DE3523076A1 - Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3523076A1
DE3523076A1 DE19853523076 DE3523076A DE3523076A1 DE 3523076 A1 DE3523076 A1 DE 3523076A1 DE 19853523076 DE19853523076 DE 19853523076 DE 3523076 A DE3523076 A DE 3523076A DE 3523076 A1 DE3523076 A1 DE 3523076A1
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I
CONHR-
A-R"
12 3 4 5
worin R , R , R , R , R und A die unten angegebene Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Erbrechen. Dies gilt insbesondere für Erbrechen, das durch eine Chemotherapie induziert wird, beispielsweise bei der Behandlung von Krebspatienten mit Cisplatin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Behandlung von Leiden eingesetzt werden, welche auf einer gestörten gastrischen Motilität, beispielsweise einer verzögerten Entleerung des Magens, Dyspepsie, Blähungen, Speiseröhrenrückfluß u.dgl., beruhen .
* .3S-
Es ist allgemein bekannt, daß sich Patienten, mit denen eine Krebschemotherapie durchgeführt wird, häufig erbrechen. Dies stellt ein großes Problem dar. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten ist die Übelkeit und Emesis so stark ausgeprägt, daß sie mit der Chemotherapie aufhören, bevor diese beendet ist. Obwohl es kein antiemetisches Mittel gibt, das die mit einer Chemotherapie zusammenhängende Emesis vollständig beseitigt, sind doch eine große Anzahl von Verbindungen bekannt, die eine gute antiemetische Wirksamkeit besitzen. Viele dieser Verbindungen besitzen eine substituierte Benzamidstruktur.
Obgleich der vollständige Wirkungsmechanismus eines antiemetischen Mittels nicht bekannt ist, sind wirksame antiemetische Mittel im allgemeinen dopaminerge
Antagonisten. So führt man das Screening auf mögliche antiemetische Mittel normalerweise mit Tests durch, die dazu entworfen wurden, die dopaminergische Blockierung zu bewirken. Es handelt sich dabei beispielsweise um in vitro Spiperon-Bindungstests und Apomorphin-Emesistests an Hunden. Bekannte antiemetische Mittel führen aber aufgrund ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder aufgrund der durch sie hervorgerufenen Dämpfung des zentralen Nervensystems zu ungewünschten Nebenwirkungen. Dazu zählen beispielsweise Sedierung, dystonische Reaktionen, Diarrhöe und Akathisie.
Ein ausgezeichneter Übersichtsartikel über verschieden substituierte Benzamide und deren pharmakologische
.36-
Wirksamkeit ist veröffentlicht worden in: "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", Herausgeber: A.M. Creighton und S. Turner, Royal Society of London (1982), Kapitel: "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" von M.S. Hadley (Seiten 140-153). Dort ist ausgeführt, daß diese Verbindungsklasse durch die Formeln:
CONH NR2
und
CONH
N-R J
definiert wird. Dabei handelt es sich beim Arylring meistens um den Phenylring. Zudem weisen diese Verbindungen fast immer eine Methoxygruppe in Orthostellung zur Benzamideinheit auf. Ferner wird ausgeführt, daß die unterschiedlichen Wirkungen der substituierten Benzamide darauf beruhen, daß diese Verbindungen Dopaminantagonisten sind.
Als für den Stand der Technik repräsentative Patentschriften, welche N-substituierte Benzamide offenbaren, die am Phenylring unterschiedliche Substituenten aufweisen, kann man die folgenden nennen:
US-PS 3 219 528; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
^ 1
worin V für -N » oder -N L steht, wobei R und
R einen Alkylrest bedeuten und L für Sauerstoff, Methylen oder NR steht (R = Wasserstoff, Alkyl oder
Alkylsulfamoyl); W einen Alkylenrest bedeutet; A 5
einen Alkylrest bedeutet; B für Schwefel oder Sauerstoff steht; und X, Y und Z für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Niedrigacyl, Niedrigacylamino, Cyano, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Halomethyl stehen. Die Verbindungen sind Apomorphinantagonisten und sollen antiemetische Mittel darstellen. Die US-PSen 3 177 252 und 3 312 739 betreffen ähn liche Verbindungen.
GB-PS 1 500 105; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
beschrieben, worin A für Wasserstoff, C-r-Alkyl oder C2 r-Alkenyl steht; X für Sauerstoff, C1 _,--Alkoxy, C2_5-Alkyl, C2_5-Alkenyloxy oder C2_5-Alkenyl steht;
Y für Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1 c-Alkyl, C1 ε-Ι — D I —3
Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino steht; Z für Wasserstoff, Halogen, C.^-Alkoxy, C1-5-Alkylsulfonyl
oder eine Gruppe der Formel -SO9NR^R^ steht, wobei R
und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder eine C1 ,--Alkylgruppe bedeuten, oder
12
-NR R für einen heterocyclischen Ring steht, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; W eine
OBSGINAL INSPECTED
gerade oder verzweigte C1-5-Alkylenkette bedeutet; B für -NR R steht, wobei R eine C, 5~Alkylgruppe und R eine C, ,--Hydroxyalkylgruppe bedeuten, oder B einen über ein Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Ring darstellt, der gewünschtenfalls ein zweites Stickstoffatom enthält und gewünschtenfalls einen Substituenten aufweist, oder B einen racemischen, rechtsdrehenden oder linksdrehenden heterocyclischen Ring der Formel:
bedeutet, worin R einen C, 5-Alkylrest bedeutet, der eine funktioneile Gruppe enthält, beispielsweise Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, Oxa oder Thia; und m für 1, 2 oder 3 steht. Ferner sind dort die Säureadditionssalze, Oxide und quaternäre Ammoniumsalze der genannten Verbindungen offenbart. Die Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten sein und wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Antiemetika, besitzen.
US-PS 4 207 327; diese Druckschrift beschreibt Verbindüngen der Formel:
CONH N-
ι 30
worin R für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht;
1 2
R für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht; und R für Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acetamido steht. Dabei können die Reste R gleich oder verschieden sein. Die Verbindungen sollen antiemetische Wirkungen besitzen. Zudem sollen sie die Magenentleerung begünstigen.
US-PS 3 966 957; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
beschrieben, worin R für Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht; R1 für Wasserstoff, C1 „-Alkyl oder Phenyl
steht; R für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alkylamino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acetamido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oder Trifluormethyl steht und η für 0-3 steht. Dort sind auch substituierte Thiobenzamide der Formel:
ORSQiNAL INSPECTED
1 beschrieben, worin R für Cycloalkyl steht, R für
Wasserstoff oder C1 Q-Alkyl steht; R für Nitro, Amino,
ι —ö
Halogen, Sulfamoyl oder Alkoxy steht; und η für 0-3 steht. Auch die pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind dort erwähnt. Damit verwandt ist die US-PS 3 963 745. Die dort beschriebenen Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten darstellen und nützliche Antiemetika sein. Bestimmte dieser Verbindungen sollen die Katalepsie bei Ratten reduzieren.
Erfindungsgemäß werden substituierte Benzamide bereitgestellt, die Antiemetika darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben überraschenderweise eine hohe Wirkungsspezifxzität. Sie sind keine dopaminergen Antagonisten und weisen auch nicht die unerwünschten Nebenwirkungen der bisher bekannten Antiemetika auf.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I)
CONHR1
If ^l
(D
worin
3 4 5
R ein Wasserstoffatom oder, falls R und R beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
4
R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Niedrig-
alkoxygruppe bedeutet,
R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrigalkansulfonyl-, Sulfamyl-
6 " gruppe oder R -C- bedeutet oder
15 4 5
R und R zusammen auch für -HN-N=N- stehen können,
wobei
R eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrig-
alkiny!gruppe bedeutet, 20
R1 für -
steht, wobei 25
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, und
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe 30
bedeutet, und
7 8
R und R , die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für
ORIGINAL INSPECTED
oder
.17
stehen, wobei
1 η
1 η
R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine
Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe 10 bedeutet,
A für ein Sauerstoff oder -S- steht, und
IT für
.12
-CHOCH2CH2OR
11
,14
-C C-
•OR
15
R12
/ -CHCH2OR11
R1V0'
R12 ν
(CH 2'n
.12
CH(CH2) B
-C-CN , -Nx 2 R13 W
oder -? — CH ΜΕ13 OR21 Ar20
,14
steht, wobei
X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR16 steht,
für -(CH2) -, °' N oder -S- steht,
S9 <?'ρ ,
B für -NHCR3, -S-:—Κ* ,
10 m 9
"Si» 		0 R9
ii y
, -C-N
XR9 		N^
H		 steht,
Pyridyl c xier Oxazolidinyl
P 2 oder 3 bedeutet,
15
O, 1 oder 2 bedeutet,
q eine ganze Zahl von O bis 4 einschließlich bedeutet,
20
r für 2 oder 3 steht,
9
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet,
11 12 13 15 16
R, R , R , R und R , die gleich oder verschieden
sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff-30 atomen inklusive oder eine Gruppe
<CH2V
bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R11, R15 oder R16 eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
1 4
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe
11
15 ^
N- oder
20 bedeutet,
18 19
R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und
R und R beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
Nh -er
stehen, oder
12 13
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
12 14
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffheteroatom enthält, oder
R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen der folgenden Formel:
CONHR1 25
(D
30 worin
R ein Wasserstoffatom oder, falls R und R beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
35
ORIGINAL INSPECTED
7 R10
R7 R
R1 für -(CH„)_-N oder
»8
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet,
7 R und R , die gleich oder verschieden sind, eine
10 Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
15
R2 für
R12 R12 R12 .X
1 ι 1^
1 Ii ι Ii
-CHOCH, CH-OR^"1 , -CHCH,ORAA ,
12 14 12 ^o^^
"|lT\oR15 ' "|i?^0^CH2)m , -CH(CH2)qB ,
12 O N
-C-CN , -N. Z -C
R13 V-/ ^X9 oder
R1' l-]3 I 91 I 9n
steht,
35 χ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet oder für
ORiGiNAL INSPbCTED
1 =NOR16 steht,
0^ t· P Z für -(CH0) -, O, N oder -S- steht,
Δ ρ
5 B fü 0
10 r? (PH )
N. j 2'ic t Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
H m für 2 oder 3 steht,
ρ für O, 1 oder 2 steht,
q eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet, 20 r für 2 oder 3 steht,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet ,
R11, R12, R13/ R15 und R16, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeuten, mit der Maßgabe, daß,
30 falls R , R15 oder R16 eine Niedrigalkenyl- oder
Niedrigalkinylgruppe bedeutet, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrig-
ORiGSNAL INSPECTED
alkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive, oder eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy- } Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Gruppe
R11
N-
R12'
bedeutet,
18 19
R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, 15
R und R beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
.C. oder CH.— C
20 / \ 2 / \
H3C CH3 H3C CH.
stehen, oder
12 14
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5-7 Atomen einschließlich bedeuten, der gewünschtenfalls mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, oder
14 15
R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring darstellen,
35
ORIGINAL fiMSPECTED
und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.
Eine weiterhin bevorzugte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind solche der folgenden Formel:
/K
CONHCH-CH-N
Rö (D
worin
7 8
R und R , die gleich oder verschieden sind, eine Ethyl-
oder Methylgruppe bedeuten,
R2 für .,
-CH,OCH,CH,OR11 , -CH0CH0OR11 , -CHC 2 2 2 2 2 \ 14
R12 ^R14 0 0-N
"CHCN , ρττ ρ TT T^" /-<tt η ti OTJ-'
-OR15 " ;i9
oder -CH,-CH-CH steht,
H3C^^CH3
ORIGIisSAL INSPECTED
1 X für ein Sauerstoffatom oder =NOR steht,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
111215 1 fi
R , R , R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R , R oder R eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe oder für
20 „11
N-12 ^
R steht,
R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, oder
12 14
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten
ö Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive darstellen, der gewünschtenfalls mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, oder
14 15
R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauer-
° stoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-
ORiGINAL iNSPECTED
gliedrigen, gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring darstellen,
und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen SaI-ze, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden:
10
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxy-
ethoxy)-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid,
4-Aiaino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2 ,2-
dimethoxyethoxy)-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxy-
ethoxy)-methyloxy]-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-
ethyl]-benzamid,
4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino )-ethyl]-benzamid,
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino) -ethyl] -benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(5-hexen-
2-on-3-y1)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)-propan-1-yl]-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-](2-methoxyimino)-propan-1-yl]-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino)-
ethyl]-benzamid,
19
1 4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]-benzamid-acetat,
4-Amino-2-(2-butyn-1-yl)-oxy-S-chlor-N-[2-(diethyl-
amino)-ethyl]-benzamid,
5 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methyl-
sulfinyl)-ethoxy]-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-
on-3-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-2-(2-butanon-1-yl)-oxy-5-chlor-N- 12-(diethyl-10 amino)-ethyl]-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-
on-1-y1)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)-oxy-N-(2-diethyl-
aminoethyl)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydraz ino-2-oxoethoxy)-benz amid,
threo-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-
hydroxybut-3-yl)-oxybenzamid,
erythro-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-20 hydroxybut-3-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2- [2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-benzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(ethyl-3-
methoxycroton-4-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(oxazolidin)-
2-on -5-ylmethyl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-pyridino-30 methyl)-oxybenzamid,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-tetrahydro-
furfuryloxybenzamid und
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-
ethoxyethyl)-oxybenzamid,
35 und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen
Salze, Nitrate, Solvate und quaternären Ammoniumsalze davon.
Erfindungsgemäß sind auch alle möglichen optischen und geometrischen Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren tautomere Formen umfaßt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren, das im nachstehenden Reaktionsschema 1 wiedergegeben ist, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbin-
2
dung der allgemeinen Formel R -L (L bedeutet eine übliche austretende Gruppe) in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um.
REAKTIONSSCHEMA 1
(II)
R2-L
base
CONHR
Geeignete austretende Gruppen L sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl und Toluolsulfonyl. Als Base kann man eine schwache Base einsetzen, beispielsweise K_CO,, Na3CO3, MgSO. oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetrabutylammoniumhydroxid oder Benzyltriethylammoniumhydroxid. Man kann auch Mischungen davon einsetzen. Die Umsetzung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol oderDiglyme, durch. Es ist auch möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base in einem wasserfreien, nicht-protischen organischen Lösungsmittel einzusetzen. Man kann ferner eine starke Base, wie NaOH oder KOH, als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransferlösungsmittelsystem, wie CH-Cl«/H-O, verwenden, wobei man ein quaternäres Ammoniumhalogenid, -sulfat oder -hydroxid als Phasentransferkatalysator zugibt, z.B. Tetrabutylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid und Benzyltriethylammoniumchlorid.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man das Reaktionsschema 1 auch derart abwandeln kann, daß die Substituentengruppen R , R und/oder R nicht von vornherein in der Verbindung der Formel (II) vorhanden sind, sondern in der letzten Stufe in die Verbindung der Formel (I) (oder aus einer Precursorgruppe
umgewandelt) eingeführt werden können. So kann man
30 beispielsweise die Verbindung (I), bei der R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung (I)
chlorieren, bei der R ein Chloratom darstellt. In ähn-
4
licher Weise kann der Rest R der Verbindung (I)
beispielsweise für -NO2, -NHCOR oder -N=CHN(R)2 stehen, wobei R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten kann. Die -NO3-
-SS-
Gruppe kann man dann zu einer Aminogruppe reduzieren. Man kann auch die -NHCOR-oder -N=CHN(R)--Gruppe zu einer Aminogruppe hydrolysieren.
Vorzugsweise setzt man ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches tetrasubstituiertes Ammoniumsalz ein, wie dies für eine der bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt ist.
CONHCH2CH2N
/C2H5
C2H5
NaOH, "H-O 2
CONHCH2CH2N,
(lila)
CH3CN / CH3IcHCl CH3
CONHCH2CH2N
/C2HS
2H5.
OCH—C-CH
(Ia)
5G-
In der ersten Stufe löst man Verbindung (Ha) in wäßrigem Natriumhydroxid und behandelt mit einem Äquivalent Tetrabutylammoniumbromid . Das quaternäre Ammoniumsalz (lila) fällt aus der Lösung aus. Man filtriert es ab. Dann setzt man es mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, THF, CHCl3, Dimethylsulfoxid oder Diglyme zu dem gewünschten Produkt (Ia) um.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) kann man beispielsweise durch Demethylierung des im Handel erhältlichen Metoclopramids mit der Formel
CONHCH2CH2N OCH,
C2H5
Metoclopramid
herstellen. Die Demethylierung kann man dabei nach bekannten Verfahren durchführen. So kann man beispielsweise mit einem Thioalkoxid oder Thioaryloxid, wie
NaSC0H1-, KSC_HC, LiSC0H1. oder
& b 2 5 Zo
NaS
7 V
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DMF oder Dimethylsulfoxid, umsetzen. Man kann auch mit NaOH oder KOH in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder Diglyme, oder mit 48%iger wäßriger
• 51-
Bromwasserstoffsäure umsetzen. Vorzugsweise demethyliert man unter Verwendung von NaSC^H,- in DMF.
Es ist ersichtlich, daß sich bestimmte Substituenten nur schwierig direkt in die 2-Stellung der Verbindung (Ha) einführen lassen, ohne dabei Schutzgruppen einführen und wieder abspalten zu müssen. Es ist jedoch auch möglich, den am Anfang in 2-Stellung eingeführten Substituenten später zu modifizieren. Nachstehend sind verschiedene Umwandlungen gezeigt, die anhand der Verbindung (Ib) beispielsweise erläutert werden. Diese Verbindung ist eine erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung.
CONHCH-CH-N
1 2 2 V 		ZH-CCE,
0 		C2H5 H2NOH
T
NH2
(Ib)
OCH2CCH3 NOH
C2H5
. SS-
(Ib )
H2NOCH3 CONHCH-CH-N 1 2 2 V
(Ib )
NaBH1 CONHCH2CH2N
C H H2CHCH3 2
OH
(Ib)
NaH
BrCH2CH=CH2 CONHCH2CH2N
0 \r it
Il C2H5 HCCH3
CH2CH=CH2
NH.
(Ib)
>6
59-
NaH
CH3I
NaH
BrCH2CH=CH2
CONHCH0CH-N, CH,
C2H5
- GO
Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die den gewünschten Substituenten in 2-Stellung aufweist, derart um, daß man die gewünschte substituierte Carboxamidogruppe in die 1-Stellung einführt. Wie in den Reaktionsschemata 2a bis 2h gezeigt, gibt es verschiedene Varianten dieser Reaktion. Diese Umsetzung wird anhand eines bevorzugten 1-Substituenten illustriert.
REAKTIONSSCHEMA 2
COOH
+ Triphenyl- + phosphin
- (2-pyridyl)-disulfid
CONHCH2CH2N
Diese Reaktion ist ausführlicher unter der Verwendung verschiedener Disulfide und Phosphorverbindungen in der GB-PS 1 449 524 beschrieben.
2*6
b)
COOH
P2°5
C2H5
(IVb )
Das Ausgangsmaterial und das Amin erhitzt man auf etwa 1OO°C. Dann gibt man P2 0S zu und erhöht die Temperatur eine kurze Zeit auf etwa 15O°c· Dieses Verfahren ist in der GB-PS 1 441 352 beschrieben.
25 30 35
1 c)
CO-Halogen 2
NHCOCH.
(IVc )
CONHCH2CH2Cl
(1) Diethylamin
(2) alkalische Hydrolyse
CONHCH2CH2N.
Bei dieser Umsetzung sollte ein Aminosubstituent in der 4-Stellung durch Acylierung zu einer geeigneten Amidogruppe, beispielsweise Acetamidogruppe, geschützt werden. Nach der Einführung des Substituenten in 1-Stellung wandelt man die 4-Acetamidogruppe durch alkalische Hydrolyse in eine Aminogruppe um. Dieses Verfahren sowie weitere Variationen davon sind in der GB-PS 1 395 132 beschrieben.
d)
COO -Niedrigalkyl
NHCOCH.
CONHCH2CH2OH
(IVd)
(1) SOCl.
(2) alkalische Hydrolyse CONHCH2CH2
2H5
Diese Umsetzung, die eine Abänderung der oben in (d) gezeigten Umsetzung ist, ist in der GB-PS 1 395 131 beschrieben.
e) COOH
/C2H5 ^C2H5
Hexahalo-2,2, 4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin CONHCH2CH2 2
C2H5
C2H5
64·
Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der GB-PS 1 409 686 beschrieben.
f) CON=C=S
AR
CONHCH2CH2N
R"
/C2H5
C2H5
Diese Arbeitsweise ist in der veröffentlichten japanisehen Patentanmeldung Nr. 51-026840 beschrieben.
g)
COCl
NHCOCH.
(D HN
/f»2
CONHCH2CH2N
/C2H5
CH.
C2H5
(2) Diethylamin
(3) basische Hydrolyse
Bei dieser Arbeitsweise schützt man den Aminosubstituenten in 4-Stellung durch Acylierung, z.B. durch Bildung
einer Acetamidogruppe, die man anschließend zur freien Aminogruppe des Endprodukts hydrolisiert wird. Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 47-18652 beschrieben,
h)
C=N
HCl
+ Niedrigalkanol
HN=C-O -Niedrigalkyl
C2H5
HN=CNHCH2CH2
H+
Hydrolyse
CONHCH2CH2
N;
C2H5
C2H5
Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der BE-PS 692 670 beschrieben.
Die der Emesis zugrundeliegende Physiologie und Neuropharmakologie ist nicht vollständig aufgeklärt. Dies betrifft insbesondere die durch eine Chemotherapie induzierte Emesis. Der Emesiskontrollmechanismus besteht aus zwei voneinander getrennten Zonen im Rückenmark, dem emetischen Zentrum und der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ). Das emetische Zentrum stellt die letzte gemeinsame Bahn für alle emetischen Stimuli dar und befindet sich in der seitlichen retikulären Ausbildung des IV. Ventrikels. Die CTZ befindet sich auch im Boden des IV. Ventrikels, im hinteren Bereich, und scheint sich durch chemische Stimuli im Blut und in der Cerobrospinalflüssigkeit zu aktivieren. Werden Rezeptoren, wie Dopaminrezeptoren,in der CTZ stimuliert, dann erzeugen sie Impulse, welche zum emetischen Zentrum übermittelt werden. Dies führt zum Erbrechen. Durch Reflexe induziertes Erbrechen kann auch durch Reizung (und resultierende Stimuli )aus dem Gastrointestinaltrakt oder durch Stimulierung der Rezeptoren im Zentralnervensystem her-
20 vorgerufen werden. Es wird ferner angenommen, daß
Emesis auch von der Hirnrinde hervorgerufen werden kann. Somit ist das übliche Problem des anticipierenden Erbrechens bei Patienten, die chemotherapeutisch behandelt werden, in klarer Weise nicht mit einer exogenen chemisehen Stimulierung assoziiert. Es wird angenommen, daß das anticipierende Erbrechen anfänglich von der Hirnrinde vermittelt wird, die dann das im Rückenmark sitzende emetische Zentrum stimulieren kann.
Derzeit gibt es eine Vielzahl im Handel erhältlicher Antiemetika. Dazu zählen beispielsweise Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid, Cleboprid, Domperidon und Nabilon. Metoclopramid ist dabei die wichtigste Verbindung und wird intensiv zusammen mit Cisplatin eingesetzt. Letztere Verbindung stellt ein wirksames, jedoch stark emetisches
1 chemotherapeutisches Mittel dar.
Derzeit zur Verfügung stehende substituierte Benzamid-Antiemetika sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten. So wird in der Tat angenommen, daß ihre antiemetische Wirksamkeit auf der Blockade der Dopaminrezeptoren in der CTZ beruht. Für Screening-Tests auf mögliche Antiemetika verwendet man seit Alters her Tests, welche die dopaminergische Antagonist-Aktivität bestimmen, z.B. die in vitro Spiperon-Bindungstest und die Reduktion des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden oder Katzen.
Die prinzipiellen nachteiligen Wirkungen der bekannten substituierten Benζamid-Antiemetika beruhen auf ihrer Wirkung, Dopamin zu blockieren; dazu zählen Akathisie, akute Dystonie, Parkinson-Symptome und tardive Dyskinesie, häufig zusammen mit einer Dämpfung des Nervensystems.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame Antiemetika, jedoch keine dopaminergen Antagonisten. Dies wird sowohl in in vitro-Tests (Spiperonbindung) als auch in in vivo-Tests (Apomorphinemesis bei Hunden) deutlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen somit eine gute antiemetische Wirksamkeit (insbesondere gegen Emesis, die durch eine Chemotherapie induziert ist). Ihre Wirkungsspezifität ist hoch. Sie führen jedoch nicht zu den üblichen Nebenwirkungen (wie oben beschrieben), die durch substituierte Benzamid-Antiemetika hervorgerufen werden, welche dopaminergische Antagonisten sind.
Viele der im Handel erhältlichen substituierten Benz-
amid-Antiemetika (wie Metoclopramid) verfügen auch über eine gastrokinetische Aktivität und sind daher nützlich zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen. Dazu zählt z.B. eine verzögerte Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen und Speiseröhrenrückfluß. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine ähnliche Aktivität wie Metoclopramid; und zwar bei dem Test, bei dem das Ileum von Meerschweinchen durch ein Feld stimuliert wird (Tabelle II). Dieser Test ist ein Standardscreening-Test zur Untersuchung der gastrokinetischen Aktivität. Es sei in diesem Zusammenhang nochmals erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine dopaminergischen Antagonisten sind. Sie weisen somit auch nicht die oben erwähnten Nebenwirkungen der im Handel erhältlichen substituierten Benzamide, wie Metoclopramid oder Cleboprid, auf.
20 Biologische Testverfahren
A) H-Spiperon-Verdrängung.
Dieser Test dient dazu, Verbindungen daraufhin zu untersuchen, ob sie in der Lage sind, den radioaktiven Spiperonliganden in vitro zu verdrängen. Dazu verwendet man striäre Hirnhomogenate von Ratten. Dieser Test dient dazu, Verbindungen zu identifizieren, die eine Affinität gegenüber dopaminergen (D_) Rezeptoren
besitzen.
30
Ratten (150 - 10 g; Charles River) wurden enthauptet. Das Corpus Striatum wurde herausgeschnitten und auf Trockeneis eingefroren. Die Gewebe wurden vereinigt und bis zur Verwendung bei -80°C gelagert. Homogenate (Brinkmann Polytron) des Corpus Striatum in einem kalten
3S23076
HEPES-KOH-Puffer (End-pH =7,4) wurden bei 39 OOO χ G zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen. Die Pellets wurden im HEPES•KOH-Puffer resuspendiert und wie oben beschrieben erneut zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde wiederum verworfen. Die Pellets wurden in einem Puffer suspendiert, der aus 50 mM HEPES-KOH bestand und 0,1 % (Gew./VoI) Ascorbinsäure, 10 um Pargylin, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 enthielt (End-pH = 7,4). Die Temperatur betrug 20°C. Konzentration: 1 g nasse Gewebepellets pro 100 ml Puffermischung.
Die Tests zur Bestimmung der inhibierenden Konzentration^ (IC50) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Vergleichsverbindungen gegenüber H-Spiperon wurden wie folgt durchgeführt. Röhrchen, die entweder 100 μΐ der Puffermischung (für die Gesamtbindung),
-4 100 μΐ Puffermischung plus 100 μΐ 10 m D(+)-Butaclamol (für Blindversuche, d.h. nicht-spezifische Bindung)
—7 —6 oder 100 μΐ der Puffermischung (enthaltend 10 ,10 oder 10 M Testverbindung) enthielten, wurden vorbereitet. Zu jedem Röhrchen wurden 100 μΐ einer Lösung von H-Spiperon (New England Nuclear) in einer Puffermischung (2000 counts per minute (c.p.m.) in der Inkubationsmischung) und 800 μΐ der striären Gewebesuspension gegeben.Die Proben wurden 15 Minuten bei 37° C inkubiert, im Vakuum auf Glasfaserfilter filtriert und durch Szintillationsspektrometrie der Flüssigkeit ausgezählt. Für jede der Te st verb indungen, bei der die IC^ nicht bei der höchsten Konzentration (10 μπι = 1000 nm) an Testverbindung erreicht wurde, ist dieses Ergebnis in der Tabelle II mit> 1000 nm angegeben. Bei den Vergleichsverbindungen, bei denen die IC50 mit den ursprünglichen Konzentrationen erreicht (oder überschritten) wurde,
35 wurden die Tests wiederholt , wobei das 1/4-,
1/2-, 1-, 2- und 4-fache derjenigen Konzentration eingesetzt wurde, von der aufgrund der ursprünglichen Konzentrationen angenommen wurde, daß sie der IC50 am nächsten liegt. Es wurde so verfahren, um die IC50 genauer zu bestimmen. Letztere Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben. Mit allen Proben wurden zwei Tests durchgeführt.
B) Antagonismus der durch Apomorphin induzierten Emesis bei Hunden
Beagles beiderlei Geschlechts wurden als Testtiere eingesetzt. Den Hunden wurde Nahrung zur Verfügung gestellt. Die Testverbindungen und Apomorphin wurden jeweils subkutan als wäßrige Lösungen verabreicht, wobei die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung von Apomorphin verabreicht wurde. Die Hunde wurden 60 min lang nach der Apomorphin-Verabreichung daraufhin beobachtet, ob sie sich erbrachen oder ob sie völlig vor Emesis geschützt wurden (quantal response).
Apomorphin wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg verabreicht. Da die Testverbindungen im wesentlichen keinen Apomorphinantagonismus zeigten, wurden sie in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. Führten die Verbindungen bei dieser Dosis nicht zu einem 50%igen Antagonismus (Verhinderung von Emesis), dann ist dies in Tabelle I mit ">3 mg/kg" angezeigt. Da die Vergleichsverbindungen, wie Metoclopramid, Alizaprid, Cleboprid und Domperidon, eine dopaminerge Antagonistaktivität besitzen, wurden diese Standardverbindungen in niedrigeren Dosen verabreicht. Die berechneten ED5 -Werte sind in Tabelle I aufgeführt. Alle Tests wurden mit mindestens zwei Hunden durchgeführt.
C) Antagonismus der durch Cisplatin induzierten Emesis beim Frettchen
Erwachsene, männliche, kastrierte Fitch-Frettchen (1,0 - 1,5 kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Der ventrale und dorsale Bereich des Nackens wurde rasiert. Es wurde eine Incision von 3 cm Länge vorgenommen. Die linke Jugularvene wurde freigelegt und am Kopfende wurde mit einer Seidennaht eine Ligatur gelegt. Der Verweilkatheter bestand aus einem Silasticröhrchen von 18 cm Länge (0,508 mm Innnendurchmesser (I.D.) χ 0,940 mm Außendurchmesser (A.D.) mit einer 2 cm PoIyethylenhülse (1,143 mm I.D. χ 1,575 mm A.D.), die mit Heparin (1000 Einheiten/ml) gefüllt war und am freiliegenden Ende mit einer an beiden Enden gefalteten (crimped) Nadel (23 gauge χ 1 inch) verschlossen war. In die Jugularvene wurde ein kleiner Einschnitt vorgenommen. Der Katheter wurde derart eingeführt, daß das freie Ende durch einen 13 gauge χ 15 cm Trokar unter die Haut geführt und im Genick mit einer Seitennaht befestigt werden konnte. Die Frettchen wurden in einzelnen Käfigen gehalten. Sie konnten sich vor den Tests zwei bis vier Tage erholen.
Am Tag, an dem die Tests durchgeführt wurden, wurden die Testverbindungen i.V. (3 mg/ml oder 1 ml/kg) durch den Katheter 5 min vor und 90 min nach der Verabreichung von Cisplatin verabreicht. Die Cisplatin-Lösung wurde durch Zugabe von physiologischer Kochsalzlösung (70°C), Rühren und Beschallen (bis sich alles gelöst hat) hergestellt. Die erhaltene Lösung (4 mg/ml) wurde bei 40°C gehalten und i.v. über den Katheter verabreicht (12 ml/kg). Nach der Verabreichung von Cisplatin wurden die Frettchen kontinuierlich 4 h lang beobachtet. Die emetischen Episoden wurden aufgezeich-
net. Zwei oder mehr emetische Episoden innerhalb eines Zeitraums von 1 Minute wurden als eine einzelne Episode betrachtet.
Die Frettchen wurden nach dem Ende des Experiments mit T-61 i.v. euthanisiert. Es wurde überprüft, ob sich der Katheter noch am richtigen Ort befand. Die Testergebnisse sind in der Tabelle I als Schutz in Prozent (abgestuftes Ansprechen) wiedergegeben. Die Ergebnisse sind mit denen verglichen, die mit der Kochsalzbehandlung erzielt wurden. Die Dosierung und Anzahl der Tiere für jeden Test sind ebenfalls angegeben.
°) Gastrokinetische Aktivität
1^ Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Kontraktion von Ileumpräparaten erhöhen, welche vom Meerschweinchen stammen und durch ein Feld stimuliert werden. Man nimmt an, daß diese Aktivität mit der gastrokinetischen in vivo-Aktivität zusammenhängt, d.h.
2^ der Steigerung der gastrischen Motilität und der Entleerung des Magens(prokinetische Aktivität).
Normale, männliche Meerschweinchen (Hartley; Charles River) mit einem Gewicht von 300 - 400 g wurden durch
2^ cervikale Dislokation getötet. Der terminale Teil des Ileums wurde entfernt, nachdem ein 10 cm Segment verworfen wurde, das der ileozäkalen Verbindung am nächsten ist. Die Streifen mit einer Länge von 3-4 cm wurden in einem 20 ml Organbad befestigt, das eine physiologisehe Krebs-Pufferlösung enthielt. In den Puffer, der bei 370C gehalten wurde, wurde 95% 0„ - 5% CQ eingeleitet. Es wurde ein bleibender Zug von 1,0 g eingestellt. Die Gewebe wurden 15 min ohne Stimulierung equilibriert. Für die elektrische Stimulierung wurde ein Platindraht (Kathode) durch den Hohlraum eingefädelt und
30
ein weiterer Platindraht (Anode) wurde an dem Glasstab befestigt, an dem der Muskel hing. Die Gewebe wurden koaxial mit der 1,5-fachen Spannung stimuliert, die erforderlich ist, um ein maximales Zucken (Auslenkung) herbeizuführen. Die Stimulierung geschah mit einzelnen Pulsen mit einer Dauer von 0,5 ms (Millisekunden), die einmal alle 10 s abgegeben wurden. Nach einem 15-minütigem Equilibrierungszeitraum (ohne Stimulierung) wurde der Stimulator (Grass S88-Stimulator) angeschaltet. Die Gewebe konnten sich stabilisieren, und zwar etwa 1 Stunde oder bis die Zuckungsauslenkungen (twitch height) konstant blieben. Alle 20 min wurde gewaschen. Die Ileumkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines Kraftverdrängungs-Wandlers (force displacement transducer; Grass FTO3C) aufgezeichnet und auf einem Dynographrekorder wiedergegeben. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die zu einer Zunahme der Kontraktionen bei Ileumpräparaten von Meerschweinchen, die durch ein Feld stimuliert wurden, sind in der Tabelle II aufgeführt. Dort sind die durchschnittliche maximale Zunahme in %, die minimale wirksame Konzentration (um), die wirksame Konzentration-(EC-) und in einigen Fällen die wirksame Konzentration(EC50) (μΜ) wiedergegeben.
25 35
TABELLE I
Dopaminergischer Antagonismus und antiemetische Aktivität
Verbindung
des Bei
spiels		 H-Spiperon-
Ve rdrängung
IC50 (nm)		 Antagonismus der durch
Apomorphin induzierten
Emesis bei Hunden
ED50 (mg/kg, s.c.)		 Antagonismus der durch Cisplatin
induzierten Emesis beim Frettchen		 Schutz
in %
1 >1000 >3 Dosis (mg/kg, i.v.) χ 2
(Zahl der Tiere = 3)		 76
2 >1000 >3 3 68
3 >1000 >3 3 82
4 >1000 >3 3 100
5 >1000 >3 3 90
6 >1000 >3 3 100
7 >1000 >3 3 95
8 >1000 >3 3 95
9 >1000 >3 3 100
10 >1000 >3 3 100
11 >10 00 >3 3 90
12 >1000 >3 3 86
13 >1000 >3 3 90
14 >1000 >3 3 62
15 >1000 >3 3 30
16 >1000 >3 3 21
3
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung
des Bei
spiels		 H-Spiperon-
Verdrängung
IC50 (nm)		 Antagonismus der durch
Apomorphin induzierten
Emesis bei Hunden
ED50 (mg/kg, s.c.)		 Antagonismus der durch Cisplatin
induzierten Emesis beim Frettchen		 Schutz
in %
18 >10 00 >3 Dosis (mg/kg, i.v.) χ 2
(Zahl der Tiere = 3)		 7 2
19 >1000 >3 3 72
20 >10 00 >3 3 50
21 >1000 >3 3 49
24 >1000 >3 3 67
2 5 >1000 >3 3 58
26 >1000 >3 1 90
27 >1000 >3 3 90
28 >1000 >3 1 82
29 >1000 >3 1 44
30 >1000 >3 1 100
31 >1000 >3 3 67
32 >1000 >3 1 72
33 >1000 >3 1 54
34 >1000 >3 1 54
35 >1000 >3 1 72
36 >10 00 >3 3 86
37 >1000 >3 3 57
38 >10 00 >3 3 57
39 >1000 >3 3 71
3
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung
des Bei
spiels		 H-Spiperon-
Verdrängung
IC50 (nm)		 Antagonismus der durch
Apomorphin induzierten
Emesis bei Hunden
ED50 (mg/kg, s.c.)		 Antagonismus der durch Cisplatin
induzierten Emesis beim Frettchen		 Schutz
in %
40 >10 00 >3 Dosis (mg/kg, i.v.) χ 2
(Zahl der Tiere = 3)		 62
41 >1000 >3 3 81
42 >1000 >3 3 95
43 >1000 >3 3 67
44 >10 00 >3 3 71
45 >1000 >3 3 80
46 >1000 >3 3 76
47 >1000 >3 3 8
48 >1000 >3 3 47
49 >1000 >3 3 62
50 >1000 >3 3 62
51 >1000 >3 3 71
52 >10 00 >3 3 95
53 >1000 >3 3 91
54 >1000 >3 3 81
55 >1000 >3 3 66
56 >10 00 >3 3 81
57 >1000 >3 3 66
58 >1000 >3 3 66
59 >1000 >3 3 66
3
TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung
des Bei
spiels		 H-Spiperon-
Verdrängung
IC50 (nm)		 Antagonismus der durch
Apomorphin induzierten
Emesis bei Hunden
ED50 (mg/kg, s.c.)		 Antagonismus der
induzierten Emesis		 durch
beim		 Cisplatin
Frettchen
60 >1000 >3 Dosis (mg/kg, i.v.
(Zahl der Tiere =		 ) χ 2
3)		 Schutz
in %
61 760 >3 3 52
62 >1000 >3 3 71
Metoclopramid 310 0.5 3 71
Alizaprid 290 0.3 3* 89
Cleboprid 11 0.04 3 27
Domperidon 4.1 0.2 3 70
3 50
* Anzahl der Tiere = 4
TABELLE II
Gastrokinetische Aktivität
cn
Verbindung des
Beispiels		 Anzahl der
Präparate		 Durchschnittliche
maximale Zunahme
in %		 Minimale wirksame
Konzentration (um)		 ECn (95% CL.)
EC50 (95% CL.)
4 4 58% bei 10 μΜ 0,1 1,5 (1,1-2,0)
5,2 (3,8-7,8)
14 6 55% bei 30 μΜ 0,1 4,3 (3,2-5,9)
18 (12-28)
16 6 72% bei 100 μΜ 0,03 0,5 (0,3-0,9)
3,7 (2,0-9,3)
17 5 41% bei 10 μΜ 0,3 5,4 (3,6-9,1)
15 (8,8-44)
19 6 39% bei 3 μΜ 0,1 1,7 (1,2-2,7)
5,9 (3,5-18)
21 6 88% bei 30 μΜ 0,1 0,57 (0,24-1,0)
2,3 (1,3-4,3)
CO
<J5
0*
TABELLE II (Fortsetzung)
Verbindung des
Beispiels		 • 40 Anzahl der
Präparate		 Durchschnittliche
maximale Zunahme
in %		 Minimale wirksame
Konzentration (μΐη)		 EC30 (95% CL.)
EC50 (95% CL.)
36 4 55% bei 10 μΜ 0,1 0,5 (0,09-1,4)
48 4,6 (1,7-56)
37 4 83% bei 300 μΜ 0,72 (0,28-1,4)
5 0 6,6 (3,5-1,3)
6 56% bei 10 μΜ ο,ι 0,9 (0,5-1,5)
51 5,5 (3,0-15)
4 47% bei 10 μΜ 0,1 2,3 (1,8-21)
56 13 (9,4-21)
4 45% bei 30 μΜ 1,0 12 (9-14)
39 (30-55)
6 51% bei 10 μΜ 0,03 0,23(0,25-0,51)
5,0 (2,0-43)
4 59% bei 30 μΜ 0,1 1,1 (0,59-1,8)
7,3 (4,2-16)
TABELLE II (Fortsetzung)
Verbindung des
Beispiels		 Anzahl der
Präparate		 Durchschnittliche
maximale Zunahme
in %		 Minimale wirksame
Konzentration (um)		 EC30 (95% CL.)
EC50 (95% CL.)
58
59
60
Metoclopramid 		4
6
6
10 		72% bei 30 μΜ
38% bei 10 μΜ
66% bei 30 μΜ
62% bei 30 μΜ		 0,3
1,0
0,1
0,03 		1,5 (0,8-2,5)
5,6 (3,4-10)
5,2 (3,2-11)
20 (10-134)
0,88 (0,58-1,2)
4,8 (3,3-7,4)
1,6 (1,0-2,4)
11 (7,0-20)
CL. = Vertrauensgrenzen
Die Tabellen I und II zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über eine nützliche antiemetische und gastrokinetische Aktivität verfugen. So zeigt die Tabelle I, daß die Verbindungen im wesentlichen von einem dopaminergischen Antagonismus frei sind. Sie führen somit nicht zu den Nebenwirkungen, die durch die derzeit zur Verfügung stehenden und antiemetische und gastrokinetische Wirkstoffe darstellenden substituierten Benzamide.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiemetika bei Krebspatienten ein, die chemotherapeutische Mittel, wie Cisplatin, zu sich nehmen, dann werden die Verbindungen vorzugsweise per intravenöser Infusion verabreicht, die mit einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung (wie Dextrose - 5% in Wasser, Dextrose - 5% in 0,45% Natriumchlorid, Ringers Injektion oder Lactated Ringers Injektion) verdünnt ist. Setzt man die Verbindungen als gastrokinetische Wirkstoffe ein, dann verabreicht man sie vorzugsweise oral, falls die Symptome nicht zu stark sind. Sind hingegen die Symptome stark, dann sollte die Therapie vorzugsweise mit einer i.m. oder i.V. Verabreichung begonnen werden, bis die schweren Symptome nicht mehr auftreten. Zu diesem Zeitpunkt kann man mit der oralen Verabreichung beginnen.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von dem Zweck ab, zu dem sie eingenommen werden (antiemetisch oder gastrokinetisch). Ferner spielt eine Rolle, welche Verbindung verabreicht wird. Auch das Alter, das Gewicht und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten sowie die Schwere der Krankheit sind zu berücksichtigen. Diesen Faktoren muß der Arzt Rechnung tragen.
1 Werden die Verbindungen der Formel (I) für gastro-
kinetische Zwecke eingenommen, dann werden sie im allgemeinen in einer Dosierung von etwa 1 - 100 mg und vorzugsweise von 5 - 50 mg zwei- bis fünfmal pro Tag und vorzugsweise viermal pro Tag, d.h. vor jeder Mahlzeit und vor dem Schlafengehen, verabreicht.
Zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen (tritt bei der Verabreichung emetogener chemotherapeutischer Krebsmittel auf) verabreicht man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen (verdünnt in einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung) in einer Dosierung von etwa 0,1 - 50 mg/kg und vorzugsweise von 0,5 - 10 mg/kg mehrere Male pro Tag. Die speziell einzusetzende Dosis hängt von den oben genannten Faktoren sowie der Emetogenizität der Krebschemotherapeutika ab. Im allgemeinen sollte die erste Dosis vor der Verabreichung des Krebschemotherapeutikums, z.B. 30 min, und dann alle 2 - 8 h nach Verabreichung des Chemotherapeutikums, z.B. 12 - 24 h lang verabreicht werden, bis die Symptome der Übelkeit und des Erbrechens nicht mehr auftreten oder weniger stark ausgeprägt sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel für Tabletten, disintegrierende Mittel, Netzmittel u.dgl., enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren mit einem Filmüberzug ausgestattet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verwendung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,Sirupen oder Elixieren vorliegen. Sie können auch ein Trockenprodukt darstellen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Flüssige Präparate
S3
können übliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel Emulgiermittel,nicht-wäßrige Träger (dazu gehören auch Speiseöle), Konservierungsmittel sowie Geschmacks- und/ oder Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel (I) mit einem sterilen Träger vereinigt. Je nach dem Träger und der Konzentration des Wirkstoffs wählt man als Dosierungsform eine Lösung oder eine Suspension. Der Träger besteht normalerweise und mindestens größtenteils aus Wasser, obgleich auch Kochsalzlösungen, Glucoselösungen u.dgl. eingesetzt werden können. Man kann auch injizierbare Suspensionen verwenden. In diesem Fall verwendet man übliche Suspendiermittel. Auch übliche Konservierungsmittel, Puffer u.dgl. können den parenteralen Dosierungsformen beigegeben werden.
Für feste Dosierungsformen kann man entweder die freie Base oder ein Salz der Verbindungen der Formel (I) einsetzen. Für wäßrige Lösungen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ist es oft von Vorteil, ein Salz einer Verbindung der Formel (I) einzusetzen, da die Salze in wäßrigen Lösungen gewöhnlich löslicher s ind.
Es ist insbesondere von Vorteil, die oben aufgeführten pharmazeutischen Mittel in Form einer Einheitsdosierung zu formulieren, um die Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung zu erleichtern. Unter einer Einheitsdosis werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die für Dosiseinheiten geeignet sind. Jede Einheit enthält neben dem gewünschten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet wurde,
35 daß der gewünschte Effekt erzielt wird.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen, die eine wirksame antiemetische Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrischen Motilität im Zusammenhang stehen. Diese Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einer zur Erleichterung der gastrischen Motilität wirksamen Menge. Diese Mittel enthalten außerdem einen pharmazeutisch
15 verträglichen Träger.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschen).
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon zur Behandlung von Leiden, die auf einer gestörten gastrischen Motilität beruhen, bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschens).
Der in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bezeichnen die Ausdrücke "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl" Alkenyl- oder Alkinylketten mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Alle Temperaturangaben beziehen sich
35 auf °c-
1 Präparat Nr. 1
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid
A); 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid
Zu einer gekühlten (<1O ), gerührten Suspension von Natriumhydrid (57,44 g von 60%, 1,436 Mol) in 1275 ml DMF gibt man tropfenweise eine gekühlte Lösung von Ethanthiol (89,22 g; 1,436 Mol) in 250 ml DMF. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid (287,0 g; 0,957 Mol) (hergestellt gemäß der US-PS 3 357 978) und erhitzt die Mischung 90 min in einem Ölbad bei 100 - 1050C. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verteilt den Rückstand zwischen 800 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser, wäscht die wäßrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 150 ml Wasser. Man kühlt die vereinigte wäßrige Phase in einem Eisbad, behandelt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) filtriert nach 20 min das Präzipitat ab, saugt kurz am Filter, schlämmt mit 500 ml Methanol auf und filtriert erneut. Das Produkt trocknet man im Vakuum und erhält
302,3 g (98%) der Titelverbindung als hell-beigen Feststoff, Schmp. 235 - 237°C.
Analyse für 30
48 C 6 H 1 3 N Cl
ber. : 47 ,46 6 ,57 1 2 ,04 22,00
gef. : ,67 ,73 ,84 21 ,43
B) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid
Zu gerührtem, konzentriertem Ammoniumhydroxid (6 ml) gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (3,0 g; 0,0093 Mol) und rührt die Mischung weitere 5 min. Anschließend gibt man 3 - 4 ml Wasser zu und rührt weitere 5 min. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 3 ml Wasser und erhält nach Trocknen 2,37 g der Titelverbindung, Schmp. 134 - 136°C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl- ergab die folgenden Resonanzen: δ 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (2, 2H); 2,60 (Multiplett, 6H); 1,06 (t, 6H).
Präparat Nr. 2
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (alternatives Verfahren)
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl[-2-methoxybenzamid (29,5 g; 0,1 Mol), Natriumhydroxidpellets (4,0 g; 0,1 Mol) und 70 ml 1,2-Propandiol rührt und erhitzt man 20 h unter Rückfluß. Anschließend engt man im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit 100 ml 1N HCl und engt wiederum im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an Silika unter Verwendung eines Lösungsmittelssystems aus Methylenchlorid (90), Methanol (10) und Ammoniak (0,5). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether. Man erhält 9,3 g der Titelverbindung. Diese löst man in heißem Wasser und filtriert die Lösung über Aktivkohle. Das Filtrat kühlt man und filtert, wobei man 6,7 g der gelb gefärbten Titelverbindung erhält, Schmp. 126 - 127°C
(in der US-PS 3 357 978 ist ein Schmelzpunkt von 160°C angegeben).
Analyse für
54 C 7 H 1 4 N
ber. : 54 ,64 7 ,05 1 4 ,70
gef. : ,44 ,15 ,65
Präparat Nr. 3
Tetra-n-butylammoniumsalz von 4-Amino-S-chlor-N-[2-(di-
ethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid 10
Eine Lösung von 4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyll-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10 g; 0,031 mMol), 5 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser behandelt man unter Rühren mit Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (10,6 g; 0,031 mMol). Die Kristalle sammelt man, wäscht mit Wasser und trocknet (14,7 g, 87%). Nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung, die 1/2 Mol Wasser enthält, Schmp. 136,5 - 138,5°C.
20 Analyse für C29 H55ClN4O2 •0, ■j η * 0: H 10 N H 2°
C ,53 10 ,44 1 ,71
ber. : 64 ,95 10 ,42 ,40 1 ,41
gef. : 65 ,06 10
25
B e i s P i e 1 1
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (2,50 g; 7,76 mMol), 2-Chlorethylmethylether (1,47 g; 15,5 mMol), Kaliumcarbonat (2,14 g; 15,5 mMol) und Natriumbromid (0,80 g; 7,76 mMol) in 40 ml Dimethylformamid (DMF) erhitzt man 4 h am Rückfluß. Man entfernt das DMF im Vakuum, löst den Rückstand wiederum in Methylenchlorid und wäscht mit
Wasser und verdünnter NaOH. Man zieht das Lösungsmittel ab und chromatographiert das Produkt unter Verwendung einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid, das 0,25% NH.0H enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man 2,34 g (87,6%) eines creme-farbigen Feststoffs erhält. Nach ümkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 108 - 110,5°C, Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl3 ergibt die folgenden Resonanzen: δ 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analyse für C. °3: C 7 H 1 N 22 Cl 31
,89 7 ,62 1 2, 15 10, 35
55 ,66 ,66 2, 10,
55
I6H26C1N3
ber. :
gef. :
20 Beispiel 2
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, ersetzt jedoch den dort eingesetzten 2-Chlorethylmethylether durch 1,50 g (18,62 mMol) 2-Chlorethanol. Das Rohprodukt reinigt man mittels Flashchromatographie an 50 g Silikagel (230 - 400 mesh (0,062-0,037 lichte Maschenweite) ) unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid, das 0,25% Ammoniak enthält.
Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und kristallisiert den festen Rückstand aus Acetonitril um, wobei man 1,30 g (42,5%) der Titelverbindung erhält, Schmp. 144 - 146,5°C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in DMS0/CDCl3 ergibt die folgenden Resonanzen: δ 8,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,75 (bs,
2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H) Analyse für C15H2
CH N Cl
her.: 54,62 7,33 12,74 10,31
gef.: 54,67 7,88 12,92 10,69
Beispiel 3
4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)-benzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (8,06 g; 0,025 Mol), Chloracetaldehyddimethylacetal (6,23 g; 0,05 Mol), Kaliumcarbonat (6,91 g, 0,05 Mol) und Natriumbromid (2,57 g; 0,025 Mol) in 100 ml trockenem DMF erhitzt man 8 h unter Rühren am Rückfluß. Nach 4-stündigem am Rückflußkochen gibt man eine weitere Menge des Alkylierungsmittels (6,23 g; 0,05 Mol) zu.
Man filtriert die Mischung, entfernt das DMF im Vakuum, löst den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht nacheinander mit Wasser, wäßriger 1,ON NaOH, Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung. Das Lösungsmittel zieht man ab und reinigt das Produkt weiterhin chromatographisch unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid, das 0,25% Ammoniak enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man einen gelben Rückstand erhält. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether erhält man die Titelverbindung als weißen Feststoff, Gewicht 5,5 g (59,8%), Schmp. 64 - 67°C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl3 ergibt die folgenden Resonanzen: δ 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m 6H); 1,1 (t, 6H).
·9ο·
1 Analyse für C 17H28C1N3O4: 54 C 7 H 1 1 N 9 Cl
54 ,61 7 ,55 1 1 ,24 10 ,48
ber. : ,21 ,42 ,07 ,34
gef.:
5
B e i s P l e 1 4
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)-methyloxy]-benzamid
Zu einer gut gerührten Suspension aus Natriumhydrid (0,34 g von 60%; 0,014 Mol) in 5 ml trockenem DMF gibt man während 18 min bei Raumtemperatur eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,57 g; 0,012 Mol) in 15 ml trockenem DMF.
Man rührt die Mischung dann eine weitere Stunde, wobei man im wesentlichen eine klare Lösung erhält, gibt dazu tropfenweise eine Lösung aus 2-Methoxyethoxymethylchlorid (1,74 g; 0,014 Mol) in 5 ml trockenem DMF und engt die Mischung nach weiteren 4 h bei Raumtemperatur im Vakuum ein. Man verteilt den Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 75 ml Methylenchlorid, vereinigt und wäscht die organische Phase dreimal mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann dreimal mit Kochsalzlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 4,26 g Rückstand. Nach Kristallisation aus Ether erhält man 2,53 g der Titelverbindung, Schmp. 79 - 810C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl3 ergibt die folgenden Resonanzen: δ 8,18 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
1 Analyse für C17H2
54 C 7 H 1 1 N
ber. : 54 ,60 7 ,56 1 1 /24
gef. : /16 /75 ,16
Beispiel
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid 10
Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (5,0 g, 16 mMol) und Kaliumcarbonat (10,62 g; 77 mMol) in 25 ml DMF gibt man Chloraceton (2,32 g (90%ig); 22 mMol) und rührt die Mischung kräftig 5 h lang. Anschließend gießt man in 130 ml Wasser und filtriert, wobei man nach Trocknen 4,57 g des Rohprodukts erhält. Dieses löst man in Methylenchlorid und filtriert über eine kurze Aluminiumoxidsäule. Anschließend engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um, wobei man 4,16 g /78%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 105 - 1O6,5°C erhält. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl-. ergibt die folgenden Resonanzen: δ 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analyse für C-]6H2
C H N-Cl
ber.: 56,21 7,08 12,29 10,37
gef.: 56,14 6,97 12,29 10,29
1 Beispiel 6
4-Amino-2-(2-phenyl-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (320 mg (60%ig); 8 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 15 ml DMF gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,289 g; 4 mMol), rührt die Mischung 20 min und gibt anschließend Chloracetophenon (619 mg, 4 mMol) zu. Man rührt die Mischung 4 h und gießt in 50 ml eiskaltes Wasser. Daraufhin scheidet sich ein Feststoff ab, den man abfiltriert, trocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 810 mg (50%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 153 154°C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl3 ergibt die folgenden Resonanzen: δ 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).
20 Analyse für C21H26C1N3°3:
62 C 6 H 10 N 8 Cl
ber. : 62 ,45 6 ,49 10 ,40 8 ,78
gef.: ,54 ,39 ,83 ,68
Beispiel
A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino) -ethyl]-benzamid
Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (40 mg (60%ig), 1 mMol, mit n-Petan gewaschen) in 2 ml DMF gibt man unter Stickstoff 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino) -ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (hergestellt in Beispiel 5; 0,349 g; 1 mMol). Die Mischung rührt man, bis die Wasserstoff entwicklung auf hört. Dann gibt
man Methyljodid (0,07 ml; 160 mg; 1,1 mMol) zu und rührt eine weitere Stunde. Man verteilt die Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, engt ein und chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man ein Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid (100), Methanol (4,5) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 160 mg der Titelverbindung als schweres öl.
10
NMR (90 MHz, CDCl3) : δ 8,24 (s, überlagert breites Singulett, 2H); 6,08 (s, 1H); 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H).
15
B) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension aus 4~Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,94 g; 6 mMol) und Kaliumcarbonat (4,16 g; 30 mMol) in 10 ml DMF gibt man 3-Chlor-2-butanon (0,95 g; 8,9 mMol) Man rührt die Mischung 3 h, gießt anschließend in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt gut mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 1-Propanol, behandelt mit 2N HCl und engt ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Diesen kristallisiert man aus Aceton und kristallisiert das
Produkt aus 2-Propanol um, wobei man 1,4g der Titel-30
verbindung als Hemihydrat erhält, Schmp. 98 C.
Analyse für C17H26ClN3O3-HCl-O7S
35
5 1 C 6 H 10 N 1 Cl 71
ber. : 5 1 ,00 6 ,80 10 ,50 1 7, 38
gef. : ,26 ,86 ,51 7,
C) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (19,4 g; 60 mMol), Kaliumcarbonat (41,6 g; 0,3 Mol) und Natriumjodid (10 g) in 100 ml DMF gibt man 3-Chlor-2-butanon (9,5 g; 89 mMol). Man rührt die Mischung heftig, erhitzt 2 h auf 70 - 80°C, kühlt anschließend und verteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand behandelt man mit 2N HCl und destilliert azeotrop mit n-Propanol. Man kristallisiert aus Aceton, wobei man 19,0 g (81%) der Titelverbindung mit
Schmp. 177 - 179°C erhält.
Beispiel 8
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-1(3-methyl) 5-hexen-2-on-3-yl]-oxybenzamid
20
Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (0,2 g (60%ig); 5 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 10 ml DMF gibt man tropfenweise eine Lösung aus 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]- benzamid (1,78 g; 5 mMol) in 10 ml DMF. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man Allylbromid (690 mg; 5,7 mMol) zu und rührt die Mischung weitere 72 h. Anschließend verteilt man zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand chromatographiert man an desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man Methylenchlorid (100), Methanol (4) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 0,58 g des Rohprodukts als schweres öl. Dieses kristallisiert man aus Ether und erhält die Titelver-
bindung als weißen Feststoff, Schmp. 138 - 14O°C.
NMR (90 MHz, CDCl3): 6 8,24 (s, 1H); 8,0 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,9-5,0 (m, 4H); 4,38 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0-2,3 (m, 8H); 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H).
Analyse für c 2oH3OClN3°3:
CHN
ber.: 60,67 7,68 10,61
gef.: 60,34 7,67 10,54
Beispiel 9
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid
Eine Suspension aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (6,4 g; 20 mMol) und Kaliumcarbonat (13,8 g; 0,1 Mol) in 34 ml DMF und 2-Chlorcyclohexanon (3,8 g; 28,6 mMol) rührt man 4 Tage. Anschließend verteilt man zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man gut mit Wasser, trocknet und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (4) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und reinigt durch Flüssigchromatographieren bei niedrigem Druck, wobei man 1,0 g der Titelverbindung als farblosen Schaum erhält.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,4 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3-1,4 (m, 8H); 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H) .
1 Analyse für C 19H28 ClN3O3 10 59 C 7 H 11 N 9 Cl
59 ,75 7 ,39 10 ,00 8 ,29
ber. : ,40 ,32 ,94 ,99
gef. :
5
B e i s P i e 1
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylaraino)-ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)-propan-1-yl]-oxybenzamid
10
Eine Mischung aus 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-propanon-i-yl)-oxybenzamid (1,0 g; 2,9 mMol) und Hydroxylamin-hydrochiorid (0,3 g, 4,3 mMol) in 20 ml Methanol erhitzt man 10 min am Rückfluß. Anschließend engt man im Vakuum ein. Man verteilt den Rückstand zwischen wäßrigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid, trocknet die organische Phase, engt ein, löst den Rückstand in Methanol, behandelt mit Kohle und filtriert. Man engt das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat/n-Pentan um, wobei man 0,58 g (56%) der Titelverbindung erhält, die 0,25 Mol Kristallwasser enthält, Schmp. 112 - 113°C.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, einer Breitenabsorption überlagert, 4H); 1,12 (t, 6H).
Analyse für C16H35N4O3-1/4 H3O: 30
53 C 8 7 H 1 5 N 9 Cl
ber. : 53 ,1 8 7 ,11 1 5 ,50 9 ,80
gef.: ,1 ,01 ,36 ,52
Beispiel 11
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-propan-1-yl]-oxybenzamid
Man wiederholt das in Beispiel 10 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Hydroxylamin-hydrochlorid durch Methoxyamin-hydrochlorid. Die Umsetzung führt man bei Raumtemperatur (16 h) durch und erhält die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute als weißen Feststoff mit Schmp. 121 - 123°C aus Methylenchlorid/ n-Pentan. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl3 ähnelt dem des Beispiels 10, weist jedoch ein zusätzliches Singulett bei δ 3,92 (3H) auf.
15 Analyse für C17H27 ClN4 °3 ■
•		 C 7 H 1 5 N 9 Cl
,05 7 ,34 1 4 ,11 9 ,56
ber. : 55 ,69 ,48 ,92 ,47.
gef.: 54
Beispiel 12
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)-oxybenzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (1,28 g; 3,7 mMol) und Natriumborhydrid (80 mg; 2,1 mMol) in 15 ml absolutem Ethanol erhitzt man 30 min am Rückfluß. Anschließend gibt man weitere 50 mg (1,3 mMol) Natriumborhydrid zu und erhitzt für 10 min. Man säuert die Mischung mit 2N HCl an, engt im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Ether und verwirft die Etherschicht. Man macht die wäßrige Schicht mit Na2CO3 basisch und filtriert den Feststoff ab, wobei man 0,80 g (77%) der Titelverbindung
35 mit Schmp. 149 - 150°C erhält.
NMR (90 MHz, CDCl3) δ 8,48 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4 - 3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J=7,5Hz, 3H); 1,08 (t, 3H).
5 Analyse für C15H2633
C H N Cl
ber.: 55,88 7,62 12,22 10,31
gef.: 56,08 7,65 12,05 9,80
Beispiel 1_3_
4-Amino-5-chlor-2-cyanoInethoxy-N- [2-(diethylamino) ethyl]-benzamid
Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (420 mg (60%ig); 10,5 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 10 ml DMF gibt man 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,612 g; 5 mMol). Man rührt die Mischung 20 min, kühlt anschließend mit einem Eisbad, gibt Chloracetonitril (418 mg; 5,5 mMol) und Natriumbromid (100 mg) zu, rührt die Mischung 1 h im Kalten und 16h bei Raumtemperatur, gießt anschließend in eine Mischung aus Wasser und Eis und filtriert den erhaltenen Feststoff ab. Man löst das Produkt in Methylenchlorid und filtriert über Aluminiumoxid. Anschließend engt man im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses kristallisiert man aus Methanol um, wobei man 930 mg
(57%) der Titelverbindung als weißen kristallinen Fest-30
stoff mit Schmp. 188 - 189°C erhält.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,1 (s, 1H); 7,78 (bs, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analyse für C 15H21C 4 °2: 55 C 6, H 1 7 N Cl 92
55 ,47 6, 52 1 6 ,25 10, 97
ber. : ,85 59 ,95 10,
gef. :
Beispiel 1_4_
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1-cyano)-
ethoxybenzamid 10
Eine Mischung aus 4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (4,036 g; 12,5 mMol) Kaliumcarbonat (8,56 g; 62 mMol), 2-Chlorpropionitril (1,57 g, 17,54 mMol) und 300 mg Natriumjodid in 18 ml DMF
rührt man und erhitzt man 20 h auf 50°C. Anschließend gießt man in Eiswasser und filtriert, wobei man einen Feststoff erhält. Diesen löst man in Methylenchlorid und filtriert über eine kurze Aluminiumoxidsäule. Man konzentriert das Filtrat und kristallisiert den Rückstand
aus Methylenchlorid-Ether um, wobei man 3,57 g (84,4%) der Titelverbindung erhält, Schmp. 139 - 1400C.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,28 (1, 1H); 4,97 (q, J=7,0 Hz, 1H); 4,5 (bs, 2H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, 6H) .
Analyse für C 16H23C1N 4°2: C 6, H 1 6 N Cl
,71 6, 84 1 6 ,53 10,46
ber.: 56 ,63 96 ,53 9,64
gef.: 56
ι B. 9l.L·. ü_£L ι—?-—-!: IA
2-AmXnO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid
Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (420 mg (60%ig); 10,5 mMol) in 10 ml DMF gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,612 g, 5 mMol) und rührt die Mischung 20 min. Anschließend kühlt man (Eiswasser) und gibt Methylbromacetat (832 mg, 5,44 mMol) zu. Man rührt die Mischung 20 min im Kalten und weitere 10 min bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man in 70 ml eiskaltes Wasser. Man filtriert einen Feststoff ab und trocknet, wobei man 1,58 g des Rohprodukts erhält, Schmp. 92 - 94°C.
Diesen kristallisiert man aus Methylenchlorid-Ether um, wobei man 1,21 g der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff erhält, Schmp. 94 - 95°C (67,6% Ausbeute).
NMR (90 MHz, CDCl3): ö 8,2 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse für C16H34ClN3O4:
53 C 6 H 1 1 N 9 Cl
ber. : 53 ,70 6 ,76 1 1 ,47 9 ,82
gef.: ,57 ,78 ,48 ,91
Beispiel 1_6
4-Amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino) -ethyl]-benzamid-Acetat-Monohydrat
Eine gut gerührte Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (2,0 g; 6,2 mMol), Kaliumcarbonat (2,57 g; 18,6 mMol),
Natriumjodid (0,93 g; 6,8 mMol) und 2-Chloracetamid (0,64 g, 6,8 mMol) erhitzt man 3 h auf 75°C. Die Mischung engt man dann im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, behandelt die vereinigten Extrakte mit einem Überschuß Essigsäure und engt anschließend im Vakuum ein. Man behandelt den semi-festen Rückstand mit 150 ml Methylenchlorid und filtriert ab, wobei man einen farblosen Feststoff erhält. Diesen kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man 1,04 g (41%) der Titelverbindung als hellweißen Feststoff erhält, Schmp. 116 - 125°C.
NMR (90 MHz, D2O): δ 7,8 (s, 1H); 6,26 (1H, s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, 6H) .
Analyse für C16H2343322
C H N Cl 20
ber.: 48,51 6,94 13,31 8,43
gef.: 48,37 6,88 13,26 8,32
Beispiel 17_
4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid
Man wiederholt das bei Präparat 1A beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid durch 4-Amino-5-chlor-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid (hergestellt nach der GB-PS 2 793 771). Das Lösungsmittel (DMF) entfernt man im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid (gesättigt mit CO2). Anschließend engt
man ein und isoliert das Rohprodukt in 89%iger Ausbeute durch Extraktion mit Ethanol. Eine Probe chromatographiert man an einer Silikagelsäule, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (97) , Methanol (3) und Ammoniak (0,3) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält, Schmp. 163 - 165°C.
10 Analyse für C1 ,H1 ,.ClN-.O,
Il Ib j
51 C 6 H 16 N Cl 76
ber. : 51 ,26 6 ,62 16 ,31 13, 60.
gef. : ,46 ,35 ,12 13,
Beispiel 1_8
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2,2-dimethyl-,1,3-dioxalan-4-yl) -methoxybenzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (3,22 g; 10 mMol), 4-Chlormethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxalan (1,65 g; 10 mMol), Kaliumcarbonat (2,76 g; 20 mMol), Natriumbromid (1,03 g; 10 mMol) und 40 ml DMF erhitzt man 20 h am Rückfluß. Man entfernt das DMF bei vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses Material reinigt man mittels HPLC [Waters prep 500, Silikacartridge, Elutionsmittel: Methylenchlorid/2-Propanol/ konzentriertes Ammoniak (100:1:5)). Durch Vereinigen
der geeigneten Fraktionen erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (1,8 g), Schmp. 76 - 78°C.
Analyse für C19H30ClN3O4: 35 C
ber.: 57,06
gef.: 56,65
H N 51 8 Cl
7 ,56 10, 46 8 ,87
7 ,69 10, ,53
Beispiel 19
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-methylisoxazol-5-yl)-methoxybenzamid
Eine Lösung aus dem Tetrabutylammoniumsalz von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (4,82 g; 9,14 mMol) in 50 ml Acetonitril behandelt man mit 5-Brommethyl-3-methylisoxazol und rührt 1,5 h. Man sammelt das kristalline Produkt und trocknet (2,53 g). Ein weiteres Produkt erhält man, indem man das Filtrat einengt und den Rückstand aus Ethylacetät kristallisiert (0,51 g; 87% Ausbeute). Eine Analysenprobe kristallisiert man aus Ethylacetät um, Schmp. 109 - 111°C.
15 Analyse für C1 3H25ClN4O3: 56 C 6 H 1 4 N 9 Cl
56 ,76 6 ,62 1 4 ,71 9 ,31
ber. : ,78 ,90 ,97 ,40.
gef. :
Beispiel 20
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid
Eine gerührte Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino) -ethyl] -2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10,0 g; 31,06 mMol) ( Präparat Nr. 1A), wäßrigem Kaliumcarbonat (12,84 g; 93,16 mMol), Natriumjodid (4,66 g; 31,06 mMol) und 2-Chlorethylmethylsulfid (3,70 ml; 4,10 g; 37,26 mMol) in 60 ml trockenem DMF erhitzt man 10 h am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab, verteilt den dunklen Semi-Feststoff zwischen Wasser und Methylenchlorid, gibt eine Natriumhydroxidlösung zu, um den pH der wäßrigen Schicht auf 14 einzustellen, schüttelt die Mischung gut und trennt die Schich-
ten. Die wäßrige Schicht extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Lösungen über MgSO4, engt ein, löst den erhaltenen Rückstand in 100 ml warmem Acetonitril, behandelt die Lösung mit Darco G-60, filtriert, engt auf 30 ml ein und bewahrt bei -15°C auf. Den Feststoff filtriert man ab und erhält 3,56 g (32%) der Titelverbindung als hell-weiße Kristalle, Schmp. 118 - 1200C.
Analyse für
ber. gef.
C H N Cl S 53,39 7,28 11,67 9,85 8,91 53,60 7,39 11,69 9,47 9,43,
Beispiel 21
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid
Zu einer gerührten Lösung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid (1,0 g; 2,28 mMol) (hergestellt in Beispiel 20) und einer 1,4N HCl-Lösung (3,97 ml; 5,56 mMol) in 15 ml H3O gibt man bei 0 - 5 C Natriummetaperjodat (0,625 g; 2,92 mMol). Die Mischung, die sich bald dunkel färbt, rührt man 2 h bei 0 - 5°C. Die Mischung verdünnt man dann auf 50 ml und macht mit einer NaOH-Lösung alkalisch (pH = 12). Man gibt 50 ml Methylenchlorid zu, schüttelt die Mischung gut und trennt die beiden Schichten. Man extrahiert die wäßrige Schicht dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Lösungen über wasserfreiem MgSO4, engt ein und erhält ein dunkles Öl (0,96 g), das sich beim Stehen verfestigt. Das Rohprodukt flash-chromatographiert man an Silika, wobei man mit CH2Cl2!CH3OHiNH4OH, 80:20:0,5 eluiert. Man vereinigt
die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man 0,80 g (77%) der Titelverbindung als gelbes Harz erhält, das beim Stehen kristallisiert, Schmp. 110 - 114°C.
5 Analyse für C1 ,H---C1N-.0-.S:
Ib Zb j J
C H N Cl S ber.: 51,12 6,97 11,18 9,43 8,53 gef.: 50,42 6,94 10,91 9,94 8,30
Beispiel 22
4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid
Eine Lösung aus dem Tetra-n-butylammoniumsalz von 4-Amino-5-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (0,53 g; 1,0 mMol) in 6 ml Acetonitril behandelt man mit 3-Chlor-2-butanon (0,11 ml; 0,12 g; 1,1 mMol) und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Nach Entfernen des Acetonitrils bei vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit 10 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die Extrakte mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, trocknet und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, das man mit 1,0 ml 1N
25 Chlorwasserstoffsäure in ein Monohydrochloridsalz überführt. Nach Kristallisation dieses Salzes aus
2-Propanolethylacetat erhält man die Titelverbindung, Schmp. 176 - 179°C. Dieses Materi, spiel 7C hergestellten identisch.
Schmp. 176 - 179°C. Dieses Material ist mit dem in Bei-
-IDG-
Bei spiel
A) 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (15 g; 47 mMol) ( Präparat 1A), Tetrabutylammoniumbromid (15 g; 47 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (34,32 g, 0,234 Mol) und 2-Chlorcyclohexanon (8,9 g, 67 mMol) in 60 ml DMF rührt man 4 Tage. Man verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat. Man wäscht die Ethylacetatlösung mit 0,4N NaOH, extrahiert mit 1N HCl (50 ml), macht den Säureextrakt mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet den Extrakt, filtert über Silika, engt das Filtrat ein und verdünnt das Konzentrat mit Pentan. Das sich als öl ausscheidende Material verfestigt sich beim Stehen. Man kristallisiert aus 30 ml Toluol und erhält die Titelverbindung,
20 Schmp. 96 - 99°C.
Analyse für
ber
gef
C 7 H 11 N Cl
59 ,75 7 ,39 10 ,00 9,29
59 ,65 ,34 ,68 9,03
B) 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Sulfat
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (190 mg; 0,5 mMol) löst man in 25 ml 2-Propanol und behandelt mit 1 ml 1N Schwefelsäure. Man konzentriert die Lösung bei vermindertem Druck, worauf die Titelverbindung kristallisiert, Schmp. 175°C, Zers.
1 Analyse für C 1 9H30ClN3O3 S: C 6 H 8 N 7 Cl 6 S
,54 6 ,30 8 ,75 7 ,39 6 ,68
ber.: 47 ,52 ,39 ,46 ,26 ,80
gef. : 47
5
C) 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid
wurde unter Verwendung von 1N Chlorwasserstoffsäure auf die gleiche Weise hergestellt wie das Sulfat, Schmp. 150 - 153°C, Zers.
Analyse für C. qH29C12N3°3:
54 C 6 H 10 N
ber. : 54 ,54 7 ,99 9 ,04
gef. : ,54 ,03 ,95
Beispiel 24
4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(5-hexen-2~ on-3-yl)-oxybenzamid-Hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (400 mg (60%ig); 10 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 10 ml DMF gibt man unter Stickstoff 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (3,4 g, 10 mMol) (hergestellt in Beispiel 5). Man rührt die Mischung, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man gibt Allylbromid (0,9 ml; 1,26 g; 10,5 mMol) zu, rührt weitere 18h, verteilt die Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, konzentriert und chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (4) und Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 1,14 g der freien Base. Diese löst man in 1-Propanol
TS-
und behandelt mit 7 ml 2N HCl. Anschließend engt man ein und erhält einen öligen Rückstand. Man kristallisiert diesen Rückstand aus Aceton-Ether und kristallisiert das Produkt aus 2-Propanol um, wobei man 0,53 g der Titelver-
5 bindung erhält, Schmp. 171 - 173°C.
NMR (90 MHz, D3O): δ 7,88 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,12 - 4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H); 2,88 (bt, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t, tH). 10
Analyse für C1QH29Cl2N3O3:
54 C 6 H 1 O N 1 Cl 95
ber.: 54 ,55 7 ,99 9 ,04 1 6, 51
gef. : ,22 ,11 ,90 6,
Beispiel 25
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)-oxybenzamid
20
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,5 g; 20 mMol) (Präparat Nr. 3) in 150 ml Acetonitril behandelt man mit 3-Brom-2-pentanon (3,3 g (80%ig); 20 mMol; mit 15% 1-Brom-2-pentanor> verunreinigt) (erhalten gemäß dem im J. Chem. Soc. 1083 (1946) beschriebenen Verfahren). Nach 3 h zieht man das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, zieht das Lösungsmittel ab, verreibt den semi-festen Rückstand mit Ether und erhält einen Peststoff, den man aus Ether-Petrolether umkristallisiert. Man erhält 1,5 g der Titelverbindung mit Schmp. 75 - 78°C.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,26 (s, 1H); 8,14 (bs, 1H); 6,1 (s, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,1 - 1,7 (m, sH); 1,05 (m, 9H) .
Analyse für C1OH5OClNoO-,:
C H N Cl
ber.: 58,45 7,63 11,36 9,59
gef.: 58,30 7,61 11,20 9,20
Beispiel 26
4-Amino-2-(2-butanon-1-yl)-oxy-S-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]-benzamid
10
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,3 g; 10 mMol) in 100 ml Acetonitril behandelt man mit 1-Brom-2-butanon (1,5 g; 10 mMol) und rührt 2 h bei 20°C.
Nach Einengen behandelt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat und Methylenchlorid/2-Propanol (5:1). Das unlösliche, feste Material sammelt man und vereinigt man mit den organischen Extrakten. Nach Einengen dieser Mischung erhält man ein klebriges kristallines Material, das man aus Acetonitril/Wasser (4:1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (3,1 g, 86%) mit Schmp. 103 - 1O4,5°C erhält.
Analyse für C1 .7H26ClN3O 3: 57 C 7 H 1 1 N 9 Cl
57 ,37 7 ,37 1 1 ,81 9 ,96
ber. : ,21 ,34 ,76 ,67
gef. :
30 Beispiel 27
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2· on-1-yl)-oxybenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid
(10,54 g; 20 mMol) in 150 ml Acetonitril behandelt man mit 1-Brom-2-pentanon (3,3 g (45%ige Reinheit); erhalten als Nebenprodukt bei der Bromierung von 2-Pentanon nach dem Verfahren von E.T. Borrows, D.O.Holland und J.Kenyon in J. Chem. Soc. 1083 (1946); identifiziert mittels NMR) und rührt weitere 16h. Nach Abziehen des Lösungsmittels verteilt man den Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält einen Feststoff, den man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält so
15 0,8 g der Titelverbindung mit Schmp. 112 - 115°C.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,48 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H); 2,66 (m, 8H); 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H). 20
Analyse für C18H2
58 C 7 H 1 1 N
ber. : 58 ,45 7 ,63 1 1 ,36
gef. : ,16 ,66 ,28
Beispiel 28
4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)-oxy-N-(2-diethylaminoethyl)-benzamid-Hydrochlorid 30
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (4,83 g; 0,015 mMol) (Präparat Nr. 1A), 2-Brom-3-pentanon (2,72 g; 0,0165 mMol) (hergestellt gemäß J.M. Mclntosh und G.M.Masse, in J.Org.Chem., 40, 1294 (1975)) und Kaliumcarbonat (4,14 g;
352307G . MA.
0,030 itiMol) in 80 ml trockenem DMF rührt und erhitzt man 2 h auf 90 - 95°C. Man filtriert die Mischung, entfernt das DMF im Vakuum, löst den öligen Rückstand wiederum in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, wäßriger 1,0N NaOH-Lösung und Wasser und trocknet über Na-SO.. Nach Abziehen des Lösungsmittels reinigt man das Rohöl flash-chromatographisch an 86 g Silikagel (230 - 400 mesh (0,062 - 0,037 lichte Maschenweite in mm)) unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol/Methylenchlorid, das 0,25% NH.OH 1^ enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man 4,31 g (77,7%) eines hell-gelben gummiartigen Produkts erhält.
Die freie Base (4,30 g; 0,0116 mMol) löst man wiederum !5 in 75 ml Isopropylalkohol, gibt 2,90 ml einer wäßrigen 4,ON HCl-Lösung zu, engt die Lösung auf ca. 30 ml ein und erhält nach Kühlen, Filtrieren und Trocknen im Vakuum 3,85 g (63,2%) des Rohprodukts. Dieses kristallisiert man aus Acetonitril um und erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 100 - 112°C.
25
Analyse für
Beispiel 29
4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(3-methyl) butan-2-on-1-yl]-oxybenzamid
O3 HCl: 53 C 7 H 9 N 34 Cl 45
53 ,20 7 ,1 7 10, 26 17, 47
ber. : ,24 ,1 10, 17,
gef. :
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyll-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (5,82 g; 18 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,48 g; 90 mMol) in 30 ml DMF und 1-Brom-3-methyl-2-butanon (4,5 g; 27 mMol; her-
Original inspected
352307G .-Ma-
7-9-
gestellt gemäß M.Gaudry und A.Marquet, Org.Syn. 55, 24 (1976)) rührt man 20 h unter Stickstoff. Man gießt die Mischung in 150 ml Wasser, sammelt den Feststoff, trocknet und kristallisiert aus Toluol, wobei man die Titelverbindung (4,86 g; 73%) mit Schmp. 109 - 11O0C erhält.
NMR (90 MHz): δ 8,56 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H).
Analyse für
58 C 7 H 1 1 N
ber. : 58 ,45 7 ,63 1 1 ,36
gef. : ,38 ,63 ,25
Beispiel 30
2Q 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-phenyl-2-propanon-1-yl)-oxybenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,45 g; 6,5 mMol) und 1-Chlor-3-phenyl-2-propanon (1,1 g; 6,5 mMol) in Acetonitril rührt man 18 h bei 20°C. Nach Abziehen des Acetonitrils bei vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Einengen der Extrakte chromatographiert man den Rückstand an Aluminiumoxid (grade III), wobei man mit Ethylacetat eluiert. Nach Vereinigen der geeigneten Fraktionen erhält man 1,1 g des Produkts, das man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung mit Schmp. 138 - 139°C.
35
ORIGINAL INSPECTED
Ι Analyse für C22H2
63 C 6 H 10 N 8 Cl
ber. : 63 ,22 6 ,71 9 ,05 8 ,48
gef. : ,23 ,71 ,92 ,28
Beispiel 31
-N- [2- (diethyland.no) -ethyl] -2- [ (3-methyl)-butan-2-on-3-yl]-oxybenzamid-Monohydrat 10
Eine Lösung des Tetrabutalammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid
(15,81 g, 30 mMol) in DMF behandelt man mit 3-Brom-3-methyl-2-butanon (4,95 g; 30 mMol; (80%ige Reinheit);
hergestellt gemäß M. Gaudry und A. Marquet, Tetrahedron 26, 5611 (197O)). Nach 20-stündigem Rühren zieht man
das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Man wäscht die Ethylacetatschicht mit 0,4N NaOH und H-O, trocknet und zieht das Lösungs-
20 mittel ab. Man chromatographiert den Rückstand an
desaktiviertem Silika, wobei man Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und erhält 4,86 g eines Öls. Einen Teil dieses Öls (3,86 g) kristallisiert man aus Acetonitril/Wasser und kristallisiert aus Methanol/Wasser um, wobei man 1,23 g der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 84 - 88 C erhält.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,24 (s, 1H); 8,08 (bs, 1H);
5,92 (s, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H); 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse für C18H, ,gClN 3°3# H2 0: 1 0 N 9 Cl 4 H2O
C H 1 0 ,83 8 ,14 4 ,67
ber. : 55 ,73 7 ,80 ,72 ,74 ,62
gef. : 55 ,75 7 ,83
1 Beispiel 32
4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-S-chlor-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-benzamid
Eine Lösung aus 4-Amino-5-chlor-N- [2- (dimethylairu.no) ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,90 g; 7,37 mMol) (hergestellt in Beispiel 17), Kaliumcarbonat (3,06 g; 2,21 mMol), Natriumjodid (1,11 g; 7,37 mMol) und 91%igem 3-Brom-2-butanon (1,81 g; 12 mMol) in 30 ml DMF rührt man 1,5 h.
Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelsäule, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (99,5)/ Methnaol (0,5)/Ammoniak (0,2) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt im Vakuum ein, wobei man einen Feststoff erhält. Dieses kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man 1,85 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit Schmp. 124 - 125°C erhält.
Analyse für C1 5H22ClN3O 3: 54 C 6 H 12 N Cl 82
55 ,96 β /76 12 ,82 10, 83
ber. : ,17 ,86 ,80 10,
gef.:
Beispiel 33
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(2-hydroxy-3-phenylpropyl)]-oxybenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g; 5 mMol) und 1-Chlor-2-hydroxy-3-phenylpropan (0,85 g; 5 mMol) in 10 ml DMF erhitzt man 2 h am Rück-
3523Ü7S
fluß. Man engt die Mischung bei vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung, trocknet über Na3SO4 und engt ein. Das Produkt kristallisiert man aus Ethylacetat um und erhält die Titelverbindung (1,05 g) mit Schmp. 155 - 157°C.
Analyse für C22H30ClN3O3: C 92 7 H 10 N 8 Cl
62, 71 7 ,20 10 ,01 8 ,44
ber. : 62, ,26 ,01 ,27
gef. :
Beispiel 3_4
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxyiminobut-3-yl)-oxybenzamid
Eine Lösung von 4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid (1,14 g; 2,9 mMol) (hergestellt in Beispiel 7C) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,3 g; 4,3 mMol) in 20 ml Methanol erhitzt man 15 min am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat und Petrolether und erhält die Titelverbindung mit Schmp. 113 - 115°C (0,37 g).
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 9,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,02 - 3,08 (bm, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3H); 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H).
1 Analyse für C1 7H 27C1N4°3 55 C 7 H 1 N 11 9 Cl
54 /05 7 /34 1 5, 97 9 /56
ber. : ,91 /34 4, ,45
gef.:
5
B e i s P i e 1 35
α-f 3-Ainino-4-chlor-6- [N- (2- [diethylainino] -ethyl) ] carbamoylphenoxyj-phenylessigsäureethylester 10
Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,36 g (60%ig); 9 mMol; mit n-Pentan gewaschen) in 5 ml trockenem DMF gibt man eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,28 g; 8 mMol) (Präparat Nr. 1B) in 10 ml trockenem DMF. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung von Ethyl-a-bromphenylacetat (2,12 g; 8,7 mMol) in 5 ml trockenem DMF. Nach weiteren 18h bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid. Die wäßrige Phase extrahiert man zweimal mit 75 ml Methylenchlorid. Nach Vereinigen wäscht man die organische Phase dreimal mit 50 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und dreimal mit
25 Kochsalzlösung. Man trocknet über Natriumsulfat,
filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 3,5 g eines Öls, das langsam kristallisiert. Nach Verreiben mit Pentan erhält man 3,34 g der Titelverbindung mit Schmp. 84 - 87°C,
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,55 (bt, 1H); 8,20 (s, 1H);
7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 (m, 9H).
Analyse für C23H30ClN3O4: 61 C 6 H 9 N
35 61 ,66 6 /76 9 ,38
ber. : /75 /76 /27
gef. :
Beispiel 3_6_
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamid-Trihydrat
Eine Suspension von 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino) ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid (3,58 g; 10 mMol) (hergestellt in Beispiel 15) in 64%igem Hydrazinhydrat in Wasser (0,6 g; 12 mMol) und 3 ml Methanol rührt man 1 h, worauf sich eine klare Lösung bildet. Die Mischung konzentriert man im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Wasser um, wobei man nach Trocknen 3,65 g (88,6%) der Titelverbindung als Trihydrat mit Schmp. 130 - 131°C erhält.
Analyse für C1 5H24N5CK 43 3H2O 7 H 1 7 N 8 Cl 1 H 2°
44 C 7 .34 1 7 ,00 8 ,60 1 3 ,12
her. : ,73 ,46 ,19 ,77 1 ,60
gef. : ,07
Beispiel 37
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(2-acetylhydrazino)-2-oxoethoxy]-benzamid-Acetat
4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamid-Trihydrat (1,0 g; 2,43 mMol) (hergestellt in Beispiel 36) trocknet man 3 h bei 110°C/0,02 mm Hg (0,027 mBar) und erhält das entsprechende wasserfreie Material (865 mg). Dieses behandelt man mit einer Lösung von Acetanhydrid (248 mg; 2,428 mMol) in 5 ml Methylenchlorid, bis sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung engt man im Vakuum ein und erhält 1,115 g (100%) der Titelverbindung als weißen hygroskopischen Feststoff.
8-5T
1 Analyse für
49 C 6 H 1 N ,23 Cl 71
ber. : 48 ,62 6 ,58 1 5 ,87 7, 20
gef. : ,86 ,67 4 8,
Beispiel 38
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[3-(phthalimido)-propoxy]-benzamid
10
Zu einer Suspension des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,8 g; 30 mMol) (Präparat Nr. 3) in 50 ml Acetonitril gibt man N-(3-Brompropyl)-phthalimid und rührt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 65 - 70°C. Dann engt man im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und einer 1:1-Mischung von Ether und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mehrere Male mit Wasser, trocknet und engt auf ein kleines Volumen ein, so daß Kristallisation eintritt.
Man filtriert und wäscht den Feststoff mit Ether, wobei man 12,3 g (86,7%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 141 - 143°C erhält.
25 Analyse fur C24H29N4C1O4: 60 C 6 H 1 1 N Cl
61 ,94 6 ,18 1 1 ,85 7,5
ber.: ,05 ,43 ,80 7,63
gef. :
Beispiel 39
4-Amino-2-(3-aminopropoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-
ORIGINAL INSPECTED
J 3523073
ethyl]-2-[3-(phthalimid)-propoxy]-benzamid (4,73 g; 10 mMol) (hergestellt in Beispiel 38), 64%igem Hydrazinhydrat (800 mg; 16 mMol) und 15 ml absolutem Ethanol erhitzt man kurz am Rückfluß, bis sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung erhitzt man 16 h bei 55 - 57°C und dann 2 h am Rückfluß. Nach Kühlen filtriert man den Feststoff ab und wäscht mit Ethanol. Das Filtrat und das zum Waschen verwendete Lösungsmittel konzentriert man im Vakuum. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und filtriert unlöslichen Feststoff ab. Das Filtrat wäscht man mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein, wobei man ein festes Produkt erhält. Dieses kristallisiert man aus Methylenchlorid/n-Pentan um, wobei man 2,96 g (86,3%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 119 - 121°C erhält.
Analyse für C16H27N
Beispiel 40
„p. 4-AmInO-S-ChIOr-N- [2- (diethylamino) -ethyl] -2- [2- (methylamino)-2-oxoethoxy]-benzamid
Zu einer Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino) -ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid (1,074 g, 3 mMol) (hergestellt in Beispiel 15) in einer 1N Lösung von Methylamin in 10 ml Toluol gibt man 3 ml Methanol und rührt die Mischung 16 h. Dann engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus
56 C 7 H 1 6 N Cl 34
ber. : 56 ,05 7 ,94 1 6 ,34 10, 47
gef. : ,05 ,92 ,10 10,
Methanol/Ether, wobei man 815 mg (76%) der Titelverbindung i
hält.
dung als weißen Feststoff mit Schmp. 149 - 1510C er-
ORiGiNAL INSPECTED
H25N4ClO3 vr '· 53 AU· 7 H 15 N 3523076
Analyse für C1 fi : 53 7 ,06 15 ,70
ber. : C ,16 ,63 Cl
gef. : ,85 9,94
,85 10,00
10
Beispiel
41
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy) but-3-yl]-oxybenzamid (Mischung der threo und erythro Isomere)
Eine Mischung von 4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (hergestellt durch Behandeln von 1,2 g (3,1 mMol) des entsprechenden Hydrochloridsalzes, hergestellt in Beispiel 7C, mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung) und 100 mg Natriumborhydrid in 20 ml Ethanol erhitzt man 1 h am Rückfluß. Man konzentriert die Lösung, verdünnt mit Wasser, säuert mit 2N Chlorwasserstoffsäure an und macht mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch. Die Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid und erhält 1,16 g eines Schaums. Dieses Material chromatographiert man über desaktiviertes Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,2) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 470 mg der Titelverbindung als Mischung (in Form eines Schaumes) der Diastereomeren.
NMR (90 MHz, CDCl3): δ 8,54 (bd, 1H); 8,2, 8,15 (2s, 1H); 6,32, 6,35 (2s, 1H); 4,36 (s, 2H); 4,24-4 (m, 1H);
4-2,12 (m, 3H); 2,8-2,52 (m, 6H); 1,41-0,96 (m, 1 2H).
35
Analyse für
ber
gef
C 7 H 1 1 N 9 Cl
57 ,05 7 ,89 1 1 ,74 9 ,91
56 ,34 ,79 ,55 ,65
Beispiel 42
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)-oxybenzamid
Man wiederholt das in Beispiel 35 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Ethyl-α-bromphenylacetat durch eine äquimolare Menge an Ethyl-3-methoxy-4-chlorcarbonat (hergestellt gemäß US-PS 4 348 333) . Das Lösungsmittel (DMF) entfernt man im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid. Letzteres wäscht man mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung, Wasser und einer Kochsalzlösung. Anschließend trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Den rohen Feststoff kristallisiert man aus
Ether/Methylenchlorid um, wobei man die Titelverbindung mit Schmp. 109 - 1110C erhält.
Analyse für C20H30ClN3O : 20
55 C 7 H 9 N
ber.: 55 ,99 7 ,06 9 ,80
gef.: ,96 ,14 ,77
Beispiel 43
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-oxybenzamid
Man wiederholt das in Beispiel 35 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt das dort eingesetzte Ethyl-abromphenylacetat durch eine äquimolare Menge 2-Bromethyl-1,3-dioxalan und erhitzt die Reaktionsmischung 30,5 h auf 8O0C. Man entfernt das Lösungsmittel (DMF) im Vakuum, behandelt den Rückstand mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid und wäscht letzteres mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung. An-
35
schließend trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 93 - 95°C.
Analyse für
54 C 7 H 1 N ,30
ber. : 54 ,90 7 ,06 1 1 ,40
gef.: ,98 ,07 1
10
Beispiel 44
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on -5-ylmethyl)-oxybenzamid-Fumarat 15
A'quimolare Mengen (6 mMol) des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (Präparat Nr. 3) und 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon in 15 ml DMF erhitzt man 3 h unter Rühren am Rückfluß. Nach Entfernen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über MgSO. und Einengen erhält man 2,7 g des rohen Produkts. Dieses Material reinigt man chromatographisch an Aluminiumoxid (Grade III), wobei man Ethylacetat, das 5 und 10% Ethanol enthält, als Eluierungsmittel verwendet. Das teilweise gereinigte Produkt (1,1 g) in 1-Propanol behandelt man mit Fumarsäure (0,33 g), wobei man 0,81 g (30,5%) des kristallinen Fumaratsalzes mit Schmelzpunkt 165 - 167°C erhält.
30
Analyse für [C17H25ClN4O4I2-C4H4O4:
51 C 6 H 5 1 2 N Cl
ber.: 51 ,52 6 ,1 8 1 2 ,65 8,01
gef.: ,21 ,1 ,40 7,99
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 45
N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)-oxybenzamid
Zu einer Lösung des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g; 0,005 Mol) (Präparat Nr. 3) in 30 ml Acetonitril gibt man 2-Chlormethylpyridin (hergestellt durch Neutralisation von 0,01 Mol des entsprechenden Hydrochlorids mit K3CO3). Die erhaltene Reaktionsmischung rührt man 18h und engt dann ein. Man chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxid (Grade III), wobei man Ethylacetat und Ethylacetat/Ethanol (100:2) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 1,8 g des gereinigten Produkts, das man aus Ethylacetat/n-Hexan (2:1) umkristallisiert. Man erhält 1,45 g (77%) der Titelverbindung mit Schmp. 84 - 85°C.
Analyse für C1 0H25ClN4C 60 C 6 H 1 4 N 9 Cl
20 60 ,55 6 ,69 1 4 ,87 9 ,41
ber. : ,62 ,76 ,81 ,34
gef.:
25 Beispiel 46
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)-oxybenzamid
Man wiederholt das in Beispiel 35 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete Ethyl-abromphenylacetat durch eine äquimolare Menge 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)-ethan. Das Lösungsmittel (DMF) entfernt man im Vakuum, behandelt den Rückstand mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid und wäscht letzteres mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung. Man trocknet
über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Nach Umkristallisation aus Ether erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 49 - 510C.
5 Analyse für C1 qKL^CIN-.O. :
I ö JU j 4
55 C 7 H N 83
ber. : 55 ,72 7 ,81 10, 78
gef. : ,50 ,69 10,
Beispiel 47
4-Amino-2- (2-aminoethoxy) -5-chlor-N- [2- (diethylamir.o) ethyl]-benzamid
Zu einer Suspension aus Raney-Nickel (ein Teelöffel; mit Methanol gut gewaschen) in 130 ml Methanol gibt man 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyl-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (12,05 g; 37,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 13) und hydriert die Mischung 5 h bei 40 psi (2,76 Bar). Man filtriert den Katalysator unter Stickstoff ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum. Dieses Löst man in Methylenchlorid und wäscht mit 1N Natriumhydroxid (4 χ 25 ml). Das zum Waschen verwendete Lösungsmittel extrahiert man wiederum mit Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt im Vakuum ein, wobei man 5,56 g der Titelverbindung als Semi-Feststoff erhält. Diesen kristallisiert man aus Methanol/Ether im Kalten um, wobei man eine Probe mit Schmelzpunkt 97 - 99°C erhält.
Analyse für C1J-H0
C ,78 7 H Cl 78 1 N ,04
ber.: 54 ,71 7 ,60 10, 91 1 7 ,81
gef. : 54 ,64 10, 6
Beispiel 48
2- (2-Ace ty laminoe thoxy) -4-3InInO-S-ChIOrO-N- [2- (diethylamino)-ethyl]-benzamid
Zu einer Lösung von 4-Amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (780 mg; 2,4 mMol) (hergestellt in Beispiel 47) in Methylenchlorid gibt man Acetanhydrid (245 mg; 2,4 mMol) und rührt die Mischung 30 min. Man engt diese im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer Natriumbicarbonatlösung, konzentriert die organische Phase und flashchromatographiert den Rückstand an Silika, wobei man Methylenchlorid:Methanol:Ammoniak (100:4:0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Ether um und erhält 445 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff mit
Schmp. 1 43 - 1 45°C. V 55 C 7 H 9 Cl 1 5 N
Analyse für C1 7H27C1N4( 54 ,05 7 ,37 9 ,56 1 4 ,11
,82 ,28 ,71 ,54
ber. :
gef. :
Beispiel 49_
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[3-(methylthio)-propoxy]-benzamid
Zu einer Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54 g; 20 mMol) (Präparat Nr. 3) in 100 ml DMF gibt man 1-Brom-3-chlorpropan (3,268 g; 2,2 ml; 20,76 mMol) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und weitere
30 min bei 400C. Man kühlt die Mischung auf 00C und gießt
ORIGINAL INSPECTED
unter Stickstoff auf Natriumhydrid (1,0 g einer 60%igen Mineralöldispersion; 25 mMol; mit n-Pentan gewaschen). Man rührt die Mischung im Kalten, wobei man Mercaptangas einleitet, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man erhitzt die Mischung 2 h auf 35 - 40°C, gießt in 700 ml Wasser und läßt stehen. Nach einer Stunde saugt man den erhaltenen Feststoff ab und erhält nach Trocknen an der Luft 7,06 g(94%) des Rohprodukts mit Schmp. 58 - 59°C. Man löst dieses in Methylenchlorid und filtriert über eine kurze Säule, die mit Siliziumdioxid und Aluminiumoxid gepackt ist. Man konzentriert das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Ether, wobei man 4,95 g (66%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 79 - 80°C erhält.
Analyse für C17H0
ber gef
C 7 H 9 Cl 1 N 24 8 S
54 ,61 7 ,55 9 ,48 1 1, 10 8 ,56
54 ,56 ,52 ,38 1, ,23
Beispiel 50
4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[3-(methylsulfinyl)-propoxy]-benzamid
Zu einer gerührten Lösung des gemäß Beispiel 49 hergestellten Produkts (1,496 g; 4 mMol) in 2N Chlorwasserstoff säure (5,0 ml; 10 mMol) und 20 ml Wasser gibt man Natriumperjodat (856 mg; 4,0 mMol) und rührt die Mischung 2,5 h. Dann macht man mit 4N Natriumhydroxid (3 ml) basisch und extrahiert mit 3 χ 30 ml Methylenchlorid. Man engt den Extrakt im Vakuum ein, flash-chromatographiert den Rückstand an einer Säure mit desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man Methylenchlorid:Methanol:
ORIGINAL INSPECTED
Ammoniak (100:3,5:0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet, vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man aus Methylenchlorid/ Ether kristallisiert. Man erhält 770 mg der Titelverbindung als hell-gelben Feststoff mit Schmp. 116 - 117°C.
10
Analyse für C 17H28C11 Sl3O3S • 7 H 9 Cl 10 N 8 S
C 7 ,24 8 ,09 10 ,78 7 ,21
ber. : 52 ,37 ,25 ,70 ,68 ,88
gef.: 52 ,31
Beispiel
4-AmXnO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1H-4,5-di · hydroimidazol-2-yl)-methoxybenzamid
Eine Mischung aus 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethoxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (3,25 g, 10 mMol) (hergestellt in Beispiel 13) und 1,2-Diaminoethan (0,6 g; 10 mMol) in 25 ml Methanol erhitzt man 3 h am Rückfluß. Man konzentriert die Reaktionsmischung und erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (2,78 g, 76%) mit Schmp. 144 - 145°C.
Analyse für C17H2
55 C 7 H 9 Cl 19 N
ber. : 55 ,50 7 ,12 9 ,64 18 ,04
gef. : ,64 ,21 ,75 ,94
ORIGINAL INSPECTED
B eispiel 52
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-thienoylmethoxy)-benzamid
Eine Mischung aus 2-Thiophencarbonsäure (2,6 g; 20 mMol), Thionylchlorid (2,4 g; 20 mMol) und 15 ml Toluol erhitzt man 1 h am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung ein, wobei man 2,8g eines Öls erhält. Eine Lösung dieses Öls in 10 ml Diethylether gibt man zu einer Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 8,1 g; 80 mMol; N-Methyl-N-nitrosoharnstoff) in 200 ml Ether. Nach 2-stündigem Rühren bei 20 C behandelt man die Reaktionsmischung 20 min mit Chlorwasserstoffgas (Überschuß). Man rührt eine weitere 1/2 h und engt die Reaktionsmischung dann ein, wobei man Chloracetyl—2-thiophen als dunkles öl (3,2 g) erhält. Einen Teil dieses dunklen Öls (1,6 g) nimmt man in 25 ml Acetonitril auf, behandelt mit dem Tetra-n-butylammoniumsalz von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,6 g; 5 mMol) (Präparat Nr. 3) und rührt 18h. Nach Einengen reinigt man den Rückstand chromatographisch an Aluminiumoxid (Grade III), wobei man mit Ethylacetat, das 2% Ethanol enthält, eluiert. Man erhält die Titelverbindung, die man aus Acetonitril umkristallisiert; Schmp. μ35 - 139°C.
Analyse für
55 C 5 H N 25 7 S
ber. : 55 /67 5 /90 10, 18 7 ,82
gef.: ,86 /91 10, /54
ORIGINAL INSPECTED
1 Beispiel 53
4-Amino-5-chlor-2-(2-chlorethoxy)-N-[2-(2-diethylamino) ethyl]-benzamid
Zu einer gerührten Lösung des aus dem entsprechenden Hydrochloridsalzes hergestellten Natriumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,0 g; 16 mMol) (Präparat Nr. 1) und Natriumhydrid (1,3 g (60%ig); 32,6 mMol) in 15 ml DMP
10 gibt man 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat (3,64 g;
16 mMol) und rührt die Mischung 16h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 80 - 900C. Man engt die Mischung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Kochsalzlösung und Methylenchlorid. Man wäscht die organisehe Phase mit wäßrigem Natriumhydroxid, Kochsalzlösung und Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether um, wobei man 2,02 g der Titelverbindung mit Schmp. 153 - 154°C erhält.
20 Analyse für C15H23Cl2N3O2:
CHN ber.: 51,72 6,67 12,06
gef.: 51,76 6,64 11,42
Beispiel 54
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-methyl-2-(1,3-dioxolan)-4-yl]-oxybenzamid
zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,26 g (60%ig); 32 mMol; mit Pentan gewaschen) in 3 ml trockenem DMF gibt man während 35 min 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (8,57 g; 3 mMol) in 12 ml DMF. Man rührt 1,5 h und gibt dann
35 während 8 min 2-Methyl-2-(2-jodethyl)-1,3-dioxolon
(6.54 g; 27 mMol) (hergestellt gemäß J. Org. Chem., 48, 5381-5382 (1983)) zu. Anschließend rührt man 24 h. Man gießt die Mischung in 300 ml Kochsalzlösung. Anschließend extrahiert man mit viermal 100 ml Methylenchlorid. Man vereinigt die Extrakte und wäscht die organische Phase zweimal mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer Kochsalzlösung. Man trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man 9,44 g eines Öls erhält. Ein 5 g Aliquot dieses Materials
reinigt man flash-chromatographisch an einer Silikagelsäule (Siliziumdioxidgel) und eluiert mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (93) , Methanol (7) und Ammoniak (0,2). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt im Vakuum ein, wobei man 2,68 g der Titelverbindung mit Schmp. 84 - 86°C erhält.
Analyse für C19H30ClN3O4:
Beispiel 55
4-Amino-5-chlor-2-[2-(dimethylamine)-2-oxoethoxy]-N-[2-diethylamino)-ethyl]-benzamid
Man wiederholt das in Beispiel 40 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete
Methylamin durch Dimethylamin. Nachdem man 6 Tage umgesetzt hat, engt man die Mischung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase, engt im Vakuum ein
und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Methylenchlorid/Ether, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, der 1/2 Mol Kristallwasser enthält;
57 C 7 H N 51
ber. : 56 ,05 7 ,58 10, 40
gef. : ,82 ,55 10,
Schmp. 130 - 131°C
Analyse für C17H97ClN4O ·1/2 H„O:
C H Cl N
ber.: 53,74 7,42 9,33 14,36
gef.: 54,09 7,17 9,02 14,74
10
Beispiel
56
15 20 25 30
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(4-diethylamino-4-oxobutoxy)-benzamid
Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,52 g (6O5ig); 3 mMol; mit Pentan gewaschen) in 3 ml trockenem DMF gibt man 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino) -ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,43 g; 12 mmol) (hergestellt in Beispiel 53). Dazu gibt man 10 ml DMF und rührt die Mischung 45 min bei Raumtemperatur. Anschließend erwärmt man 15 min auf etwa 50°C und gibt 4-Chlor-N,N-diethylbutyramid (1,92 g; 11 mMol) zu. Die Mischung rührt man dann 6 h bei 60 - 70°C, 2 Tage bei Raumtemperatur und dann weitere 4 h bei 60 - 70 C. Nach Abkühlen gießt man die Mischung in 400 ml Kochsalzlösung und extrahiert mit viermal 100 ml Methylenchlorid. Nach Vereinigen wäscht man die organische Phase zweimal mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man ein Öl (3,75 g) erhält. Dieses reinigt man flash-chromatographisch an Silikagel, wobei man 1,64 g der Titelverbindung als öl erhält.
35
Analyse für C .H35ClN4O
59 C 8, H 1 3 N
ber. : 57 ,06 8, 28 1 2 ,12
gef. : ,71 15 ,71
1 Beispiel 57
2- (2-Acetoxyethoxy) -4-3InInO-S-ChIOr-N- [2- (diethylamino) ethyl]-benzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,27 g; 1OmMoI) (Präparat Nr. 3) in 100 ml Acetonitril und 2-Bromethylacetat (2 g; 12 mMol) rührt man 48 h. Man zieht das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser, wäscht die organische Schicht mit einer eiskalten 0,4N Natriumhydroxidlösung und Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand über desaktiviertes Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylen-Chlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man als Rückstand 3,18 g (85%) der Titelverbindung erhält. Nach Kristallisieren aus Toluol erhält man eine Probe mit Schmp. 101 - 102°C.
Analyse für C17H2
54 C 7 H 1 1 N
ber. : 54 ,91 7 ,05 1 1 ,30
gef. : ,86 /01 ,28
Beispiel 58
4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-2-[4-(methylsulfinyl)-butoxy]-benzamid
A) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[4-(methylthio)-butoxy]-benzamid
Eine Mischung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,82 g; 30 mMol) (Präparat Nr. 3) in 150 ml DMF und
1,4 -Dibrombutan (6,48 g; 30 mMol) rührt man 24 h. Man kühlt die Lösung ab und gießt in einen 500 ml-Kolben, der Natriumhydrid (1,5 g; 37,5 mMol; einer 60%igen, mit Pentan gewaschenen Emulsion) enthält. Man kühlt die Suspension in Eis, rührt und leitet Methylmercaptan in die Mischung, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man erhitzt die klare Lösung 5 h auf 35 - 50°C, gießt in 1400 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Den Rückstand chromatographiert man an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man erhält zwei Verbindungen: 1 . 1 ,4-bis-{4-Amino-5-chlor-N- [2- (diethylamino) -ethyl]-
15 2-oxybenzamid}-butan, Schmp. 172 - 176°C, und
2. die Titelverbindung; 2,5 g; aus 2-Propanol kristallisiert; Schmp. 101 - 103°C.
Analyse fur C. 3°2S • 7 H 10 N 9 Cl 8 S
C 7 ,79 10 ,83 9 ,14 8 ,27
55 ,72 ,87 ,81 ,26 ,19
55 ,59
18H3OC
ber.:
gef. :
B) 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[4-methylsulfinyl)-butoxy]-benzamid
Man wiederholt das in Beispiel 21 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid durch das Produkt der Stufe A) und erhält die Titelverbindung als Feststoff (78%) mit Schmp. 80 - 83°C, nachdem man an Siliziumdioxid chromatographiert und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert hat.
1 Analyse für C1oHo_ClN_CUS:
C H N Cl S
her.: 53,51 7,49 10,40 8,78 7,94
gef.i 53,70 7,72 10,36 8,40 7,78
Beispiel 59
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2- [2-(1 pyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]-benzamid
10
Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid (1,07 g,
3 mMol) (hergestellt in Beispiel 15) in 10 ml Methanol und Pyrrolidin (0,952 g; 23 mMol) erhitzt man über Nacht am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel ab, chromatographiert den Rückstand über desaktiviertes Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2,5) und Ammoniak (0,5) verwendet, vereinigt die geeigneten Fraktionen, zieht das Lösungsmittel ab
und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol. Man
kristallisiert aus Methanol/Ether um und erhält 0,86 g (72%) der Titelverbindung mit Schmp. 160 - 162°C.
Analyse für C13H39ClN4O3·1/4H2O: 25
56 C 7 H N 96
ber. : 56 /84 7 ,40 13, 67
gef. : /89 /24 13,
1 Beispiel 60
:-N-[2-(diethy!amino)-ethyl]-2-[2- (ethylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid
5 A) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(ethylthio)-ethoxy]-benzamid
Man wiederholt das in Beispiel 20 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 2-Chlorethymethylsulfid durch 2-Chlorethylethylsulfid. Man erhält die Titelverbindung aus Acetonitril in 61%iger Ausbeute als schwachweißen Feststoff;
Schmp. 92 - 94°C. 5O2S: C 7 H
Analyse für C17H28ClN. ,60 7 ,55
54 ,14 ,57
ber. : 54
gef. :
C H N Cl S
11,24 9,48 8,58 10,97 9,03 8,58
B) 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-
(ethylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid 20
In dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren setzt man das Produkt aus Stufe A) ein und erhält die Titelverbindung in 53%iger Ausbeute nach ümkristal!isation aus Acetonitril als hell-gelbe, glänzende Kristalle mit Schmp. 140 - 142°C.
Analyse für C17H2833
C H N Cl S
ber.: 52,36 7,24 10,78 9,09 8,22
gef.: 52,56 7,38 10,75 8,89 8,21
1 Beispiel 61
-N-SI- [3- (4-f luorphenoxy) -propyl] -3-methoxy-4-piperidiny13-2-[2-(methylthio)-ethoxy3-benzamid-Monohydrat
A) cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl] 3-methoxy-4-piperidinyli-2-hydroxybenzamid
Man wiederholt das bei Präparat Nr. 1 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid durch cis-4-Amino-5-chlor-N-f1 -[3-(4-fluorphenoxy) -propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-methoxybenzamid (2 g; 4,3 mMol) (hergestellt nach dem in der europäischen Patentanmeldung Nr. 76 530 (1983) beschriebenen Verfahren). Man kristallisiert das Produkt aus 2-Propanol und erhält die Titelverbindung in 54%iger Ausbeute mit Schmp. 146 - 148 C.
Analyse für C22H27ClFN3O4: 58 C 6 H 9, N 7 Cl
58 ,34 6 ,01 9, 28 7 ,83
ber.: ,31 ,19 12 ,88
gef.:
B) cis^-Amino-S-chlor-N-ii- [3- (4-f luorphenoxy) -
propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-[2-(methylthio)- ^° ethoxy]-benzamid-Monohydrat
Man gibt das Produkt von Stufe A) (0,45 g; 1 mMol) zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (40 mg; 1 mMol (60%ig); mit Petrolether gewaschen) in 10 ml Acetonitril. Anschließend gibt man Tetrabutylammoniumbromid (0,32 g; 1 mMol) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 15 min auf 40°C und gibt dann 2-Chlorethylmethylsulfid (0,44 g: 4 mMol) und Kaliumjodid (50 mg) zu. Man erhitzt die Mischung 2 h am Rückfluß, zieht das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen
Ethylacetat (enthaltend 10% Methylenchlorid) und Wasser. Man trocknet die organische Schicht, zieht das Lösungsmittel ab und erhält einen Rückstand, den man aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 0,26 g (50%)
5 der Titelverbindung mit Schmp. 58 - 60°C.
Analyse für C25H33ClFN3O4S-H2
55 C 6 H 7 N
ber. : 55 ,18 6 ,48 7 ,72
gef. : ,46 ,42 ,47
Beispiel 6_2_
■Lg cis-4-Amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy) -5-chlor-N-{1- [3- (4-fluorphenoxy)-propyl]-S-methoxy-^-piperidinyll-benzamid-Sesquihydrat
cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-hydroxybenzamid (1,35 g; 3 mMol) (hergestellt in Beispiel 61, Stufe A) gibt man zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,12 g; 3 mMol einer 60%igen Emulsion; mit Petrolether gewaschen) in 20 ml Acetonitril. Anschließend gibt man Tetrabutylammoniumbromid (0,96 g, 3 mMol) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 15 min auf 40°C und behandelt dann mit Methylbromacetat (0,92 g; 6 mMol). Nach 2-tägigem Rühren verteilt man die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, konzentriert im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, zieht das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid, indem man Methanol hinzugibt, und sättigt die Lösung im Kalten mit Ammoniak (Gas). Nach
30 min zieht man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol/Wasser, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als Sesquihydrat (19%) mit
Schmp. 173 - 175°C erhält. 5
Analyse für C24H30ClFN4O5·1-1/2H2O:
53 C 6 H 10 N
ber. : 53 ,78 6 ,20 10 ,45
gef.: ,59 ,21 ,36
Obiges Produkt erhält man auch auf folgende alternative Weise:
cis-4-Amino-5-chlor-N-"i1- [3-(4-f luorphenoxy) -propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-hydroxybenzamid (0,68 g; 1,5 mMol) (hergestellt gemäß Beispiel 61, Stufe A) gibt man zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 mg; 1,5 mMol einer 60%igen Emulsion; mit Petrolether gewaschen) in 10 ml Acetonitril. Anschließend gibt man Tetrabutylammoniumbromid (0,48 g; 1,5 mMol) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 15 min auf 40°C, wobei man eine klare Lösung erhält und behandelt mit Chloracetamid (0,56 g; 6 mMol) und Kaliumjodid (0,25 g). Anschließend erhitzt man am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Den Rückstand aus der organischen Schicht chromatographiert man an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet, Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und kristallisiert den Rückstand (0,2 g) aus Ethanol/Wasser, wobei man die Titelverbindung (60 mg) mit Schmp. 173 - 175°C erhält.
1 Beispiel 63_
4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxypropan-1-yl)-oxybenzamid
Man wiederholt das in Beispiel 31 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-butanon durch eine äquimolare Menge i-Chlor-2-methoxypropan. Man erhält die Titelverbindung, deren Reinheit nach Chromatographie 95% (HPLC) beträcrt. 10
Analyse für C ClN3O3: C 7 H 1 1 N Cl
,05 7 ,89 1 1 ,74 9,91
: 57 ,85 ,92 ,56 9,90
: 56
:17H28
ber.
gef.
Beispiel 6_4_
4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy-2-methyl)-propan-1-yl]-oxybenzamid 20
Man wiederholt das in Beispiel 31 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-butanon durch eine äquimolare Menge 1-Chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan . Die so erhaltene Zwischenverbindung reduziert man nach dem in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren mit Natriumborhydrid. Man erhält so die Titelverbindung mit Schmp. 87 - 89°C.
30 Beispiel 65
Man wiederholt das in Beispiel 64 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 1-Chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan durch eine äquimolare Menge 2-Chlor-3,4-epoxy-3-methylbutan. Man erhält so
4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2· hydroxy-2-methyl)-but-3-yl]-oxybenzamid.
5 Beispiel 66
Man wiederholt das in Beispiel 63 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 1-Chlor-2-methoxypropan durch eine äquimolare Menge an
10 2-Chlor-3-methoxybutan bzw.
2-Chlor-3-methoxy-3-methylbutan.
Man erhält so eine Mischung von threo- und erythro-4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxy)■ but-3-yl]-oxybenzamid bzw. 4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxy-2-methyl)-but-3-yl]- oxybenzamid.

Claims (17)

  1. Patentansprüche
    1· Substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I)
    R2
    (D
    Il I
    worin
    R ein Wasserstoffatom oder, falls R und R' beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
    4
    R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Niedrig-
    25 alkoxygruppe bedeutet,
    R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrigalkansulfonyl-, SuIfamylgruppe^
    oder R -C- bedeutet oder
    4 5°
    R und R zusammen auch für -HN-N=N- stehen können,
    wobei
    oc R eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet,
    3523Ö76
    1
    R für -(CH9) -N" oder
    n XR8
    steht, wobei
    η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet,
    und
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und
    8
    !5 R und R , die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für
    stehen, wobei
    25 17
    R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
    ι P
    A für Sauerstoff oder -S- steht, und
    R2 für
    R12 R12
    -CHOCH2CH2OR11 , -CHCH2OR11 ,
    3523078
    R12
    -C-CM
    ,14
    -R"
    ■OR
    15
    -N
    -CH
    steht, wobei
    (CH,)
    Δ
    -CH(CH-) B
    Δ 4
    4; R
    R18 oder
    S12
    -C —CH-J1" OR21
    X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR steht, 15 (O.p
    Z für -(CH9) -, O, N oder -S- steht, — P
    R14 ;
    20 B für
    p (0)p
    -NHCR9, -S-^-
    , -C-N
    Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
    (CH,) J 2 r
    m 2 oder 3 bedeutet,
    30 P °/ 1 oder 2 bedeutet,
    q eine ganze Zahl von 0 bis 4 einschließlich bedeutet,
    r für 2 oder 3 steht,
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe be-
    35 deutet,
    R11,
    .12
    R13,
    R15 und R16,
    R'", R'", R'" und R'~, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrig-r alkoxyniedrigalkylgruppe,eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R11, R15 oder R16 eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
    14
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazine-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe
    11
    12
    N-
    oder
    3g bedeutet,
    18 19
    R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und
    R und R beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
    \ >
    /C\ CH2 /C\
    H3C CH3 oder H3C CH3
    15 stehen, oder
    12 13
    R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein
    Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, 20
    oder
    12 14
    R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die
    sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick-25
    stoffheteroatom enthält, oder
    14 15
    R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen
    gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und 30
    die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    CONHR
    0-R
    worin R1 für
    .10
    oder
    N-R'
    steht,
    η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, 8
    R und R , die gleich oder verschieden sind, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet,
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
    R* für
    -CHOCH2CH2OR11 /
    R12
    ι u
    -CHCH2OR*
    R12 -c-c
    0R
    15
    -C-Ci
    .12
    -CH (CH2) σΒ
    C-CU , -N
    113 N
    steht,
    Ο-Ν
    l9
    oder -C—CH-CH R OR21
    X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR steht,
    (0)d Z für -(CH9) -, O, N oder · y steht,
    B für
    Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
    m 2 oder 3 bedeutet, ρ 0, 1 oder 2 bedeutet, q eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, r 2 oder 3 bedeutet,
    R ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
    n11 _12 _13- _15 , „16 ,. , . . , . . , R ,R ,R ,R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrig-
    ORIGINAL INSPECTED
    alkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls
    11 15 16
    R ,R oder R eine Niedrigalkenyl- oder Niedrig-
    alkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
    14
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe
    20 R11
    bedeutet,
    18 19
    R und R , die gleich oder verschieden sind, ein
    Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, R und R beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen
    für 30
    C oder CH0 C
    H3C CH3 H3C C
    stehen, oder
    OFiIGiNAL INSPECTED
    12 14
    R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschten falls mindestens 1 Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffheteroatom enthält, oder
    R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate oder quaternären
    15 Ammoniumsalze davon.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    20 CONHCH-CH0N
    r,2
    worin
    7 8
    R und R , die gleich oder verschieden sind, eine
    30 Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten,
    R2 für
    -CH-CH OR11 , -CHC' , -CHCN
    V4 R9
    ORIGINAL INSPECTED
    R12 ^R14 O O-N
    -CH-C- R , -CH-CH-SR3 , -CH0-Ax !>-Rxo / -CH-CH—CH-,
    \ z 2 l ^f 2I \ 2
    U9
    R O O
    IO steht,
    X für Sauerstoff oder =NOR steht,
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe be-
    15 deutet, 11 1? 1^ 1fi
    R ,R ,R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen 2^ inklusive bedeuten , mit der Maßgabe, daß, falls R , R oder R eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom
    gebunden ist,
    25 14
    R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe oder für
    30 r11
    J^ N-
    R12
    ORIGINAL INSPECTED
    steht, 35
    18 19
    R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, oder
    12 14
    R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die
    jQ sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bedeuten, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel-/Oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
    14 15
    R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauer-
    stoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Sauerstoff enthaltenden Ring bedeuten, oder
    die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)methyloxy!benzamid,
    4-AmInO-S-ChIOr-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)oxybenzamid
    4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]benzamid,
    35
    ORiGINAL INSPECTED
    4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid,
    i-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)propan-1-yl]-oxybenzamid,
    10
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino) ethyl]benzamid,
    4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]-benzamidacetat,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)ethoxy]benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl[-2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-1-yl)oxybenzarcid,
    4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)benzamid,
    OHlQINAL INSPECTED
    Threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylaminoethyl]-2-
    (2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid,
    Eryhtro-4-amino-5-chlor-N-t2-(diethylaminoethy13-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxy-benzamid, und
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)-oxybenzamid
    oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Ester oder quaternären Ammoniumsalze davon.
  5. 5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 4 oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  6. 6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen und zur Behandlung von Leiden, die im Zusammenhang mit einer gestörten gastrischen Motilität stehen, bei Säugetieren (Mensch und Tier).
    ORlGiNAL IMSPECTED
  7. 7.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    R"
    CONHR
    13 4 5
    worin A, R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allge-
    2 2
    meinen Formel R -L, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und L eine übliche austretende Gruppe ist,
    in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer-Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz oder einen Ester davon überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    ORfGiWAL
    CONHR1
    AH (III)
    10 worin
    A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -L,
    2 worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
    und L eine übliche austretende Gruppe darstellt,
    in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer
    Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    3 umsetzt und dann die Substituentengruppen R , R
    und/oder R in die Verbindung der allgemeinen
    Formel (IV) nach üblichen Verfahren einführt oder
    3 Precursorengruppen in die Substituenten R , R
    30 und/oder R überführt und so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
    ORIGINAL INSPECTED
    CONHCH2CH2N
    C2H5
    C2H5
    -CH-C-CH.
    I Il J
    NH.
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung "Metoclopramid der Formel (VI)
    CONHCH2 CH
    OCH.
    C2H5
    ^C2H5
    VI
    NH.
    durch Behandeln mit einem Thioalkoxid oder Thioaryloxid in einem inerten organischen Lösungsmittel oder durch Umsetzung mit NaOH oder KOH in einem organischen Lösungsmittel oder durch Umsetzung mit 4 8%-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure in eine Verbindung der Formel (VII)
    VII
    NH.
    ORIGINAL SNSFECTED
    überführt und dann die Verbindung (VII) mit Tetrabutylammoniumbromid in einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung zu einer Verbindung der Formel (VIII)
    CONHCH2CH2N
    VIII
    umsetzt und schließlich die Verbindung (VIII) mit
    CH-XCHCl J « CH-,
    in einem inerten organischen Lösungsmittel zu der Verbindung (V) umsetzt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IX, X, XI und XII
    CONHCH0CH0N ι 2 2
    JTJ
    OCH-CCH., C-H1
    Z ti J Z
    IX,
    NH-
    ORIGINAL WSFECTTED ^
    CONHCH2CH2N'
    C2H5
    OCH2CHCH3 OH
    NH.
    CONHCH2CH2N 0
    OCHCCH.
    NH,
    (X)
    (XI)
    CONHCH2CH2N
    NH,
    0C-CH0CH=CH., (XII)
    QRiQiNAL INSPECTED
    19
    worin R für NOH oder NOCH3 steht und
    R für CH3 oder CH2-CH=CH2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (XIII)
    CONHCH2CH2N 10
    C2H5
    15 NH2
    mit Chloraceton in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel (XIV)
    20 r H
    CONHCH2CH2N (XIV)
    OCH9CCH^
    umsetzt und dann die Verbindung (XIV) mit H3NOH oder H2NOCH3 oder NaBH4 zu Verbindungen der Formeln (IX) und (X) umsetzt oder die Verbindung (XIV) mit BrCH2CH=CH2 oder CH3I in Gegenwart von Natriumhydrid zur Verbindung (XI) umsetzt oder
    die Verbindung (XI), wenn R für CH3 steht, weiter mit BrCH-CH=CH- in Gegenwart von Natriumhydrid zur Verbindung (XII) umsetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I) worin A,
    2 3 4 5
    R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen besitzen und
    R1 für 7
    steht, wobei
    η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich be-
    deutet und
    7 ß
    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
    (XV)
    rS^^^r3 30
    2 3 4 5
    worin A, R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 3^ H3NR , worin R die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzt, in Gegenwart von Triphenylphosphin und
    Di-(2-pyridyl)disulfid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) mit H3NR in Gegenwart von P2 0C erhitzt und so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellt oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) mit
    in Gegenwart von Hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexa-
    hydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin zu einer 1^ Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt
    und
    gewünschtenfalls die gemäß einem der oben aufgeführten Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder
    quaternäres Ammoniumsalz davon überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I) worin A,
    25 2 3 4 5
    R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen besitzen und
    R1 für
    2n
    steht, wobei
    η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich be-
    35 deutet und
    7 8
    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzen,
    INSPECTED
    10
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
    CON=C=S
    (XVI)
    15 20
    2 3 4 5
    worin A,R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H9NR ,
    1
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder guaternäres Ammoniumsalz überführt.
    25 30
  13. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel
    ,1
    A-R2
    CONHR
    35
    worin
    2 5
    A, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    OBiGIiMAL INSFfcCTED
    R ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für
    steht, wobei
    η für 2 steht und
    7 8
    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)
    COCl
    (XVII)
    mit Ethylenamin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
    CONHCH2CH2Cl
    (XVIII)
    umsetzt, die Verbindung (XVIII) mit HNX0, worin X0
    7 8
    für R und R steht, zu einer Verbindung der allge-
    meinen Formel (XIX)
    AR' ^3
    NHCOCH-
    weiter umsetzt und schließlich die Verbindung (XIX) zur Titelverbindung (I) hydrolysiert und gewünschtenfalls in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1 der allgemeinen Formel (I), worin
    2 3 4 5
    A, R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen
    Bedeutungen besitzen und
    R1 für
    -(CH2Jn-N
    steht, wobei
    η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich
    steht und
    7 8
    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX)
    C=N
    (XX)
    mit einem niedrigen Alkanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI)
    HN=C-O(Niedrig)alkyl ,2
    umsetzt und dann die Verbindung (XXI) mit H-NR ,
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII)
    .1
    HN=CNHR
    (XXII)
    umsetzt, und dann die Verbindung (XXII) mit einer
    5 Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert und gewünschtenfalls diese Verbindung in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
    Anspruch 1 der Formel CONHR1
    NH2
    20 worin
    A und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzen,
    3
    R ein Wasserstoffatom bedeutet und
    9R R1 für
    2n
    steht, wobei
    η für 2 steht und
    7 8
    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der 35 allgemeinen Formel (XXIII)
    COO(Niedrig)alkyl 2
    (XXIII)
    mit Ethanolamin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV)
    CONHCH2CH2OH
    (XXIV)
    umsetzt, dann die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) mit Thionylchlorid zur entsprechenden Chlorverbindung umsetzt, die erhaltene Chlorver-
    7 8 bindung mit HNX2, worin X2 für R und R steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXV)
    CONHCH2CH2N-X2
    A-R'
    NHCOCH-
    (XXV)
    umsetzt und schließlich die Verbindung (XXV) mit
  16. 16.
    Alkali zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert und gewünschtenfalls in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel;
    CONHR
    A-R
    worin
    A und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    R ein Wasserstoffatom bedeutet, R für ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrig-
    alkansulfonyl- oder Sulfamylgruppe oder 0
    .6 "
    R -C- steht, wobei
    eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, und
    für
    - (CH2)n-N
    steht, wobei
    η für 2 steht und 7
    R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI)
    CO-Halogen 2
    (XXVI)
    mit zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII)
    CONHCH2CH2Cl
    (XXVII)
    umsetzt, dann die Verbindung (XXVII) mit HNX9, worin
    7 8
    X2 für R und R steht,zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII)
    CONHCH2CH2N-X2
    NHCOCH.
    (XXVIII)
    umsetzt und schließlich die Verbindung (XXVIII) mit Alkali zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert und gewünschtenfalls in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung der folgenden Verbindungen:
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-
    (2-methoxyethoxy)-benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxy-ethoxy)benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)methyloxy]-benzamid,
    4-Amino'5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid,
    4-Amino~2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethyl
    amino) ethyl]-benzamid,
    4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]benzamid,
    4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-
    hydroxyimino)-propan-1-yl]oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-propan-1-yl]oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino) ethy1]benzamid,
    4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]benzamidacetat,
    4-Amino-2-(2-butin-1-yl)oxy-5-chlor-N-^-(diethylamino) ethyl]benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-gO (methylsulfinyl)ethoxy]benzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamid,
    g5 4-Amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl]benzamid,
    -N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentanb
    2-on-1-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid,
    4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-
    hydrazino-2-oxo-ethoxy)benzamid,
    threo-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid,
    erythro-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2~hydroxybut-3-yl)oxybenzamid,
    4AmXnOShIO-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methylamino)-2-oxoethyl]benzamid,
    4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxy-croton-4-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(1,3-
    dioxolan-2-yl)oxybenzamid,
    4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on-5-ylmethyl)oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridinmethyl)oxybenzamid,
    4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-tetra-35
    hydrofurfüryl-oxybenzamid und
    salze.
    -N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)oxybenzamid
    oder deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und quaternäre Ammonium-
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YU (1) YU45726B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
EP2253316B1 (de) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonisten zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Innenohr-Pathologie mit Vestibularisdefiziten
WO2010133663A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
FR1313758A (fr) * 1961-07-25 1963-01-04 Ile De France Nouveaux benzamides substitués et leur procédé de préparation
US3219528A (en) * 1961-07-25 1965-11-23 Ile De France Compositions for treatment of emesis and behavior disturbances
BE692670A (de) * 1966-01-22 1967-07-17
DE1518271A1 (de) * 1963-03-05 1970-12-17 Ile De France Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
GB1395132A (en) * 1972-06-22 1975-05-21 Ile De France Preparation of benzamide derivatives
GB1395131A (en) * 1972-06-20 1975-05-21 Ile De France Benzamide derivatives
GB1409686A (en) * 1972-10-31 1975-10-15 Ile De France Preparation of benzamides
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1441352A (en) * 1973-09-17 1976-06-30 Ile De France Preparation of a benzamide
GB1449524A (en) * 1973-07-24 1976-09-15 Ile De France Preparation of salicylamide derivatives
GB1500105A (en) * 1975-06-10 1978-02-08 Ile De France Substituted benzamides their preparation and compositions containing them
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
FR1313758A (fr) * 1961-07-25 1963-01-04 Ile De France Nouveaux benzamides substitués et leur procédé de préparation
US3177252A (en) * 1961-07-25 1965-04-06 Ile De France Ortho alkoxy and alkylthio-polysubstituted-n-tertiaryamino-alkyl benzamides
US3219528A (en) * 1961-07-25 1965-11-23 Ile De France Compositions for treatment of emesis and behavior disturbances
US3312739A (en) * 1961-07-25 1967-04-04 Ile De France N-(substituted amino alkyl)-2-alkoxysulfamoyl benzamides
DE1518271A1 (de) * 1963-03-05 1970-12-17 Ile De France Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden
BE692670A (de) * 1966-01-22 1967-07-17
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1395131A (en) * 1972-06-20 1975-05-21 Ile De France Benzamide derivatives
GB1395132A (en) * 1972-06-22 1975-05-21 Ile De France Preparation of benzamide derivatives
GB1409686A (en) * 1972-10-31 1975-10-15 Ile De France Preparation of benzamides
GB1449524A (en) * 1973-07-24 1976-09-15 Ile De France Preparation of salicylamide derivatives
GB1441352A (en) * 1973-09-17 1976-06-30 Ile De France Preparation of a benzamide
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1500105A (en) * 1975-06-10 1978-02-08 Ile De France Substituted benzamides their preparation and compositions containing them
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors

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