DE1518271A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden - Google Patents

Description

Dr. W. Kühl

Patentanwälte Talteramm-Aclraiseι Dölln»rp«J*r»t

Τ·1·)οηι 54 61 M

.L

Beschreibung

aOOO Hamburg 86, den

Owplanad· Um

Ib18271 2 7. Apr. 1964

SOCIETE D¹ETUDES SCIENTIPIQOES ET IHDUSTEIELLES

DE L^fILB-DE-PRANCS, Pario /Seine, !Prankraioh

Verfahren Eur Herstellung von substituierten

Aue den franaöaieohen Patentsohrlften 1 159 180, 1 511 und 1 315 758 ist ea bekannt, substituierte H-tartiära Aainoalkylbsmjeajnide herauatellen. Zu dleoeia Swaok wird ein tube ti» tulertes Säureohlorid alt eine» aeyiaattrieoh dieube tituiarten Diamin in ο inen oolchen ^l^ctlonfliatdlwsi uageattet, da«» aioh das Hydroohlorld dta ent·teilenden Bensmalds in rein·» Zuatand« duroh Abfiltrieren oder AbaentrifugitDrea ga>finn«n ll»i»Ä.

Bei weltaren Untersuchungen vurd· nun gefunden, da** wm substituierte BenBamide der allg«««inen ?or*9l

0OHIt(0H₂)_n-H<

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In der

A ein Wasserstoffatom, einen Alkylreet, wie -CH,_f -CgHc, -n-O₃H₇, -IsO-O₃H₇, -U-C^H_{24 + ]f} -iso-C^ _{+ v} oder

einen Rest der allgemeinen Formel -(CH₀)- - U¹C ,

X einen Amino-, Alkylaalno-, Dialkylamlno- oder Aoylaainoreet,

Y ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedermolekularen Alkoxyreat, eine Nitrogruppe, einen Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Acylamino- oder niedermolekularen Äoylreat, eine Mercapto- oder eine SuIfamidogruppe bedeutet,

η den Wert 2 oder 3 hat,

eine der CHp-ßruppen des Restes A oder der Carboxaaiidogruppe naoh Art einer öruppe -CH- verzweigt sein kann, wobei a₀B.

Rc die Methylgruppe bedeuten kann, während

R₁, R₂, R₃ und R^ gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste bedeuten oder

die Gruppen -H^ und/oder -H<T * einen hatörooyolisohen

Ring, wie den Morpholyl-, Piperidyl-, Pyrrolidyl-, M-Alkylplperaxyl- oder H-Alkylsulfonylpiperatylroit, bilden können,

naoh einem neuen Verfahren herstellen kannο

Geoiäss der Erfindung wird zur Herstellung dieser Beneaaide xunäohst p-Amlnosalioylsäure verestert. Dann wird die Aulnogruppe des p-Amlnosalioyloäureesters acetyliert. Hierauf wird dl· Phonolgruppe des acetylierten Derivates mit Hilfe eines geeig-

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BAD ORIGINAL

Heien Alkylierungsmittele, wie eines Alkylhalogenidee, Alkyleulfatee, Benzol» oder Toluolsulfonsäurealkyleeters usw., alkyliert. Anschliessend wird der Substituent in die Stellung Nr. 5 des Kernes eingeführt, die Estergruppe duroh Erhitzen mit einem aeynmietrisoh dieubstituierten piamin in die Aoidgruppe tibergeführt und die Aoetylgruppe durch Hydrolyse abgespalten, εο daea das entsprechende Aininoderivat entsteht■.

Die geioäee der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakologisohe Eigenschaften und können als Neuroleptika, Peycholeptika, starke Anteinetika, Mittel gegen die Seekrankheit, Beruhigungsmittel, Analgetika, kraapflösendeMittel, Antifibrillantien, Antihistaoinstoffe, JuokreiB-mildernde Mittel und hustenreisoildernde Mittel verwenden werden.

Die Verfahrensstufen der Synthese gemäss der Erfindung werden durch das folgende Reaktioneschema erläutert, in welchen} beispielaweise ein Halogenatom ale Suhstituent in die Stellung Hr. 5 dee Kernes eingeführt wird.

-3 «

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COOH

OH

NH,

Alkohol (HOHJ COOH

OOH

Carbonsäureanhydrid R' - CO R¹ - CO COOR

OH

NHCOR'

COOK

HCOR'

Alkyl ierungemittel C ZoB, SO COOR

COR¹

COOR

COR¹

Halogen (Hal), COOR

OA

NHOOR¹

COOR

COR¹

H₂N(CH₂) N<^¹ CONH(GH₂)_nH< OA

NHCOR¹

iCOR¹

Hydrolyse

0NH(CH₂)_nH<V¹ R

OA

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-4—

Die folgenden Beispiels aolLon die Erfindung weiter erläutern, ihran Umfang jedoch nicht beschränken*

Beispiel 1

N-(Diäthylamlnoäthyl)-2-ma thoxy-4--~ainino~5'-ohlorbenBaiBid-di-

hydrochlorid

■Stuf-a A; Herstellung von p-Amlnoaalioylaäureiaathylegter

Bin mit machanisohem Rührer und Rückflusskühler versehener β Litar-Kolbsn wird mit 1875 g abaoluteia Methanol, dann unter Kühlung in kleinen Anteilen mit 970 g 93 5&lger Oohwefeleäure und Bcliliesallch mit 383 g (2,5 Mol) p-Aminosalicylsäure bsaehicku;. Die Suspension wird 5 bie 6 Stunden unter Rühren auf Hüokfluestemperatur erhitzt. Sie Lösung erfolgt zieolioh rasoh» Man kilhl.fe auf 30° C und giesafc daa Geoiaoli unter Rühren in eine Lösung won 975 g waaserfreiein Natriumcarbonat in 12,5 1 Waaoar. Der p-Aifllnosalioylsäureniothylester fällt als fester Niederschlag aus. Er wlrci abgenutaoht, mit Wasser von BuIfat ionen frei gewaaohen und bei 60° C getrocknet. Man erhält 36t g Kriofrallej Pp »■ 119° Cj Ausbeute 86 Jt.

Stufe Bt Herstellung von p-AoetylaniinoBalloylsäuramethylaafcer Ein mit Rührer, Theraoiaetar und Tropftrichter ausgestatteter 2 Liter-Kolben wird mit 361 g (2,16 Mol) p-Aminosalicyl- · säiiremethylester und 725 ml aba ο lute es Alkohol beuch L ο kt. Naoh dom Erwärmen des ziemlich dicken Breies auf 40° C beginnt man, unter Rühren in kleinen Anteilen 225 g (2,16 Mol) Esaigsäureanhydrid zuzusetzen. Der Zusatz des Bsaigaäureanhydrids erfolgt mit solcher Geßchwlndigkeit, dass die Temperatur de» Reaktionsgemleches nicht über 50° C steigt. Die breifömige Hase· löst

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sioh allmählioh, und gegen Ende des Zusatzes doa Anhydride wird die Lösung klar· i/4 Stund» nach des Ende des Zusatzes des Bsslgsäureanhydrlda kristallisiert dar aostyllerte Beter In Fon» eines sehr dicken Kristallbreies aus. Man kühlt auf 20° C₁ as tat 500 ml Wasser zu und glass t das Reaktionagtniaoh in 7 1 Wasser» Man rührt nooh 1 \/2 Stunden, nutsoht die Kristalle dann ab und wäscht auf des FiItor mit 2 1 Wasser. Der filter- , rUokstand wird bei 55 bis 60° G getrocknet. Man erhält 427 g p-Aostylaminosallcylsäuremethylaateri Pp » 152 bi» 153° Cj Ausbeute 94 5*. '

Stufe Ο; Herstellung ron 2-<Metho]cy»4"aootylaiBlnoben£oesäura~ ms thyleatar

Bin mit Rührer und HliokiltisekUhlar versehener 5 Liter-Kolben wird mit 427 g p-Aoatylaailuosailoylsüurefflethyittater und 1500 ml Aoeton beschickt. Das Gemisch wird erhitzt, bis Lösung eintritt (etwa 48° C). Dann werden rasch 276 g (2 Mol) Kaliumcarbonat und anschllessend 277 g (2 Hol f 10 ^Dimethylsulfat zugesetzt· Man erhitzt das Geralsoh weiter bis zuo Sieden, worauf das Gemisch sehr rasch eino äueearst dicke Könaioteno an~ niamt und sioh nur noch sehr aohwer rühren lässt. 15 Minuten naoh dem Zusatz des plmethyloiilfate^ wird das RöaktionsgeBisoh flüssig. Man β rhi tat weitere 15 Stuziden auf RUokfluae temperatur. Dann destilliert man 1,200 1 Aoeton ab, ktihlt den RUokstand auf 50° 0 und verdUnnt mit 2,500 1 Wasser. Hierbei fällt der 2-Methoxy-4-aoetylamlnob9n3oe0äuranethyieeter aus. Msh läset übernaoht stehen, nutsoht dan Niederschlag ab und wäscht ihn neutral* Der PiIterrüokatand wird bei 55 bis 60° C getrooknet.

₆ ■_ ; ■ ÖAD ORIGINAL

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Man erhält 348 g Produkt; Fp = 127° C; Ausbeute 78 £.

Stufe D: Herstellung von 2-MethQxy"4~acetylemino-5~ohlorbsnzoeaäuremathylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungarohr rereehener 3 Liter-Kolben wird mit 348 g 2~>Methoxy-4~aoetylaiDinobenzöesäuremisthyXeatsr und 1800 ml Essigsäure beschickt. Zweoka Herstellung einer Lösung wird das Gemisch auf 30° C erhitzt. Dann kühlt man auf 15° C und leitet bei 15 bis 20° C Chlor ein. Wenn die Gewichtszunahme 112 g (1,56 Mol) beträgt, wird dao Einleiten τοη Chlor unterbrochen. Das Reaktionsgemisoh wird in 19 1 Wasser gegossen und der Niederschlag 1 Stunde stehen gelassen, dann abgenutscht und mit Wasser frei von Chlorionen gewasohono Nach dem Trocknen bei 60° C erhält man 345 g 2-Meth©xy-4-aoetylamlno-5«chlcrbenzoesäuremethylester| Pp « 153° C; Ausbeute 86 #<>

Stufe Er Herstellung γοη N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-aoetylainino-5-chXorbenzaiiiid

Ein mit einem Rührer und einer 30 cm langen Deetillierkolonne nach Vigreux ausgestatteter 5 Liter-Kolben wird Bit 345 g 2-Motho3ty-4 -aietylsaiino-S- clilorbeneoeefturemethyleBterf 670 ml Xylol und 156 gΝ,Ν-Diäthyläthylendiamin beeohiokt. Die Reakticneteilnehmar gehen teilweiee in Löeungo lach den Zuaati τοη 67 g Aluminiumisopropylat wird das Gemisoh aHmählioh derart sum Sieden erhitzt, dass die Temperatur am Kopf der Kolonne zwischen 65 und 80° C bleibt (Siedetemperatur des areotropen Gemische a aus Xylol und Methanol = 63 bis 65° 0). In 2 1/2 Stunden werden 85 ml Destillat aufgefangen, die 50 ml Methanol tntepre-

• -..■■ ..-■-■ ■«. 7 ,» ■

■ i-^: . 009851/2262

chen. Ansehlieosend destilliert man im Verlaufe von 1 1/2 Stunden eine bei 155° C übergehende Fraktion ab (Xylol), worauf man das Gemisch erkalten läset. Hierbei erfolgt Kristallisation, Man nimmt in 1600 ml Wasser und 400 ml konzentrierter Salzsäure auf, wobei fast vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert. Die Xylolschloht wird dekantiert und die wässrige Lösung mit überschüssiger 30 #iger Natronlauge (600 ml) ausgefällt. Die ausgefällte Base wird kalt abgenutsoht und mit Wasser gewaschen, Das Produkt wird sofort der Hydrolyse unterworfen.

Stufe F: Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino- 5-ohlorbengamid

Das Rohprodukt der letzten Verfahrensstufe wird mit 1340 al konzentrierter Salzsäure und 2200 ml Wasser versetzt. Dae Gemisch wird 1 1/2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt« Dann erhitzt man das Reaktionsprodukt nooh 10 Minuten mit 2 oder 3 g Tierkohle zum Sieden. Hierauf wird das Genisoh gekühlt und filtriert. Die filtrierte Lösung wird bis zur alkalischen Reaktion gegen Phenolphthalein mit Natronlauge versetzt. Dor dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abgenutsoht und alt Wasser von Chlorionon frei gewaschen. Man erhält 260 g N-(Diäthyl~ aminoäthyl)-2~methoxy-4^raamino-5-chlorbeneaaidi Fp « 144° C; Gesamtausbeute der Stufen E und F * 65 £.

Stufe Gt Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-^-chlorbenzamid-dihydroohlorld

Die in der Verfahrenestufβ F gewonnenen 260 g Ba«t werden in 600 ml siedendem absolutem Alkohol gelöst. Die geringe Menge

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BAD ORIGINAL

unlöslichen Rückstandes wird abfiltriert «> Man wäscht mit 200 ml Alkohol und setzt eine lösung von 73 g trockenem Chlorwasserstoff in 250 ml absolutem Alkohol und 20 ml Wasser zu. Nach 1/2-etündigem Stehenlassen wird die Kristallisation einge leitet. Der kristalline Niederschlag wird kalt abgenutscht, sorgfältig mit 200 ml Alkohol gewasohen und bei 40° C getrockne to Man erhält 285 g N-(Mäthylarainoäthyl)-2~methoxy-4~amino-5~ehlorbenzamid-dihydrochloridf Fp = 136 bis 137° 0.

Beispiel 2

ethozy~4
ehlorid

Dio Stufen A, B und C sind die gleichen, wie im Beispiel 1 beschrieben.

Stufe Dt Herstellung von 2~Metho:xy~4=aeetylamino-5-brom··· benzoesäuremethylester

Ein mit Rührer, !Thermometer und Tropftrichter versehener 2 Liter-Kolben wird mit 117 g (0,524 Mol) 2-Methoxy-4-aoetylaminobenzoesäuremethylester und 585 ml Essigsäure beschickt. Man erwärmt auf 40° O,bis vollständige Lösung eingetreten 1st, und kühlt dann auf 15° C. Zu der trüben Lösung werden innerhalb einer Stunde unter Innehaltung einer Temperatur zwischen 15 und 20° 0 87 g Brom (0,524 Mol ψ 4 # Überschuss) zugetropft. Es findet eine schwache Bromwasserstoffentwicklung statt, und etwa in der Mitte der Reaktionsdauer kristallisiert das Bromderivat aus. Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch in 5»850 1 Wasser gegossen, der Niederschlag abgenutsoht, mit Wasser von Bromionen frei gewaschen und im Trockenschrank bei 40° C getrocknet.

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Man erhält 152 g 2-Methoxy-4-aoetylainino-5-broiBbenzoeeäuremethylester; Fp » 174° C; Ausbeute 96 Jt.■

Stufe E: Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amiuo-5-brombenzamid .

Ein mit Rückflusskühler versehener 2 Liter-Kolben wird nit 152 g 2-Methöxy"4~aoetylamino-5-brombenzoesäuremethyleeter_t 460 ml Äthylenglykol und 174 g (dreifache Menge der Theorie) N,N~Difithyläthylendiamin beschickt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoff im ölbad auf 120° C erhitzt. Beim Beginn dee Erhitzens tritt vollständige Lösung ein. Nach 2 Stunden wird das heisa© Reaktionsgemisoh ohne Kühlung in einen mit Rückflusskühler ausgestatteten 5 Liter-Kolben überführt und »it 460 ml zuvor auf 95 bis 100° C erhitzter. 2»5n Natronlauge versetzt. Man erhitzt 30 Minuten unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur. Es bilden sich zwei Schichten, von denen eich die ölige Aminschicht am Boden des Kolbens absetzt. Beim Rühren unter Kühlung erstarrt diese Schicht· Das Gemisch wird mit 460 ml Wasser verdünnt und noch 1/4 Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abgenutaoht, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 140 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2~}|nthoxy~4"amino-5-"brombenzaaid; ?P ^β 149° Oj Ausbeute 81 ^.

Stufe Vt Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoaty-4-amino-5-brombenzamid-dihydroohlorld-monohydrat

140 g der in Stufe 13 erhaltenen Base werden in 420 ml Alkohol in der Nähe des Siedepunktes gelöst. Die trübe Lösung wird rasch filtriert, auf 50° C gektthlt, wobei sie teilweise

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kristallisiert, und mit einer Lösung von 30 g trockenen Chlorwasserstoff in 120 ml absolutem Alkohol und 10 ml Wasser versetzt. Hierbei findet vollständige Lösung statt. Man kühlt auf 20° C, wobei die Kristallisation beginnt» Hach dem Stehenlassen übernaeht im EieBchrank wird der Niederschlag abfiltriert, auf dem Filter mit TO ml absolutem Alkohol gewaschen und bei 40° 0 getrocknet. Man erhält 132 g Dihydroohlorid, welches mit 1 Mol KriBtallwa8eer kristallisiert; Pp »134 bis 136° C; Ausbeute 74 *.

Beispiel 3

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-äthoxy-4-amino~5-ohlorbenBamid-hydro- - ohlorid

Die Stufen A und B sind die gleichen, wie im Beispiel 1 besöhrieben.

Stufe Ci₁-' Herstellung von 2-Äthoxy~4-aQetylaminobenjBoeeäure-

methylester 'j -*·;-' ;

Ein mit Rührer, RUokflueβkühler und Theraometer versehener 3 Liter-Zweihallkolben wird mit 180 g (0,86 MpI) p-Aiainoealioylsäuremethylester und 645 ml Aceton besohiokt. Man erwärmt auf 40° C, bis eine klare Lösung entstanden ist. Naoh raschem Zueats von 119 g (0,86 Mol) wasserfreiern Kaliuaoarbon*t und 146 g (0,86 Mol + 10 1» Überschuse) Diäthyleulfat wird das Genieoh 19 Stunden auf Rüokflusetemperatur erhitst. Sann werden 400 ml Aceton abdestilliert_r worauf das Produkt kristallisiert. Me gekühlte Lösung wird mit 2,500 1 Wasser vereetet und der Niederschlag abgenutsoht und auf dem Filter mit Wasser gewasohen. Man

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erhält 198 g 2-Athoxy~4~acetylaminobenzoeeaureraethylester; Fp ■ 145° C| Auebeute 97 #«

Stufe S: Herstellung von 2~Ithoxy~>4-acetylamino-5-onlorbanzoesäuremethyleater

Ein mit Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestatteter 6 Liter-Zweihalskolben wird mit 198 g 2-Äthoxy-4-aoetylaniinobenscesäuremethylester und 2,400 1 Essigsäure beschickt. Man erwärmt auf 40° C, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Bann kühlt man auf 15° C und leitet bei dieser Temperatur Chlor ein, bis die Gewichtszunahme 60 g beträgt. Dies dauert 1/2 Stunde. Das Reaktionsgemisch wird in 24 1 Wasser gegossen und der Niederschlag abgenuteoht, mit Wasser frei von Chlorionen gewaschen und im Trockenschrank bei 40° C getrocknet» Man erhält 191 g 2-Äthoxy-4-aoetylamino-5-chlorbenzoeeäuremethylester; Fp » 142° C| Ausbeute 83 #.

Stufe E: Herstellung von N-(Diäthylaainoäthyl)-2-äthoxy-4-as)ino~5~chlorbenzafflid

Ein mit Rückflusskühler versehener 3 Liter-Kolben wird Bit 191 g 2-Äthoxy-4-aoetylamino-5-chlorbenzoesäurenethyleeter, 640 ml Äthylenglykol und 243 g (dem Dreifachen der theoretischen Menge) N»N-Diäthyläthylendiamin beschickt. Man erhitst 2 Stunden und 15 Minuten im Ölbad auf 120° 0 und glesst das Reaktionsgemisch in einen 5 Liter-Kolben um, in welchem es mit 640 ml zuvor auf 95 bis 100° C erhitzter 2,5n Natronlauge versetzt wird. Es fällt ein sehr voluminöser Niederschlag aus, und man erhitzt weiter 1/2 Stunde auf Rüokflusstemperatur. Naoh dem

ORiGfNAt

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Kühlen wird das Gemisoh mit 640 ml Wasser verdünnt und der Niederschlag atgenutsohtj mit Wasser neutral gewasohen und im Trok kensehrank bei 40° 0 getrocknet« Man erhält 191 g N-(Diäthylaminoäthyl)~2-ä1:hoxy"4-=a!nilio-5«ohlor"benzaniid; Pp »151 bis 152° C; Ausbeute 86,5 #»

Stufe P: Herstellung von N-(Mäthylaminoäthyl)-2~ätho 4~axBino~5~ahlorbenzamld~hydroohlorid

Geinäss Stufe G des Beispiels 1 erhält man aue der in · Stufe K diaboβ Beispiele gewonnenen Bate das entsprechende Hydrochloride Pp « 175 bis 180° C (zers.)·

Beispiel 4 N-. (Biäthylaminopropyl )-»2~methoxy-4~ainino-5-ohlorbeniaaid

Die Stufen A, B, 0 und D werden gernäea Beispiel 1 durohge-

führt»

Stufe E; Herstellung von N-(Diäthylaffiinopropyl)-2-metlioiy-4-i5hlbid

In einem 2 Liter-Kolben wird ein Gemisoh aus 78 g (0,3 Mol) 2-Methozy~4-aoetylamino~5'-ohlorben8oe8äur«B*th9rleeter» 78 £ (0,6 Mol) Diäthylaminopropylaoln und 235 ml Xthylenglyirol 3 Stunden im ölbad auf 100° 0 erhitzt. Die warme Lösung wird-Bit 240 ml siedender 2,5n Natronlauge vereetst. Man erhitst 30 Minuten' auf Rückflusstemperatur und verdünnt mit 2 1 Wasser. Da· auekrietalliBierte Benzamid wird abgenuteoht und reiohlioh mit Wasser gowasoheno Man erhält 70 g N-(DiäthylaminQpropyl)-2-methoxy~4~anjino-»5-chlorberiBainidi Pp.« 79 bis 80° 0; Ausbeute 74 ^

Baso liefert ein Monohydroohlorid) Pp - 188 bis 109° 0.

BAD OFHGiNAL

- 13 «.'.■■■■■■

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Beispiel 5

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzaraid-hydro- _________ ohlorid

Die Stufen A, B und C werden gemäss Beispiel 1 durchgeführt.

Stuf® D; Herstellung von 2-Metnoxy«4-acetylanino-5-nitrobenzoesäuremethylester

In einem mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausge-, statteten 2 Liter-Kolben werden 223 g (1 Mol) 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäuremethylester in 337 g Eeaigeäureanhydrid unter achwaohem Erwärmen gelöst. Man kühlt auf 15° 0 und tropft unter Rühren eine Lösung von 106 g rauchender Salpetersäure (Dichte 1,49) in 75 ml Essigsäure zu. Die Temperatur wird auf 40° C gehalten. Während der Umsetzung kristallisiert das Nitroderivat aus. Nach beendetem Zusatz der Säure wird das Gemisch noch 1/2 Stunde gerührt, dann gekühlt und in 5 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgenutecht, mit Wasser gewaeohen und getrocknet. Man erhält 183 g 2-Methoxy-4-acetylanino-5~ nitrobenzdesäuremethylester; Ausbeute 68^.

Stufe Et N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid

Ein 3 Liter-Kolben wird mit 183 g 2-Methoxy-4-aoetylamino-^-nitrobenzoesäuremethylester, 540 g Xthylenglykol und 237 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin beschickt. Das Gemisch wird 100 Stunden auf 45° 0 erhitzt. Dann wird der Kolben in ein ölbad von 100° C überführt, und es werden 520 ml zuvor auf 95° C erhitzte 2,5n Natronlauge zugesetzt. Nach weiterem 1 1/2-stündigem Erhitzen auf 100° C hat sich das Gemisch verflüssigt. Nan

„ 14 . 8AD ORIGINAL

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nimmt in 600 ml Wasser auf und kühlt, wobei die Verbindung auekristallisiert. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaoohen, biß das Waechwaseer nicht mehr alkalisch reagiert, und bei 50° C getrocknet. Man erhält 95 g H-(Diätbylftminoäthyl)-2~roethoxy~4^aMno~5-nltrobenzaBiid$ ϊρ » 208 bis 209° Oj Ausbeute 45 #·

Stufe P* Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4~ • amino-^-nitrobenzamid-hydroohlorid

Aus der in Stufe E gewonnenen Base erhält man naoh dem Verfahren der Stufe G des Beispiels 1 das Monohydroohlorid; Pp « 178 bis 179° C

Beispiel 6

K-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4,5-diaminobenzamid-dihydro-

Aus dem in Stufe £ des Beispiels 5 gewonnenen N~(Diäthylamino&thyl)-2-methox7-4~amino-5-nitrobenzamid erhält man durch katalytische oder durch chemische Reduktion K-(Diäthylaminoäthyl )-2~methoxy--4,5-diaminobenEamid, desieh Dihydroohlorid unter Zersetzung bei 190 bis 191° Cschmilzt.

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Claims (1)

1. Patentansprtioh

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Ben«amiden der allgemeinen Formel

   CONH(CH,

   in der

   A ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, wie -CH*, -n-CjH₇, -ieo-σ^Ηγ, -H-CH₂. _{+ 1} oder -ieo-C H_{g + 1} oder

   einen Keet der allgemeinen Formel

   )_n-K

   X einen Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Aoylaminoreet

   und .

   Y ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedermolekularen Alkoxyreet, eine Nitrogruppe, einen Amino-, Alkylamino-, Dialkylanlno-, Acylamino- oder niedermolekularen Aoylrest, eine

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   ■A

   Mercapto- oder eine Sulfamldogruppe bedeutet, ·

   η den Vert 2 oder 3 hat, eine der CH₂-OrUpPOn des Restes A. oder der Carboxainidogruppe nach Art einer Gruppe -CH- verzweigt sein kann, wobei B.B.

   Rc die Methylgruppe bedeuten kann, während R₁, R₂, R* und R^ gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste bedeuten oder .

   die Gruppen -N(^ und/oder -^C einen haterooyolieohtn

   ^R2 ^R4

   Ring, wie den Morpholyl-, Piperidyl-, !»yrrolidyl-, N-Alkylpiperaayl- oder H-AlkylsulfonylpiperazylreBt, bilden können, dadurch gekennzeichnet * das β man p-Aminos^alioylsäure verestert, eodann die Aminogruppe aoetyliert, die Phenolgruppe alkyliert, einen Subetituenten in die Stellung Nr. 9 des Kernes einfuhrt (z.B« durch Halogenieren, Hitrleren usw.), die Estergruppe durch Erhitzen mit einem asymmetrisch substituierten Diaoin amidiert und Bchliesslloh die Acetylgruppe von der Aminogruppe abspaltet*

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