CZ281377B6 - Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ281377B6
CZ281377B6 CS922636A CS263692A CZ281377B6 CZ 281377 B6 CZ281377 B6 CZ 281377B6 CS 922636 A CS922636 A CS 922636A CS 263692 A CS263692 A CS 263692A CZ 281377 B6 CZ281377 B6 CZ 281377B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methoxy
dihydro
thiadiazin
compounds
Prior art date
Application number
CS922636A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Dr. Jonas
Michael Dr. Klockow
Joachim Dr. Leibrock
Hans-Jochen Dr. Schliep
Christoph Dr. Seyfried
Michael Dr. Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ263692A3 publication Critical patent/CZ263692A3/cs
Publication of CZ281377B6 publication Critical patent/CZ281377B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Thiadiazinony obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.a R.sup.2 .sup..n.vždy navzájem nezávisle představují vodík nebo A; R.sup.3 .n.představuje vodík, OA nebo O-C.sub.m.n.H.sub.2m + 1 - .sub.n.sup.X.sub.n.n., R.sup.4 .n.představuje -O-C.sub.m.n.- H.sub.2m + 1 - n.sup.X.sub.n.n.; X představuje fluor nebo chlor; A je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, m představuje číslo 1 až 6 a m znamená číslo 1 až 13; vykazují pozitivní inotropní účinnost, účinkují antiastmaticky a jsou vhodné pro potlačování kardiovaskulárních onemocnění.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká thiadiazinonů, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Thiadiazinony vykazují pozitivní inotropní a dále antiastmatické účinky a jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních chorob.
Dosavadní stav techniky
Thiadiazinony jsou známé z DE 37 19 031.
Základním úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, jichž by bylo možno používat jako léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty thiadiazinonu obecného vzorce I
kde
R1 a R2 vždy navzájem nezávisle představují atomy vodíku nebo skupiny obecného vzorce A,
R3 představuje atom vodíku, skupinu obecného vzorce OA nebo 0-cmH2m + 1 nxn'
R4 představuje skupinu obecného vzorce -O-CmH2m + 1 - nXn,
X představuje atom fluoru nebo atom chloru,
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a n představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 nebo
13, jakož i jejich soli.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují zároveň s vysokou snášenlivostí cenné farmakologické vlastnosti. Jedná se zajména o účinek na sílu stahu srdečního svalu /pozitivní inotropní účinnost/. Tyto látky dále svým vasodilatačním účinkem podporují prokrvení. Vasodilatační účinnost a vliv na činnost srdečního svalu lze stanovit například na narkotizovaných nebo bdících psech, kočkách, opicích nebo miniprasatech, pozitivní inotropní účinnost také na izolovaných srdečních preparátech /jako je například předsíň, papilární sval nebo perfundovaný
-1CZ 281377 B6 srdeční orgán/ krys, morčat nebo psů. Přitom se postupuje podle metod, popsaných v Arzneimittelforschung, díl 31 /1/ č. 1 /1981/, strany 141 až 170, nebo Schliep a další, 9th International Congress of Pharmacol., London, Abstracts of papers 9P.
Sloučeniny podle vynálezu je dále možno používat pro léčení astmatických onemocnění. Antiastmatický účinek lze prokázat například metodou T. Olssona, popsanou v Acta Allergologica 26, 438 až 447 /1971/.
Této zkoušce, která je založena na inhibici fosfodiesterázy, byly podrobeny sloučeniny obecného vzorce I, charakterizované v následující tabulce, přičemž u nich byly naměřeny tabelovaně hodnoty IC50.
Tabulka
R1 R2 meta R3 para R4 1.1. [ °C] IC50 [ μπιοί ]
H ethyl -och3 -ochf2 97 0,04
H H -och3 -ochf2 120 0,22
H ethyl H -och2cf3 102 10,01
H H -och3 -och2cf3 120 25
H ethyl -och2cf3 -och3 120-121 0,15
H ethyl -och3 -och2cf3 123-125 3,0
H ethyl -och2f2 -och3 105 0,15
H ethyl -och3 -ochf2 0,032
H ethyl -och3 -ochf2 1,53
1 Toto množství vyvolalo pouze 20% inhibici 2 (+)-enantiomer racemické sloučeniny z řádku 1 tabulky 3 (-)-enantiomer racemické sloučeniny z řádku 1 tabulky
Sloučeniny podle vynálezu dále účinkují jako cerebroprotektiva, mohou se používat pro léčení poruch paměti a mají antidepresivní a také antiflogistické vlastnosti.
Sloučenin podle vynálezu je tedy možno používat jako farmakologicky účinných látek v humánní i veterinární medicíně. Dále je jich možno použít při výrobě dalších farmakologicky účinných
-2CZ 281377 B6 látek jako meziproduktů.
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I, jakož i způsob jejich výroby, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(II), kde
R1, R2, R3 a R4 maj í shora uvedené významy a
Z představuje atom bromu, chloru, jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III h2n-nh-cs-or5 (III), kde
R5 představuje skupinu obecného vzorce A, amoniovou skupinu, atom sodíku nebo atom draslíku a
A má shora uvedený význam, nebo, že se sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci I, avšak namísto R3 a/nebo R4 obsahuje jednu nebo dvě volné skupiny OH, nechá popřípadě reagovat se sloučeninou obecného vzorce R -Z, popřípadě R4-Z, v nichž R3, R4 a Z mají shora uvedený význam, a/nebo se báze obecného vzorce I reakcí s kyselinou převede na některou ze svých solí.
Zbytky R1, R2, R3, R4, R5, A, X a Z, jakož i parametry m a n mají v předchozím i následujícím textu významy, uvedené u obecných vzorců I, II a III, pokud není výslovně uvedeno jinak. V obecných vzorcích má alkylová skupina přednostně nerozvětvený řetězec a obsahuje přednostně 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina přednostně zahrnuje ethyl nebo propyl, dále přednostně isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, ale také n-pentyl nebo isopentyl.
Alkoxyskupina je přednostně nerozvětvená, obsahuje přednostně 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a zahrnuje přednostně methoxyskupinu, dále přednostně ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, dále například isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terč.butoxy-, pentoxy- nebo isopentoxyskupinu.
Zbytky R1, R2, R3 a R4 mají jednotlivě následující přednostní významy: R1 atom vodíku, R2 methylová nebo ethylová skupina, R3 methoxyskupina a R4 difluormethoxyskupina. Pokud zbytky R3 a/nebo R4 jsou různé od vodíku, jsou vázány k fenylovému kruhu v poloze 3- nebo 4-. Zbytek X má přednostně význam fluoru. Para-3CZ 281377 B6 metry man jsou přednostně čísla 1, 2 nebo 3, přičemž n může ještě přednostně znamenat číslo 4, 5, 6 nebo 7.
Předmětem vynálezu jsou zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden jmenovaný zbytek má výše uvedený přednostní význam. Některé přednostní skupiny sloučenin je možno charakterizovat následujícími dílčími vzorci Ia, lb, Ic a Id. Tyto dílčí vzorce odpovídají obecnému vzorci I a blíže nepopsané zbytky mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci Ia je zbytek R3 vázán v poloze 4v poloze 3- fenylového kruhu, a zbytek R4
Rk představuje představuje představuj e představuje atom vodíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce OCHF2 a skupinu obecného vzorce OA, v obecném vzorci lb je zbytek v poloze 3- fenylového kruhu, vázán v poloze 4- a zbytek R·
R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 představuje skupinu obecného vzorce OCHF2 a R4 představuje skupinu obecného vzorce OA,
O v obecnem vzorci Ic je zbytek RJ v poloze 3- fenylového kruhu, vázán v poloze 4- a zbytek R4
R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 představuje skupinu obecného vzorce OCHF2, OCF3, OC2H5 - nFn, kde n představuje číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5,
R4 představuje skupinu obecného vzorce OA, v obecném vzorci Id je zbytek R3 vázán v poloze 4- a zbytek R4 v poloze 3- fenylového kruhu,
R1 představuje atom vodíku,
R2 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, R3 představuje skupinu obecného vzorce OCHF2, OCF3, OC2H5
- nFn, OC3H7 - nFn, OC4Hg - nFn, v nichž n představuje číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5, u vzorců OC3H7 - nFn a OC4Hg - nFn parametr n také znamená 6 nebo 7 a u vzorce OC4Hg - nFn je popřípadě 8 nebo 9, a
R4 představuje methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravovat o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře
-4CZ 281377 B6 /například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/. Pracuje se za reakčních podmínek, které jsou pro tyto reakce známé a vhodné. Přitom lze používat také o sobě známých, zde blíže nepopsaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II mají zbytky R1, R2, R3 a R4 shora uvedený význam, zatímco Z představuje přednostně chlor nebo brom. Pokud X představuje reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, pak tato skupina znamená přednostně alkylsulfonyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku, například methansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy s 6 až 10 atomy uhlíku, například benzen-, p-toluennebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce III R5 představuje přednostně methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ale také atom sodíku, draslíku nebo amoniovou skupinu.
Je-li to žádoucí, mohou se výchozí látky připravovat také in sítu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechají reagovat dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně je možno reakci provádět stupňovitě, přičemž lze izolovat další meziprodukty.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, je možno je připravit o sobě známými postupy. Ketony obecného vzorce II lze například získat Friedel-Craftsovou syntézou z odpovídajících fenylových derivátů a sloučenin obecného vzorce Y-CO-CR^R^-z, kde Y představuje atom chloru nebo atom bromu.
Konkrétně je reakci ketonu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III možno provádět popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě asi -20 až 150 C, přednostně 20 až 100 C. Jako rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen nebo mesitylen; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropylalkohol; glykoly a glykoethery, jako ethylenglykol, diethylenglykol, 2-methoxyethanol; nitrily, jako acetonitril; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid /DMF/; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Vhodné jsou také směsi těchto rozpouštědel.
Právě tak je možné nechat reagovat sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorci I, avšak místo R3 a/nebo R4 obsahuje jednu nebo dvě volné hydroxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce
R3-Z, popřípadě R4-Z, kde R3, R4, jakož i Z mají shora uvedený význam. Etherifikaci hydroxyskupin je možno provádět o sobě známými postupy, jak jsou popsány ve standardních publikacích chemické literatury /například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart nebo v Organic Reactions, John Wiley & Sons lne., New York/. Pracuje se za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.
-5CZ 281377 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center. V tomto případě se obvykle vyskytují v racemické formě. Získané racemáty je možno o sobě známými postupy, mechanickou nebo chemickou cestou, rozdělit na své optické antipody. Přednostně se tvoří z racemické směsi reakcí s opticky aktivním činidlem diastereomery.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými postupy tak, že se jako výchozích látek použije sloučenin, které již opticky aktivní jsou.
%
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Přitom se sloučenina podle vynálezu smísí s alespoň jedním pevným, tekutým a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo dalšími účinnými látkami se upraví na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných solí.
Tyto přípravky je možno používat jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nebo anorganické látky, jež orální/, parenterální nebo nosiče přicházejí v úvahu organické jsou vhodné pro enterální /například topickou aplikaci a které s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Jako příklady takových látek lze uvést vodu, rostlinné oleje; benzylalkohol; polyethylenglykoly, glycerintriacetát; želatinu; uhlohydráty, jako laktózu nebo škrob, stearan hořečnatý; mastek, vazelínu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální aplikaci čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty; pro topické podávání pak masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu lze také lyofilizovat a takto získaných lyofilizátů používat například při výrobě injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou maziva, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovadla a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou tyto přípravky obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, jako například jeden nebo více vitaminů.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat při potlačování chorob, zejména srdeční insuficience, jakož i při terapeutickém působení na lidská i zvířecí těla.
Látky podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako známé pozitivně inotropní látky, jako amrinon. Přednostní dávkování je 1 až 100 mg, zejména 2 až 20 mg účinné látky na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,02 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro konkrétního pacienta však závisí na nejrúznějších faktorech, například na účinnosti konkrétně použité sloučeniny, na stáří pacienta, jeho tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, stravě a pohlaví, nádobě a způsobu podání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závaž-6CZ 281377 B6 nosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci. V porovnání s glykosidy Digitalis, používanými dosud k léčení srdeční insuficience, vykazují sloučeniny obecného vzorce I zlepšenou terapeutickou šíři a periferní odlehčení.
V následujících příkladech se pod výrazem obvyklé zpracování rozumí:
Je-li to žádoucí, přidá se voda nebo zředěný hydroxid sodný, směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, zbytek se přefiltruje, odpaří a přečistí chromatografií nebo krystalováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 7,0 g l-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-2-brombutan-1-onu /který lze získat etherifikací l-/4-hydroxy-3-methoxyfenyl/butan-l-onu chlordifluormethanem a následnou bromací/ v 50 ml acetonitrilu se vaří 2 hodiny s 2,6 g methylesteru kyseliny hydrazinthiomravěnčí. Poté se ze směsi za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se podrobí obvyklému zpracování. Získá se 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiaziazin-2-on o teplotě tání 97 °C.
Podobně se reakcí methylesteru hydrazinthiomravěnčí kyseliny s l-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-2-brombutan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-2-brompropan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-6-methyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-2-brompropan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-6-methyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 1-[3-methoxy-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]-2-brombutan-l-onem získá 5-[3-methoxy-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/-fenyl]-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl/-2-brombutan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl/-2-brompropan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl/-6-methyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl/-2-brombutan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
-7CZ 281377 B6 s 1-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-2-brompentan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-6-propyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-2-brompentan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-6-propyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s 1-[3-methoxy-4-/l,1,2-trifluorethoxy/fenyl]-2-brombutan-l-onem získá 5-[3-methoxy-4-/l,1,2-trifluorethoxy/fenyl]-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s 1-[3-methoxy-4-/l,1,2-trifluorethoxy/fenyl]-2-brompropan-l-onem získá 5-[3-methoxy-4-/l,1,2-trifluorethoxy/fenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí methylesteru hydrazinthiomravenčí kyseliny s l-/4-difluormethoxy-3-methoxyfenyl/-2-brommethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on o teplotě tání 120 C.
Analogicky se reakcí methylesteru hydrazinthiomravenčí kyseliny s i-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-2-brommethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin -2-on;
s l-/4-trifluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá
5-/4-trifluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl/-2-bromethan-1-onem získá 5-/3-methoxy-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-chlormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/3-metoxy-4-chlormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-trichlormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-trichlormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/4-difluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/4-difluor methoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
-8CZ 281377 B6
Příklad 3
K roztoku 5,4 g 5-/3-methoxy-4-hydroxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu /který lze získat reakcí 1-/4-hydroxy-3-methoxyfenyl/-2-brombutan-l-onu s methylesterem hydrazinthiomravenčí kyseliny/ v THF se přidá ekvivalent 3 3-jod-1,1,2,2,3-pentafluorpropanu a směs se vaří 2 hodiny. Poté se z ní za vakua odstraní rozpouštědlo a dále se pracuje jako obvykle. Získá se 5-[3-methoxy-4-/l,1,2,2,3-pentafluorpropoxyfenyl/]-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Podobně se etherifikací odpovídajícího derivátu mono- nebo dihydroxyfenyl-1,3,4-thiadiazinonu polyfluoralkylhalogenidy získá :
5-/3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-/4-trifluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-[bis-3,4-/difluormethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-[3-methoxy-4-/l,1,2-trifluorethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
