 DE DE59201148T patent/DE59201148D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-21 MX MX9206042A patent/MX9206042A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 AU AU27231/92A patent/AU653444B2/en not_active Ceased
- 1992-10-21 JP JP28278492A patent/JP3193789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-21 CA CA002081049A patent/CA2081049A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-22 US US07/964,686 patent/US5276027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-22 PL PL92296314A patent/PL171273B1/pl unknown
- 1992-10-22 NO NO924098A patent/NO303013B1/no unknown
- 1992-10-22 HU HU9203332A patent/HU214337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-23 ZA ZA928236A patent/ZA928236B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59201148D1 (de) | 1995-02-16 |
| CA2081049A1 (en) | 1993-04-24 |
| ZA928236B (en) | 1993-05-06 |
| ATE116644T1 (de) | 1995-01-15 |
| EP0539806A1 (de) | 1993-05-05 |
| HUT67938A (en) | 1995-05-29 |
| US5276027A (en) | 1994-01-04 |
| ES2066540T3 (es) | 1995-03-01 |
| TW309518B (no) | 1997-07-01 |
| CZ281377B6 (cs) | 1996-09-11 |
| NO924098L (no) | 1993-04-26 |
| PL296314A2 (en) | 1993-05-04 |
| EP0539806B1 (de) | 1995-01-04 |
| DK0539806T3 (da) | 1995-03-13 |
| DE4134893A1 (de) | 1993-04-29 |
| PL171273B1 (pl) | 1997-03-28 |
| HU9203332D0 (en) | 1992-12-28 |
| NO924098D0 (no) | 1992-10-22 |
| JP3193789B2 (ja) | 2001-07-30 |
| CZ263692A3 (en) | 1993-05-12 |
| HU214337B (hu) | 1998-03-02 |
| AU653444B2 (en) | 1994-09-29 |
| MX9206042A (es) | 1993-04-01 |
| AU2723192A (en) | 1993-04-29 |
| JPH05222017A (ja) | 1993-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0130976B1 (ko) | 3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
| JP5218737B2 (ja) | スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質 | |
| TW200813003A (en) | Benzoazepin-oxy-acetic acid derivatives as PPAR-delta agonists used for the increase of HDL-C, lower LDL-C and lower cholesterol | |
| KR870001027B1 (ko) | 카르복시이미드 유도체의 제조방법 | |
| NL8501856A (nl) | Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. | |
| NO303013B1 (no) | Tiadiazinonderivater, farmas÷ytiske preparater som inneholder minst ett av derivatene, samt anvendelse av derivater til fremstilling av legemidler | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| US4683312A (en) | Imidazolium hypoglycemic agents | |
| DE60000500T2 (de) | Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| US4089861A (en) | (+)-(S)-Enantiomer of 3-{2-[4-(8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-2-oxazolidinone | |
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
| JP4025377B2 (ja) | ３−アルコキシカルボニル−チアジアジノン化合物 | |
| US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
| US3047571A (en) | Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines | |
| DK158979B (da) | Aminopropanol-derivater af substituerede 2-hydroxypropiophenoner og terapeutiske praeparater med indhold deraf | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| FI64353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av e-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin till anvaendning som laekemedel | |
| ES2198947T3 (es) | Derivados de azabicicloheptano n-substituidos, su obtencion y empleo. | |
| JPS6245866B2 (no) | ||
| EP0592453A1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung |