NL8501856A - Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. - Google Patents

Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. Download PDF

Info

Publication number
NL8501856A
NL8501856A NL8501856A NL8501856A NL8501856A NL 8501856 A NL8501856 A NL 8501856A NL 8501856 A NL8501856 A NL 8501856A NL 8501856 A NL8501856 A NL 8501856A NL 8501856 A NL8501856 A NL 8501856A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
chloro
amino
oxygen
Prior art date
Application number
NL8501856A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8501856A publication Critical patent/NL8501856A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

VO 7256
Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe gesubstitueerde benzamiden met formule 1 van het formuleblad, waarin R1, R2, R3, R4, R3 en A zoals onderstaand gedefinieerd zijn, die bruikbaar zijn in de behandeling van emesis, in het bijzonder door chemotherapie geïnduceerdè emesis, 5 zoals behandeling van kankerpatiënten met cisplatine, en/of in behandeling van kwalen in verband met aangetaste maagbeweeglijkheid, zoals vertraagd legen van de maag, dyspepsie, flatilentie, esofages reflux en dergelijke .
Emesis is een algemeen en ernstig probleem in patiënten 10 die kanker-chemotherapeutische middelen ontvangen. In een significant aantal patiënten zijn verschijnselen van misselijkheid en braken zo ernstig dat ze hunchematherapeutische behandeling afbreken voordat deze voltooid is. Hoewel geen enkel bekend antiëmetisch middel volledig effectief is in het verlichten van de met chemotherapie gepaardgaande emesis, bestaat 15 een groot aantal verbindingen (vele gebaseerd op de gesubstitueerde benz-amidestructuur) die een goede antiëmetische werkzaamheid bezitten.
Hoewel het complete werkingsmechanisme van antiëmetische middelen niet bekend is, zijn de effectieve antiëmetische middelen in het algemeen dopaminergische antagonisten. Selectie van potentiële antiëmeti-20 sche middelen wordt dan ook typerend uitgevoerd via tests, die ontworpen zijn om dopaminergische blokkering te bepalen, bijvoorbeeld spiperone-bindingtests in vitro en apomorfine-emesis-tests in honden. Als gevolg van hun dopaminergische antagonisme en/of centrale zenuwstelsel-depres-sie, hebben bekende antiëmetische middelen ongewenste neveneffecten zo-25 als sedatie, dystonische reacties, diarree en akathisia.
Verrassenderwijze is een groep gesubstitueerde benzami-de-antiëmetische middelen gevonden met een zeer specifieke werking, die geen dopaminergische antagonisten zijn en vrij zijn van de ongewenste neveneffecten van de momenteel bekende antiëmetische middelen.
30 Een excellent, modem overzichtsartikel over de verschil lend gesubstitueerde benzamiden en hun farmacologische activiteiten wordt aangetroffen in "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", A.Μ.
.V _ C' . β *' * ύ 2
Creighton en S. Turner, editors, Royal Society of London (1982), in het hoofdstuk genaamd "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists", door M.S. Hadley (biz. 140 - 153) . Hierin wordt vermeld dat deze klasse verbindingen gedefinieerd wordt door de formules 47 en 48 van het for-5' muleblad, waarin de arylring meestal een fenylring is en waarin "vrijwel steeds een methoxygroep ortho ten opzichte van de benzamide-groep aanwezig is". Er wordt opgemerkt dat de verschillende werkingen van de gesubstitueerde benzamiden een gevolg kunnen worden geacht van het feit dat de verbindingen dopamine-antagonisten zijn, 10 Representatieve voorbeelden van octrooischriften die N-gesubstitueerde benzamiden, met verscheidene substituenten aan de fenylring, tonen, omvatten de volgende octrooischriften.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.219.528 van 23 november 1965 (M.L. Thominet), toont gesubstitueerde benzamiden met formule 49 1 2 15 van het formuleblad, waarin V staat voor -NR R of de groep met formule 1 2 50, waarin R en R alkyl zijn, L staat voor zuurstof, methyleen of NR, waarin R staat voor waterstof, alkyl of alkylsulfamoyl; W alkyleen is; A alkyl is; B zwavel of zuurstof voorstelt, en X, Y en Z staan voor waterstof, halogeen, alkoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, (lage)acyi, 20 (lage)acylamino, cyano, alkylmercapto, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkyl-sulfamoyl of halogeenmethyl. De verbindingen zij apomorfine-antagonisten en worden als antiëmetische middelen gekwalificeerd. De Amerikaanse octrooischriften 3.177.252 van 6 april 1965 en 3.312.739 van 4 april 1967 ’ zijn hiermee verwant en openbaren hetzelfde.
25 Het Britse octrooischrift 1.500.105 van 8 februari 1978 toont gesubstitueerde benzamiden met formule 51 van het formuleblad, waarin A staat voor waterstof, alkyl of C2_5 alkenyl; X staat voor water stof, C^_5 alkoxy, C2_5 alkyl, ^2~5 alkenYloxY of C2-S alkenYl' Y staat voor waterstof, halogeen, nitro, C^_5 alkyl, C^_5 alkoxy, amino of ge-
30 substitueerd amino; Z staat voor waterstof, halogeen, C ς alkoxy, C
12 1-5 1 21-° alkylsulfonyl of een groep met de formule -S02NR R , waarin R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of een alkylgroep voorstellen, 1 2 of -NR R een heterocyclische ring is, die desgewenst een ander hetero- atoom bevat; W staat voor een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-5 3 4 3 35 koolstofatomen; B staat voor -NR R , waarin R een alkylgroep met 1-5 4 koolstofatomen is en R een hydroxyalkylgroep met 1-5 koolstofatomen is, f5 E? Λ -i**) -A» S3 i o 0 Ό Φ . ' • Ί* ** 3 of S een aan het stikstofatoom gebonden heterocyclische ring voorstelt, die desgewenst een tweede stikstofatoom en desgewenst een substituent bevat, of B een racemisch, rechtsdraaiende of linksdraaiende heterocyclische ring met formule 52 van het formuleblad voorstelt, waarin R staat 5 voor C^_5 alkyl welke een reactieve functie zoals hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, oxa of thia bevat; en m gelijk is aan 1, 2 of 3; alsmede zuur-additiezouten, oxyden en kwaternaire ammoniumzouten daarvan. Opgemerkt wordt dat de verbindingen apomorfine-antagonisten zijn en waardevolle therapeutische eigenschappen, in het bijzonder als antiëmetische middelen 10 bezitten.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.207.327 van 10 juni 1980 (C.D. Lunsfond et al.), toont verbindingen met formule 53 van het formuleblad, waarin R staat voor alkyl, cycloalkyl of fenylalkyl; R + 2 * staat voor alkyl, cycloalkyl of fenylalkyl; R staat voor waterstof, al-15 kyl of fenyl; en R^ staat voor hydroxy, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, sulfamoyl of acetamido, en elke R'* gelijk of verschillend kan zijn. Opgemerkt wordt dat de verbindingen antiëmetische en maaglegende eigenschappen bezitten.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.0966.957 van 29 juni 20 1976 (Cale, Jr., et al.) toont gesubstitueerde benzamiden met formule 54 van het formuleblad, waarin R staat voor cycloalkyl, fenyl of fenyl- 1 2 alkyl; R staat voor waterstof, C. alkyl of fenyl; R staat voor halo- l-o geen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, mercapto- methyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxy, benzyloxy of trifluoro- 25 methyl; en n gelijk is aan 0-3; alsmede gesubstitueerde thiobenzamiden met formule 55 van het formuleblad, waarin R cycloalkyl is; R staat voor 2 waterstof of C. Q alkyl; R staat voor nitro, amino, halogeen, sulfamoyl l—o of alkoxy? en n gelijk is 0 - 3; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuur- ‘ additiezouten daarvan. Het Amerikaanse octrooischrift 3.963.745 is daar-30 mee verwant en toont in essentie hetzelfde. Opgemerkt wordt dat de verbindingen apomorfine-antagonisten zijn en als antiëmetische middelen kunnen worden gebruikt. Voor sommige verbindingen wordt opgemerkt dat ze katalepsie.in ratten verminderen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindin- 35 gen met formule 1 van het formuleblad, waarin 3 4 5 3 R staat voor waterstof of, wanneer R en R elk waterstof zijn, R ook
850135S
•. - * 4 (lage)alkoxy kan zijn; 4 R staat voor waterstof, amino of (lage)alkoxy; R~* staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, (lage) g alkylthio, (lage)alkaansulfinyl, (lage)alkaansulfonyl, sulfamyl of R -C0-, 4 5 5 of R en R samen genomen -HN-N=N- kunnen zijn; g R staat voor (lage)alkyl, (lage)alkenyl of (lage)alkynyl; r! staat voor één van de groepen met de formules 2 en 3; n een geheel getal van 1 - 4 is; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor (lage)alkyl, (lage)al- 10 kenyl, (lage)alkynyl, of één van d e groepen met de formules 4 en 5; 10 R staat voor waterstof of (lage)alkoxy; 17 R staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, (lage)alkyl of (lage)alkoxy-xy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 15 R staat voor één van de groepen met de formules 7 - 16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; Z staat voor -(CH9) -, O, N of de groep met formule 6; z p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxazo-lidinyl; 20 m gelijk is aan 2 of 3; p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0 - 4 is; r gelijk is aan 2 of 3; 9 R staat voor waterstof of (lage)alkyl; „11 «12 «13 15 „16 . . .. . .... ...
25 R ,R ,R ,R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of de groep met formule 5, met dien verstande dat wanneer R^, R^ of R^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stik- 30 stofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage lake-nyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thienyl, fenyl, of een van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 35 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage alkyl; g ς ï\ * .o % % 5 en ^ elk waterstof voorstellen of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 voorstellen; 12 13 of R en R , samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde ring kunnen vormen met 5-7 atomen, welke desgewenst ten- 5 minste één heteroatoom, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, bevat; 12 14 of R en R samen met de koolstofatomen waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en ' stikstof, bevat; 14 15 10 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze zijn gebonden, een verzadigde, zuurstof-bevattende 3-7 ring kunnen vormen; of niet-toxische farmaceutisch aanvaar dbare zouten, hydraten, solvaten of kwaternaire ammoniumzouten daarvan.
15 Een meer gep refereerde groep van verbindingen met for mule 1 zijn die met formule 25, waarin 3 4 5 .3 R staat voor waterstof of, wanneer R en R elk waterstof zijn, R ook (lage)alkoxy kan zijn; R^- staat voor een groep met één van de formules 2 en 3; 20 n een geheel getal van 1-4 voorstelt; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl, 10 R1 staat voor waterstof of lage alkoxy; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7-16; 16 25 X staat voor zuurstof, zwavel of =N0R ; Z staat voor -(CH„) -, O, N of de groep met formule 6; 2 p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxazo-lidinyl; m gelijk is aan 2 of 3; 30 p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0 - 4 is; r gelijk is aan 2 of 3; g R staat voor waterstof of lage alkyl; R**, R*^, R*^, R*^ en R^ gelijk of verschillend zijn, en staan voor 35 waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl of cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, met dien verstande dat wanneer S5λ * i i *1# V V - _· «· ¥' 6 R^, R^ of R^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstof atoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, 5 cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, lage alkoxy, hydroxy, lage alkenyl- oxy, hydrazino, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, fenyl lage alkyl of de groep met formule 22; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage alkyl; 20 21 10 R en R elk waterstof voorstellen of samen een groep met formule 23 of formule 24 voorstellen; of R*2 en R^ samen met de koolstofatomen waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen kunnen vormen, welke ring desgewenst een heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof 15 bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde, zuurstof-bevattende 3-7 ring kunnen vormen; of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solvaten of ' 20 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.
Een nog meer geprefereerde groep van verbindingen met formule 1 zijn die met formule 26, waarin 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en ethyl of methyl voorstellen; 2 R één van de groepen met de formules 27 - 34 is; 16 25 X staat voor zuurstof of =N0R ; 9 R staat voor waterstof of lage alkyl; r11, r12, R15 en R^ gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl of cyclo- 11 15
alkyl met 5-7 koolstofatomen, met dien verstande dat wanneer R , R
30 of R^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkoxy, hydroxy, hydrazino, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, fenyl lage alkyl of de groep met formule 22; 18 19 35 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of methyl voorstellen; 12 14 of R en R samen met de koolstofatomen waaraan ze gebonden zijn, een 0 ^ ί\ i r) % $ J» ί► 7 verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen kunnen vormen, welke ring desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat? 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze 5 gebonden zijn een verzadigde, zuurstof-bevattende 3-6 ring kunnen vormen; of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solvaten of kwaternaire ammoniumzouten daarvan.
Bijz onder geprefereerde verbindingen met formule 1 zijn 10 de verbindingen: 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzamide, 4-amino-5-chloro-N- E2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylami no)ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benz-amide, 15 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)methyloxy]-benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide, 4-amino-2-benzoylmethyloxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, 4-amino-2-(butaan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benz-20 amide, 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(aiëthylamino)ethyl]benz-.amide, 4-amino-5-chloro-N-[2- (diëthylamino) ethyl] -2- (5-hexeen-2-on-3-yl) oxybenz-* amide, 25 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)propaan-1-yl]oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-propan-1-yl]oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropaan-l-yl)oxy-30 benzamide, 4-amino-5-chloro-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, 4-amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benz-amide-acetaat, 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, 35 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl) ethoxy]-benzamide, ** Λ / ί® U 0 0 L· · - .
*ί δ* 8 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(pentaan-2-on-3-yl)oxybenz-amide, 4-amino-2-(2-butanon-l-yl) oxy-5-chloro-Nr [2- (diëthylamino)ethyl]benzamide, 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (pentaan-2-on-l-yl) oxybenz-5 amide, 4-amino-5-chloro-2-(pentaan-3-on-2-yl) oxy-N- (2-die thy laminoethyl) benzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamide, threo-4-amino-5-chloro-N-[2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-hydroxybut-3-yl) -1.0 oxybenzamide, erythro-4-amino-5-chloro-N-[2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-hydroxybut-3-yl) -oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N-[2- (diëthylamino) ethyl] -2- [2- (methylamino) -2-oxoetho-xy]benzamide, 15 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (ethyl-3-methoxy-croton-4-yl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (1,3-dioxolan-2-yl) oxybenzamide , 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(oxazolidine)-2-een-5-20 ylmethyl)oxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-pyridinomethyl) oxybenzamide , 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2-tetrahydrofurfuryloxybenz-amide, en 25 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-methoxyethoxyethy 1) oxybenzamide , alsmede niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solva-ten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.
Tot de uitvinding behoren ook alle mogelijke optische 30 en geometrische isomerean de verbindingen met formule 1, en tautomere vormen daarvan, waren van toepassing. In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 en op antiëmetische en/of gastrokinetische samenstellingen die tenminste één verbinding met formule 1 als een actieve ingrediënt bevat-35 t en.
De verbindingen met formule 1 kunnen via verscheidene g 5 o i p £ 0 9 procesdures worden bereid. In de geprefereerde werkwijze, getoond in reactieschema 1, wordt een verbinding met formule 35 in reactie ge- 2 bracht met een verbinding met de formule R -L (waarin L een conventionele vertrekkende groep is) in tegenwoordigheid van een base als zuur-5 vanger, onder vorming van de verbinding met formule 1. Geschikte ver-trekke de groepen L zijn aan d e deskundigen welbekend en omvatten bijvoorbeeld chloro, bromo, jodo, methaansulfonyl, tolueensulfonyl en dergelijke. De base kan een milde base zijn zoals K^CO^, ^£00^, MgSO^ of een kwatemair ammoniumhydroxyde zoals tetrabutylammoniumhydroxyde of 10 benzyltriëthylammoniumhydroxyde, of een mengsel daarvan. De reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals aceton, acetonitrile, raethyleenchloride, dimethylformamide, dimethylaceetamide, methanol, ethanol, isopropanol, diglyme, en dergelijke. Het is ook mogelijk om natriumhydride of kaliumhydride als de base te gebruiken, in een water-15 vrij, niet-protonisch organisch oplosmiddel, of om een sterke base zoals NaOH of KOH te gebruiken als een zuur-geconcentreerde oplossing in een faseoverdrachtsoplosmiddelsysteem zoals C^C^/E^O, met toevoeging van een kwaternair ammoniumhalogenide, sulfaat of hydroxyde als faseoverdrachts-katalysator, bijvoorbeeld tetrabutylammoniumchloride, cetyltrimethyl-20 ammoniumbromide, benzyltriëthylammoniumchloride en dergelijke.
Het zal de deskundigen duidelijk zijn dat reactieschema 1 ook in die mate kan worden gevarieerd dat substituentgroepen 3 4 5 R , R en/of R in de verbinding met formule 1 kunnen worden ingevoegd (of worden omgezet uit een voorlopergroep) als de laatste stap, in 25 plaats van reeds aanwezig te zijn in de verbinding met formule 35. Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 1, waarin R"* waterstof is, worden gechloreerd om een verbinding met formule 1 te verkrijgen waarin 5 4 R chloro is. Evenzo kan R van de verbinding met formule 1 bijvoorbeeld -NC>2, —NHCOR of -N=CHN(R) zijn, waarin R lage alkyl kan voorstellen.
30 De —NC>2 groep kan vervolgens worden gereduceerd tot een aminogroep, of de -NHCOR of -N=CHN(R)^ groepen kunnen tot een aminogroep worden gehy-drolyseerd.
Bij voorkeur wordt een in een organisch oplosmiddel oplosbaar viervoudig gesubstitueerd ammoniumzout gebruikt zoals in reac-35 tieschema la voor één van de voorkeursverbindingen met formule 1 wordt geïllustreerd. In de eerste stap van dit reactieschema la wordt een ver- 85012 ^ * 10 binding met formule 36 opgelost in waterig natriumhydroxyde en behandeld met 1 equivalent tetrabutylammoniumbromide. Het kwatemaire ammonium-zout met formule 37 slaat uit de oplossing neer en wordt door filtratie verzameld. Daarna wordt het in reactie gebracht met het gewenste alky-5 leringsmiddel in een inert organisch oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, CHCl^, dimethylsulfo-xyde of diglyme, om het gewenste produkt met de formule 38 te bereiden.
Het tussenprodukt met de formule 36 kan bijvoorbeeld worden bereid door demethylering van in de handel verkrijgbaar metoclo-10 pramide met formule 39 van het formuleblad. Metoclopramide kan met aan de deskundige welbekende methoden worden gedemethyleerd. Geschikte procedures omvatten een reactie met een thioalkoxyde of thioaryloxyde zoals NaSC^H^, KSC2HJ., LiSC^H^ of de verbinding met formule 40 van het formuleblad, in een inert organisch oplosmiddel zoals dimethylformamide of di-15 methylsulfoxyde, of door reactie met NaOH of KOH in een oplosmiddel zoals ethyleenglycol, pro pyleenglycol of diglyme, of door reactie met 48%'s waterig waterstofbromide. De demethylering wordt bij voorkeur uitgevoerd met NaSC^H^ in dimethylformamide.
Het zal duidelijk zijn dat bepaalde 2-substituenten zich 20 lastig direct laten invoegen in de verbinding met formule 36 zonder uitgebreide beschermings- en ontschermingsschema1s. Anderzijds kan de aanvankelijk ingevoegde 2-substituent naderhand worden gemodificeerd. Gebruikmakend van de verbinding met formule 41, een andere voorkeursverbinding volgens de uitvinding, als voorbeeld, worden verscheidene omzettin-25 gen getoond in het reactieschema lb.
Volgens een andere procedure voor het bereiden van een verbinding met formule 1 werd een verbinding zoals die met formule 42 met de gewenste 2-substituent aan een zodanige reactie onderworpen dat de gewenste ge sub st itueerde carboxamido-groep op de 1-plaats wordt gelntro-30 duceerd. In reactieschema 2 word en verschillende varianten a - h van deze reactieprocedure getoond. Voor illustratieve doeleinden wordt een geprefereerde 1-substituent getoond.
De onder a) getoonde reactie wordt meer gedetailleerd beschreven, gebruikmakend van verschillende disulfiden en fosforverbin-35 dingen, in het Britse octrooischrift 1.449.524 van 15 september 1976.
In de procedure volgens b) worden het uitgangsmateriaal 8501356 * « 11 en het amine verwarmd tot ongeveer 100°C, op welk punt het P205 wordt toegevoegd en de temperatuur gedurende een korte periode tot ongeveer 150°C wordt verhoogd. Deze procedure werd beschreven in het Britse oc-trooischrift 1.441.352 van 30 juni 1976.
5 In de reactie volgens c) verdient een aminosubstituent op de 4-plaats te worden beschermd door acylering tot een geschikte amino-groep zoals aceetamido. Na de introductie van de 1-substituent, wordt de 4-aceetamidogroep door alkalische hydrolyse omgezet in een amino-groep. Deze procedure wordt met variaties beschreven in het Britse oc-10 trooischrift 1.395.132 van 21 mei 1975.
De reactie volgens d) is een variatie van een reactie d ie beschreven wordt in het Britse octrooischrift 1.395.131 van 21 mei 1 975.
De procedure volgens e) en variaties daarvan worden be-15 schreven in het Britse octrooischrift 1.409.686 van 15 oktober 1975.
De procedure volgens f) wordt beschreven in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage (Kokai) nr. 51-026840, gepubliceerd op 5 maart 1976.