5-[bis-3,4-/dichlormethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí methylesteru hydrazinthiomravenčí kyseliny s l-/bis-3,4-/difluormethoxy/fenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/bis-3,4-/difluormethoxy/fenyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Analogicky se reakcí methylesteru hydrazinthiomravěnčí kyseliny s 1-[bis-3,4-/trifluormethoxy/fenyl]-2-bromethan-l-onem získá 5-[di/3,4-trifluormethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-[bis-3,4-/1,2-difluorethoxy/fenyl]-2-bromethan-l-onem získá 5-[bis-3,4-/1,2-difluorethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s 1-[3-ethoxy-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]-2-bromethan-l-onem získá 5-[3-ethoxy-4-/l,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-[3-methoxy-4-/l,2,2-trichlorethoxy/fenyl]-2-bromethan-l-onem získá 5-[3-methoxy-4-/l,2,2-trichlorethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
-9CZ 281377 B6
Příklad 5
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí methylesteru hydrazinthiomravenčí kyseliny s l-/2-methoxy-3-difluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/2-methoxy-3-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/2-ethoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/2-ethoxy-4-trifluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/2-trifluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/2-trifluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/2-ethoxy-3-difluormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/2-ethoxy-3-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s 1-[2-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]-2-bromethan-l-onem získá 5-[2-/1,1,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl]-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-5-chlormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-5-chlormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/3-methoxy-5-trichlormethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/3-methoxy-5-trichlormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/2-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl/-2-bromethan-l-onem získá 5-/2-methoxy-4-pentachlorethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on;
s l-/2-difluormethoxyfenyl/-2-brommethan-l-onem získá 5-/2-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami.
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu, 10 kg laktózy, 6 kg mikrokrystalické celulózy, 6 kg bramborového škrobu, 1 kg polyvinylpyrrolidonu, 0,8 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety, a to tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
-10CZ 281377 B6
Příklad B
Dražé
Postupem popsaným v příkladu A se vylisují tablety, které se poté obvyklým způsobem potáhnou povlakem, tvořeným směsí sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad C
Kapsle
Jeden kilogram 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá z nich obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad D
Ampule
Roztok 1 kg 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu ve 30 litrech 1,2-propandiolu se sterilně přefiltruje, naplní do ampulí a za sterilních podmínek lyofilizuje. Ampule se sterilně uzavřou. Každá z nich obsahuje 2 mg účinné látky.
Podobným způsobem je možno získat tablety, dražé, kapsle a ampule, které obsahují jednu nebo více dalších účinných látek obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty thiadiazinonu obecného vzorce I (I), kde
    R1
    R3
    R
    X
    A m
    a R2 vždy navzájem nezávisle představují atomy vodíku nebo skupiny obecného vzorce A, představuje atom vodíku, skupinu obecného vzorce OA nebo 0-cmH2m + 1 nxn' představuje skupinu obecného vzorce + 1 - nXn, představuje atom fluoru nebo atom chloru, představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a
    -11CZ 281377 B6 n představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 nebo 13, jakož i jejich soli.
  2. 2. Deriváty thiadiazinonu podle nároku 1, kterými jsou a/ 5-/
  3. 3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on a b/ 5-/3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl/-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
    Způsob nároku tím, výroby derivátů thiadiazinonu obecného 1, jakož i jejich solí, vyznač že se sloučenina obecného vzorce II vzorce I u j í c í podle s e
    R.
    co-cr1r2-z (II), kde
    R1, R2,
    R
    R3 a R4 maj í shora uvedený význam a
    Z představuje atom bromu, chloru, jodu nebo reaktivní este•rifikovanou hydroxyskupinu, jako je například alkansulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    Η,Ν-ΝΗ-CS-OR5 (III), kde
    R5 představuje skupinu obecného vzorce A, amoniovou skupinu, atom sodíku nebo atom draslíku a
    A má shora uvedený význam, nebo že se sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci I, avšak namísto R3 a/nebo R4 obsahuje jednu nebo dvě volné hydroxyskupiny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-Z, popřípadě R4-Z, v nichž R3, R4 a Z mají shora uvedený význam, a/nebo se báze obecného vzorce I reakcí s kyselinou převede na některou ze svých solí.
  4. 4. Farmaceutický přípravek pro inhibici fosfodiesterázy, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát thiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jeho fyziologicky nezávadných solí.
  5. 5. Deriváty thiadiazinonu podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčiva.
CS922636A 1991-10-23 1992-08-26 Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ281377B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134893A DE4134893A1 (de) 1991-10-23 1991-10-23 Thiadiazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ263692A3 CZ263692A3 (en) 1993-05-12
CZ281377B6 true CZ281377B6 (cs) 1996-09-11

Family

ID=6443196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922636A CZ281377B6 (cs) 1991-10-23 1992-08-26 Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5276027A (cs)
EP (1) EP0539806B1 (cs)
JP (1) JP3193789B2 (cs)
AT (1) ATE116644T1 (cs)
AU (1) AU653444B2 (cs)
CA (1) CA2081049A1 (cs)
CZ (1) CZ281377B6 (cs)
DE (2) DE4134893A1 (cs)
DK (1) DK0539806T3 (cs)
ES (1) ES2066540T3 (cs)
HU (1) HU214337B (cs)
MX (1) MX9206042A (cs)
NO (1) NO303013B1 (cs)
PL (1) PL171273B1 (cs)
TW (1) TW309518B (cs)
ZA (1) ZA928236B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW309520B (cs) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
CZ2004516A3 (cs) * 2001-10-31 2004-08-18 Merckápatentágmbh Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití
US7494990B2 (en) 2004-02-04 2009-02-24 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
CN101602687A (zh) * 2008-06-13 2009-12-16 上海特化医药科技有限公司 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
EP0478195B1 (en) * 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
US5276027A (en) 1994-01-04
AU2723192A (en) 1993-04-29
JPH05222017A (ja) 1993-08-31
MX9206042A (es) 1993-04-01
DE59201148D1 (de) 1995-02-16
HUT67938A (en) 1995-05-29
TW309518B (cs) 1997-07-01
DK0539806T3 (da) 1995-03-13
ZA928236B (en) 1993-05-06
ES2066540T3 (es) 1995-03-01
EP0539806A1 (de) 1993-05-05
NO303013B1 (no) 1998-05-18
NO924098D0 (no) 1992-10-22
JP3193789B2 (ja) 2001-07-30
EP0539806B1 (de) 1995-01-04
DE4134893A1 (de) 1993-04-29
CA2081049A1 (en) 1993-04-24
PL296314A2 (en) 1993-05-04
HU9203332D0 (en) 1992-12-28
PL171273B1 (pl) 1997-03-28
NO924098L (no) 1993-04-26
ATE116644T1 (de) 1995-01-15
AU653444B2 (en) 1994-09-29
HU214337B (hu) 1998-03-02
CZ263692A3 (en) 1993-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0130976B1 (ko) 3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
US3766180A (en) 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
PT1689726E (pt) Derivados de 5-(benz-(z)-ilideno)-tiazolidin-4-ona como agentes imunossupressores
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
EP0906294B1 (en) Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists
NL8501856A (nl) Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden.
JPS62226971A (ja) 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ281377B6 (cs) Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JPH02149579A (ja) ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤
AU675488B2 (en) Thiadiazinones
KR100384726B1 (ko) 아릴알킬-티아디아지논유도체
NO149311B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater
CA2022236A1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3729477A (en) Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides
DK166779B1 (da) 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
US6177422B1 (en) Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
GB2085437A (en) Propanolamine derivatives
FR2788775A1 (fr) Nouvelles n-alcoyl-n-[1-(omega-(arylalcoyloxy)alcoyl] piperidin-4-yl]-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
KR20050007056A (ko) 5-리폭시게나제 억제용 약학적 조성물