In de procedure volgens g) wordt de 4-amino-substituent 20 beschermd door acylering, bijvoorbeeld door vorming van een aceetamido-groep, die later gehydrolyseerd wordt tot de vrije aminogroep in het eindprodukt. Deze procedure en variaties daarvan zijn beschreven in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage (Kokai) nr. 47-18652, gepubliceerd ' op 16 september 1972.
25 De procedure volgens h) en variaties daarvan zijn be schreven in het Belgische octrooischrift 692.670 van 17 juli 1967.
De fysiologie en neurofarmacologie van emesis, en in het bijzonder door chemotherapie geïnduceerde emesis, wordt niet volledig begrepen. Het controlemechanisme voor emesis bestaat uit twee afzon-30 derlijke eenheden in het merg, het emetische centrum en de chemorecep- tor trigger-zone (CTZ). Het emetische centrum, dat de laatste gemeenschappelijke weg voor alle emetische stimuli vormt, bevindt zich in de laterale reticulaire formatie van de vierde ventricel. Het CTZ bevindt zich ook op de bodem van het vierde ventricel, in het postrema-gebied, en 35 blijkt te worden geactiveerd door chem ische stimuli in het bloed of in de cerebrospinale vloeistof. Wanneer ze gestimuleerd worden, genereren -; < Λ Ö
** ia? > V
j i 12 receptoren zoals dopamine-receptoren in het CTZ impulsen die worden doorgegeven aan het emetisch centrum, en emesis is het gevolg. Reflex-geïn-duceerde braakverschijnselen kunnen ook worden veroorzaakt door irritatie (en stimuli die daar het gevolg van zijn) afkomstig van het maagdarm-5 kanaal of stimulering van receptoren in het centrale zenuwstelsel. Men gelooft dat de cortex van de hersenen een andere bron van emesis is.
Het bekende probleem van braken bij anticipatie in patiënten die chemotherapie ontvangen is derhalve duidelijk niet verbonden met exogene chemische stimulering. Men gelooft dat braken bij anticipatie aanvankelijk 10 verloopt via de cortex waarna deze het emetische centrum in het merg kan stimuleren.
Er bestaan momenteel een aantal in de handel verkrijgbare antiëmetische geneesmiddelen, zoals metoclopramide, bromopride, alizapride, clebopride, domperidon en nabilon. Metoclopr amide is een toonaangevende 15 verbinding en wordt uitgebreid gebruikt in combinatie met cisplatine, • dat een effectief maar zeer emetogeen chemotherapeutisch middel is.
Momenteel verkrijgbare, gesubstitueerde benzamide-anti-emetische middelen zijn in het algemeen dopaminergische antagonisten en men gelooft daadwerkelijk dat ze hun antiëmetische werkzaamheid uitoefe-20 nen door dopaminereceptoren in het CTZ te blokkeren. Selectietests voor potentiële antiëmetische middelen hebben in het verleden tests betroffen die dopaminergische antagonist-werkzaamheid bepalen, bijvoorbeeld spipe-rone-bindingtests in vitro en de vermindering van door apomorfine-’ geïnduceerde braakverschijns elen in de hond of kat.
25 De belangrijkste nadelige effecten van bekende gesubsti tueerde benzamide-antiëmetische middelen zijn te wijten aan hun dopamine-blokkerende werkzaamheid, en omvatten akathisia, akute dystonie, Parkinson-kenmerken en tardieve duskinesie, vaak samen met depressie van het zenuwstelsel .
30 De verbindingen met formule 1 volgens de onderhavige uitvinding zijn effectieve antiëmetische middelen maar zijn geen dopaminergische antagonisten, zoals aangetoond wordt door zowel in vitro-tests (spiperone-binding) als in vivo-tests (apomorfine-emesis in de hond). De verbindingen met formule 1 hebben derhalve een goede antiëmetische werk-35 zaamheid (in het bijzonder tegen door chemotherapie geïnduceerde emesis) met een grote werkingsspecificiteit, maar met geen van de neveneffactie % ·*"· *- § ς a ·«' V;/ - ·!> ï_.
* J» * 13 aansprakelijkheden (zoals bovenstaand beschreven) die verbonden zijn met de dopaminergische antagonist-klasse van gesubstitueerde benzamide-antiëmetische middelen.
Vele van de in de handel verkrijgbare gesubstitueerde 5 benzamide-antiëmetische middelen (zoals metoclopramide) hebben ook gastrokinetische werkzaamheid en zijn bruikbaar in de behandeling van kwalen die verband houden met aangetaste maag-darmbeweeglijkheid, zoals v ertraagd legen van de maag, dyspepsie, flatulentie, reflux-esofagus en dergelijke. Aangetoond is dat enkele van de verbindingen met formule 1.0 1 een soortgelijke werkzaamheid als metoclopramide hebben in de veld- gestimuleerde cavia-ileum -test (tabel B), die een standaardselectie-test voor gastrokinetische activiteit is. Omdat ze geen dopaminergische antagonisten zijn, hebben de verbindingen met formule 1 echter niet de bovenstaand vermelde neveneffect-aansprakelijkheden van de in de han-15 del verkrijgbare gesubstitueerde benzamiden zoals metoclopramide of clebopride.
Biologische testprocedures A) ^Η-Spiperone verdringing
Het doel van deze test is om verbindingen te detecte-20 ren die in staat zijn om de radioactieve spiperone-ligande in vitro te verdringen, gebruikmakend van striatale rattehersenen horaogenaten.
Hij wordt gebruikt om verbindingen te identificeren die een affiniteit voor dopaminergische (D^) receptoren vertonen.
Ratten (150 ± 10 g? Charles River) werden onthoofd, en 25 het corpus striatum werd weggesneden en op vast kooldioxyde ingevroren.
D e weefsels werden verzameld en tot het gebruik bewaard bij -80°C. Homo-genaten (Brinkmann Polytron) van het corpus striatum in koude HEPES.KOH-buffer (uiteindelijke pH = 7,4) werden met 39.000 x G gecentrifugeerd.
De supernatant werd weggeworpen en de pellets werden opnieuw in HEPES.KOH-30 buffer gesuspendeerd en opnieuw als bovenstaand beschreven gecentrifugeerd. De supernatant werd opnieuw weggeworpen en de pellets werden gesuspendeerd in een buffer die bestond uit 50 mM HEPES.KOH, bevattende 0,1% (w/v) ascorbinezuur, 10 ^uM pargyline, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 en 1 mM MgCl2 bij 20°Cf (uiteindelijke pH = 7,4), bij een concentra-35 tie van 1 g vochtige weefselpellets per 100 ml buffermengsel.
Tests om de inhibitore concentratiecri (IC__) van de ver- 50 50 8*? Λ ** 5 ·$ Λ ί ’ « : u - w* Srf' w' 3 w 14, bindingen met formule 1 en referentieverbindingen versus H-spiperone te bepalen, werden als volgt uitgevoerd. Buizen die hetzij 100 ^uL buf- fermengsel (voor totale binding), 100 ,uL buffermengsel plus 100 ,uL -4 van 10 MD (+)-butaclamol (voor bianco's, d.w.z. non-specifieke bin- —7 —6 ~5 5 ding) , of 100 ^uL buffermengsel bevattende 10 ,10 of 10 M test- verbinding bevatten, werden bereid. Aan elk werden 100 ,uL toegevoegd 3 van een oplossing van H-spiperone (New England Nuclear) in buffermengsel (2000 c.p.m. in het incubatiemengsel) en 800 ^uL van de striatale w eefselsuspensie. De buizen werden daarna tot 1 ml verdund met behulp 10 van buffermengsel, waarbij een uiteindelijke concentratie werd verkregen —3 —7 —6 3 van 10 , 10 of 10 M testverbinding en ongeveer 100 pM H-spiperone.
De monsters werden gedurende 15 minuten bij 37°C geïncubeerd, in vacuo gefiltreerd over glasvezelfilters en geteld met behulp van vloeistof- scintillatie-spectrometrie. Voor elk van de testverbindingen werd het —6 15 IC50 niet bereikt bij de hoogste concentratie (10 ^uM = 1000 nM) van de te stverb inding, om welke reden de resultaten in tabel B zijn vermeld als meer dan 1000 nM. Voor de referentieverbindingen, waarbij het ICc. werd bereikt (of overschreden) met de oorspronkelijke concentraties, 50 werden de tests herhaald onder toepassing van een kwart, een half, een, 20 twee en vier keer de co ncentratie die naar schatting (op basis van de oorspronkelijke concentraties) het dichtst bij het XC5Q lag, om het IC5Q nauwkeuriger te bepalen. Deze laatstgenoemde resultaten worden in tabel B vermeld. Alle monsters werden in duplo uitgevoerd.
B) Antagonisme van door apomorfine-geindueeerde emesis in honden, 25 Die beagle-honden van beide seksen, die niet gevast hebben, werden als proefdieren gebruikt. Testverbindingen en apomorfine werden elk subcutaan in de vorm van waterige oplossingen toegediend, waarbij de testverbinding 30 minuten vóór de toediening van het apomor-fine werd toegediend. De honden werden gedurende 60 minuten na toedie-30 ning van het apomorfine geobserveerd voor emesis of complete bescherming tegen emesis (quantale respons).
Apomorfine w erd toegediend in een dosis van 0,3 mg/kg. Omdat de testverbindingen in essentie verstoken waren van apomorfine-antagonisme, werden ze toegediend in een dosis van 3 mg/kg. Het niet be-35 reiken van 50% antagonisme (verhindering van emesis) bij die dosering wordt in tabel A aangegeven als groter dan 3 mg/kg. Omdat de vergelij- 85 0 1 3 5 .Γ tg *.
15 kingsverbindingen zo als metoclopramide, alizapride, clobopride en dompe-ridon dopaminergische antagonist-activiteit bezitten, werden geringere doses van deze standaards toegediend, en de berekende ED^q waarden zijn in tabel A vermeld. Alle proeven werden in tenminste twee honden uitge-5 voerd.
C) Antagonisme van cisplatine-geïnduceerde emesis in de fret
Volwassen, gecastreerde Fitch mannetjesfretten (1,0 - 1,5 kg) werden geanesthetiseerd met pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, in-traperitoneaal). Het ventrale en dorsale gebied van de nek werd gescho-10 ren en er werd een incisie van 3 cm gemaakt. De linker halsader werd blootgelegd en afgebonden met een zijden hechting aan het hoofduiteinde.
De interne katheter was geconstrueerd van Silastic slang met een lengte van 18 cm (0,020 inch inwendige diameter x 0,037 inch uitwendige diameter) met een 2 cm polyetheenmantel (0,045 inch inwendige diameter x 15 0,062 inch uitwendige diameter) gevuld met heparine (1000 eenheden/ml) en aan het open uiteinde afgesloten met behulp van een 23 gauge x 1 inch maat, die aan beide uiteinden was gekrompen. Er werd een klein sneedje in de halsader gemaakt en de katheter werd ingebracht, zodanig dat het vrije uiteinde kon worden overgebracht door een 13 gauge x 5 cm trocar on-20 der de huid en met behulp v an een zijden hechting bevestigd aan de nek.
De fretten werden gehuisvest in individuele kooien en men gaf ze 2 - 4 dagen om te herstellen voordat de testst werden uitgevoerd.
Op de dag van de tests, werden de testverbindingen intraveneus (3 mg/ml of 1 ml/kg) via de katheter 5 minuten vóór en 9 rainu-25 tan na cisplatine toegediend. De cisplatine-oplossing werd bereid door 70°C fysiologische zoutoplossing toe te voegen, te roeren en aan geluids-trillingen bloot te stellen totdat het is opgelost. De verkregen oplossing (4 mg/ml) werd op 40 °C gehouden en werd intraveneus (12 ml/kg)<»via de katheter toegediend. Na toediening van cisplatine werden de fretten 30 continu gedurende 4 uur geobserveerd en werden emetische episoden opgetekend. Twee of meerdere emetische episoden binnen een periode van 1 minuut werden als een enkele episode beschouwd.
De fretten werden aan het einde van het experiment met T-61 intraveneus gedood, en werd geverifieerd of de katheter juist ge-35 plaatst was. De resultaten van de test worden in tabel A getoond als de procentuële bescherming (gegradueerde respons) vergeleken met de be- 850 1 S 5 o 16 handeling met zoutoplossing. De dosering en het aantal dieren zijn eveneens voor elke test geteld.
D) Gastrokinetische activiteit
Een aantal verbindingen volgens de uitvinding bleek 5 contractie van veld-gestimuleerde cavia-ileumpreparaten te versterken. Deze activiteit wordt geacht te zijn gecorreleerd aan gastrokinetische (prokinetische) activiteit in vivo, d.w.z. versterking van maagbeweeg-lijkheid en maaglediging.
Normale mannetjes-cavia's (Hartley, Charles River) 10 met een gewicht van 300 - 400 g werden gedood door cervicale dislocatie. Het terminale deel van het ileum werd verwijderd na wegwerpen van een 10 cm segment dat het dichtst bi j het ileoceucale aansluitpunt is gelegen. De stroken met een lengte van 3 - 4 cm werden gemonteerd in een 20 mm orgaanbad dat een fysiologische bufferoplossing volgens Krebs bevatte.
15 Door de buffer werd 95% O^ - 5% CO^ geborreld en de buffer werd op 37°C gehouden. De restspanning werd ingesteld op 1,0 g, en de weefsels werden geëquilibreerd zonder stimulering gedurende 15 minuten. Ten behoeve van electrische stimulering werd een platinadraad (kathode) geregen door het lumen nadat een andere platinadraad (anode) bevestigd aan de glasstaaf 20 waaraan de spier was opgehangen. De weefsels werden coaxiaal bij 1,5 keer het voltage dat nodig was om de maximale hoogte van samentrekking gestimuleerd, met enkelvoudige pulsen, met een duur van 0,5 msec, waarvan er één elke 10 seconden werd afgeleverd. Na de 15 minuten equilibra-tieperiode (zonder stimulering), werd de stimulator (Grass S88 stimula-25 tor) aangezet en liet men de weefsels gedurende ongeveer 1 uur stabiliseren, of totdat de hoogte van samentrekken constant bleef, waarbij elke 20 minuten werd gewassen. De samentrekkingen van het ileum werden isome-trisch opgetekend door middel van een krachtverplaatsings-transducer (Grass FT03C) en afgebeeld op een dynograaf recorder. Sommige van de ver-30 bindingen met formule 1, die vergrote contracties vertoonden van veld-gestimuleerde cavia-ileumpreparaten, zijn genoemd in tabel B, met de gemiddelde procentuele maximum toename, minimum effectieve concentratie (^,um) , effectieve concentratie^^ (EC30) en in sommige gevallen de effectieve concentratiecn (EC_n) ( ,uM) .
DU 3Ü / 8501850 35 « · * _ 17 _ 0) 10 _ 54 O' α> c fu *rj 0 s -3 <D ΟΟΟΝΟΟΟΙΛΙΛΟΟΟΟΟΡΊΟ^ g λ Γ-ιοοοοοοοσίοοοωοΟΡΠίΝ ® S ^ ^
& CD
1 Λ <U
G <#> Ή +) —--—- IÖ +j .-4 dl Oi 5-1 cn
•H <N
ο <d
-a K
G
ID C ^ > -H · ^ 4j > n •p a> cn · aj S ή ·*4 ii +j cn cn r4 Ή ® *6 > g § £ g rt«nmmn»*»«n«««ninrtn«ntn« *+> O' \ a)
o (Ö O' -H
ίβ 4-) S Ό φ r-4 jg μ λ ο -H +> cn cn c -H 3 5
4-> Q ID
a - < £
:CU
Ή ^____ --- 4-) J c
G M
a aj «cd 'p 54 <C a> a) s a)
Eh cn o~ •r4 Ο Ό ·
G Ό C O
o cao· O' nj «η Λ cn
CÖ > CD
4j O' a) - c fl) I Ό O' « iee\ n(n(nnnnnnnnn'nn'?f111 r; ΑΑΛΛΑΑΛΑΛΛΛΛΛΑΛΛ
Ü G 5)4 S
cn o 5h cn w
•H O' ο -H
O' rtS s Μ o 54 +J o g in
CD GO) HQ
G (¾ nj 0 W
•<4 s (0 Q)____ — 0 ' a
CD
G O' 0 c 54 -j4 ^ ft e Ë oooooooooooooooo
•H -¾ ·—’ OOOOOOOOOOOOOOOO
& 54 OOOOOOOOOOOOOOOO
® ‘O O _j_j_^ ^ r-t I—| ι—I t-4 ·"( i-1·-Ir41·—liHiHfH
1 S o' ΛΛΛΛΛΑΛΛΛΛΛΑΛΛΛΛ
fl > H
O' « G Λ -.4 54 « o •5 2
8 G
a) G
>> —ΐίΜΡΤ'βιιηνΟΓ^βΟΟΉίΝΡΐ^'ΐΛ’-Ο f-4 »H ιΗ ^ iH ^ ^ ·; 3 018 5 6 OJ I I ίο Ό O’
M C
<ϋ s ~~~· Ο Μ 5 2 (ΝΓΜθσ>Ρ'βΟΟίΝ^·ΟΓ^ίΝ·«·^,<ΝνβΓ^Ρ*«-Ι ^ ο p-p-in^p^omw^co^'o'er-injnp^etfiint^' Μ ω «“* α) α) θ’ Λ ι ω άΡ ö •Η - .................— · ι +J--
(β +J
Η φ
04 U
ω Μ-ι •Η 01 Ο Φ Ό X α <ϋ ö — — > ·Η · η Φ m · ιι 5 -rl ·Η
ιη · ui C
•Η φ - Φ c g O' n {r)mrnrnfnf-ifniHiHiHnr-<f-4«H»-trnnfn(nfn 0 <D M 0)
O' \ -H
id O' Ό
•P S
— tn P
O' -H Ö h n n) p 0 0 t 0) > _
sC
Φ 13
M
1-3 Φ Φ H O'-» 0 13 ·
03 13 α O
C fi 0 · f< id H ^ 01 > Φ &h O' Φ * 0) I 13 O' go Λ4 (^fienmrtcnenFicnPienmtnnfnfnmrtfncn η-η-ηΟ'λλλλλλλλλλλλλλλλλλλλ
Ö Ή S
0 M W ^ O' Ο -H o g m o +j o o m e a g α < ο Φ w φ a O' o (3 ft 'i-o oooooooooooooooooooo £. £T 5 oooooooooooooooooooo •Ϊ7 -H ~ oooooooooooooooooooo ?,2ίηΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ
03 <u o Μ > H
O' · C Λ •H ^ 13 0 Ö 0 •H >
XX
Mfi βσ»οτ-ι-^·ΐΛνοΓ^βσ»οΉίΝη'ϊΐη\θΓ'θθ φ jö rH^HrNjcsf^tsf'JiNCNfNfncnmmnfnnrnpnm 8501853 I_ 19 lij G P _ M3 O'
3 P G
O' P -P
i S
•Η Λ Ιβ CO O' Ιβ P» 03 Γ- ννββΡΟΐί'β'ββΰΰΰ -PC o 3 μ oi rP . CU & 01 Λ 01 ·Ρ •P 01 # 0 5) s c o 3 > 01
3 CM 0) P
£ 3 X
01 0) •H o ^ C 3 · in 0 3 >
O' · ii 3 -P
P G
G *· cd < O' p A;aj mrncnPicnfnnnnoirtoimfnmmcnfnmm O' t 3 ~ £
O' i—I
rP 3 Ο 01 -Ρ
> -HG
Ρ 01 (0 3 g - rtj --- 0) PI 3
P
a οι <u ca o — 3 3 * < 3 G 3 G G O · E* 13 Η ί 01 > 3 O' 3 ' 3 1 3 O' £ 3 Μ 01 G G \ •ρ ·ρ ·ρ ο» romi^fnrnmfnmfnfnmmncOmfnmfnmfn otJoi'S· λλλλλλλλλλλλλλλλλλλλ o> o ·ρ 3 S οι o coo in g a £ o ¢330 3 G O'
O G
P -P 3 O' £ 2*25 ooooooooooooooooooo© ‘Sip oooooooooooooooooooo
C03OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
lpmi-pppf~)iH»-4iHfH»H*-^pHiHFp«HiHiHiHi—IfPrPtH
53 30 ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ cn > h O' ·
G Λ •P P 3 O
c o •P > Λ
P G
3 3 _ >> Ο'-ΐΓΊΓη'ο’ΐηΌΡ-'αοσ'Ο'-ΐίΝΓΠ^τιηΌΓ''®^ 85 0 1 8 5 5
^ A J
20 <u cr> 1
Π3 C 1. ' - H
nj S _ _
Φ i-ι CN iH I-H O Γ-» O O
u o) tnr*f-cocsr^in 3 Λ Ό υ β ω μ α> <Ι) Λ &>
I dP
<U
β __ ......- Ή
+J
β +J
r—ϊ (U Ol Μ cn ο-ι
Cd U (U Ό X β β β 'Ι —· > ·Η · ro > (DO) 'II « ω ϋ)"^β en ro m m m ro ro
•H CU — CU
fi B O' Sh o <u x O)
Ui \ --4 |ji β Οι Ό
.-I X S
O B ^ r-4 > (¾ β
Vl 0) -U
0) -i-l β > 0) β o (d o —
sC
iJ
0) Η Ό
05 <D
0)
pfi O
β τ) ·
Eh Ό β U _ β β ο · ^ ιΰΗχο) m ιη ο ν ^ Si ηι ~ ' * Η » ο ι nj ο η tn η ο ο ο ο Β ω χ Λ Λ Λ
Β β CN
•γΗ ·Η ·-) tJI
β IW S
ο Μ ω - υ» ο ·α β g ω ο χ ο α> lt S 8ΊΘ 0) ^ Ο β Ο Ο Ο ο Ο 1—1 Η3« XI -1-0 —~ Ο CO Ο <—I ^ Ή J θ' § ο ρ* ο fi Ν W Η Η _4 •Η «Η w ^ *7 ft Μ Λ Λ W Ό Ο I V) ΙΟ __ as οι υ ·β· m > Η „ — β
Ö S
ό 3 ·Η g α) ό σ> · (β α> ω c , 3 £ μ Ό ό ο d
So α ·Η -Η Τ3 ^ g ο ο η u -Η β •Η > I-i Οι ο» H β
Sc Ö «5 S $
φ β Ο ^ CN Ο Ν Λ Ο. X
> > (Ο (ί (O il ·Η D Ξ φ *Η .Η Ö
Σ < U Q
8501858
_y_I
o cs a\ tn *-< T **ï.
<· «* « _. · » ** * ® ’ "
cn r* in 03 oo * -* cn^ £ J
Ai -A7 Ai iï AA 2* A
. . ·* <t ** CS ··* ** ' _** * °-4 o ü n rti-4 O N 12,°^· w w dP dP CO P** SS m cs n co « r* ~ ^ ” ,_« ui ir o ro in ui «“·**> ocn O O m in u o m w f-1 s N «—* © M .
»ï - - = Ί 2 © S O* o o o o o
d) S *h -jJ
-μ 3 +j C
•rf g ü ©
CQ > Ή (U O
•ri C 4-1 fi
+J ·Η Ή O
O 2 © O ____ J 3 __.___ ' 03 © Λ m o _.
© 2 _.
^ Ü se S ft 5 2 § *8 a .o 5 -5 <#> o o ° ° _ ? 5 2 5* 5 3 5* 3 h ©©S©^ Δ Λ Λ Λ Λ ° s 5 a * s g s s s ISS g g pi 5 s O S -u g VO ve in VC vo
+J
© r—f ^ 3 © +J 0( c © © M < 0( c © > σ> c -a •H 1—! Ό © C © sl -* * * ^ s s <1)0 rH ·”· Ή '“l > > ____^_________________ 850 1 8 5 β 22 «f +' _ Λ Λ ιη οο — — a _ η η ιη —* — ** ^ _? *“* *>! 7 S i - -Γ S S ~ I 5 ν 5 υυ S pi ‘Ί» ιή m ό ω m — in cno m η»^ £§ s :: ~ c. S2 7 ό ° - ° - οι © βι m οο m ιο Γ"*© σι ιη η —* «—w mo <-im η ιη «μ « κ η (« ·» «η ** * y y . Ο oio ο m mm mo om mr- w w i—i i—i m *«—* s — 3 0> -* ~ h ^ m 0 iH aH rH O O m >3*· ·*«··>·% ** ffl ® +» β '° ® ^ O ° > > ιβ — 3 u 3 -H +J 3 -3 G S U 3 CQ -H 0) O 0 4-10 •H <H 0 S 3 ü iG ______
M
Ξ s 5 i i i i t *· o 9 ooooooo »h m ih *h m <h m <#> •η ·ο *n τη ·π '[7 '[7
3 -r-i -H -H t4 -3 -H
Ό ΛΛΛΛΛΛΛ
Sis1*8 0,8 * * *S ί m § I § m «-> ys r» m ^ ® •h -5 c m cs m ^ ^ m m
SM
(U (Ö 0 O 5 -3 VO "4Γ VO '•J*
G
3 3 3 H 3 3 3 -3 ft C 3 -¾ ft O · G Λ
•rl M
Ό 0 G 0 2 > 10 r* o β O rH o μ c m η ·<γ 'a' m m m 3 3 > > 8501S55 __23_——r
CM
* Λ « «η ~ A o »-· 1 Λ -Γ CM -< Ή — ®«7 7 « „ ii 1 ·«*« mi I o • · as *β· cm m «en oi^ i-tf-i η n * r-l © A * » oo on « I w £. 2 ® w w w o dP dP |H CO ~ m in mvo cm —' coco vew ® 2 _ r> Λ Λ ·> ** η in m ο ο * ** Ί Ο O CM n
m tn Q Q Η H
O' g H 2 0 \ £ 2 ai cd m o f-1 o > ·Η _ «\ Λ Λ 5 S ο η ο Ο
φ μ S ·Η 4J (5 3 Ρ C
S υ φ •rl φ Ο α «ί c J Tl 1Η Ο S Φ ϋ 1 ΓΤΓΤ dP © © ® 2 α, tn * η 2 3 3 5 5 Φ S φ A Α Α· A' Ό 3 S ..
Ό Η 3 & <# dP PP
Ή ·Μ C aj m VO CN
ε κ φ £* 2 νο ό φ φ ο ρ*
C3 S 4J
Cm· VO VO Ο φ ^ «-1 Ρ 3 Η 3 3 ρ a C Φ 3 Μ < a
Jj Ό •Η Ο» · fj C Α «
Ή Ρ W
Ο Ο Q.
Μ g Ο Α 1-1 nl S ® Ο © 5 > > m ιη © 2 ν _ S__ a r λ * ** “ & y, Λ < ? - - · »-· « V - -> ν.
f 'i 24
De betallen A en B tonen dat de verbindingen met formule 1 bruikbare antiëmetische en gastrokinetische activiteit bezitten, zodat tabel A toont dat de verbindingen in essentie vrij zijn van dopa-minergisch antagonisme, waardoor de neveneffect-aansprakelijkheden van 5 de momenteel verkrijgbare gesubstitueerde benzamide-antiëmetische en gastrokinetische middelen worden vermeden.
De verbindingen met formule 1 kunnen oraal, parenteraal of via zetpillen worden toegediend. Wanneer ze als antiëmeticum worden gebruikt in het geval van patiënten die kanker-chemotherapeutische midde-10 len ontvangen zoals cisplatine, worden ze bij voorkeur toegediend in de vorm van een intraveneus infuus, verdund in een groter volume parente-rale oplossing (zoals dextrose - 5% in water, dextrose - 5% in 0,45% na-triumchloride, Ringer's injectie of Lactated Ringer's injectie). Wanneer ze als gastrokinetisch middel worden gebruikt, worden de verbindingen bij 15 voorkeur oraal toegediend wanneer de symptomen niet ernstig zijn. Bij ernstige symptomen zal therapie bij voorkeur beginnen met i.m. of i.v. toediening totdat de ernstige symptomen afnemen, op welk moment orale toediening kan worden ingesteld.
De dosering van de verbindingen met formule 1 hangt af 20 van het doel waarvoor ze worden genomen (antiëmetisch of gastrokinetisch) , de desbetreffende verbinding die wordt toegediend, de leeftijd, het gewicht en de algemene gezondheidstoestand van de patiënt, alsook de ernst van de ziekte, en behoort tot de discretionaire bevoegdheid van de arts.
Bij inname voor gastrokinetische doeleinden, worden de 25 verbindingen met formule 1 in het algemeen toegediend in een dosering van 1 tot 100 mg en bij voorkeur 5 tot 50 mg, 2 tot 5 keer per dag en bij voorkeur 4 keer per dag, bijvoorbeeld voor elke maaltijd en wanneer het bedtijd is.
Om verschijnselen van misselijkheid en braken, die 30 verbonden zijn aan emetogene kanker-chemotherapeutische middelen, te verhinderen, worden de verbindingen met formule 1 in het algemeen toegediend (verdund in een groter volume parenterale oplossing) in een dosering van 0,1 tot 50 mg/kg en bij voorkeur 0,5 tot 10 mg/kg, waarbij ze verschillende malen per dag worden toegediend. De desbetreffende te gebruiken dosis 35 hangt af van de genoemde factoren, alsook van de emetogeniciteit van het kaner-chemotherapeutische middel. In het algemeen zal de eerste dosis bij 8501856 25 voorkeur worden gegeven voorafgaande aan de toediening van het kanker-chemotherapeutische middel/ bijvoorbeid 30 minuten, en daarna elke 2-8 na toediening van het chemotherapeutische middel, totdat de symptomen van misselijkheid en braken afnemen of minder ernstig worden, bijvoor-5 beeld gedurende 12 - 24 uur.
Tabletten en capsules voor oraal gebruik hébben bij voorkeur de vorm van doseringseenheden, en kunnen conventionele excipiën-tia bevatten zoals bindmiddelen, vulstoffen, tablet-smeermiddelen, desin-tegratiemiddelen, bevochtigingsmiddelen en dergelijke. De tabletten kun-10 nen desgewenst met conventionele technieken van een filmbekleding zijn voorzien. Vloeibare preparaten voor oraal gebruik kunnen de vorm hebben van waterige of olieachtige suspensies, oplossingen, emulsies, siropen of elixers, of kunnen een droog produkt voor reconstitutie met water of ander geschikt vehiculum voor gebruik zijn. Vloeibare preparaten kunnen 15 conventionele additieven bevatten zoals suspendeermiddelen, emulgeer-middelen, niet-waterige dragers (met inbegrip van eetbare oliën), conserveringsmiddelen, alsmede smaakstoffen en/of kleurstoffen.
Voor parenterale toediening worden de verbindingen met formule 1 gecombineerd met een steriele drager. Afhankelijk van de drager 20 en concentratie van de actieve ingrediënt, kan de doseringsvorm een oplossing of suspensie zijn. De drager zal normaal steriel water omvatten, althans grotendeels, hoewel zoutoplossingen, glucose-oplossingen en dergelijke toepasbaar zijn. Injecteerbare suspensies kunnen ook worden gebruikt, in welk geval conventionele suspendeermiddelen kunnen worden toegepast.
25 Conventionele conserveringsmiddelen, bufferstoffen en dergelijke kunnen eveneens aan de parenterale doseringsvormen worden toegediend.
Voor vaste doseringsvormen kan de vrije base of een zout van de verbindingen met formule 1 worden gebruikt. In het geval van waterige oplossingen, voor orale of parenterale toediening, heeft het 30 vaak de voorkeur dat een zout van de verbindingen met formule 1 wordt gebruikt, in verband met de gewoonlijk grotere oplosbaarheid van de zouten in waterige oplossingen.
Het is bij zonder voordelig om de bovenstaand vermelde farmaceutische samenstellingen te formuleren in de vorm van doseringseen-35 heden, in verband met toedieningsgemak en uniformiteit van dosering. De vorm van doseringseenheden duidt op fysisch discrete eenheden, geschikt
Sm 4? W ·*.**' · * K* * 26 als unitaire doses, waarbij elke eenheid een voorafbepaalde hoeveelheid actieve ingrediënt bevat, berekend om het gewenste effect te geven, samen met de gewenste farmaceutische drager.
De uitvinding omvat ook farmaceutische samenstellingen 5 om verschijnselen van misselijkheid en braken te verlichten, omvattende een effectieve antiëmetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solcaat daarvan, plus een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding omvat ook farmaceutische samenstellingen 10 voor de behandeling van kwalen die in verband staan met een aangetaste maagbeweeglijkheid, omvattende een effectieve maagbeweeglijkheid-verbete-rende hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager .
15 De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze om verschijnselen van misselijkheid en braken bij warmbloedige zoogdieren die daaraan behoefte hebben te verlichten, omvattende toediening aan het zoogdier van een effectieve antiëmetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, in een 20 farmaceutisch aanvaardbare drager.
De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van kwalen die verband houden met aangetaste maagbeweeglijkheid bij warmbloedige zoogdieren, omvattende toediening aan het zoogdier van een effectieve maagbeweeglijkheid-verbeterende hoeveelheid van 25 tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Hier en in de conclusies duidt de term "(lage)alkyl" op een rechte of vertakte alkylketen met 1 tot 6 koolstofatomen. Evenzo duiden de termen "(lage)alkenyl" en "(lage)alkynyl” op alkenyl- of alkynyl-30 ketens met 2 tot 6 koolstof atomen. Alle temperaturen worden hier in graden Celsius gegeven.
Bereiding nr. 1 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide A) 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenz- 35 amide hydrochloride
Aan een gekoelde (minder dan 10°C) geroerde suspensie a 5 5 1 8 5 6 * 27 van natriumhydride (57,44 g van 60%, 1,436 mol) in 1275 ml DMF werd druppelsgewijze toegevoegd aan een koude oplossing van 89,22 g, 1,436 mol ethaanthiol in 250 ml DMF. Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden, werd 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-methoxybenz-5 amide (287,0 g, 0,957 mol) bereid volgens Amerikaans octrooischrift 3.357.978 [1965] toegevoegd fen werd het mengsel gedurende 90 minuten in een oliebad op 100 - 105°C verwarmd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd verdeeld over 800 ml methyleen-chloride en 400 ml water. De waterlaag werd gewassen met een andere hoe-10 veelheid methyleenchloride en de gecombineerde organische extracten werden teruggewassen met 150 ml water. De gecombineerde waterfase werd in een ijsbad gekoeld en behandeld met 200 ml geconcentreerd zoutzuur. Na 20 minuten werd het neerslag verzameld door filtratie, kortstondig op het filter afgezogen, met 500 ml methanol tot een suspensie aangemaakt 15 en opnieuw gefiltreerd. Het produkt werd onder verminderde druk gedroogd waarbij 302,3 g (98%) van de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een lichtbeigekleurige vaste stof met een smeltpunt van 235 - 237°C.
Analyse berekend voor ci3H20C^N3O2*HGi: C 48'46? H 6'87; N 13,04;
Cl 22,00 20 gevonden : C 47,67; H 6,73; N 12,84;
Cl 21,43 B) 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide
Aan geroerd geconcentreerd ammoniumhydroxyde (6 ml) werd 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochlo-25 ride (3,0 gram, 0,0093 mol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende een extra 5 minuten geroerd, gevolgd door toevoeging van 3 tot 4 ml water en weer 5 minuten roeren. Na filtratie werd de vaste stof 2 keer gewassen met 3 ml water per keer waarbij na het drogen 2,37 g van de titelver-binding werd verkregen met een smeltpunt van 134 - 136 QC. NMR spectrum 30 (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties $ : 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet, 6H); 1 ,06 (t, 6H).
Bereiding nr. 2 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (alternatie-35 ve procedure)
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)- δ V *< *· -s vs·· w·· 28 etjyl]-2-methoxybenzamide (29,5 g, 0,1 mol), natriumhydroxydepellets (4,0 g, 0,1 mol) en 70 ml 1,2-propaandiol werd geroerd en onder terug-vloeikoeling gekookt gedurende 20 uren, gevolgd door concentratie onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met 100 ml IN HC1 en op-5 nieuw onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd chromato-grafisch behandeld op silica, gebruikmakend van methyleenchloride (90), methanol (10), ammoniak (0,5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit ether waarbij 9,3 g produkt werd verkre-10 gen. Dit werd opgelost in heet water, en de oplossing werd met houtskool gefiltreerd. Het filtraat w erd gekoeld en gefiltreerd waarbij 6,7 g van de taankleurige titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 126-127°C (het Amerikaanse octrooischrift 3.357.978 vermeldt een smeltpunt van 160°C).
15 Analyse berekend voor C^H20C^N3°2: C H ?O5; N 14,70 gevonden : C 54,44; H 7,15; N 14,65
Bereiding nr. 3
Tetra-n-butylammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]- 2-hydroxybenzamide 20 Een oplossing van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)- ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (10 g, 0,031 mmol), 5 g natrium-hydroxyde en 100 ml water werd behandeld met tetra-n-butylammonium-waterstofsulfaat (10,6 g, 0,031 mmol) terwijl geroerd werd. De kristallen werden verzameld, gewassen met water en gedroogd (14,7 g, 87%). Herkris-25 tallisatie uit ethylacetaat gaf de titelverbinding welke een half mol w ater bevatte, smeltpunt 136,5 - 138,5°C.
Analyse berekend voor Ο^Η^ΟΙΝ^Ό,δ H20: C 64,95; H 10,53; N 10,44; H20 1,71 gevonden ; C 65,06; H 10,42; N 10,40; 30 H20 1,41
Voorbeeld 1 4-Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-methoxyethoxy)benzamide Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (2,50 g, 7,76 mmol), 2-chloro-35 ethylmethylether (1,47 g, 15,5 mmol), kaliumcarbonaat (2,14 g, 15,5 mmol) en natriumbromide (0,80 g, 7,76 mmol) in 40 ml dimethylformamide (DMF) 8501856 29 werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt terwijl geroerd werd. Het DMF werd onder vacuum verwijderd en het residu werd opnieuw opgelost in methyleenchloride en gewassen met water en verdund NaOH.
Het oplosmiddel werd verdampt en het produkt werd chromatografisch be-5 handeld, gebruikmakend van een grandiëntutie van methanol-methyleen-chloride dat 0,25% NH^OH bevatte. De juiste fracties werden gecombineerd en verdampt, waarbij 2,34 g (87,6%) van een crèmekleurige vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie van het residu uit ethylacetaat gaf de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 10 108 - 110,5°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende reso nanties: δ 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 2,03 (t, 6H). analyse berekend voor C^gH^gCl^O^: C 55,80; H 7,62; N 12,22; Cl 10,31 gevonden : C 55,66; H 7,66; N 12,15; Cl 10,35 15 Voorbeeld 2 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)benzamide De algem ene procedure van voorbeeld 1 werd herhaald, behalve dat de daar gebruikte 2-chloroethylmethylether vervangen werd door 1,50 g (18,62 mmol) van 2-chloroethanol. Het ruwe produkt werd door 20 flash-chromatografie gezuiverd op 50 g silicagel (230 - 400 mesh), gebruikmakend van een gradiëntelutie van methanol-methyleenchloride dat 0,25% ammoniak bevatte. De juiste fracties werden gecombineerd en het vaste residu werd herkristalliseerd uit het acetonitrile, waarbij 1,30 g (42,5%) van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 144-25 146,5°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in DMSO/CDCl^ gaf de volgende reso nanties: S 8,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse berekend voor C^gH^^ClN^O^: C 54,62; H 7,33; N 12,74, Cl 10,31 gevonden : C 54,67; H 7,88; N 12,92; Cl 10,69 30 Voorbeeld 3 4-Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2,2-dimethoxyethoxy) benzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-B-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (8,06 g, 0,025 mol) chloroacet-35 aldehyde dimethylacetaal (6,23 g; 0,05 mol), kaliumcarbonaat (6,91 g, 0,05 mol) en natriumbromide (2,57 g, 0,025 mol) in 100 ml droog DMF werd 2501856 30 gedurende 8 uur onder terugvloeikoeling gekookt waarbij geroerd werd.
Na 4 uur onder terugvloeikoeling koken werd een extra hoeveelheid van het alkyleringsmiddel (6,23 g, 0,05 mol) toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd en het DMF werd onder verminderde druk verwijderd. Het olie-5 achtige residu werd opgelost in methyleenchloride en werd achtereenvolgens gewassen met water, waterig 1,0 N NaOH, water en verzadigde NaCl-oplossing. Het oplosmiddel werd verdampt en het produkt werd verder gezuiverd door chromatografie gebruikmakend van een gradiëntelutie van o methanol-methyleenchloride dat 0,25% ammoniak bevatte. De juiste fracties 10 werden gecombineerd en verdampt waarbij een geel residu werd verkregen. Herkristallisatie uit ethylacetaat-petroleumether gaf de titelverbinding als een witte vaste stof, wegend 5,5 g (59,8%), smeltpunt 64 - 67°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: ö 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (5, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 15 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse berekend voor G^^H^gClN^O^: C 54,61; H 7,55; N 11,24; Cl 9,48 gevonden C 54,21; H 7,42; N 11,07; Cl 10,34
Voorbeeld 4 4-Amino-5-chloro-N-[2- (diëthylamino)ethyl] -2- [ (2-methoxyethoxy)methyloxy] -20 benzamide
Aan een goed geroerde suspensie van natriumhydride (0,34 g van 60%; 0,014 mol) in 5 ml droog DMF werd in 18 minuten bij kamertemperatuur een oplossing toegevoegd van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide (3,57 g, 0,012 mol) in 15 ml droog DMF. Het meng-25 sel werd vervolgens nog 1 uur geroerd waarbij een in hoofdzaak heldere oplossing werd verkregen. Hieraan werd druppelsgewijze een oplossing toegevoegd van 2-methoxyethoxymethylchloride (1,74 g, 0,014 mol) in 5 ml droog DMF. Na nogeens 4 uur bij kamertemperatuur werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd, en werd het residu verdeeld over 30 200 ml water en 75 ml methyleenchloride. De waterfase werd 2 keer geëx traheerd met 75 ml porties van methyleenchloride. Na combinatie werd de organische fase 3 keer gewassen met 50 ml 1%'s waterig natriumhydroxyde alsmede 3 keer met zoutoplossing; gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 4,26 g residu 35 werd verkregen. Kristallisatie uit ether gaf 2,53 g van de titelverbin-ding, smeltpunt 79 - 81°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de 82013S0 31 volgende resonanties: δ 8,18 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (mf 4H)? 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H) .
analyse berekend voor C^H^gClN^O^: C 54,60? H 7,56; N 11,24; 5 gevonden : C 54,16; H 7,75; N 11,16
Voorbeeld 5 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide Aan een geroerde suspensie van 4-amino-5-chloro~N-(2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (5,0 g, 16 mmol) 10 en kaliumcarbonaat (10,62 g, 77 mol) in 25 ml DMF werd chloroaceton (2,32 g van 90%, 22 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 uur hevig geroerd, gevolgd door uitschenken in 130 ml water en filtratie waarbij na drogen 4,57 g ruw produkt werd verkregen. Dit werd opgelost in methyleenchloride en over een korte alumina-kolom gefiltreerd, gevolgd 15 door concentratie en herkristallisatie van het residu uit tolueen. Men verkreeg 4,16 g (78%) van de titelverbinding als witte vaste stof met een smeltpunt van 105 - 1Q6,5°C. Het NMR (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: δ 8,44 (s, 1H)? 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1H) ? 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H)? 1,08 (t, 6H) .
20 Analyse berekend voor gH^^clN^O^: C 56,21; H 7,08; N 12,29?C1 10,37 gevonden : C 56,14; H 6,97? N 12,29?C1 10,29
Voorbeeld 6 4-Amino-2-(2-fenyl-2-oxoethoxy)-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benz-amide 25 Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (320 mg van 60%, 8 mmol, gewassen met n-pentaan) in DMF (15 ml) werd 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl)-2-hydroxybenzamide hydrochloride (1,289 g, 4 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, gevolgd door toevoeging van chloroacetofenon (619 mg, 4 mmol). Het mengsel 30 werd gedurende 4 uur geroerd, uitgegoten in ijskoud water (50 ml) waarna zich een vaste stof afscheidde . Deze werd door filtratie geïsoleerd, gedroogd en herkristalliseerd uit methanol, waarbin 810 mg (50%) van de titelverbinding werd verkregen als witte vaste stof met een smeltpunt Vein 153 - 154°c. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende reso-35 nanties: 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 5,36 (s, 2H)? 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, e % Λ 1 -Λ 32 6H) .
Analyse berekend voor C2^H^gClN^O^: C 62,45? H 6,49; N 10,40; Cl 8,78 gevonden : C 62,54; H 6,39; N 10,83; Cl 8,68
Voorbeeld 7 5 A) 4-Amino-2- (butaan-2-on-3-yl) oxy-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -benzamide
Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (40 mg van 60%, 1 mmol, gewassen met n-pentaan) in 2 ml DMF werd onder stikstof 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-propanon-l-yl) oxybenz-10 amide, bereid in voorbeeld 5, (0,349 g, 1 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat de waterstofontwikkeling ophield, waarna jodomethaan (0,07 ml, 160 mg, 1,1 mmol) werd toegevoegd en het roeren gedurende 1 uur werd voortgezet. Het mengsel werd verdeeld over water en methyleen-chloride, en de organische fase werd gew assen met water, gedroogd, ge-15 concentreerd en het residu werd chromatografisch behandeld op gedeac-tiveerd silica, gebruikmakend van methyleenchloride (100), methanol (4,5), ammoniak (0,5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd waarbij 160 mg van de titelverbinding werd verkregen als een zware olie. Het NMR spectrum(90 MHz) in CDC13 gaf de volgende resonanties: 20 5 8,24 (s, gesuperponeerd op een breed singlet; 2H); 6,08 (s, 1H) ; 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J=5,4 Hz, 2H); 1,04 (t, 6H).
B) 4-Amino-2-(butaan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-benzamide hydrochloride 25 Aan een geroerde suspensie van 4-amino-5-chloro-N-(2-(di- ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (1,94 g, 6 mmol) en kaliumcarbonaat (4,16 g, 30 mmol) in 10 ml DMF werd 3-chloro-2-butanon (0,95 g, 8,9 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd, gevolgd door uitgieten in water en extractie met methyleenchlo-30 ride. Het extract werd goed gewassen met water, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 1-propanol en behandeld met 2N HC1, gev olgd door concentratie waarbij een olieachtig residu werd verkregen. Dit werd gekristalliseerd uit aceton en het pro-dukt werd herkristalliseerd uit 2-propanol, waarbij 1,4 g van de titel-35 verbinding werd verkregen met een smeltpunt van 98°C in de vorm van het halfhydraat.
8K Λ .1 fj -g *1 •w’ - O vj·’* 33
Analyse berekend voor C^^H^gClN^O^‘ΗΟΙΌ,δΗ^Ο: C 51,00; H 6,80; N 10,50; Cl 17,71 gevonden : C 51,26; H 6,86; N 10,51; Cl 17,38 5 C) 4-amino-2-(butaan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-benzamide hydrochloride
Aan een geroerde suspensie van 4-amino-5-chloro-N-[2-(di-ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (19,4 g, 60 mmol), kaliumcarbonaat (41,6 g, 0,3 mol) en natriumjodide (10 g) in 100 ml DMF 10 werd 9,5 g, 89 mmol 3-chloro-2-butanon toegevoegd en het mengsel werd hevig geroerd en gedurende 2 uur op 70 - 80°C verwarmd, gevolgd door afkoeling en verdeling over water en methyleenchloride. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd- Het residu werd behandeld met 2N HC1 en aan azeotroopbehandeling met n-propanol onderwor-15 pen, en gekristalliseerd uit aceton. Men verkreeg 19,0 g (81%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 177 - 179°C.
Voorbeeld 8 4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(3-methyl)-5-hexen-2-on-3-yl]oxybenzamide 20 Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (0,2 g van 0%, 5 mmol, gewassen met n-pentaan) in 10 ml DMF werd druppelsgewijze een oplossing toegevoegd van 4-amino-2-(butaan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide (1,78 g, 5 mmol) in 10 ml DMF. Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden, werd 690 mg, 5,7 mmol allyl-25 bromide toegevoegd en werd het mengsel gedurende 72 uur geroerd, gevolgd door verdeling over water en methyleenchloride. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd chromato-grafisch behandeld op gedeactiveerd silica, gebruikmakend van methyleenchloride (100), methanol (4), ammoniak (0,5). 'De juiste fracties werden 30 gecombineerd waarbij 0,58 g ruw produkt werd verkregen als een zware olie. Deze werd gekristalliseerd uit ether, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 138 -140°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: € 8,24 (s, 1H); 8,0 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,9 - 5,0 (m, 4H); 4,38 35 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0 - 2,3 (m, 8Hz); 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H) .
? w' . ' 2 ” : j - V* V ij 34
Analyse berekend voor C20H30C^N3°3: C 60,67; H 7,68; N 10,61 gevonden : C 60,34; H 7,67; N 10,54 V oorbeeld 9 4-Amino-5-chloro-2- (cyclohexanon-2-yl) oxy-N- [2- (diëthylamino) ethyl]benz-5 amide
Een suspensie van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (6,4 g, 20 mmol) en kaliumcar-bonaat (13,8 g, 0,1 mol) in 34 ml DMF en 3,8 g, 28,6 mmol) 2-chloro-cyclohexanon werd gedurende 4 dagen geroerd, gevolgd door verdeling over 10 w ater en methyleenchloride. De organische fase werd goed gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd chromatografisch behandeld op gedeactiveerd silica, gebruikmakend van methyleenchloride (100), methanol (4), ammoniak (0,5) als het oplosmiddelsysteem.
De juiste fracties werden gecombineerd en verder gezuiverd door lage-15 druk vleoistofchromatografie waarbij 1,0 g van de titelverbinding werd verkregen als een kleurloos schuim. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: δ 8,4 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,3 (s, 2H) ; 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3 - 1,4 (m, 8H); 1,04 (t, J= 20 7,2 Hz, 6H).
Analyse berekend voor gH^gClN^O^: C 59,75; H 7,39; N 11,00;
Cl 9,29 gevonden : C 59,40; H 7,32; N 10,94;
Cl 8,99 25 Voorbeeld 10 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl!-2-[(2-hydroxyimino)propaan-1-yl]oxybenzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-propanon-l-yl)oxybenzamide (1,0 g, 2,9 mmol) en hydroxylamine 30 hydrochloride (0,3 g, 4,3 mmol) in 20 ml methanol werd gedurende 10 minuten onder terugvloeikoelen gekookt, gevolgd door concentratie onder verminderde druk. Het residu werd verdeeld over waterig natriumcarbonaat en methyleenchloride. De or ganische fase werd gedroogd en geconcentreerd, en het residu werd opgelost in methanol, behandeld met houtskool en ge-35 filtreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-n-pentaan waarbij 0,58 g- 8501858 35 (56%) van de titelverbinding werd verkregen, die 0,25 mol kristalwater bevatte, met een smeltpunt van 112 - 113°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: S 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 5 1,92 (s, gesuperponeerd op een brede absorptie, 4H); 1,12 (t, 6H).
Analyse berekend voor · 1/4^0: C 53,18; H 7,11; N 15,50;
Cl 9,80 gevonden : C 53,18; H 7,01; N 15,36;
Cl 9,52 10 Voorbeeld 11 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)prpaan-1-yl]oxybenzamide
De algemene procedure van voorbeeld 10 werd herhaald behalve dat het daar gebruikte hydroxylamine hydrochloride vervangen werd 15 door methoxyamine hydrochloride, en de reactie werd uitgevoerd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur waarbij de titelverbinding werd verkregen in een opbrengst van 70% als een witte vaste stof met een smeltpunt van 121 - 123°C uit methyleenchloride-n-pentaan. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ was gelijk aan dat van voorbeeld 10 met een extra singlet bij 20 o 3,92 (3H).
Analyse berekend voor C^H^CIN^O^: C 55,05; H 7,34; N 15,11; Cl 9,56 gevonden : C 54,69; H 7,48; N 14,92; Cl 9,47
Voorbeeld 12 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropaan-l-yl)oxy-25 benzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(di-ethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide (1,28 g, 3,7 mmol) en natrium-borohydride (80 mg, 2,1 mm ol) in 15 ml absolute ethanol werd gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt, gevolgd door toevoeging 30 van nogeens 50 mg (1,3 mmol) natriumborohydride en 10 minuten koken onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd met 2 N HCl aangezuurd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd verdeeld over water en ether, en de etherlaag werd weggeworpen. De waterlaag werd basisch gemaakt met Na^CO^ en de vaste stof werd afgefiltreerd. Men verkreeg 0,80 35 g (77%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 149 - 150°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende' resonanties: o 8,48 (bs, . - .1 Λ t ^ v V? “ sj 36 1H) ; 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4 - 3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J=7,5Hz, 3H)? 1,08 (t, 3H).
Analyse berekend voor C. ,.Η,,,.ΟΙΝ.,Ο.,: C 55,88; H 7,62; N 12,22; Cl 10,31
* lo J J
gevonden : C 56,08; H/7,65; N 12,05; Cl 9,80 5 Voorbeeld 13 4- Amino-5-chloro-2-cyanomethoxy-N- [2- (diëthylamino) ethyl ]benzamide
Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (420 mg van 60%, 10,5 mmol, gewassen met n-pentaan) in 10 ml DMF werd 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride 10 (1,612 g, 5 mmol) toegev oegd en het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, gevolgd door koeling (ijsbad) en toevoeging van 418 mg, 5,5 mmol chloroacetonitrile en 100 mg natriumbromide. Het mengsel werd gedurende 1 uur in de kou geroerd en gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door gieten in een mengsel van water en ijs, en filtratie van 15 de resulterende vaste stof. Het produkt werd opgelost in methyleenchlo-ride en gefiltreerd door aluminiumoxyde, gevolgd door concentratie onder verminderde druk waarbij een ruw produkt werd verkregen. Dit werd her-kristalliseerd uit methanol waarbij 930 mg (57%) van de titelverbinding werd verkregen als een witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt 20 van 188 - 189°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: o 8,1 (s, 1H); 7,78 (bs, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analyse berekend voor C^^^CIN^C^: C 55,47; H 6,52; N 17,25; Cl 10,92 gevonden : C 55,85; H 6,59; N 16,95; Cl 10,97 25 Voorbeeld 14 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(1-cyano)ethoxybenzamide Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (4,036 g, 12,5 mmol), kaliumcar-bonaat (8,56 g, 62 mmol), 2-chloropropionitrile (1,57 g, 17,54 mmol) 30 en natriumjodide (300 mg) in 18 ml DMF werd geroerd en verwarmd tot 50 °C gedurende 20 uur, gevolgd door uitgieten in ijswater en filtratie waarbij een ruwe vaste stof werd verkregen. Deze werd opgelost in methyleen-chloride en gefiltreerd door een korte aluminiumoxyde-kolom. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu herkristalliseerd uit methyleenchloride-35 ether waarbij 3,57 g (84,4%) van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 139 - 140°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCL^ gaf :¾ s * * f* £ ^ C C 0 4 , 37 de volgende resonanties: S 8,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,28 (1, 1H); 4,97 (q, J= 7,0 Hz, 1H) ; 4,5 (bs, 2H) ; 3,54 (m, 2H) ,· 2,6 (m, 6H) ; 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, 6H) .
Analyse berekend voor C^g^^ClN^C^: C 56,71; H 6,84; N 16,53; Cl 10,46 5 gevonden : C 56,63; H 6,96; N 16,53; Cl 9,64
Voorbeeld 15 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benz-amide
Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (420 mg IQ van 60%, 10,5 mmol) in 10 ml DMF werd 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino) ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (1,612 g, 5 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd, gevolgd door koeling (ijswater) en toevoeging van 832 mg, 5,44 mmol methylbromo-acetaat. Het mengsel werd gedurende 20 minuten in de kou geroerd en nog-15 eens 10 minuten geroerd bij kam ertemperatuur, gevolgd door uitgieten in 70 ml ijskoud water. Een vaste stof, die zich had afgescheiden, werd # afgefiltreerd en gedroogd, waarbij 1,58 g ruw produkt werd verkregen met een smeltpunt van 92 - 94°C. Dit werd herkristalliseerd uit methyleenchlo-ride-ether waarbij 1,21 g van de titelverbinding werd verkregen als een 20 witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 194 - 95°C (67,6% opbrengst). Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: S 8,2 (s, 1H); 6,16 (s, lH); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
• Analyse berekend voor C^gH^^ClN^O^: C 53,70; H 6,76; N 11,47; Cl 9,82 25 gevonden : C 53,57; H 6,78; N 11,48; Cl 9,91
Voorbeeld 16 4-Amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benz-amide acetaat-monohydraat
Een goed geroerd mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(di-30 ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (2,0 g, 6,2 mmol), kaliumcarbonaat (2,57 g, 18,6 mmol), natriumjodide (0,93 g, 6,8 mmol) en 2-chloroacetamide (0,64 g, 6,8 mmol) werd gedurende 3 uur op 75°C verwarmd. Het mengsel werd daarna onder verminderde drukverdampt en het residu werd verdeeld over water en methyleenchloride. De waterfase werd 35 2 keer geëxtraheerd met methyleenchloride, en de gecombineerde extracten werden behandeld met een overmaat azijnzuur, gevolgd door concentratie onder verminderde druk. Het halfvaste residu werd behandeld met 150 ml ~,% d ε ^ • _ V- i* ^ 38 methyleenchloride en gefiltreerd, waarbij een kleurloze vaste stof werd verkregen. Deze werd herkristalliseerd uit acetonitrile, waarbij 1,04 g (41%) van de titelverbinding werd verkregen als een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 116 - 125°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in 5 D20 gaf de volgende resonanties: & 7,8 (s, 1H); 6,26 (1H, s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, 6H).
Analyse berekend voor C16H23C1N403*CH3C02H-H20: C 48,51; H 6,94; N 13,31; Cl 8,43 gevonden : C 48,37; H 6,88; 10 N 13,26; Cl 8,32
Voorbeeld 17 4-Amino-5-chloro-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide
De algemene procedure van bereiding IA werd herhaald behalve dat het daar gebruikte 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-15 2-methoxybenzamide vervangen werd door 4-amino-5-chloro-N-[2-(dimethylamino) ethyl]-2-methoxybenzamide (bereid volgens het Britse octrooischrift 1.793.771). Het oplosmiddel (DMF) werd onder verminderde druk verwijderd, en het residu werd behandeld met water en methyleenchloride, verzadigd met koolstofdioxyde, geconcentreerd, en het ruwe produkt werd geïsoleerd 20 in een opbrengst van 89% door extractie met ethanol. Een monster werd chromatografisch behandeld over een silicagelkolom, gebruikmakend van methyleenchloride (97), m ethanol (3), ammoniak (0,3) oplosmiddelsysteem.
De juiste fracties werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit methanol waarbij de titel-25 verbinding werd verkregen als een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 163 - 165°C.
Analyse berekend voor C^H^ gClN302: C 51,26; H 6,62; N 16,31; Cl 13,76 gevonden : C 51,46; H 6,35; N 16,12; Cl 13,60 V oorbeeld 18 30 4-Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2,2-dimethyl-l ,3-dioxalan-4-yl)methoxybenzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (3,22 g, 10 mmol), 4-chloromethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxalaan (1,65 g, 10 mmol), kaliumcarbonaat (2,76 g, 20 35 mmol), natriumbromide (1,03 g, 10 mmol) en 40 ml DMP werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het DMF werd bij verlaagde druk ver- λ 5 f ^ ^ r .'i Λ j ’·* · r4 - * v J . ·. ..
39 wijderd. Het residu werd behandeld met water en geëxtraheerd met methy-leenchloride waarbij een gom werd verkregen. Dit materiaal werd gezuiverd met behulp van HPLC (Waters prep 500, silica-patroon, methyleen-chloride-2-propanol-geconcentreerd ammonia (100 : 1 : 0,5) voor elutie).
5 Combinatie van de juiste fr acties gaf de titelverbinding als een kris-tallijne vaste stof (1,8 g) met een smeltpunt van 76 - 78°C.
Analyse berekend voor C1 gH^ClN^O^: C 57,06; H 7,56; N 10,51; Cl 8,87 gevonden : C 56,65; H 7,69; N 10,46; Cl 8,53
Voorbeeld 19 10 4-fimino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)-methoxybenzamide
Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino- 5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (4,82 g, 9,14 mmol) in 50 ml acetonitrile werd behandeld met 5-bromomethyl-3-methylisoxazool 15 en gedurende 1,5 uur geroerd. Het kristallijne produkt werd verzameld en gedroogd (2,53 g). Een tweede oogst werd verkregen door concentratie van het filtraat en kristallisatie van het residu uit ethylacetaat (0,51 g, 87% opbrengst). Het analysemonster werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, smeltpunt 109 - 11°C.
20 Analyse berekend voor C^ gH^ClN^O^: C 56,76; H 6,62; N 14,71; cl 9,31 gevonden : C 56,78; H 6,90; N 14,97; Cl 9,40
Voorbeeld 20 4-Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- [2- (methylthio) ethoxy] benz-amide 25 Een ger oerd mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthyl- amino)ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (10,0 g, 31,06 mmol) (uit bereiding nr. IA), watervrij kaliumcarbonaat (12,84 g, 93,16 mmol), na-triumjodide (4,66 g, 31,06 mmol) en 2-chloroethylmethylsulfide (3,70 ml, · 4,10 g, 37,26 mmol) in 60 ml droo g DMF werd gedurende 10 uur onder terug-30 vloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk en de donker gekleurde semivaste stof werd verdeeld over water en methyleenchloride. Natriumhydroxydeoplossing werd toegevoegd om de pH van de waterlaag op 14 te brengen. Het mengsel werd goed geschud en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met 3 porties 35 methyleenchloride. De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd boven MgSO^ en verdampt. De verkregen vaste stof werd opgelost in S % ƒ> « Q Λ V V* 40 100 ml warm acetonitrile. D e oplossing werd behandeld met Darco G-60, gefiltreerd, verdampt tot 30 ml, en bewaard bij -15°C. De vaste stof werd gefiltreerd, waarbij 3,56 g (32%) van de titelverbinding werd verkregen als gebroken witte kristallen met een smeltpunt van 118 - 120°C.
5 Analyse berekend voor C^gELjgClN^C^S: C 53,39; H 7,28; N 11,67;
Cl 9,85; S 8,91 gevonden : C 53,60; H 7,39; N 11,69;
Cl’9,47; S 9,43
Voorbeeld 21 10 4-Amino-5-chloro--N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- [2- (methylsulfinyl) ethoxy] benzamide
Aan een geroerde oplossing van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamide (1,0 g, 2,28 mraol) (bereid in voorbeeld 20) en 1,4N HC1 oplossing (3,97 ml, 5,56 mmol) in 15 15 ml HjO bij 0 - 5°C werd natriummetaperjodaat toegevoegd (0,625 g, 2,92 mmol). Het mengsel dat snel donker begon te worden, werd gedurende 2 uur bij 0 - 5°C geroerd. Daarna werd het mengsel verdund tot 50 ml en alkalisch gemaakt (pH =12) met NaOH oplossing. Men voegde 50 ml me-thyleenchloride toe, schudde het mengsel goed, en scheidde de lagen. De 20 waterlaag werd geëxtraheerd met 3 porties methyleenchloride en de gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (watervrij MgSO^) en verdampt. Men verkreeg een donkere olie (0,96 g), die bij staan vast werd. Het ruwe produkt werd aan flash-chromatografie onderworpen op silica, waarbij geëlueerd werd met CH^Cl^:CH^OH:NH^OH, 80 : 20 : 0,5. De 25 juiste fracties werden gecombineerd en verdampt waarbij 0,80 g (77%) v an de titelverbinding werd verkregen als een gele hars die bij staan kristalliseerde, smeltpunt 110 - 114°C.
Analyse berekend voor C^ gH^gClN^O^S: C 51,12; H 6,97; N 11,18;
Cl 9,43; S 8,53 30 gevonden : C 50,42; H 6,94; N 10,91;
Cl 9,94; S 8,30
Voorbeeld 22 4-Amino-2- (2-butanon-3-yl) oxy-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] benzamide hydrochloride 35 Een oplossing van het tetra-n-butylammoniumzout van 4- amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (0,53 g, 1,0
Q rx *^s ** vï ie*) ^ w *.< . O J 'J
41 mmol) in 6 ml acetonitrile werd behandeld met 3-chloro-2-butanon (0,11 ml, 0,12 g, 1,1 mmol) en gedurende 16 uur bij 20°C geroerd. Na verwijdering van het acetonitrile onder verminderde druk, werd het residu behandeld met 10 ml water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten wer-5 den gewassen met verdund natriumcarbonaat, gedroogd en geconcentreerd, waarbij een olie achterbleef die in een monohydrochloridezout werd omgezet met behulp van 1,0 ml IN zoutzuur. Kristallisatie van dit zout uit 2-propanol-ethylacetaat gaf de titelverbinding met smeltpunt 176 - 179°C. Dit materiaal was identiek aan dat, bereid in voorbeeld 7C.
10 Voorbeeld 23 A) 4-Amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-benzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (15 g, 47 mmol) (uit bereiding 15 IA), tetrabutylammoniumbromide (15 g, 47 mmol), waterbrij kaliumcarbo-naat (34,3.2 g, 0,234 mol), 2-chlorocyclohexanon (8,9 g, 67 mmol) in DMF (60 ml) werd gedurende 4 dagen geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld over water en ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing werd gewassen met Q,4N NaOH, water en geextraheerd met IN HCl (50 ml). Het zure ex-20 tract werd basisch gemaakt met verzadigde natriumearbonaatoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gedroogd en gefiltreerd door silica, het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd verdund met pentaan. Het uitgeöliede materiaal werd bij staan vast en werd gekristalliseerd uit 30 ml tolueen waarbij de titelverbinding 25 werd verkregen met een smeltpunt van 96 - 99°C.
Analyse berekend voor C^gH^gClN^O^: C 59,75; H 7,39; N 11,00; Cl 9,29 gevonden : C 59,65; H 7,34; N 10,68; Cl 9,03 B) 4-Amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diëthylamino)ethyl-benzamidesulfaat 30 Het 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(di- ethylamino)ethyl3benzamide (190 mg, 0,5 mmol) werd opgelost in 25 ml 2-propanol en behandeld met 1 ml IN zwavelzuur. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd waarna kristallisatie plaatsvond waarbij de titelverbinding werd verkregen, smeltpunt 175°C (ontleding).
35 Analyse berekend voor C^gH^ClN^OgS: C 47,54; H 6,30; N 8,75; Cl 7,39; S 6,68 8?» Λ 1 -«s'* a G V : ‘j 0 42 gevonden : C 47,52; H 6,39; N 8,46; Cl 7,26 S 6,80 C) 4-Amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-benzamide hydrochloride werd, gebruikmakend van IN zoutzuur, op de-5 zelfde wijze bereid als het sulfaat, smeltpunt 150 - 153°C (ontleding). Analyse berekend voor cigH29C^2N3°3: C 54,54; H 6,99; N 10,04 gevonden : C 54,54; H 7,03; N 9,95
Voorbeeld 24 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenz-10 amide hydrochloride
Aan een geroerde suspensie van natriumhydride (400 mg van 60%, 10 mmol, gewassen met n-pentaan) in 10 ml DMF werd 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide (3,4 g, 10 mmol) (bereid in voorbeeld 5) onder stikstof toegevoegd. Het mengsel 15 werd geroerd totdat de waterstofontwikkeling ophield. Men voegde allyl-bromide toe (0,9 ml, 1,26 g, 10,5 m mol) en zette het roeren gedurende 18 uur voort. Het mengsel werd verdeeld over water ai nethyleenchloride en de organische fase werd gewassen met water, gedroogd, geconcentreerd en het residu werd chromatografisch behandeld op gedeactiveerd silica 20 gebruikmakend van methyleenchlorid e (100), methanol (4), ammonia (0,-5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd waarbij 1,14 g vrije base werd verkregen. Deze werd opgelost in 1-propanol en behandeld met 7 ml 2N HC1, gevolgd door concentratie waarbij een olieachtig residu werd verkregen. Dit werd gekristalliseerd uit aceton-ether en 25 het produkt werd herkristalliseerd uit 2-propanol. Men verkreeg 0,53 g van de titelverbinding m et een smeltpunt van 171 173°C. Het NMR spec trum (90 MHz) in D2O gaf de volgende resonanties: O 7,88 (s, 1H) ; 6,42 (s, 1H); 6,12 - 4,88 (m, 3H), 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H); 2,88 (bt, 2H); -2,4 (s, 3H); 1,35 (t, 6H).
30 Analyse berekend voor C^H^gC^N^O^: C 54,55; H 6,99; N 10,04; Cl 16,95 gevonden : C 54,22; H 7,11; N 9,90; Cl 16,61 V oorbeeld 25 4- Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (pentaan-2-on-3-yl) oxybenzamide 35 Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (10,5 g, 20 mmol) 8301356 43 (van bereiding· nr. 3) in 150 ml acetonitrile werd behandeld met 3— bromo-2-pentanon (3,3 g van 80%, 20 mmol, verontreinigd met 15% 1-brotno-2-pentanon) [verkregen volgens de procedure van E.T. Borrows, D.O. Holland en K. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083, (1946)]. Na 3 uur werd het oplos-5 middel verdampt en werd het residu verdeeld over ethylacetaat en water.
De organische fase werd gewassen met water, gedroogd, en het oplosmiddel werd verdampt. Het halfvaste residu w erd fijngewreven met ether waarbij een vaste stof werd verkregen die uit ether-petroleumether werd herkris-.. talliseerd. Men verkreeg 1,5 g van de titelverbinding met een smeltpunt 10 van 75 - 78°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: 5 8,26 (s, 1H); 8,14 (bs, 1H); 6,1 (s, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (g, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,1 - 1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H).
Analyse berekend voo r C^gH^ClN^O^: C 58,45; H 7,63; N 11,36; Cl 9,59 15 gevonden : C 58,30; H 7,61; N 11,20; Cl 9,20
Voorbeeld 26 4- Amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide
Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (5,3 g, 10 mmol) 20 in 100 ml acetonitrile werd behandeld met l-bromo-2-butanon (1,5 g, 10 mmol) en gedurende 2 uur bij 20°C geroerd. Het residu na concentratie werd behandeld met water en geëxtraheerd met ethylacetaat en methyleen-chloride-2-propanol (5 : 1). Het onoplosbare vaste materiaal werd verzameld en gecombineerd met de organische extracten. Concentratie van het 25 mengsel gaf een kleverig kristallijn materiaal, dat uit acetonitrile-water (4:1) werd herkristaliiseerd. Men verkreeg het titelprodukt (3,1 g, 86%) met een smeltpunt van 103,0 - 104,5°C.
Analyse berekend voor C^H^dN^O^: C 57,37; H 7,37; N 11,81; Cl 9,96 gevonden : C 57,21; H 7,34; N 11,76; Cl 9,67 30 V oorbeeld 27 4- Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(pentaan-2-on-l-yl)oxybenz-amide
Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (10,54 g, 20 mmol) 35 in 150 ml acetonitrile werd behandeld met l-bromo-2-pentanon [3,3 g met een zuiverheid van 45%; verkregen als bijprodukt in de bromering vein 2- S R A 1 5 S ^
v·' w v? “Cv O
44 pentanon volgens de procedure van E.T. Borrows, D.O. Holland en J. Kenyon, j. cti^™. soc. 1083 (1946) en geïdentificeerd door NMR], en men roerde gedurende 16 uur. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu verdeeld over water en ethylacetaat. De organische fase werd gewassen 5 met water, gedroogd, en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd chromatografisch behandeld over gedeactiveerd silica, gebruikmakend van een methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) oplosmiddelsys-• teem. De juiste fracties werden gecombineerd waarbij een vaste stof werd
verkregen die uit ethylacetaat werd herkristalliseerd. Men verkreeg 10 0,8 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 112 - 115°C. Het NMR
O
spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: d 8,48 (bt, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; 6,14 (s, 1H) ,· 4,7 (s, 2H) ; 4,4 (s, 2H) ; 3,56 (q, 2H) ; 2,66 (m, 8H) ; 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H).
Analyse berekend voor gH^ClN^O^: C 58,45; H 7,63; N 11,36 15 gevonden : C 58,16; H 7,66; N 11,28
Voorbeeld 28 4-Amino-5-chloro-2-(pentaan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diëthylaminoethyl)benz-amide hydrochloride
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-20 ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (4,83 g, 0,015 mmol) (van bereiding nr. IA) , 2-bromo-3-pentanon (2,72 g, 0,0165 mmol) [bereid volgens J.M. McIntosh en G.M. Massa, J. Org. Chem., ¢0, 1294 (1975)1 en kalium-carbonaat (4,14 g; 0,0303 mmol) in 80 ml droog DMF werd geroerd en gedurende 2 uur op 90 - 95°C verwarmd. Het mengsel werd gefiltreerd en het 25 DMF werd onder verminderde druk verwijderd. Het olieachtige residu werd opnieuw opgelost in•methylernchloride, achtereenvolgens gewassen met water, waterig 1,0N NaOH en water, en gedroogd boven Na2S04· Na verdamping van het oplosmiddel werd de ruwe olie gezuiverd door flash-chromatogra-fie over 86 g silicagel (230 - 400 mesh) gebruikmakend van een gradiënt-30 elutie van methanol-methyleenchloride dat 0,25% NH^OH bevatte. De juiste fracties werden gecombineerd en verdampt, waarbij 4,31 g (77,7%) van een lichtgele gom werd verkregen.
De vrije base (4,30 g; 0,0116 mmol) werd opgelost in 75 ml isopropylalcohol, men voegde 2,90 ml waterig 4,ON HC1 toe, en con-35 centreerde de oplossing tot ongeveer 30 ml. Na afkoeling, filtratie en drogen onder verminderde druk verkreeg men 3,85 g (63,2%) van een ruw 85 0 1 8 5 - 45 produkt. Dit werd herkristalliseerd uit acetonitrile waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 100 - 112°C.
Analyse berekend voor C^gE^gClN^O^ HCl: C 53,20; H 7,19; N 10,34; 5 Cl 17,45 gevonden : C 53,24; H 7,17; N 10,26;
Cl 17,47
Voorbeeld 29 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[3-methyl)-butaan-2-on-1-10 yl]oxybenzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride (5,82 g, 18 mmol), watervrij ka-liumcarbonaat (12,48 g; 90 mmol) in 30 ml DMF en l-bromo-3-methyl-2-butanon (4,5 g; 27 mmol; bereid volgens M. Gaudry en A. Marquet, Org.
15 Syn. 55, 24 (1976)) werd gedurende 20 uur onder stikstof geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 150 ml water en de vaste stof werd verzameld, gedroogd en gekristalliseerd uit tolueen. Men verkreeg de titelverbinding (4,86 g, 73%) met een smeltpunt van 109 - 110°C. Het NMR spectrum (90 MHz) gaf de volgende resonanties: ê 8,56 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H); 20 4,8 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H).
Analyse berekend voor C^gH^gClNgOg: C 58,45; H 7,63; N 11,36 gevonden : C 58,38; H 7,63; N 11,25
Voorbeeld 30 25 4-Amino-5-chloro-N- [2-(diëthylamino)ethyl]-2-(3-fenyl-2-propanon-l-yl)-oxybenzamide
Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (3,45 g, 6,5 mmol) en 1-chloro-3-fenyl-2-propanon (1,1 g, 6,5 mmol) in acetonitrile werd 30 gedurende 18 uur bij 20°C geroerd. Na verwijdering van het acetonitrile onder verminderde druk, werd het residu behandeld met water en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het residu, na concentratie van de extracten, werd chromatografisch behandeld op aluminiumoxyde (kwaliteit III) gebruikmakend van ethylacetaat voor elutie. Combinatie van de juiste 35 fracties gaf 1,1 g produkt, dat her kristalliseerde uit ethylacetaat.
Men verkreeg de titelverbinding met een smeltpunt van 138 - 139°C.
- · -i * \r 46
Analyse berekend voor ^22^28^^^3: 0 63,22; H 6,71; N 10,05; Cl 8,48 gevonden : C 63,23; H 6,71; N 9,92; Cl 8,28
Voorbeeld 31 4-Amino-5-chloro-N-[2- (diëthylamino) ethyl] -2- [ (3-methyl)butaan-2-on-3-5 yl]oxybenzamide monohydr aat
Een oprossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-ami-no-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (15,81 g, 30 mmol) in DMF werd behandeld met 3-bromo-3-methyl-2-butanon (4,95 g, 30 mmol, (80% zuiver), bereid volgens M. Gaudry en A. Marquet, Tetrahedron 10 26, 5611 (1970)). Na 20 uur roeren werd het oplosmiddel verdampt en werd het residu verdeeld over ethylacetaat en water. De ethylacetaatlaag werd gewassen met 0,4N NaOH, w ater, gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd chromato grafisch behandeld over gedeactiveerd silica gebruikmakend van een methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) 15 oplosmiddelsysteem. De juiste fracti es werden gecombineerd waarbij 4,86 g van een olie werd verkregen. Een deel hiervan (3,86 g) werd gekristalliseerd uit acetonitrile-water en herkristalliseerd uit methanol-water, waarbij 1,23 g van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 84 - 88°C. Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonan-20 ties: £ 8,24 (s, 1H); 8,08 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H); 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H) ; 1,04 (t, 6H).
Analyse berekend vo or C^g^gClRjO^.^O: C 55,73; H 7,80; N 10,83;
Cl 9,14; H20 4,67 25 gevonden : C 55,75; H 7,83; N 10,72;
Cl 8,74; H20 4,62
Voorbeeld 32 4-Amino-2- (2-butanon-3-yl) oxy-5-chloro-N- [ 2- (dimethylamino) ethyl ] benz-amide 30 Een oplossing van 4-amino-5-chloro-N-(2-(dimethylamino)- ethyl]-2-hydroxybenzamide (1,90 g, 7,37 mmol) (bereid in voorbeeld 17), kaliumcarbonaat (3,06 g, 2,21 mmol), natriumjodide (1,11 g, 7,37 mmol) en 91% 3-bromo-2-butanon (1,81 g, 12 mmol) in DMF (30 ml) werd gedurende 1,5 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd 35 en het residu werd verdeeld over water en methyleenchloride. De waterfase werd nog 2 keer geëxtraheerd met ethyleenchloride. Degecombineerde 3 ^ \ ''· £ h
v- ' , sj V
47 extracten werden gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd.
Het residu werd chromatografisch behandeld op een silicagel-kolom, gebruikmakend van het oplosmiddelsysteem van methyleenchloride (99,5)-m ethanol (0,5)-ammonia (0,2). De juiste fracties werden gecombineerd 5 en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij een vaste stof werd verkregen. Deze werd herkristalliseerd uit acetonitrile, waarbij 1,85 g van de titelverbindi ng werd verkregen als een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 124 - 125°C.
analyse berekend voor ci5H22C1N303: C 54,96; H 6,76; N 12,82; Cl 10,82 10 gevonden : C 55,17; H 6,86; N 12,80; Cl 10,83
Voorbeeld 33 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(2-hydroxy-3-fenylpropyl)3 -oxybenzamide
Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino-15 5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (2,64 g, 5 mmol) en l-chloro-2-hydroxy-3-fenylpropaan (0,85 g, 5 mmol) in 10 ml DMF werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in methyleenchloride, gewassen met verdund natriumhydroxyde, gedroogd boven Na2S04 20 en geconcentreerd. Het produkt werd herkristalliseerd uit ethylacetaat waarbij de titelverbinding (1,05 g) werd verkregen met een smeltpunt van 155 - 157°C.
analyse berekend voor c22H30C1N3O3: C 62,92; H 7,20; N 10,01; Cl 8,44 . gevonden : C 62,71; H 7,26; N 10,01; Cl 8,27 25 Voorbeeld 34 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyiminobut-3-yl)oxybenzamide
Een oplossing van 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlo-ro-N-[2-diëthylamino)ethyl]benzamide hydrochloride (1,14 g, 2,9 mmol) 30 (bereid in voorbeeld 7C) en hydroxylamine hydrochloride (0,3 g, 4,3 mmol) in 20 ml methanol werd gedurende 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd verdeeld over methyleenchloride en een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat. De organische fase werd gewassen m et water, gedroogd en het oplosmiddel 35 werd verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en pe-troleumether waarbij de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt OSr ·’ :> 3
V v U' V
48 v an 113 - 115°C (0,37 g). Het NMR spectrum (9 MHz) in CDCl^ gaf de volgende rsonanties: 5 9,8 (bs, 1 H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H) ; 4,4 (s, 2H) ; 4,02 - 3,08 (bm, 3H) ; 2,66 (m, 6H) ,· 1,84 (s, 3H) ; 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H).
5 Analyse berekend voor C^H^CIN^: C 55,05; H 7,34; N 15,11; Cl 9,56 • gevonden ; C 54,91; H 7,34; N 14,97; Cl 9,45
Voorbeeld 35 ct- (3-Amino-4-chioro-6- [N- (2-[diithylamino] ethyl) ]carbamoylfenoxy)fervyl-azljnzuur, ethylester 10 Aan een goed geroerde suspensie van natriumhydride (0,36 g van 60%, 9 mmol, gewassen met n-pentaan) in 5 ml droog DMF werd een oplossing toegevoegd van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (2,28 g, 8 mmo 1) (van bereiding 1B) in 10 ml droog DMF. Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden, werd hieraan drup-15 pelsgewijze een oplossing toegevoegd van ethyl-a-bromofenyl-acetaat (2,12 g, 8,7 mmol) in 5 ml droog DMF. Na nog eens 18 uur bij kamertemperatuur werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en werd het residu verdeeld over 200 ml water en 75 ml methyleenchloride. De waterfase werd 2 keer geëxtraheerd met 75 ml porties methyleenchloride. Na combinatie 20 werd de organische fase 3 keer gewassen met 50 ml 10%'s waterig natrium-hydroxyde en 3 keer gewassen met zoutoplossing; gedroogd boven na-triumsulfaat, gefiltreerd, geconcentreerd onder verminderde druk, waarbij 3,5 g olie werd verkregen die langzaam kristalliseerde. Fijnwrijven met pentaan gaf 3,34 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 84 - 87°C. 25 Het NMR spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: 5 8,55 (bt, 1H) ; 8,20 (s, lH); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 (m, 9H).
Analyse berekend voor G23H3qc1N3°4: C 61,66; H 6,76; N 9,38 gevonden : C 61,75; H 6,76; N 9,27 30 Voorbeeld 36 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamide trihydraat
Een suspensie van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamide (3,58 g, 10 mmol) (bereid in 35 voorbeeld 15) in 64%'s hydrazinehydraat in water (0,6 g, 12 mmol) en methanol (3 ml) werd ged urende 1 uur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd gevormd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcen- 8 ;; : , :· o 49 treerd en het residu werd herkristallisserd uit water, waarbij na drogen 3,65 g (88,6%) van de titelverbinding werd verkregen als het trihydraat met een smeltpunt van 130 - 131°C.
Analyse berekend voor ci5H24N5C103.3^0: C 43,73; H 7,34; N 17,00; 5 Cl 8,60; H20 13,12 gevonden : C 44,07; H 7,46; N 17,19;
Cl 8,77; H20 11,60
Voorbeeld 37 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(2-acetylhydrazino)-2-10 oxoethoxy]benzamide acetaat 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydra-zino-2-oxoethoxy)benzamide trihydraat (1,0 g, 2,43 mmol) (bereid in voorbeeld 36) werd gedurende 3 uur bij 110°C/0,02 mm gedroogd waarbij het overeenkomstige watervrije materiaal (865 mg) werd verkregen. Dit 15 werd behandeld met een oplossing van 248 mg, 2,428 mmol azijnzuuranhydri-de in 5 ml methyleenchloride totdat een heldere oplossing was gevormd.
De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 1,115 g (100%) van de titelverbinding werd verkregen als een witte hygroscopi-sche vaste stof.
20 Analyse berekend voor cigH3oN5C1°6: C 49,62; H 6,58; N 15,23; Cl 7,71 gevonden : C 48,86; H 6,67; N 14,87; Cl 8,20
Voorbeeld 38 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[3-(ftalimido)propoxy]benzamide 25 Aan een suspensie van het tetra-n-butylammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (15,8 g, 30 mmol) (bereid in bereiding 3) in 50 ml acetonitrile werd N-(3-bromo-propyl)ftalimide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur en gedurende 1 uur bij 65 - 70°C geroerd. Het werd on-30 der verminderde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld over water en een 1:1 mengsel van ether en methyleenchloride. De organische fase werd verschillende malen met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd tot een klein volume waardoor kristallisatie werd veroorzaakt.
Na filtratie en wassen van de vaste stof met ether werd 12,3 g (86,7%) 35 v an het titelprodukt verkregen als witte vaste stof met een smeltpunt van 141 - 143°C.
y t T· λ, >' ^ ' 50
Analyse berekend voor C24H29N4C^°4: C 60,94; H 6,18; N 11,85; Cl 7,5 gevonden : C 61,05; H 6,43; N 11,80; -Cl 7,63
Voorbeeld 39 4-Amino-2-(3-aminopropoxy)-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide 5 Een mengsel van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)- ethyl]-2-[3-(ftalimide)propoxy]benzamide (4,73 g, 10 mmol) (bereid in voorbeeld 38), 64% hydrazinehydraat (800 mg, 16 mmol) en 15 ml absolute ethanol werd kortstondig onder terugvloeikoeling gekookt totdat een heldere oplossing was gevormd. De oplossing werd gedurende 16 uur op 55 - 57 10 °C verwarmd en daarna gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
Na afkoeling werd een vaste stof afgefiltreerd die met ethanol werd gewassen. Filtraat en wasvloeistoffen werden gecombineerd waarna onder verminderde druk werd geconcentreerd. Het residu werd opgelost in raethy-leenchloride, en onoplosbare vaste stof werd door filtratie verwijderd.
15 Het filtraat werd gewassen met water, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij een vast produkt werd verkregen. Dit werd herkri-stalliseerd uit methyleenchloride-n-pentaan waarbij 2,96 g (86,3%) van de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 119 - 121°C.
20 Analyse berekend voor cigH27N4C^°2: C H 7'94; N 16,34,- Cl 10,34 gevonden : C 56,05; H 7,92; N 16,10; Cl 10,47
Voorbeeld 40 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(methylamino)-2-oxoetho-xy]benzamide 25 Aan een suspensie van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthyl amino) ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamide (1,074 g, 3 mmol) (bereid in voorbeeld 15), in een IN oplossing van methylamine in 10 ml tolueen werd 3 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd. Daarna werd onder verminderde druk geconcentreerd en werd het 30 residu gekristalliseerd uit methanol-ether, waarbij 815 mg (76%) van de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 149 -151°C werd verkregen.
Analyse berekend voor C.„H^^N^CIO^: C 53,85; H 7,06; N 15,70; Cl 9,94 -ύ- lo 2o 4 3 gevonden : C 53,85; H 7,16; N 15,63; Cl 10,00 35 Voorbeeld 41 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy)but-3-yl]oxy-benzamide (mengsel van threo en erythro isomeren) 3 " - - f. &
~ 0 J
51
Een mengsel van 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide (verkregen door behandeling van 1,2 g, 3,1 mmol van het overeenkomstige hydrochloridezout, bereid in voorbeeld 7C, met verzadigde natriumcarbonaatoplossing) en natriumborohydride 5 (100 mg) en ethanol (20 ml) werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoe- ling gekookt. De oplossing werd geconcentreerd, verdund met water, aangezuurd met 2N zoutzuur, en basisch gemaakt met verzadigde natriumcarbonaatoplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride waarbij 1,16 g schuim werd verkregen. Dit materiaal werd chromatogra-10 fisch behandeld over gedeactiveerd silica, gebruikmakend van een methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) oplosmiddelsysteem.
De juiste fracties werden gecombineerd waarbij de titelverbinding (470 mg) werd verkregen als een gemengd schuim van diastereoisomeren. Het NMR
% spectrum (90 MHz) in CDCl^ gaf de volgende resonanties: 5 8,54 (bd, 1H); 15 8,2, 8,15 (2s, 1H); 6,32, 6,35 (2s, 1H); 4,36 (s, 2H); 4,24 - 4 (m, 1H); 4 - 2,12 (m, 3H); 2,8 - 2,52 (m, 6H); 1,41 - 0,96 (m, 12H).
Analyse berekend voor cj7H28C^N303: C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91 gevonden : C 56,34; H 7,79; N 11,55; Cl 9,65
Voorbeeld 42 20 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxy-croton-4-yl)oxybenzamide
De algemene procedure van voorbeeld 35 werd herhaald behalve dat het daar gebruikte ethyl a-bromofenylacetaat vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van ethyl-3-methoxy-4-chlorocarbonaat 25 (bereid volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.348.333). Het oplosmiddel (DMF) werd onder verminderde druk verwijderd, het residu werd behandeld met water en methyleenchloride. Laatstgenoemde werd gewassen met 10% natriumhydroxyde, water en zoutoplossing, gevolgd door drogen boven natriumsulfaat, filtreren en concentreren. De ruwe vaste stof werd her-30 kristalliseerd uit ether/methyleenchloride waarbij de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 109 - 11°C.
Analyse berekend voor C^QH^QCl^Og: C 55,99; H 7,06; N 9,80 gevonden : C 55,96; H 7,14; N 9,77
Voorbeeld 43 35 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino )ethyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)pxybenz-amide
De algemene procedure van voorbeeld 35 werd herhaald, 8501555 52 behalve dat het daar gebruikte ethyl-a-bromofenylacetaat vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van 2-bromoethyl-l,3-dioxalaan en dat het reactiemengsel gedurende 30,5 uur op 80°C werd verwarmd. Het oplosmiddel (DMF) werd onder verminderde druk verwijderd, het residu werd be-5 handeld met zoutoplossing en methyleenchloride; laatstgenoemde werd gewassen met 10% natriumhydroxyde en zoutoplossing, gedroogd boven natrium-sulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Herkristallisatie uit methyleen-chloride/hexaan gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 93 - 95°C. analyse berekend voor C17H2gClN304: C 54,90; H 7,06; N 11,30 10 gevonden : C 54,98; H 7,07; N 11,40
Voorbeeld 44 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (oxazolidin) -2-one-5-ylme-thypoxybenzamide fumaraat
Equimolaire hoeveelheden (6 mmol) van het tetra-n-butyl-15 ammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxy-benzamide (bereid in bereiding nr. 3) en 5-chloromethyl-2-oxazolidinon in 15 ml DMF werden onder roeren gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het residu opgelost in methyleenchloride en gewassen met water. Na drogen boven MgSO^ en con-20 centreren werd 2,7 g ruw produkt verkregen. Dit materiaal werd gezuiverd door chromatografie op aluminiumoxyde-kwaliteit III gebruikmakend van ethylacetaat, dat 5 en 10% ethanol omvatte als eluens. Het gedeeltelijk gezuiverde produkt (1,1 g) in 1-p ropanol werd behandeld met 0,33 g fu-raaarzuur, waarbij 0,81 g (30,5%) van het kristallijne fumaraatzout werd 25 verkregen met een smeltpunt van 165 - 167°C.
Analyse berekend voor [C^H^Cl^C^] 2 *C4H404: C 51,52; H 6,15; N 12,65;
Cl 8,01 gevonden : C 51,21; H 6,18; N 12,40;
Cl 7,99 30 Voorbeeld 45 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)oxybenz-amide
Aan een oplossing van het tetra-n-butylammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (2,64 g, 35 0,005 mol) (bereid in bereiding 3) in 30 ml acetonitrile werd 2-chlorome- thylpyridine toegevoegd (bereid door K^CO^ neutralisatie van 0,01 mol 8 5 0 1 SÖ 53 van het overeenkomstige hydrochloride). Het verkregen reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd en daarna geconcentreerd. Het residu werd chromatografisch behandeld op aluminiumoxyde-kwaliteit III, gebruikmakend van ethylacetaat en ethylacetaat, ethanol (100 : 2) als elueermid-5 delen, waarbij 1,8 g gezuiverd produkt werd verkregen dat uit 2 : 1 ethylacetaat-n-hexaan herkristalliseerd werd. Men verkreeg 1,45 g (77%) van de titelverbinding met een smeltpunt van 84 - 85°C.
Analyse berekend voor C^gH^ClN^C^: C 60,55; H 6,69; N 14,87; Cl 9,41 gevonden : C 60,62; H 6,76; N 14,81; Cl 9,34 10 Voorbeeld 46 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthvlamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)oxy-benzamide
De algemene procedure van voorbeeld 35 werd herhaald be-halve dat het daar gebruikte ethyl α-bromofenylacetaat vervangen werd 15 door een equimolaire hoeveelheid van l-bromo-2-(2-methoxyethoxy)ethaan. Het oplosmiddel (DMF) werd onder verminderde druk verwijderd, het residu behandeld met zoutoplossing en methyleenchloride; laatstgenoemde werd gewassen met 10% natriumhydroxyde en zoutoplossing, gedroogd boven na-triumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Herkristallisatie uit ether 20 gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 49 - 51°C.
Analyse berekend voor C^H^dN^O^: C 55,72; H 7,81; N 10,83 gevonden : C 55,50; H 7,69; N 10,78
Voorbeeld 47 4-Amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide 25 Aan een suspensie van een theelepel Raney-nikkel (goed gewassen met methanol) in 130 ml methanol werd 4-amino-5-chloro-2-cyano-methyl-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide (12,05 g, 37,1 mmol) (bereid in voorbeeld 13) toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 5 uur bij 276 kPa gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie onder stikstof 30 verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Vervolgens werd opgelost in methyleenchloride en gewassen met 4 keer 25 ml IN natriumhydroxyde. De wasvloeistoffen werden teruggeëxtraheerd met methyleenchloride en de organische fasen werden gecombineerd, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men verkreeg 5,56 g van het ti-35 telprodukt als een semivaste stof. Deze werd herkristalliseerd uit me-
thanol-ether in de kou waarbij een monster met een smeltpunt van 97 - 99°C
85018?** 54 werd verkregen:
Analyse berekend voor ci5H25C^N4°2: C 54,78; H 7,60; Cl 10,78; N 17,04 gevonden : C 54,71; H 7,64; Cl 10,91; N 16,81
Voorbeeld 48 5 2-(2-Acetylaminoethoxy) -4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamlno) ethyl] benz- amide
Aan een oplossing van 4-amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlo-ro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide (780 mg, 2,4 mmol) (bereid in voorbeeld 47) in methyleenchloride werd 245 mg, 2,4 mmol azijnzuuranhy-10 dride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. Daarna werd onder verminderde druk geconcentreerd en werd het residu verdeeld over methyleenchloride en natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase werd geconcentreerd en het residu werd aan flash-chromatografie op silica onderworpen, gebruikmakend van een methyleenchloride : methanol : 15 ammonia (100 : 4 : 0,5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd her-kristalliseerd uit methyleenchloride-ether waarbij 445 mg van de titel-verbinding werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 143 - 145°C.
20 Analyse berekend voor C ^H^CIB^O^: C 55,05; H 7,37; Cl 9,56; N 15,11 gevonden : C 54,82; H 7,28; Cl 9,71; N 14,54
Voorbeeld 49 4- Amino-5-chloro-N- [2-(diëthylamino) ethyl] -2-[3- (methylthio)propoxylbenz-amide 25 Aan een oplossing van tetrabutylammoniumzout van 4-amino- 5- chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (10,54 g, 20 mmol) (bereid in bereiding nr. 3) in 100 ml DMF werd l-bromo-3-chloropropaan (3,268 g, 2,2 ml, 20,76 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur en nog eens 30 minuten bij 40°C geroerd. Het 30 mengsel werd tot 0°C afgekoeld en onder stikstof uitgegoten over natrium-hydride (1,0 g van 60% minerale oliedispersie, 25 mmol, gewassen met n-pentaan). Het mengsel werd in de kou geroerd terwijl methylmercaptangas ingeborreld werd totdat de waterstofontwikkeling was opgehouden. Het mengsel werd gedurende 2 uur op 35 - 40®C verwarmd, uitgegoten in 700 ml 35 water en na 1 uur staan werd de verkregen vaste stof geïsoleerd door af-zuigen, waarbij na drogen aan de lucht 7,06 g (94%) ruw produkt werd S 5 0 1 C Γ ! 55 verkregen met een smeltpunt van 58 - 59°C. Dit werd opgelost in methyleenchloride en gefiltreerd over een korte kolom, gepakt met silica en alumina. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd gekristalliseerd uit ether. Men verkreeg 4,95 g (66%) van de titelverbinding 5 als een witte vaste stof met een smeltpunt van 79 - 80°C.
Analyse berekend voor ci7H28C^N302S: C 54,61; H 7,55; Cl 9,48; N 11,24; S 8,56 gevonden : C 54,56; H 7,52; Cl 9,38; N 11,10; S 8,23 10 Voorbeeld 50 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[3-(methylsulfinyl)propoxy]-benzamide
Aan een geroerde oplossing van het produkt van voorbeeld 49 (1,496 g, 4 mmol) in 2N zoutzuur (5,0 ml, IQ mmol) en 20 ml water 15 werd 856 mg, 4,0 mmol natriumperjodaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2,5 uur geroerd. Daarna werd het basisch gemaakt met 3 ml 4N natriumhydroxyde en geëxtraheerd met 3 keer 30 ml methyleenchloride.
Het extract werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd aan flash-chromatografie onderworpen op een gedeactiveerde silicakolom, 20 gebruikmakend van een methyleenchloride : methanol : ammonia (100 : 3,5 : 0,5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd en geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen die uit methyleenchlo-ride-ether werd gekristalliseerd. Men verkreeg 770 mg van het titelpro-dukt als een lichtgele v aste stof met een smeltpunt van 116 - 117eC.
25 Analyse berekend voor ci7H28C1N3°3S: C 52,37; H 7,24; Cl 9,09; N 10,78; S 8,21 gevonden : C 52,31; H 7,25; Cl 8,70; N 10,68; S 7,88
Voorbeeld 51 30 4-^^0-5-0^0^-1^-(2- (diëthylamino) ethyl] -2- (1H-4,5-dihydro-imidazool- 2-yl)methoxybenzamide
Een mengsel van 4-amino-5-chloro-2-cyanomethoxy-N-[2-(di-ethylamino)ethyl]benzamide (3,25 g, 10 mmol) (bereid in voorbeeld 13) en 1,2-diaminoethaan (0,6 g, 10 mmol) in 25 ml methanol werd gedurende 3 uur 35 onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd geconcentreerd waarbij een kristallijn residu achterbleef dat uit ethylacetaat werd her- ö R f ïs > ? V* * * *' " ' * v v ♦ * 56 kristalliseerd. Men verkreeg 2,78 g (76%) van het titelprodukt met een smeltpunt van 144 - 145°C.
Analyse berekend voor C^H gClN^O^: C 55,50; H 7,12; Cl 9,64; N 19,04 gevonden : C 55,64; H 7,21; Cl 9,75; N 18,94 5 Voorbeeld 52 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-thienoylmethoxy)benz- amide
Een mengsel van 2-thiofeencarbonzuur (2,6 g, 20 mmol), thionylchloride (2,4 g, 20 mmol) en 15 ml tolueen werd gedurende 1 uur 10 onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd geconcentreerd waarbij 2,8 g van een olie achterbleef. Een oplossing van deze olie in 10 ral diëthylether werd toegevoegd aan een oplossing van diazomethaan (bereid uit 8,1 g, 80 mml N-methyl-N-nitrosoureum) in 200 ml ether.
Na 2 uur roeren bij 20 °C werd het reactiemengsel behandeld met een over-15 maat waterstofchloridegas in een periode van 20 minuten. Na nog eens een half uur roeren, werd het reactiemengsel geconcentreerd waarbij chloro-acetyl-2-thiofeen als een donkere olie (3,2 g) werd verkregen. Een deel van deze donkere olie (1,6 g) werd opgenomen in 25 ml acetonitrile, behandeld met het tetra-n-butylammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(di-20 ethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (2,6 g, 5 mmol) (bereid in bereiding nr. 3) en gedurende 18 uur geroerd. Na concentreren werd het residu gezuiverd door chromatografie op alumina (kwaliteit III) gebruikmakend van ethylacetaat dat 2% ethanol bevatte voor het elueren, waarbij het titelprodukt werd verkregen dat uit acetonitrile werd herkristalliseerd, 25 smeltpunt 135 - 139°C.
Analyse berekend voor C^H^CIN^C^S: C 55,67; H 5,90; N 10,25; S 7,82 gevonden : C 55,86; H 5,91; N 10,18; S 7,54
Voorbeeld 53 4-Amino-5-chloro-2-(2-chloroethoxy)-N-[2-(2-diëthylamino)ethyl]benzamide 30 Aan een geroerde oplossing van het natriumzout van 4- amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide, bereid uit het overeenkomstige hydrochloridezout (5,0 g, 16 mmol) (bereid in bereiding nr. 1) en natriumhydride (1,3 g van 60%, 32,6 mmol) in 15 ml DMF werd 2-chloroethyl-p-tolueensulfonaat (3,64 g, 16 mmol) toegevoegd, en 35 het mengsel werd gedurend e 16 uur bij kamertemperatuur en nog eens 3 uur bij 80 - 90°C geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk gecon- C l?. p -·, . ^ Q i 0 57 centreerd en het residu werd verdeeld over zoutoplossing en methyleen-chloride. De organische fase werd gewassen met waterig natriumhydroxyde, zoutoplossing, water, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd herkristalliseerd uit ether, waarbij 2,02 g van de ti-5 telverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 153 - 154°C.
Analyse berekend voor ^ 7 H 6,67; N 12,06 gevonden : C 51,76; H 6,64; N 11,42
Voorbeeld 54 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-methyl-2-(1,3-dioxolan)-4-10 yl] oxybenzamide
Aan een goed geroerde suspensie van met pentaan gewassen natriumhydride (1,26 g van 60%, 32 mmol) in 3 ml droog DMF werd in 35 minuten tijd 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyll-2-hydroxybenz-amide (8,57 g, 3 mmol) in 12 ml DMF toegevoegd. Na li uur roeren werd in 15 8 minuten 2-methyl-2-(2-jodoethyl)-l,3-dioxolon (6,54 g, 27 mmol) (bereid volgens J. Org. Chem., 48, 5381 - 5382 (1983) toegevoegd, gevolgd door 24 uur roeren. Het mengsel werd daarna uitgegoten in 300 ml zoutoplossing, gevolgd door extractie met vier porties methyleenchloride van 100 ml.
Na combineren werd de organische fase twee keer gewassen met 100 ml 10%'s 20 waterig natriumhydroxyde en zoutoplossing; gedroogd boven natriumsulfaat, en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 9,44 g olie werd verkregen. Van dit materiaal werd 5 g gezuiverd door flash-chromatografie op een silicagel-kolom, die geëlueerd werd met een oplosmiddelmengsel, samengesteld uit methyleenchloride (93), methanol (7), ammonia (0,2).
25 De juiste fracties werden gecombineerd en onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 2,68 g van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 84 - 86°C.
Analyse berekend voor C^gH^gClN^O^: C 57,05; H 7,58; N 10,51 gevonden : C 56,82; H 7,55; N 10,40 30 Voorbeeld 55 4-Amino-5-chloro-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-diëthylamino)-ethyl]benzamide
De algemene procedure van voorbeeld 40 werd herhaald behalve dat het daar gebruikte methylamine vervangen werd door dimethyl-35 amine. Na 6 dagen reacti e werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd en werd het residu verdeeld over water en methyleenchloride.
Λ ·*· ,ï Γ* Η · * , / * ; V V & - * 58
De organische fase werd gedroogd, onder verminderde druk geconcentreerd, en het residu werd gekristalliseerd uit methanol-methyleenchloride-ether waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof die een half mol kristalwater bevatte, smeltpunt 130 - 131°C.
5 Analyse berekend voor C^H^Cl^O^ .1/2H^0: C 53,74; H 7,42; Cl 9,33; N 14,36 gevonden : C 54,09; H 7,17; Cl 9,02; N 14,74
Voorbeeld 56 10 4-Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2-(4-diëthylamino-4-oxobutoxy) -benzamide
Aan een goed geroerde suspensie van met pentaan gewassen natriumhydride (0,52 g van 60%, 3 mmol) in 3 ml droog DMF werd 4-amino- 5-chloro-N-[2-(diëthylamino) ethyl]-2-hydroxybenzamide (3,43 g, 12 mmol) 15 (bereid als in voorbeeld 53) toegevoegd. Hieraan werd 10 ml DMF toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 45 minuten geroerd, daarna gedurende 15 minuten verwarmd tot ongeveer 50°C, en vervolgens werd 4-chloro-N,N~diëthylbutyramide (1,92 g, 11 mmol) toegevoegd.
Het mengsel werd vervolgens gedurende 6 uur bij 60 - 70°C, gedurende 2 20 dagen bij kamertemperatuur en daarna gedurende nog eens 4 uur bij 60 -70°C geroerd. Na afkoeling werd het mengsel uitgegoten in 400 ml zoutoplossing en geëxtraheerd met 4 keer 100 ml methyleenchloride. Na combineren werd de organische fase 2 keer gewassen met 100 ml 10%'s waterig natriumhydroxyde en zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat, ge-25 filtreerd en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij een olie werd verkregen (3,75 g). Deze werd gezuiverd door flash-chromatografie op silicagel waarbij 1,64 g van de titelverbinding werd verkregen als een olie.
Analyse berekend voor C2iH35C3-N4°3: c 59'06' H 8,28; N 13,12 30 gevonden : C 57,71; H 8,15; N 12,71
Voorbeeld 57 2-(2-Acetoxyethoxy)-4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide
Een oplossing van het tetrabutylammoniumzout van 4-amino- 5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (5,27 g, 10 mmol) 35 (bereid in bereiding nr. 3) in 100 ml acetonitrile en 2 g, 12 mmol 2-bromoethylacetaat werd gedurende 48 uur geroerd. Het oplosmiddel werd ,-Λ ** if- <y! λ 2? Λ V'· Ir*} ' _ s> ' \
NftjV V 1 Vjr· w 59- verdampt en het residu werd verdeeld over ethylacetaat en water. De organische laag werd gewassen met ijskoude 0,4N natriumhydroxyde-oplossing, water, gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd chro-matografisch behandeld over gedeactiveerd silica, gebruikmakend van een 5 methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd en het oplosmiddel werd verdampt waarbij een residu achterbleef van 3,18 g (85%) van de titelverbinding. Kristallisatie uit tolueen gaf een monster met een smeltpunt van 101 -102°C.
10 analyse berekend voor C^H^Cl^O^: C 54,91; H 7,05; N 11,30 gevonden : C 54,86; H 7,01; N 11,28
Voorbeeld 58 4-amino-5-chloro-N- [ 2-diëthy lamino) ethyl ] -2- [4- (methylsulf inyDbutoxy] -benzamide 15 A) 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyll-2-[4-(methylthio)buto- xy]benzamide
Een mengsel van tetrabutylammoniumzout van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide (15,82 g, 30 mmol) (bereid in bereiding nr. 3) in DMF (150 ml) en 6,48 g, 30 mmol 1,4-di-20 bromobutaan werd gedurende 24 uur geroerd. De oplossing werd afgekoeld en uitgegoten in een 500 ml kolf, die natriumhydride bevatte (1,5 g, 37,5 mmol, van een 60% emulsie, gewassen met pentaan). De suspensie werd gekoeld in ijs, geroerd en methylmercaptan werd in het mengsel geleid totdat de waterstof ontwikkeling ophield. De heldere oplossing werd gedurende 25 5 uur op 35 - 50°C verwarmd, uitgegoten in 1400 ml water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd, en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd chromatografisch behandeld over gedeactiveerd silica, gebruikmakend van een methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) oplosmiddelsysteem. Men verkreeg twee 30 verbindingen: 1) 1,4-bis(4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-2-oxybenzamide)butaan, smp. 172 - 176°C en 2) de titelverbinding, 2,5 g gekristalliseerd uit 2-propanol, smp. 101 - 103°C.
Analyse berekend voor cigH3QC^N3°2S: C 55,72; H 7,79; N 10,83; Cl 9,14; S 8,27 35 gevonden : C 55,59; H 7,87; N 10,81; Cl 9,26; S 8,19 ·* ,Λ J* ** & £ » * ~ - 0 60 B) 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylam ino)ethyl]-2-[4-methylsulfinyl)bu- toxy ]benzamide
De algemene procedure van voorbeeld 21 werd herhaald, behalve dat het daarin gebruikte 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-5 ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamide vervangen werd door het produkt van stap A waarbij de titelverbinding werd verkregen in een opbrengst v an 78% na chromatografie op silica en kristallisatie uit raethyleenchlo-ride-ether, als een vaste stof met een smeltpunt van 80 - 83 °C.
Analyse berekend voor Cj gH^ClNgOgS: C 53,51; H 7,49; N 10,40; 10 Cl 8,78; S 7,94 gevonden : C 53,70; H 7,72; N 10,36; CL 8,40; S 7,78
Voorbeeld 59 4-Amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- [2- (1-pyrrol idinyl) -2-oxo-15 ethoxy]benzamide . Een oplossing van 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)- ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzamide (1,07 g, 3 mmol) (bereid in voorbeeld 15) in 10 ml methanol en 0,952 g, 23 mmol pyrrolidine werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd 20 verdampt en het residu werd chromatografisch behandeld over gedeactiveerd silica, waarbij een methyleenchloride (100), methanol (2,5), ammonia (0,5) oplosmiddelsysteem werd gebruikt. De juiste fracties werden gecombineerd, het oplosmiddel verdampt en het residu gekristalliseerd uit 2-propanol en herkristalliseerd uit methanol-ether, waarbij 0,86 g (72%) 25 van de titelverbinding w erd verkregen met een smeltpunt van 160 - 162°C. Analyse berekend voor C^H^gClN^Og.1/4^0: C 56,84; H 7,40; N 13,96 gevonden : C 56,89; H 7,24; N 13,67
Voorbeeld 60 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(ethylsulfinyl)ethoxy]-30 benzamide A) 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-ethylthio)ethoxy]- benzamide
De algemene procedure van voorbeeld 20 werd herhaald behalve dat het daar gebruikte 2-chloroethylmethylsulfide vervangen werd 35 door 2-chloroethyl-ethylsulfide waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gebroken witte vaste stof uit acetonitrile, smeltpunt 92 - 94°C, 8501856 61 in een opbrengst van 61 %.
analyse berekend voor C 54,60; H 7,55; N 11,24;
Cl 9,48; S 8,58 gevonden : C 54,14; H 7,57; N 10,97; 5 Cl 9,03; S 8,58 B) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[2-(ethylsulfinyl)etho xy] benzamide
Toepassing van het produkt van stap A in de procedure van voorbeeld 21 gaf de titelverbinding in een opbrengst van 53% als 10 lichtgele, glanzende kristallen m et een smeltpunt van 140 - 142°C na herkristallisatie uit acetonitrile.
analyse berekend voor C.^H^^CIN^OtS: C 52,36; H 7,24; N 10,78; Cl 9,09;
1 / 2o 2 J
S 8,22 gevonden : C 52,56; H 7,38; N 10,75; Cl 8,89; 15 S 8,21
Voorbeeld 61
Cis-4-amino-5-chloro-N-(1-[3-(4-fluorofenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperi-dinyl)-2-[2-(methylthio) ethoxy1benzamide monohydraat a) Cis-4-amino-5-chloro-N-(1-[3-(4-fluorofenoxy)propyl]-3-methoxy-4- 20 piperidinyl)-2-hydroxybenzamide
De algemene procedure van bereiding nr. 1 werd herhaald behalve dat het daarin gebruikte 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl}-2-methoxybenzamide vervangen werd door cis-4-amino-5-chloro-N-(1-[3-(4-fluorofenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide (2 g, 25 4,3 mmol) [bereid volgens de procedure beschreven in de gepubliceerde
Europese octrooiaanvrage 76530 (1983)]. Het produkt werd gekristalliseerd uit 2-propanol waarbij het titelprodukt werd verkregen in een opbrengst van 54%, smeltpunt 146 - 148°C.
analyse berekend voor C22H27C1FN3°4: C 58,34; H 6,01; N 9,28; Cl 7,83 30 gevonden : C 58,31; H 6,19; N 9,12; Cl 7,88 B) cis-4-amino-5-chloro-N-(1-[3-(4-fluorofenoxy)propyl]-3-methoxy-4-pi-peridinyl)-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamide monohydraat
Het produkt van stap A (0,45 g, 1 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumhydride (40 mg, 1 mmol van 35 60%, gewassen met petroleumether) in 10 ml acetonitrile, gevolgd door te- trabutylammoniumbromide (0,32 g, 1 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 15 minuten op 40°C verwarmd, en vervolgens werd 0,44 g, 4 mmol 2- 85013i : 62 chloro-ethy1-methylsulfide en 50 mg kaliumjodide toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd verdeeld over ethylacetaat (dat 10% methyleenchloride bevatte) en water. De organische laag werd gedroogd en 5 het oplosmiddel werd verdampt waarbij een residu achterbleef. Het residu werd gekristalliseerd uit 2-pro panol waarbij 0,26 g (50%) van de titelverbinding werd verkregen met een smeltpunt van 58 - 60°C.
Analyse berekend voor C^H^CIFN^S.^O: c 55,18; H 6,48; N 7,72 gevonden : C 55,46; H 6,42; N 7,47 10 Voorbeeld 62
Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy) -5-chloro-N- (1-[3-(4-fluorofenoxy) propyl ]-3-methoxy-4-piperidinyl)benzamide sesquihydraat
Cis-4-amino-5-chloro-N-(1-(3-(4-fluorofenoxy)propyl]- 3-methoxy-4-piperidinyl)-2-hydroxybenzamide (1,35 g, 3 mmol) (bereid in 15 voorbeeld 61, stap A) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van na-triumhydride (0,12 g, 3 mmol van 60% emulsie, gewassen met petroleumether) in 20 ml acetonitrile, gevolgd door tetrabutylammoniumbromide (0,96 g, 3 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 15 minuten op 40°C verwarmd en daarna behandeld met methylbromoacetaat (0,92 g, 6 mmol). Na 2 dagen roe-20 ren werd het reactiemengsel verdeeld over .water en ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd, onder verm inderde druk geconcentreerd en het residu werd chromatografisch behandeld over gedeactiveerd silica, gebruikmakend van een methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) oplosmiddelsysteem. De juiste fracties werden gecombineerd en het oplos-25 middel werd verdampt. Het residu werd opgelost in methyleenchloride door methanol toe te voegen en de oplossing werd in de kou verzadigd met gasvormig ammoniak. Na 30 minuten werd het oplosmiddel verdampt en werd het residu gekristalliseerd uit ethanol-water, waarbij 0,3 g van de ti-telverbinding werd verkregen als een sesquihydraat (19%), smp. 173 - 175°C. 30 Analyse berekend voor C^^qCIPN^. 1-1/2^0: C 53,78; H 6,20; N 10,45 gevonden : C 53,59; H 6,21; N 10,36
Het bovenstaand vermelde produkt werd ook op de volgende alternatieve wijze bereid.
Cis-4-amino-5-chloro-N-(1-[3-(4-fluorofenoxy)propyl]-3-35 methoxy-4-piperidinyl)-2-hydroxybenzamide (0,68 g, 1,5 mmol) (bereid in voorbeeld 61, stap A) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van Q f\ 'i if q Ö * v* 3 * ζ' \ « 63 natriumhydride (60 mg, 1,5 mmol van 60% emulsie, gewassen met petroleum-ether) in 10 ml acetonitrile, gevolgd door tetrabutylammoniumbromide (0,48 g, 1,5 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 15 minuten op 40°C verwarmd om een heldere oplossing te verkrijgen en behandeld met chlo-5 rcaceetamide (0,56 g, 6 mmol), kaliumjodide (0,25 g) en onder terugvloei-koeling gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd verdeeld over ethylacetaat en water. Het residu van de organische laag werd chromatografisch behandeld over gedeactiveerd silica, gebruikmakend van een methyleenchloride (100), methanol (2), ammonia (0,5) oplosmiddelsys-10 teem. De juiste fracties werden gecombineerd en het residu (0,2 g) werd gekristalliseerd uit ethanol-water waarbij de titelverbinding (60 mg) werd verkregen met een smeltpunt van 173 - 175°C.
Voorbeeld 63 4-Amino-5-chloro-N-[(2-diëthylamino)ethyl]-2-(2-methoxypropan-l-yloxy-15 benzamide
De algemene procedure van voorbeeld 31 werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte 3-bromo-3-methyl-2-butanon vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van l-chloro-2-methoxypropaan, en men verkreeg aldus de titelverbinding. De zuiverheid bedroeg na hernieuwde 20 chromatografie meer dan 95% (HPLC).
analyse berekend voor C^H^gClN^O^: C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91 gevonden : C 56,85; H 7,92; N 11,56; Cl 9,90
Voorbeeld 64 4-amino-5-chloro-N-[(2-diëthylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-2-methyl)propan-25 1-yl]oxybenzamide
De algemene procedure van voorbeeld 31 werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte 3-bromo-3-methyl-2-butanon vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van l-chloro-2,3-epoxy-2-methylpropaan, en het aldus verkregen tussenprodukt werd gereduceerd met natriumboro-30 hydride door de procedure die in voorbeeld 41 is beschreven, en aldus werd de titelverbinding verkregen. Smeltpunt 87 - 89°C.
Voorbeeld 65
De algemene procedure van voorbeeld 64 werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte l-chloro-2,3-epoxy~2-methylpropaan vervan-35 gen werd door een equimolaire hoeveelheid van 2-chloro-3,4-epoxy-3-me-thylbutaan, en aldus werd 4-amino-5-chloro-N-((2-diëthylamino)ethyl]-2- 850195? 64 [(2-hydroxy-2-methy1)but-3-yloxybenzamide verkregen.
Voorbeeld 66
De algemene procedure van voorbeeld 63 werd herhaald, behalve dat het daar gebruikte l-chloro-2-methoxypropaan vervangen werd 5 door een equimolaire hoeveelheid van 2-chloro-3-methoxybutaan, respectievelijk 2-chloro-3-methoxy-3-methylbutaan, waardoor respectievelijk werden verkregen een mengsel van threo- en erythro-4-amino-5-chloro-N-[(2-diëthylamino)-10 ethyl]-2-[(2-methoxy)but-3-yl]oxybenzamide, en 4-amino-5-chloro-N- [ (2-diëthylamino) ethyl] -2-[ (2-methoxy-2-methyl) but-3-yl]oxybenzamide.
8501835

Claims (36)

1. Verbinding met formule 1, waarin R^ staat voor waterstof 4 5 3 of, wanneer R en R elk waterstof zijn, R ook (lage)alkoxy kan zijn; 4 R staat voor waterstof, amino of (lage) alkoxy; R^ staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage 5 alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R^-CO-, 4 5 of R en R samen -HN-N=N- kunnen voorstellen; g R staat voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl; R^ staat voor één van de groepen met de formules 2 en 3; n een geheel getal is van 1-4? 7 8 10. en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, of één van de groepen met formules 4 en 5? 10 R staat voor waterstof of lage alkoxy; 17 R staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6? 2 15. staat voor één van de groepen met de formules 7-16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; Z staat voor -(CH„) -, O, N, of de groep met formule 6,- 2 p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxa-zolidinyl; 20. gelijk is asm 2 of 3; p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0-4 is; r gelijk is aan 2 of 3; 9 R staat voor waterstof of lage alkyl;
2. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 25, waarin R^ staat voor waterstof, X R staat voor een groep volgens één van de formules 2 en 3, n een geheel getal van 1 - 4 is; 7 8 20. en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl; R^ staat voor waterstof of lage alkoxy; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7 - 16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; 25. staat voor -(CH?) -, O, N, of de groep met formule 6; B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxa-zolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3; p gelijk is aan 0, 1 of 2; 30. een geheel getal van 0 - 4 is; r gelijk is aan 2 of 3; q R staat voor waterstof of lage alkyl; „11 „12 „13 „15 „16 .... . ..... ... R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl 35 of cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, met dien verstande dat wanneer R^, R*5 of R1^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde kool- Q v . - - stofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alky- nyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, lage alkoxy, hydroxy, lage 5 alkenyloxy, hydrazino, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl of de groep met formule 22; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage. alkyl; 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of samen één van de groepen met de 10 formules 23 en 24 voorstellen, 12 14 of R en R samen met de kool stof atomen waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze ge-15 bonden zijn, een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; of een niet-toxisch farm aceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 26, waarin 7 8 20. en R gelijk of verschillend zijn en ethyl of methyl voorstellen; 2 R één van de groepen met de formules 27-34 voorstelt; 16 X staat voor zuurstof of =N0R ; g R staat voor waterstof of lage alkyl; 11 12 15 16 R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, 25 lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl of cyclo- 11 15 alkyl met 5-7 koolstofatomen, met dien verstande dat wanneer R , R 16 of R lage alkenyl of lage alkynyl voorstelt, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, hydroxy, lage alkoxy, 30 hydrazino, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, fenyl lage alkyl of de groep met formule 22; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of methyl; 12 14 of R en R samen met de koolstofatomen waaraan ze gebonden zijn een 35 verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 8501856 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze zijn gebonden een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 6-ring kunnen vormen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of 5 kwatemair ammoniumzout daarvan.
4. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5- chloro-N-[2-(diëthylamino) ethyl] -2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
5 R*^ staat voor waterstof of lage alkoxy; 17 R staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7 - 16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; 10. staat voor -(CH„) -, 0, N, of de groep met formule 6; z p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxazolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3? p gelijk is aan 0, 1 of 2; 15. een geheel getal van 0 - 4 is? r gelijk is aan 2 of 3; q R staat voor waterstof of lage alkyl; R*?·, R^, R*^, R*^ en R*^ gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, 20 cycloalkyl met 5-7 koolstof atomen, of de groep met formule 5? met dien verstande dat wanneer R^, R^ of R^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden? 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alky- 25 nyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage al- kenyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thienyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of lage alkyl voorstellen; 20 21 30. en R elk waterstof voorstellen of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 voorstellen; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 35 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst 8501358 tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat? 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of 5 kwaternair ammoniumzout daarvan, omvattende het laten reageren van een verbinding met formule 71, met H^NCH^CH^Cl waarbij de verbinding met formule 72 wordt verkregen, het daarna laten reageren van de verbinding met formule 72 met HNX-, waarin 7 8 ^ staat voor R en R , waarbij een verbinding met formule 64 wordt verkre- 10 gen, en het tenslotte hydrolyseren van de verbinding met formule 64, met alkali waarbij de verbinding met formule 1 wordt verkregen, en het desgewenst omzetten daarvan in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat, of kwaternair ammoniumzout daarvan.
5. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5- chloro-N-[2- (diëthylamino)ethyl] -2-[ (2-methoxyethoxy)methyloxy]benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat-, ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
6. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-15 chloro-N-(2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-propanon-l-yl) oxybenzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwa-ternair ammoniumzout daarvan.
7. Verbinding volgens co nclusie 1, te weten 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, of 20 een niet-toxisch farmaceutisch aanv aardbaar zout, hydraat, ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
8. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwa- 25 ternair ammoniumzout daarvan.
9. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chloro-N- [2-(diëthylamino) ethyl] -2- [ (2-hydroxyimino)propan-l-yl] oxybenzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester' of kwatemair ammoniumzout daarvan.
10. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5- chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-hydroxypropan-l-yl) oxybenzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
11. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5- 35 chloro-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwatemair f*. ï*· Λ Λ λ ·“ -η ϋου :3 ο π ammoniumzout daarvan.
12. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide-acetaat, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, 5 ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
13. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- [2- (methylsulf inyl) ethoxy] benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwaternair ammoniumzout daarvan.
14. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5- <hloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanv aardbaar zout, hydraat, ester of kwaternair ammoniumzout daarvan.
15. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-2-(2-15 butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwaternair ammoniumzout daarvan.
16. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamide, of 20 een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
17. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diëthylaminoethyl)benzamide, of een ' niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwater-25 nair ammoniumzout daarvan.
18. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chloro-N- [2- (diëthylamino) ethyl] -2- (2-hydrazino-2-oxoethoxy) benzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwatemair ammoniumzout daarvan.
19. Verbinding volgens conclusie 1, te weten threo-4-amino- 5-chloro-N- [2-(diëthylaminoethyl]-2-(2-hydroxybut-3-y1)oxybenzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwaternair ammoniumzout daarvan.
20. Verbinding volgens conclusie 1, te weten erythro-4-amino- 35 5-chloro-N-[2-(diëthylaminoethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of kwa-
85 V 1 3 * * < * ternair ammoniumzout daarvan.
21. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-amino-5-chlo-ro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)oxybenzamide , of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, ester of 5 kwaternair ammoniumzout daarvan.
22. Farmaceutische samenstelling voor het verlichten van verschijnselen van misselijkheid en braken, omvattende een effectieve antiëmetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, plus een farmaceutisch aanvaard-10 bare drager.
23. Farmaceutische samenstelling voor de behandeling van kwalen die verband houden met aangetaste maagbeweeglijkheid, omvattende een effectieve maagbeweeglijkheid-verbeterende hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, 15 en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
24. Werkwijze voor het brengen van verlichting in verschijnselen van misselijkheid en braken bij een warmbloedig zoogdier dat daaraan behoefte heeft, omvattende de toediening aan het zoogdier van een effectieve antiëmetische hoeveelheid van tenminste één verbinding met 20 formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
25. Werkwijze voor het behandelen van kwalen die verband houden met een aangetaste maagbeweeglijkheid bij een warmbloedig zoogdier, omvattende een toediening aan het zoogdier van een effectieve maag- 25 beweeglijkheid-verbeterende hoeveelheid van tenminste één verbinding met formule 1, of een zout, hydraat of solvaat daarvan, in een farmaceutisch aanvaardbare drager.
25 R1*, R12, R12, R*^ en R gelijk of verschillend zijn en staan voor wa terstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of de groep met formule 5, met dien verstande dat wanneer R^, R^ of R^ staan voor lage alkenyl of lage alkynyl, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of 30 stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage alkenyl-oxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thië-
850. S 5-3 nyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage alkyl; 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of samen één van de groepen met de 5 formules 23 en 24 voorstellen, 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde 5-7 ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste éen he- teroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 of R en R samen met de koolstofatomen waaraan ze gebonden zijn een 10 verzadigde of onverzadigde 5-7 ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde zuurstof-bevattende 3-7 ring kunnen vormen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of 15 kwaternair ammoniumzout daarvan.
26. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waarin 3 4 5 30. staat voor waterstof of, wanneer R en R elk waterstof voorstellen, 3 R (lage)alkoxy kan zijn; 4 R staat voor waterstof, amino of lage alkoxy; R^ staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage 6 alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R -CO-, 4 5 35 of R en R samen -HN-N=N- kunnen vormen; g R staat voor lage alkyl, lage alkenyl, of lage alkynyl; R* staat voor een groep met formule 2 of een groep met formule 3; A «« ί\ A 3 m · ' V -J -.· - n een geheel getal van 1 -4 is; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, of één van de groepen met formules 4 en 5; R*0 staat voor waterstof of lage alkoxy; 17 5. staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7-16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; 2 staat voor -(CH„) -, 0, N, of de groep met formule 6; — P 10. staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxa-zolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3; p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal vein 0 - 4 is; 15. gelijk is aan 2 of 3; 9 R staat voor waterstof of lage alkyl; R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl', lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of de groep met formule 5, 20 met dien verstande dat wanneer R^, R^ of R^ lage alkenyl of lage alky-nyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alky-nyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage 25 alkenyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage alkyl; 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of samen één van de groepen met de 30 formules 23 en 24 voorstellen; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 of R en R samen met de kools tofatomen waaraan ze gebonden zijn een 35 verzadigde of onverzadigde ring met 5-7 atomen kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stik- S5013ÜÖ 12 < * stof bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; 5 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan, omvattende het laten reageren van een 13 4 5 verbinding met formule 35 waarin R , R , R. en R zoals bovenstaand ge- 2 2 definieerd zijn, met een verbinding met de formule R -L, waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is en L een conventionele vertrekkende groep 10 is, in tegenwoordigheid van een base als zuurvanger, waardoor de verbinding met formule 1 wordt verkregen, en het desgewenst omzetten van de verbinding met formule 1 in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat, of kwaternair ammoniumzout daarvan.
27. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for- 15 mule 1, waarin 3 4 5 3 R staat voor waterstof of, wanneer R en R elk waterstof zijn, R lage alkoxy kan zijn; 4 R staat voor waterstof, amino of lage alkoxy; 5 R staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage 6 20 alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R -CO-, 4 5 -of R en R samen -HN-N=N- kunnen zijn; g R staat voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl; R staat voor één van de groepen met de formules 2 en 3; n een geheel getal van 1 - 4 is; 7 8 25. en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, of één van de groepen met de formules 4 en 5; R 10 staat voor waterstof of lage alkoxy; 17 R staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 30. staat voor één van de groepen met de formules 7-16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; Z staat voor -(CH.) -, O, N, of de groep met formule 6; 2 p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxazolidinyl; 35. gelijk is aan 2 of 3; p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0 - 4 is; 8t» ^ Ί <3 y u ύ ü r gelijk is aan 2 of 3? 9 R staat voor waterstof of lage alkyl? „11 „12 „13 „15 „16 , . .. _ ......... R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage al-5 kyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of een groep met formule 5, met dien verstande dat wanneer R^, R1^ of R1^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alky- 10 nyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage al- kenyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 13 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage alkyl; 20 21 15. en R elk waterstof zijn of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 zijn; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 20 of R en R samen met de koolstofatomen waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat? 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen 25 vormen? of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan, omvattende het laten reageren van een verbinding met formule 56, waarin R* zoals bovenstaand gedefinieerd is, 2 2 met een verbinding met de formule R -L, waarin R zoals bovenstaand ge-30 definieerd is en L een conventionele vertrekkende groep is, in tegenwoordigheid van een base als zuurvanger, waarbij een verbinding met formule 57 wordt verkregen, en het daarna introduceren van substituentgroepen 3 4 5 R , R en/of R in de verbinding met formule 57 via conventionele midde- 3 4 len of het omzetten van voorlopergroepen in substituenten R , R en/of 35 waarbij een verbinding met formule 1 wordt verkregen.
28. Werkwijze volgens conclusie 26 voor het bereiden van een 8S λ »! ? * Ij y i 0 3 < verbinding met formule 38, omvattende het behandelen van de verbinding metoclopramide met formule 39, met thioalkoxyde of thioaryloxyde in een inert organisch oplosmiddel of door reactie met NaOH of KOH in een organisch oplosmiddel of door reactie met 48%'s waterig waterstofbromide, 5 waarbij een verbinding met formule 36 wordt verkregen, het vervolgens laten reageren van de verbinding met formule 36 met tetrabutylammonium-bromide in waterig natriumhydroxyde waarbij een verbinding met formule 37 wordt verkregen, en het tenslotte laten reageren van de verbinding met formule 37 met CH^COCH(CH^)Cl in een inert organisch oplosmiddel, waarbij 10 de verbinding met formule 38 wordt verkregen.
29. Werkwijze voor het bereiden van één van de verbindingen met de formules 58 - 61, waarin R staat voor NOH, NOCH^, R staat voor CH^, CH^-CH^H^, omvattende het laten reageren van een verbinding met formule 36, met chloroaceton in een inert oplosmiddel en in tegenwoordig-15 heid van een base waarbij een verbinding met formule 41 wordt verkregen, het daarna laten reageren van de verbinding met formule 41 met H^NOH of H^NOCH^ of NaBH^ waarbij verbindingen met de formules 58 en 59 worden verkregen, of het laten reageren van de verbinding met formule 41 met BrCH^CH^CH^ of CH^I in tegenwoordigheid van natriumhydride waarbij 20 de verbinding met formule 60 wordt verkregen, of het verder laten reageren van de verbinding met formule 60, waarin R1 staat voor CH^, met BrCHjCH^E^ in tegenwoordigheid van natriumhydride waarbij de verbinding met formule 61 wordt verkregen.
30 R^ staat voor waterstof of lage alkoxy; 17 R staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7 - 16; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; 35. staat voor -(CH„) -, O, N, of de groep met formule 6; 2 p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of O ij -J * ·' -· oxazolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3? p gelijk is aan 0/ 1 of 2; q een geheel getal van 0 - 4 is; 5. gelijk is aan 2 of 3; g R staat voor waferstof of lage alkyl; „11 „12 „13 „15 „16 , . . .... ,.. R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of de groep met formule 5, 10 met dien verstande dat wanneer R*1, R15 of R ^ lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage alkenyl- 15 oxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thië- nyl, fenyl, of één van d e groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage alkyl; 20 21 R en R elk waterstof voorstellen of samen staan voor één van de groe- 20 pen met de formules 23 en 24; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 25 verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; 30 of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwatemair ammoniumzout daarvan, omvattende het laten reageren van een 2 3 4 5 verbinding met formule 46, waarin R , R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, met een verbinding met de formule H^NR*, waarin R* zoals bovenstaand gedefinieerd is, waarbij een verbinding met formule 1 wordt 35 verkregen, en het desgewenst omzetten van de verbinding met formule 1 in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of ^ » * : 4 .'Μ - O v« Vl·' — S <C* ·», -w een kwaternair ammoniumzout daarvan.
30. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for-25 mule 1, waarin 3 4 5 3 R staat voor waterstof of, wanneer R en R elk waterstof zijn, R lage alkoxy kan zijn; 4 R staat voor waterstof, amino of lage alkoxy; R^ staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage g 30 alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R -CO-, 4 5 of R en R samen -HN-N=N- kunnen zijn; g R staat voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl; R staat voor de groep met formule 2; n een geheel getal van 1 - 4 is; 7 8 35. en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, of één van de groepen met de formules 4 en 5; * » l R10 staat voor waterstof of lage alkoxy; R17 staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7 - 16; 16 5. staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; Z staat voor -(CH„) -, 0, N, of de groep met formule 6; 2 p B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxazolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3; 10. gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0 -4 is; r gelijk is aan 2 of 3; 9 R staat voor waterstof of lage alkyl; XI 12 13 15 15 R1 , R , R , R 3 en R gelijk of verschillend zijn en staan voor wa- 15 terstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of een groep met formule 5, met dien 11 15 16 verstande dat wanneer R , R of R lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 20. staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage alke-nyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage 25 alkyl; 20 21 R en R elk waterstof zijn of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 voorstellen; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één 30 heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 of R en samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze ge-35 bonden zijn een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; 85 0 1 « of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan, omvattende het laten reageren van 2 3 4 5 een verbinding met formule 42, waarin R , R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, met een verbinding met de formule H Nr\ waarin 1 1 5 R zoals bovenstaand gedefinieerd is, in tegenwoordigheid van trifenyl- fosfine en di-(2-pyridyl)disulfide waarbij een verbinding met formule 1 wordt verkregen, of b) het verwarmen van de verbinding met formule 42 met H^NR^ in tegenwoordigheid van ?2°5 waarbij een verbinding met formule 1 wordt verkregen, 10 of c) het. laten reageren van de verbinding met formule 42 met ^NR in tegenwoordigheid van hexahalogeen-2, 2,4,4,6,6-hexahydro-l,3,5,2,4,6-tria-zatrifosforine waarbij een verbinding met formule 1 wordt verkregen, en desgewenst het omzetten van de met één van de bovenstaande methoden 15 verkregen verbinding met formule 1 in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan.
31. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for mule 1, waarin 3 4 5 R staat voor waterstof of, wanneer R en R elk waterstof zijn, 3 20. lage alkoxy kan zijn; 4 R staat voor waterstof, amino of lage alkoxy; 5 R staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R^-CO-, 4 5 of R en R samen -HN-N=N- kunnen zijn; g 25. staat voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl; R1 staat voor de groep met formule 2; n een geheel getal van 1 - 4 is; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl of één van de groepen met de formules 4 en 5;
32. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for mule 1, waarin 4 R gelijk is aan NH., 3 ^ 5. gelijk is aan waterstof, 5 R staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage g alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R -CO-, R6 staat voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl? R staat voor de groep met formule 2; 10. een geheel getal van 2 is; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl of één van de groepen met de formules 4 en 5; R^ staat voor waterstof of lage alkoxy; 17 R staat voor waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl, of lage alkoxy; 15. staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R staat voor één van de groepen met de formules 7-16; 3· 6 X staat voor zuurstof, zwavel of =N0R ; Z staat voor -(CH„) , O, N, of de groep met formule 6; ^ P B staat voor één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of 20 oxazolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3? p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0 - 4 is; r gelijk is aan 2 of 3; 9 25. staat voor waterstof of lage alkyl; „11 „12 „13 „15 „16 .... . .... ... R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn, en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, of de groep met formule 5, met 1.1 15 16 dien verstande dat wanneer R , R of R lage alkenyl of lage alkynyl 30 is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage alke-nyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, 35 thiënyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof of lage - · .'4 ···>, ·* •·5 -Λ ' t : ; i) alkyl; 20 21 R en R elk waterstof zijn of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 voorstellen; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 5 verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgwenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 10 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwatemair ammoniumzout daarvan, 15 omvattende het laten reageren van een verbinding met formule 62 met ethy-leenamine waarbij een verbinding met formule 63 wordt gevormd, het verder laten reageren van de verbinding met formule 63 met HNX2, waarin X2 staat voor R en R , waarbij een verbinding met formule 64 wordt verkregen, en het tenslotte hydrolyseren van de verbinding met formule 64 20 waarbij de titelverbinding met formule 1 wordt verkregen, en het desgewenst omzetten daarvan in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout.
33. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for mule 1, waarin 3 4 5 3 25. waterstof is of wanneer R en R elk waterstof zijn, R lage alkoxy kan zijn; 4 R waterstof, amino of lage alkoxy is; R^ waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage alkylthio, 6 4 lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R -CO- is, of R 30 en R^ samen -HN~N=N- kunnen zijn; g R lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl is; R de groep met formule 2 is; n een geheel getal van 1 - 4 is; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en lage alkyl, lage alkenyl, lage 35 alkynyl, of één van.de groep en met de formule 4 en 5 zijn; R^ waterstof of lage alkoxy is; pi K Λ -ï - b * - 17 R waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy is; A staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R één van de groepen met de formules 7-16 voorstelt; X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR^; 5. staat voor -(CH„) -, O, N, of de groep met formule 6; z p B één van de groepen met de formules 17 - 21, pyridyl of oxazolidinyl voorstelt; m gelijk is aan 2 of 3? p gelijk is aan 0, 1 of 2; 10. een geheel getal van 0 - 4 is; r gelijk is aan 2 of 3; 9 R staat voor waterstof of lage alkyl; 11 _12 _13 _15 16 .... . , . . R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, 15 cycloalkyl met 5-7 koolst ofatomen, of de groep met formule 5; 11 15 16 met dien verstande dat wanneer R , R of R lage alkenyl of lage alkynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof- of stikstofatoom kan zijn gebonden; 14 R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage al-20 kynyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, hydroxy, lage alkoxy, lage alkenyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetylhydrazino, thiënyl, fenyl, of één v an de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of lage alkyl voorstellen; 20 21 25. en R elk waterstof voorstellen of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 zijn; 12 13 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, welke desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 30 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vor-35 men; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of t''5 C? -ί> ti», i— '· -· - \ <tjr -s j> .· kwaternair ammoniumzout daarvan, omvattende het laten reageren van een verbinding met formule 65 met een lage alkanol in tegenwoordigheid van waterstofchloride waarbij een verbinding met formule 66 wordt verkregen, het daarna laten reageren van de 1 1 5 verbinding met formule 66 met ^NR , waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is, waarbij een verbinding met formule 67 wordt verkregen, het daarna hydrolyseren van de verbinding met formule 67 met een zuur waarbij de verbinding met formule 1 wordt verkregen, en desgewenst het omzetten daarvan in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hy-10 draat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan.
34. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for mule 68, waarin R3 waterstof is, R* de groep met formule 2 is, 15. een geheel getal van 2 is, 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, of één van de groepen met de formules 4 en 5 voorstellen; R^ waterstof of lage alkoxy voorstelt; waterstof, halogeen, hydroxy, lage alkyl of lage alkoxy voorstelt; 20. staat voor zuurstof of de groep met formule 6; 2 R één van de groepen met de formules 7-16 voorstelt; 16 X staat voor zuurstof, zwavel of =NOR ; Z staat voor -(CH.) -, O, N, of de groep met formule 6; Δ p B staat voor één van de gro epen m et de formules 17 - 21, pyridyl of 25 oxazolidinyl; m gelijk is aan 2 of 3; p gelijk is aan 0, 1 of 2; q een geheel getal van 0 - 4 is; r gelijk is aan 2 of 3; 9 30. waterstof of lage alkyl voorstelt; R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof, lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, lage alkoxy lage alkyl, cyclo-alkyl met 5-7 koolstofatomen, of de groep met formule 5 voorstellen, met dien verstande dat wanneer R**, R*3 of R^ lage alkenyl of lage al-35 kynyl is, het onverzadigde koolstofatoom niet direct aan een zuurstof-of stikstofatoom kan zijn gebonden; ^ ·* * ·Γ. ?. «i Ί .. ,* „ 14 f R staat voor waterstof, halogeen, lage alkyl, lage alkenyl, lage alky- nyl, cycloalkyl met 5-7 koolstofatom en, hydroxy, lage alkoxy, lage alkenyloxy, lage alkoxycarbonyl lage alkenyl, hydrazino, acetyl- hydrazino, thiënyl, fenyl, of één van de groepen met de formules 22 en 5; 18 19 5. en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of lage alkyl voorstellen; 20 21 R en R elk waterstof zijn of samen één van de groepen met de formules 23 en 24 voorstellen; 12 13 of R en R samen m et het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een 10 verzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 12 14 of R en R samen met het koolstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring kunnen vormen, die desgewenst tenminste één heteroatoom gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof bevat; 14 15 15 of R en R samen met het koolstofatoom en zuurstofatoom waaraan ze gebonden zijn een verzadigde zuurstof-bevattende 3- tot 7-ring kunnen vormen; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan, 20 omvattende het laten reageren van een verbinding met formule 44 met etha-nolamine waarbij een v erbinding met formule 69 wordt verkregen, het d aarna laten reageren van de verbinding met formule 69 met thionylchlo-ride waarbij de overeenkomstige chloroverbinding wordt verkregen, het daarna laten reageren van deze chloroverbinding met HNX„, waarin X2 7 8 ώ ώ 25. en R voorstelt, waarbij de verbinding met formule 70 wordt verkregen, en het tenslotte hydrolyseren van de verbinding met formule 70 met een alkali waarbij de verbinding met formule 1 wordt verkregen, en het desgewenst omzetten daarvan in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of kwaternair ammoniumzout daarvan.
35. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for mule 1, waarin 4 R staat voor NH„, 3 1 R staat voor waterstof, R·* staat voor waterstof, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, lage 6 35 alkylthio, lage alkaansulfinyl, lage alkaansulfonyl, sulfamyl of R -CO-; g R staat voor lage alkyl, lage alkenyl of lage alkynyl; $*γ· 1 a 5 g 1 * 83 staat voor de groep met formule 2; n een geheel getal van 2 is; 7 8 R en R gelijk of verschillend zijn en staan voor lage alkyl, lage alkenyl, lage alkynyl, of één van de groepen met de formules 4 en 5;
36. Werkwijze volgens conclusie 26, waarbij onderstaande 15 verbindingen 1-30 alsmede hun niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solvaten en kwaternaire ammoniumzouten worden bereid: 1) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl)-2-(2-raethoxyethoxy)-benz-amide, 2) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benz- 20 amide, 3) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxy-ethoxy)-benzamide, 4) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)-me- • thyloxy]benzamide, 25 5) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-propanon-1-y1 )-oxybenz- amide, 6) 4-amino-2-benzoylmethyloxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-benzamide , 7) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]- 30 benzamide, 8) 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diëthylamino)-ethyl]-benzamide, •9) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)-oxybenzamide, 35 10) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)- propan-1-y1]oxybenzamide, 85 0 'i 8 ;; o 11) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-pro-pan-1-yl]oxybenzamide, 12) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-l-yl)-oxybenzamide, 5 13) 4-amino-5-chlora-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-benzami de, 14) 4-amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)-ethyl]-benzamide acetaat, 15) 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-10 benzamide, 16) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)-ethoxy3 benzamide, 17) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)-oxybenzamide, 15 18) 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)-ethyl]- benzamide, 19) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-1-yl)oxybenzamide, 20) 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diêthylaminoethyl)- 20 benzamide, 21) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxo-etho-xy) benzamide, 22. threo-4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-hydroxybut-3-y1)-oxybenzamide, 25 23) erythro-4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3- yl)oxybenzamide, 24) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-[(2-methylamino)-2-oxo-ethyl] benzamide, 25) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxy-croton- 30 4-yl)oxybenzamide, 26) 4-amino-5-chloro-N- [2-(diêthylamino)ethyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-oxybenzamide, 27) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-2-one-5-yl-methyl)oxybenzamide, 35 28) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diêthylamino)ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)- oxybenzamide, 0 'i - J . 4 29) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-tetrahydrofurfuryl-oxybenzamide, en 30) 4-amino-5-chloro-N-[2-(diëthylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy-ethyl)-oxybenzamide. 8501856
NL8501856A 1984-06-28 1985-06-27 Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. NL8501856A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US62574284 1984-06-28
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides
US72951385 1985-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8501856A true NL8501856A (nl) 1986-01-16

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8501856A NL8501856A (nl) 1984-06-28 1985-06-27 Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (nl)
KR (1) KR920000270B1 (nl)
AR (1) AR244677A1 (nl)
AT (1) AT394363B (nl)
AU (1) AU592759B2 (nl)
BE (1) BE902760A (nl)
CH (1) CH663954A5 (nl)
CY (1) CY1597A (nl)
DE (1) DE3523076C2 (nl)
DK (1) DK170332B1 (nl)
ES (5) ES8609218A1 (nl)
FI (1) FI83768C (nl)
FR (1) FR2566773B1 (nl)
GB (1) GB2160871B (nl)
GR (1) GR851576B (nl)
HK (1) HK50991A (nl)
HU (1) HU195475B (nl)
IE (1) IE58705B1 (nl)
IL (1) IL75621A (nl)
IT (1) IT1200657B (nl)
LU (1) LU85978A1 (nl)
MY (1) MY102080A (nl)
NL (1) NL8501856A (nl)
NO (1) NO169485C (nl)
NZ (1) NZ212499A (nl)
PT (1) PT80731B (nl)
SE (1) SE502926C2 (nl)
SG (1) SG41691G (nl)
YU (1) YU45726B (nl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
NL281394A (nl) * 1961-07-25
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
GB1019781A (nl) * 1963-03-05
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
BE692670A (nl) * 1966-01-22 1967-07-17
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (nl) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (nl) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (nl) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR851576B (nl) 1985-11-25
ES557364A0 (es) 1988-01-01
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
IT1200657B (it) 1989-01-27
DK291385D0 (da) 1985-06-27
IE58705B1 (en) 1993-11-03
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
FI83768B (fi) 1991-05-15
LU85978A1 (fr) 1986-01-24
US4808624A (en) 1989-02-28
IL75621A (en) 1990-03-19
DK170332B1 (da) 1995-08-07
FI852512L (fi) 1985-12-29
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
IE851623L (en) 1985-12-28
NO169485B (no) 1992-03-23
ES557365A0 (es) 1988-01-01
ES551393A0 (es) 1987-05-16
IL75621A0 (en) 1985-10-31
HUT38897A (en) 1986-07-28
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
AT394363B (de) 1992-03-25
NZ212499A (en) 1989-11-28
FI83768C (fi) 1991-08-26
NO852561L (no) 1985-12-30
PT80731A (en) 1985-10-01
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
SG41691G (en) 1991-07-26
SE502926C2 (sv) 1996-02-19
YU45726B (sh) 1992-07-20
AR244677A1 (es) 1993-11-30
SE8503207L (sv) 1985-12-29
GB2160871A (en) 1986-01-02
CY1597A (en) 1992-04-03
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
NO169485C (no) 1992-07-01
HK50991A (en) 1991-07-12
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
HU195475B (en) 1988-05-30
DK291385A (da) 1985-12-29
AU4424285A (en) 1986-01-02
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
MY102080A (en) 1992-03-31
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
YU107085A (en) 1988-02-29
GB2160871B (en) 1988-07-27
ATA193185A (de) 1991-09-15
ES544527A0 (es) 1986-09-01
KR860000246A (ko) 1986-01-27
BE902760A (fr) 1985-12-30
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
PT80731B (en) 1987-04-23
ES557076A0 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8501856A (nl) Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden.
NL192454C (nl) N,N&#39;- digesubstitueerde ureum-, thioureum-, guanidine- en diaminoetheenderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
KR0130976B1 (ko) 3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU700580B2 (en) Aryloxypropanolamine beta 3 adrenergic agonists
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
US3856792A (en) 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones
CZ281377B6 (cs) Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US6458817B1 (en) Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
JPH0433787B2 (nl)
US4406907A (en) Certain 2,5-disubstituted pyridine derivatives producing β-adrenergic blocking action
JPH0331714B2 (nl)
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
FI76332C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler.

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed