SE502926C2 - Farmakologiskt aktiva substituerade bensamider - Google Patents

Farmakologiskt aktiva substituerade bensamider

Info

Publication number
SE502926C2
SE502926C2 SE8503207A SE8503207A SE502926C2 SE 502926 C2 SE502926 C2 SE 502926C2 SE 8503207 A SE8503207 A SE 8503207A SE 8503207 A SE8503207 A SE 8503207A SE 502926 C2 SE502926 C2 SE 502926C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
amino
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
SE8503207A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8503207L (sv
SE8503207D0 (sv
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8503207D0 publication Critical patent/SE8503207D0/sv
Publication of SE8503207L publication Critical patent/SE8503207L/sv
Publication of SE502926C2 publication Critical patent/SE502926C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

15 20 25 30 35 502 926 I själva verket utföres screening för potentiella antiemetiska medel typiskt via tester, som är avsedda att bestämma dopaminergisk blockering, exempelvis spiperonbindningstest in vitro och apomorfinemestest på hundar. Som en följd av den dopaminergiska anta- gonismen och/eller depressiva verkan på det centrala nervsystemet har kända antiemetiska medel icke önsk- värda biverkningar såsom sedation, dystoniska reaktioner, diarrë och akatisi.
Vi har överraskande funnit en grupp substituerade antiemetiska bensamid-medel med hög verkanspecifici- tet, vilka icke är dopaminergiska antagonister och vilka är fria från de icke önskvärda biverkningarna hos de för närvarande kända antiemetiska medlen.
En utmärkt modern översiktsartikel avseende de på olika sätt substituerade bensamiderna och deras farma- kologiska aktiviteter återfinns i "Chemical Regula- tion of Biological Mechanisms", A. M. Creighton och S. Turner, redaktörer, Royal Society of London (1982), i det kapitel som har rubriken "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" av M.S. Hadley (sid 140-153).
Det anges att denna klass av föreningar definieras medelst formlerna www-NR, f '\ t ooNH ' _ 'llæ Och I, -1\\~_../'N R \flUTYL : (ÅJTYL CDCFQ \\ ~ ø I, \\ I' . i vilken arylringen vanligast är fenylringen och där "en metoxigrupp i orto-ställning i förhållande till bensamidgruppen praktiskt taget alltid är närvarande".
Det framhàlles att de olika verkningarna av de substi- 10 15 20 25 30 35 502 926 tuerade bensamiderna kan anses vara en följd av att föreningarna är dopaminantagonister.
Representativa patent tillhörande teknikens stånd- punkt och som avslöjar N-substituerade bensamider med olika substituenter på fenylringen innefattar följande.
Det amerikanska patentet 3 219 528, beviljat den 23 november 1965, avslöjar substituerade bensamider med formeln CONHW-V BA 2 X Y //'R1 vari V är -N eller -N,_\L \\\R2 \_/ där R1 och R är alkyl, L är syre, metylen!ehler'NR, k) där R är väte, alkyl eller alkylsulfamoyl; W är alkylen; A är alkyl; B är svavel eller syre; och X, Y och Z är väte, halogen, alkoxi, nitro, amino, alkyl~ amino, dialkylamino, lägre acyl, lägre acylamino, cyano, alkylmerkapto, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, di- alkylsulfamoyl eller halometyl. Föreningarna är apo- morfinantagonister och anges vara antiemetiska medel; De amerikanska patentet 3 177 252, beviljat den 6 april 1965, och 3 312 739 beviljat den 4 april 1967, är besläktade och har liknande innehåll.
Det brittiska patentet 1 500 105, som publicerades den 8 februari 1978, avslöjar substituerade bensamider med formeln 10 15 20 25 30 35 502 926 co-NH-W-B 0A Y vari A är väte, C1_5-alkyl eller C2_5-alkenyl; X är väte, C1_5-alkoxi, C2_5-alkyl, C2_5-alkenyloxi eller 1_5-alkyl, C1_5-alkoxi, amino eller substituerad amino; Z är C2_5-alkenyl; Y är väte, halogen, nitro, C väte, halogen, C1_5-alkoxi, Cå_5-alkylsulfonyl eller 2NR1R , där R1 och R2 eller olika och är väte eller en C1_5-alkylgrupp, eller 1 2 -NR R håller ytterligare en heteroatom; W är en rak eller grenkedjig C1_5-alkylengrupp; B är -NR3R4, där R3 C1_5-alkyl och R4 är C1_5-hydroxialkyl, eller B är en kvävebunden heterocyklisk ring, som eventuellt inne- en grupp med formeln -SO är lika är en heterocyklisk ring, som eventuellt inne- är håller en andra kväveatom och eventuellt har en substi- tuent, eller B är en racemisk, högervridande eller vänstervridande heterocyklisk ring med formeln (CH2)m *v R vari R är C1_5-alkyl innehållande en reaktiv funktion såsom hydroxi, merkapto, oxo, tioxo, oxa eller tia; och m är 1, 2 eller 3; och syraadditionssalter, oxi- der och kvartenära ammoniumsalter därav. Föreningarna anges vara apomorfinantagonister och ha värdefulla terapeutiska egenskaper, i synnerhet som antiemetika.
Det amerikanska patentet 4 207 327, som beviljades den 10 juni 1980, avslöjar föreningar med formeln 10 15 20 25 30 35 502 926 2 n comæ-få m3 > n å* vari R är alkyl, cykloalkyl eller fenylalkyl; R1 är elkyl, eykleelkyl eller fenylelkyl; 1:2 är väte, 3 är hydroxi, cyano, nitro, alkyl eller fenyl; och R amino, fluor, klor, brom, trifluormetyl, alkyl, alk- oxi, sulfamoyl eller acetamido och varje R3 kan vara lika eller olika. Föreningarna anges ha antiemetiska och magsäckstömmande egenskaper.
Det amerikanska patentet 3 966 957, som beviljades den 29 juni 1976, avslöjar substituerade bensamider med formeln :fl CON ?W~Z uzzan vari R är cykloalkyl, fenyl eller fenylalkyl; R1 är väte, C1_8-alkyl eller fenyl; R2 är halogen, alkyl, alkoxi, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, mer- kaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxi, bensyloxi eller trifluormetyl; och n är O-3; och substituerade tiobensamider med formeln RJ.
I CSN W*fiZ 10 15 20 25 30 35 502 926 vari R är cykloalkyl; R1 är väte eller C1_8-alkyl; R2 är nitro, amino, halogen; sulfamoyl eller alkoxi; och n är 0-3; och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav. Det amerikanska patentet 3 963 745 är besläktat och har ett i huvudsak identiskt innehåll.
Föreningarna anges vara apomorfinantagonister och vara användbara som antiemetika. Vissa av föreningarna anges reducera katalepsi hos råttor.
Fullständig beskrivning Föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln comml 2 -n vari R3 är väte eller, när R4 och RS vardera är väte, kan vara lägre alkoxi; R4 är väte, amino eller lägre alkoxi; R5 är väte, klor, brom, fluor, trifluormetyl, lägre alkyltio, lägre alkansulfinyl, lägre alkansulfonyl, O sulfamyl eller R6-g-, eller R4 och R5 sammantagna kan vara -HN-N=N-; R6 är lägre alkyl, lägre alkenyl eller lägre alkyn¥l;, R1 är 7 Rio eller R - (C112) -N/ n 502 926 n är ett heltal från 1-4; R7 och RB är lika eller olikä och är lägrfe' alkyLflägre alkenyl, lägre alkynyl, 5 (CH2)n- eller I (CH2 n- , R RJ. 10 n” är väte eller lägre elkexi; RH är väte, halogen, hydroxi, lägre alkyl eller lägre alkoxi; (O 1~)P A är syre eller -S-; 15 Rz är 12 12 -CH _ 11 Rlz X ocazcnzon _, -Cncazokll ' _% c/ I 20 Rl3\Rl4 12 14 R R 12 så ':C_ *ag :en ( :fn 13 N ' _ ° CH ) _ ' n I 2 m f CH(CH 3 25 OR RBXL/ 2%; 12 °_N 12 R / \ eller ç 30 -å-cn . -u z . -CHZ \\ R” -q-çfl-çfl-fll4 *13 \__/ 19 RIB ORZI ORZO 35 10 15 20 25 30 35 502 926 X är syre, svavel eller =NOR16; (ö) ~ .. 1* P Z ar -(CH2)p-, O, N eller -S-; 0 ( ) 9 0 R9 n u N 3 ar 'NfiCfigf -ê-pr-'Ra -b/R , -g-N/ N \ ' I “Gå ) : 9 \\ 9 _z/ 2 I R R pyridyl eller oxazolidinyl; m är 2 eller 3; p är 0, 1 eller 2; q är ett heltal från 0 till 4; r är 2 eller 3; R9 är väte eller lägre elkyl; R11, R12, R13, R15 och R16 är lika eller olika och är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, (lägre alkoxi)(lägre alkyl), cykloalkyl innehållande 5-7 kolatomer eller 11 n med det förbehållet att, när R11, R15 eller R16 är lägre alkenyl eller lägre alkynyl, den omättade kol- atomen icke kan vara direkt bunden till en syre- eller kväveatom; R14 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, hydroxi, lägre alkoxi, lägre alkenyloxi, (lägre alkoxikarbonyl) (lägre alkenyl), hydrazino, acetylhydrazino, tienyl, fenyl, ll n\\\\ N_ eller (CH2) _ 12/” “ R lv 10 15 20 25 30 35 502 926 R18 och R19 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl; _ R20 och R21 vardera är väte eller sammantagna repre- senterar \ / JC/ eller CB27C\ 7 a3c \ca3 BBC CH: eller R12 och R13 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna kan bilda en mättad ring med 5-7 atomer, vlken eventuellt innehåller minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/eller kväve; eller R12 och R14 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna kan bilda en mättad eller omättad ring med 5-7 atomer, vilken eventuellt innehåller minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/eller kväve; eller R14 och R15 tillsammans med de kol- och syre- atomer till Vilka de är bundna kan bilda en 3- till 7-ledad mättad syrehaltig ring; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydra- ter, solvater eller kvartenära ammoniumsalter därav.
En mera föredragen grupp av föreningarna med formeln I är sådana med formeln comml ø-nz I 3 c1 R “H2 vari H U H 5 U U R3 ar vate eller, nar R4 och R vardera ar väte, kan 10 15 20 25 30 35 502 926 vara lägre alkoxi; R är 7 R -(cfl ) -N/n eller 2 n R8 n är ett heltal från 1 till 4; ~0 R7 och RB är lika eller olika och är lägre alkyl, lägre alkenyl eller lägre alkynyl; pyridyl eller oxazolidinyl; m är 2 eller 3; p är O, 1 eller 2; R10 är väte eller lägre alkoxi; R2 är R12 R12 TIZ X | I -CHOCH2CH20R1l , -CHCH2ORl1 , -C-C44; ¿13“\\R14 R12 ///IRI4 ?12 12 9 -C--Q::::R , -f- (CH2)m , -CH(CH ) B 2 <1 E13 oRls R1§\o §12 /__\ *512 Q__§q l 1512 8 eller - 14 C-CN -N 2 - R -C-- -- -- - '13 ' \ / V '13 (5521 çnzo R ' R R19 R OR OR X"är syre, svavel eller =NOR16; (25 Z är -(CH2)p-, O, N eller -S-' o (o) 129 R9 _. U 9 T P 9 /, I? / ß \ B ar -NHcR , -s-R , -N , -c-N , -ç (C52) \\R9 \\R9 \\ \ø// l H 10 15 20 25 30 35 11 502 926 q är ett heltal från 0 till 4; r är 2 eller 3; 'l R9 är väte eller lägre alkyl; R11, R12, R13, R15 och R16 är lika eller olika och är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, (lägre alkoxi)(lägre alkyl) eller cykloalkyl med 5-7 keietomer, med det förbehållet ett, när R11, R15 eller R16 är lägre alkenyl eller lägre alkynyl, den omättade kolatomen ej kan vara direkt bunden till en syre- eller kväveatom; R14 är väte, halogen, lägre eikyl, lägre eikenyl, lägre alkynyl, cykloalkyl med 5-7 kolatomen, lägre alkoxi, hydroxi, lägre alkenyloxi, hydrazino, (lägre alkoxikarbonyl)(lägre alkenyl), acetylhydrazino, tie- nyl, fenyl, fenyl(lägre alkyl) eller R18 och R19 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl; R20 och R21 vardera är väte eller sammantagna repre- senterar \\ ff \ 2/ C eller CH-- ; C/,/ \\\ 2 \ H3 -CH3 H3 CH3 eller R12 och R14 tillsammans med de kolatomer till vilka de är bundna kan bilda en mättad eller omättad ring med 5-7 atomer, vilken eventuellt innehåller minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/eller kväve; eller R14 och R15 tillsammans med de kol- och syre- atomer till vilka de är bundna kan bilda en 3- till 7-ledad mättad syrehaltig ring; 12 502 926 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, solvater eller kvartenära ammoniumsalter därav.
En ytterligare mera föredragen grupp av förening 5 med formeln I är sådana med formeln R? C0NHCH2C82N\\ 10 8 -R2 R Cl "H2 15 vari R7 och R8 är lika eller olika och är etyl eller metyl; R2 är 20 Rl2 X -oa ocn cn ann -cn ca can . -ÉHC/ , - HCN - 2 2 2 ' 2 2 \\R14 :9 ?12 R14 2 C»-ä 18 25 -te- 11-119 , -cnzçazsng , -cazvn eneI-cnz-CH-CH ORIS R19 \b H3C CH3 U 16 30 X ar syre eller =NOR ; R9 är väte eller lägre alkyl; 11 12 15 16 N _ _ U R , R , R och R ar lika eller olika och ar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, (lägre alkoxi)(lägre alkyl) eller cykloalkyl med 35 5-7 koietemer med det förbehållet ett, när RM, R eller R16 är lägre alkenyl eller lägre alkynyl, den omättade kolatomen ej kan vara direkt bunden till en 15 10 15 20 25 30 35 13 502 926 syre- eller kväveatom; RW4 är väte, halogen, lägre akyl, lägre alkexi, hydrexl, hydrazino, (lägre alkoxikarbonyl)(lägre alkenyl), acetyl- hydrazino, tienyl, fenyl, fenyl(lägre alkyl) eller R11 \ ,/N- 7 R12 n'8 een R"9 är lika eller olika een är väte eller metyl; eller R12 och R1 vilka de är bundna kan bilda en mättad eller omättad ring med 5-7 atomer, vilken eventuellt innehåller 4 tillsammans med de kolatomer till minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/eller kväve; eller R14 och R15 tillsammans med de kol- och syre- atomer till vilka de är bundna kan bilda en 3- till 6-ledad, mättad syrehaltig ring; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydra- ter, solvater eller kvartenära ammoniumsalter därav.
Speciellt föredragna föreningar med formeln I är 4-amino-5-klor-N-[ï-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoxietoxi)- bensamid, 4-amino-5-klor-N-[ï-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroxietoxi)- bensamid, 4-amino-5-klor-N-jëídietylamino)etyl]-2-(2,2-dimetoxi- etoxi)bensamid, 4-amlne-5-kler-N-¿ï«aiety1amine)etyl]-2-[12-metexletexl)- metyloxifbensamid, 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-(2-propanon-1- yl)-oxibensamid, 4-amino-2-bensoylmetyloxi-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- bensamid, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxi-5-klor-N-[2-(dietylamino)- etyl]bensamid, 10 15 20 25 30 35 502 926 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxi-N-[2-(dietyl- amino)etyL7bensamid, _ 4-amino-5-klor-N-[7-(dietylamino)etyL]-2-(5-hexen-2- on-3-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyL]-2-[Y2-hydroxi- imino)propan-1-yL]oxibensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyL]-2-[(2-metoxi- imino)propan-1-ylfoxibensamid, 4-amino-5-k1or-N-[2- (diecylamino) ecylJ-z- (z-hydroxi- propan-1-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-2-cyanømetyloxi-N-[2-(dietylamino)etyL]- bensamid, 4-amino-2-(karboxamidometyloxi)-5-klor-N-[?-(dietylamino)- etyL]bensamid-acetat, 4-amino-2-(2-butyl-1-yl)oxi-5-klor-N-[2-(dietylamino)- etyL]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[2-(metyl- sulfinyl)etox;]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyL]-2-(pentan-2-on- 3-yl)oxibensamid, 4-amino-2-(2-butanon-1-yl)oxi-S-k1or-N-[2-(dietylamino)- etyL]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyL]-2-(pentan-2-on- 1-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxi-N-(2-dietylamino- etyl)bensamid, 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyL]-2-(2-hydrazino- 2-oxo-etoxi)bensamid, treo-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamin0)etyL]-2-(2-hydroxi- but-3-yl)oxibensamid, erytro-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2- hydroxibut-3-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyL]-2-[É-(metylamino)- 2~oxoetoxi]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-(etyl-3-metoxi- kroton-4-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(1,3-dioxolan-2- yl)oxibensamid, 10 15 20 25 30 502 926 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyl]-2-(oxazolidin)- 2-on-5-ylmetyl)oxibensamid,' 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-pyridino- metyl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-N-[ï-(dietylamino)etyl]-2-tetrahydrofur- furyl-oxibensamid och 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoxietoxi- etylïoxibensamid, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, solvater och kvartenära ammoniumsalter därav.
Inom ramen för uppfinningen faller även samtliga möjliga optiskt och geometriska isomerer av föreningarna med formeln I och tautomera former därav, när sådana före- ligger. Enligt en annan aspekt avser föreliggande upp- finning förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I och antiemetiska och/eller gastrokinetiska kompositioner, som innehåller minst en förening med for- meln I som aktiv beståndsdel.
Föreningarna med formeln I kan framställas via flera förfaranden. Vid det föredragna förfarandet, som visas i reaktionsschema 1 nedan, omsättes en förening med for- meln II med en förening med formeln R2-L (där L är en konventionell utträdande grupp) i närvaro av en bas som ett syrabindande medel, för framställning av föreningar med formeln I.
Reaktionsschema 1 1 CONHR - courml 2 An R2_L AR bas- s 123 Rs :<3 R 4 4 n R 10 15 20 25 30 35 502 926 Lämpliga utträdande grupper L_är välkända för fack- mannen och innefattar exempelvis klor, brom, jod, metansulfonyl, toluensulfonyl och liknande. Basen kan vara en mild sådan såsom kaliumkarbonat, natriumkarbo- nat, magnesiumsulfat eller en kvartenär ammoniumhydroxid såsom tetrabutylammoniumhydroxid eller bensyltrietyl- ammoniumhydroxid eller en blandning därav. Reaktionen utföres i ett inert organiskt lösningsmedel såsom ace- ton, acetonitril, metylenklorid, dimetylformamid, di- metylacetamid, metanol, etanol, isopropanol, diglym eller liknande. Det är även möjligt att utnyttja natrium- hydrid eller kaliumhydrid som bas i ett vattenfritt, icke- protoniskt organiskt lösningsmedel eller att använda en stark bas såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid som en högkoncentrerad lösning i ett fasöverföringslösnings- medelssystem såsom CH2Cl2/H20 under tillsats av en kvarte- när ammoniumhalid, -sulfat eller -hydroxid som fasöver- föringskatalysator, exempelvis tetrabutylammoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, bensyltrietylammoniumklorid eller liknande.
För fackmannen framgår att reaktionsschema 1 även kan varieras på sådant sätt att substituentgrupper R3, R4 och/eller R5 kan införas i föreningen med formeln I (eller omvandlas från en förstadiegrupp) som slutsteg i stället för att vara närvarande i föreningen med for- meln II. Så exempelvis kan förening I, vari R5 är väte, kloreras för framställning av förening I, vari R5 är klor. Likaledes kan R4 i förening I exempelvis vara -N02, -NHCOR eller -N=CHN(R)2, där R kan vara lägre alkyl.
-N02-gruppen kan därefter reduceras till en aminogrupp eller -NHCOR- eller -N=CHN(R)2-grupperna kan hydroly- seras till en aminogrupp.
Vi föredrar att använda ett i ett organiskt lösnings- medel lösligt tetrasubstituerat ammoniumsalt, såsom åskådliggöres nedan för en av de föredragna föreningarna 10 15 20 25 30 35 17 502 926 med formeln I.
,/C285 zns co acu N 2cn2N\\c28 conncgzcazn Naos o CD :Ia III; o cH3gcac1 Bs C235 councnzcszn \\c2a5 oca-c-cn3 H Ü Ia 3 cl "H2 I det första steget upplöses förening IIa i en vatten- lösning av natriumhydroxid och behandlas med en ekviva- lent tetrabutylammoniumbromid. Det kvartenära ammonium- saltet IIIa utfaller ur lösningen och tillvaratas genom filtrering. Det omsättes därefter med det önskade alkyl- eringsmedlet i ett inert organiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, tetra- hydrofuran, CHCl3, dimetylsulfoxid eller diglym för framställning av den önskade produkten Ia.
Mellanprodukten med formeln IIa kan exempelvis fram- ställas genom demetylering av kommersiellt tillgänglig 10 15 20 25 30 35 502 926 18 metoklopramid med formeln c a' 2 coNncx2ca2n'/ 5 0CH3 C23 metoklopramid 5 Cl “Hz Metoklopramide kan demetyleras medelst för fackmannen välkända metoder. Lämpliga förfaranden innefattar om- sättning med en tioalkoxid eller tioaryloxid såsom NaSC2 5, KSCZHS, LiSC2H5 eller NaS-<:::;> i ett inert organiskt lösningsmedel såsom dimetylform- amid eller dimetylsulfoxid eller genom omsättning med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i ett lösnings- medel såsom metylenglykol, propylenglykol eller diglym eller genom omsättning med en 48 %-ig vattenlösning av bromvätesyra. Vi föredrar att demetylera under använd- nin av NaSC H i dimet lformamid. g 2 5 Y Det torde inses att vissa 2-substituenter kan vara svåra att direkt införa i förening Iïa utan att man utnyttjar skyddsgrupper och därefter avlägsnar dessa. Å andra sidan kan den initiellt införda 2-substituenten senare modifieras. Under användning av förening Ib, en annan föredragen förening enligt denna uppfinning, som exempel visas nedan olika omvandlingar ,/C235 N///C255 counca ca N nznoa conncazcnz 2 2 \\c H ""'""""¿> \\\c H cH2fica3 2 5 ocH2tcn3 2 5 o ou Cl Cl nn NH2 2 É Ib Ib Ib 502 926 ,/C285 conacnzcnzn \ aznocsa czas ------å> H cca 2|| 3 Nocna cl ._ /czss coNacs2cn2N\\\ uasa¿ H CHCH czns ------š> 2| 3 on cl _ 2 ,//C235 conacazcszu man 3 \\\c2z5 ~\ ncca / 3 ßrcn2cn=cs2 H2°H=°H2 502 926 "“ _ W _ //,c2a5 coNnca2ca2N\\\ Ib man E ~ C235 j; I ëu caa ca I H3 -3- cl NaH srca2cH=cs2 ,/C255 ~ conacazcxzu C33 C285 'cn2cn=cx2 c=o cl åns nu 10 15' 20 25 30 35 21 502 926 Vid ett alternativt förfarande för framställning av föreningarna med formeln I omsättes en förening med formeln IV innehållande den önskade 2-substituenten så att den önskade substituerade karboxamidogruppen införes i 1-ställningen. Såsom visas i reaktionsschema 2a till 2h finns flera varianter av detta reaktions- alternativ. En föredragen 1-substituent visas i åskåd- liggörande syfte.
Reaktionsschema 2 C008 2 (C235 3 + BZNCHZCHZ \\ + trifenyl R5 R C235 fosfin R4 IVa C0NHCH2CH2N Denna reaktion beskrives närmare i detalj under användning av olika disulfider och fosforföreningar i den brittiska patentskriften 1 449 524, som publi- cerades den 15 september 1976.
+ C255 235 coon 2 AR _ ,/3255 P2°s b) + Hzncnzcxzn ----> RS 33 C235 A R4 10 15 20 25 30 35 502 926 H 0) C H 2 5 CONHCHàCH2 \\ C255' Utgångsmaterialet och aminen upphettas till cirka 1oo°c, 1 vilket skede Pzøs ren höjes till cirka 150°C under en kort tidsperiod. tillsättes och temperatu- Detta förfarande beskrives i den brittiska patent- skriften 1 441 352, som publicerades den 30 juni 1976.
CO-h=1°sfln conncn ca cl 2 šz 2 azucazcxzci AR Cl 3 _____________š> cl R3 NHcocH3 Nxcocas I Ivc C285 CONHCH2CH2N ' C H AR2 2 5 c1 3 (1) dietylamin N32 \ 7 (2) alkalisk hydrolys Vid denna reaktion bör en aminosubstituent i 4-ställ- ningen skyddas genom acylering till en lämplig amido- grupp såsom acetamido. Efter införande av 1-substituen- ten omvandlas 4-acetamidogruppen till en aminogrupp genom alkalisk hydrolys. Detta förfarande med variation/ 10 15 20 25 30 35 23 beskrives i den brittiska 502 926 patentskriften 1 395 132, som publicerades den 21 maj 1975. coo-1ëçre:a1kyI conacnzcazoa An: ' 2 5 HZNCHZCBZOH 3 cl R 5 Cl NHCOCH3 NHCOCH3 IVd ,/C235 C0NHCH2CH2N\\C (1) soclz '32 255 š (2) aikaiisk hyaroiys Cl R3 "H2 Denna reaktion, som är en variation på den som visas under (d) ovan, beskrives i den brittiska patentskrif- ten 1 395 131, som publicerades den 21 maj 1975.
COOH AR: ¿ C235 Cl R + H2NCH2CH2N N52 C235 IVB C2H5 C ONHCH2CH2 AR2 C235 hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro- \ 3 1,3,5,2,4,6-triazatrifosforin R4 10 15 20 25 30 35 502 926 24 Detta förfarande och variationer därav beskrives i den brittiska patentskriften 1 4Ö9 686, som publicerades den 15 oktober 1975. con-c-s f) AR2 Rs 3 R4 _ C235 CONHCHZCHZN A32 C255 Rs 4 R3 R 2 2 + H NCH CH N 2 Czfls -?-> C235 Detta förfarande beskrives i den publicerade japanska patentansökningen (Kokai) nr. des den 5 mars 1976.
COCl AR g) (1) HN NHCOCH (2) dietylamin (3) basisk hydrolys C82 2 51-026840, à I som publicera- R ,/C235 CÛNHCH CH N 2 2 \\ A32 C235 3 “H2 Vid detta förfarande skyddas 4-aminosubstituenten genom acylering, exempelvis bildning av en acetamidogrupp, som därefter hydrolyseras till den fria aminogruppen i slutprodukten. Detta förfarande och variationer där- av beskrives i den publicerade japanska patentansökningen 10 15 20 25 30 35 n) A32 Hcl 5J:;:;]: + lägre alkanol R R3 R4 25 502 926 (Kokai) nr. 47-18652, som publicerades den 16 septem- ber 1972. ' \ ,/C235 nu=c-o-Iaqre alkyi a2nca2cn2u\\C m* * 235 x V __ a_ /*.
R R3 -_._l 4 . _ R N/,/C255 N//C23: aN=cNncs ca cønncn ca 2 2 ~\\ å 2 \\ A32 C285 AR _ C23 n+ ___» ~ Rs R3 ns R3 R4 hydrolys _ R4 Detta förfarande och variationer därav beskrives i det belgiska patentet 692 670, som publicerades den 17 juli 1967.
Fysiologin och neurofarmakologin hos emes, och i synner- het hos kemoterapiinducerad emes, är ej fullständigt klarlagd. Kontrollmekanismen för emes består av två distinkta enheter i medullan, det emetiska centret och kemoreceptortriggerzonen (CTZ). Det emetiska centret, som är den slutliga gemensamma vägen för all emetisk stimuli, är lokaliserat i den laterala retikulära forma- tionen hos den fjärde ventrikeln. CTZ är även lokalise- rad pà bottnen av den fjärde ventrikeln, i area postrema, 10 15 20 25 30 35 502 926 26 och synes bli aktiverad av kemiska stimuli i blodet eller cerebrospinal vätskan; Vid stimulering alstrar receptorer såsom dopaminreceptorer i CTZ impulser, som överföres till det emetiska centret och emes upp- träder. Reflexinducerad kräkning kan även orsakas genom irritation (och resulterande stimuli) från mag- tarm- kanalen eller stimulation av receptorer i det centrala nervsystemet. Hjärnbarken antas vara en annan källa till emes. Det kända problemet med anteciperande kräkning hos patienter, som erhåller kemoterapi, är således uppenbar- ligen ej associerad med exogen kemisk stimulation. Det antas att anteciperande kräkning initiellt förmedlas av hjärnbarken, som därefter kan stimulera det medullära emetiska centret.
Det finns ett antal kommersiellt tillgängliga antieme- tiska läkemedel för närvaande såsom metoklopramid, bromo- prid, alizaprid, kleboprid, domperidon och nabilon. Meto- klopramid' är den ledande föreningen och utnyttjas inten- sivt i kombination med cisplatin, som är ett effektivt men synnerligen emetogent kemoterapeutiskt medel.
För närvarande tillgängliga antiemetiska medel av typen substituerad bensamid är i allmänhet dopaminergiska anta- gonister och antas i själva verket utöva sin antiemetiska aktivitet genom att blockera dopaminreceptorer i CTZ.
Screening-undersökningar med avseende på potentiella antiemetiska medel har historiskt sätt innefattat tester, som fastställer dopaminergisk antagonistaktivitet, exem- pelvis spiperonbindningstester in vitro och reduktion av apomorfininducerad kräkning hos hund eller katt.
De huvudsakliga biverkningarna hos kända antiemetiska medel av typen substituerad bensamid är en följd av deras dopaminblockerande aktivitet och innefattar akathisi, akut dystoni, Parkinsonska symptom och tardiv dyskinesi, ofta tillsammans med nervsystem- 10 15 20 25 30 35 27 502 926 depression.
Föreningarna med formeln I enligt föreliggande upp- finning är effektiva antiemetiska medel men är icke dopaminergiska antagonister, såsom framgår både av tester in vitro (spiperonbindning) och tester in vivo (apomorfinemes hos hund). Föreningarna med formeln I har således god antiemetisk aktivitet (i synnerhet mot kemoterapiindücerad' emes) med hög verkansspecificitet men uppvisar icke någon av de biverkningar (såsom be- skrivits ovan) som är förknippade med antiemetiska medel av typen substituerad bensamid tillhörande den dopaminer- giska antagonistklassen.
Många av de kommersiellt tillgängliga antiemetiska medel av typ substituerad bensamid (såsom metoklopramid) har även gastrokinetisk aktivitet och är användbara vid be- handling av sjukdomar, som är att hänföra till en för- sämrad gastrointestinal motilitet såsom fördröjd tömning av magsäcken, dyspepsi, flatulens, esofagal reflux och liknande. Vissa av föreningarna med formeln I har visat sig ha en aktivitet liknande den hos metoklopramid vid det test som innebär fältstimulering av ileum hos mars- vi (tabell 2), som är ett screening-standardtest med av- seende på gastrokinetisk aktivitet. Eftersom föreningarna med formeln I ej är dopaminergiska antagonister uppvisar de ej heller ovannämnda biverkningar hos de kommersiellt tillgängliga substituerade bensamiderna såsom metoklo- pramid eller kleboprid.
Biologiska testförfaranden A) 3H-spiperon-förtränoning Detta test tjänar till att påvisar föreningar med för- måga att förtränga den radioaktiva spiperonliganden in vitro under användning av striatala råtthjärnhomogenat.
Det utnyttjas för att identifiera föreningar, som upp- 10 15 20 25 30 35 502 926 28 visar affinitet med avseende på dopaminergiska (D2) receptorer.
På råttor (150 1 10 g; Charles River) avlägsnades huvu- det och corpus striatum utskars och frystes på torris. vävnaderna sammanfördes och föryarandes vid -BOOC fram till användning. Homogenat (Brinkmann Polytron) av corpus striatumi.kallHEPES.KOH-buffert (slutligt pH = 7,4) centrifugerades vid 39 000 x G. Den överliggande vätskan kasserades och pelleterna återsuspenderades i HEPES-KOH- buffert och återcentrifugerades såsom ovan. Den över- liggande vätskan kasserades ånyo och pelleterna suspen- derades i en buffert, som utgjordes av 50 mM HEPES.KOH innehållande 0,1% (vikt/volym) askorbinsyra, 10 uM pargylin, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 och 1 mM MgCl2 vid 20oC; (slutligt pH = 7,4) vid en koncentration av 1 g fuktig vävnadspellet per 100 ml buffertblandning.
Tester för att fastställa den inhiberande koncentrationen (IC50) hos föreningarna med formeln I och referensföre- ningar med avseende på 3H-spiperon utfördes på följande sätt. Rör innehållande antingen 100 uL buffertblandning (för total bindning), 100 nL buffertblandning plus 100 nL 10-4 M D(+)-butaklamol (för blindprov, dvs. icke-speci- fik7bindnång) eller 100 nL buffertblandning innehållande 10 , 10 varje blandning sattes 100 pL av en lösning av 3H-spipe- eller 10-5 M testförening framställdes. Till ron (New England Nuclear) i buffertblandning (2000 pul- ser per minut i inkubationsblandningen) och 800 uL av striatalvävnadssuspensionen. Rören spâkbs därefter till 1 mL med buffertblandning, varvid man erhöll en slut- koncentration av 10-8, 10-7 eller 10-6 M testförening och cirka 100 pM 3H-spiperon. Proverna inkuberades vid 37OC under 15 minuter, filtrerades i vakuum på glasfiber- filter och underkastades pulsbestämning genom vätske- scintillationsspektrometri. För' var och en av test- föreningarna uppnåddes ej IC50 vid den högsta koncentra- 10 15 20 25 30 35 é? 502 926 tionen (10_6 pM = 1000 nM) av testföreningen, varför resultaten i tabell 2 har angivits som >1000 nM. För referensföreningarna, där IC50 uppnåddes (eller över- skreds) med de ursprungliga koncentrationerna, upp- repades testerna under utnyttjande av 1/4, 1/2, 1, 2 och 4 gånger den koncentration som uppskattades (med ledning av de ursprungliga koncentrationerna) ligga närmast ICSO för att man med större noggrannhet skulle kunna bestämma IC50. Dessa sistnämnda resultat anges i tabell 2. Samtliga prover var duplikatprover.
B) Antagonism av apomorfininducerad emes hos hundar Icke-fastande beagle-hundar av båda könen. användes som testobjekt. Testföreningarna och apomorfin ad- ministrerades subkutant som vattenlösningar, varvid testföreningen administrerades 30 minuter före admi-_ nistreringen av apomorfin. Hundarna observerades under 60 minuter efter administreringen av apomorfin med avseende påiantdsngmemes eller fullständigt skydd mot emes (kvantalsvar).
Apomorfin administrerades i en dos av 0,3 mg/kg.
Eftersom testföreningarna var i huvudsak i avsaknad av apomorfinantagonism, administrerades de i en dos av 3 mg/kg. Oförmâgan att uppnå 50% antagonism (preven- tation av emes) vid denna dosering anges i tabell 1 som >3 mg/kg. Eftersom jämförelseföreningarna såsom metoklopramid, alizaprid, kleboprid och domperidon har dopaminergisk antagonistaktivitet, administrerades lägre doser av dessa standardföreningar och de beräknade ED50-värdena anges i tabell 1. Samtliga försök utfördes på minst två hundar.
C) Antagonism av cisplatininducerad emes hos iller Vuxna kastrerade Fitch-illrar av hankön (1,0-1,5 kg) 10 15 20 25 30 35 30 502 926 anestetiseras med natriumpentobarbital (30 mg/kg intraperitoneal). Det ventrala och dorsala området av halsen rakas och ett 3 cm snitt göres. Den vänstra jugularvenen frilägges och ligeras med en silkessutur vid cefaländen. Liggkatetern utgöres av Silastic-slang med en längd av 18 cm (inre diametern 0,51 mm, yttre diametern 0,94 mm) med en 2 cm polyetenhylsa íinre a diameter 1,14 mm, yttre diameter 1,57 mm) fylld med heparin (1000 enheter/ml) och försluten i den frilagda änden med en 2,5 cm nål storlek 23 dragen i båda ändan Ett litet snitt göres i jugularvenen och katetern in- föres, varvid den fria änden får träda ut genom en 5 cm trokar storlek 13 under huden och fästad vid nacken med en silkessutur. Illrarna inryms i indivi- duella burar och får återhämta sig 2-4 dagar före ut- förande av försöken. På testdagen administreras test- föreningarna intravenöst (3 mg/ml eller 1 ml/kg) via katetern 5 minuter före och 90 minuter efter cisplatin.
Cisplatinlösningen framställes genom tillsats av 70oC fysiologisk saltlösning, omröring och ultraljudsbehand- linge till dess cisplatinet har upplösts. Den erhållna lösningen (4 mg/ml) hålles vid 40°C och administreras intravenöst (12 ml/kg) via katetern. Efter administre- ring av cisplatin observeras illrarna kontinuerligt under fyra timmar och emetiska episoder registreras.
Två eller flera emetiska episoder inom en enminuters- period anses som en enda episod.
Illrarna avlivades med T-61 intravenöst då försöket var slutfört och den korrekta placeringen av katetern verifierades. Resultaten av försöken visas i tabell 1 såsom procentuellt skydd (graderat svar) jämfört med saltbehandling. Doseringen och antalet djur anges även för varje försök. 10 15 20 25 30 35 31 502 926 D) Gastrokinetisk aktivitet Ett antal föreningar enligt denna uppfinning har visat sig förstärka kontraktionen hos fältstimulerade ileumpreparat från marsvin. Denna aktivitet anses vara korrelerad med gastrokinetisk (prokinetisk) aktivitet in vivo, dvs. förstärkning av den gastriska motiliteten och magsäckstömningen.
Normala marsvin (Hartley: Charles River) av hankön med vikten 300-400 g avlivas genom cervikal dislokation.
Terminaländen av ileum avlägsnades efter att man hade kasserat ett 10 cm segment närmast ileocekalförbindelsen. 3-4 cm långa remsor monterades i ett 20 ml organbad inne- hållande Krebs fysiologiska buffertlösning. Genom buffer- ten lät men 95% pz - 5% C02 bubbla och badet hölls vid 37°C. Vilospänningen inställdes på 1,0 g och vävnaderna ekvilibrerades utan stimulation under 15 minuter. För elektrisk stimulation tfiäfies en platinatråd (katod) upp genom lumen och en annan platinatråd (anod) fästes vid den glasstav som muskeln var upphängd i. Vävnaderna stimulerades koaxialt vid 1,5 gånger den spänning som krävdes för att alstra maximal kramphöjd, varvid enkel- pulser med en duration av 0,5 msek. gav svar var 30 sekund. Efter den 15 minuter långa ekvilibreringsperio- den (utan stimulation) satte man på stimulatorn (Grass S88 Stimulator) och vävnaderna fick stabiliseras under cirka 1 timme eller till dess kramphöjden förblev kons- tant, med tvättningar var 20 minut. Kontraktionerna hos ileum registrerades isometriskt med hjälp av en kraft- förskjutningstransduktor (Grass FTO3C) och uppritades på en Dynograph-skrivare. Vissa av föreningarna med formeln I, som gav ökade kontraktioner hos fältstimu- lerade ileumpreparat från marsvin, anges i tabell 2 med den genomsnittliga procentuella maximala ökningen, minsta effektiva koncentration (nM) effektiv koncentra- tion30 (EC ) och i vissa fall effektiv koncentrationso 30 (EC50) UJM . 32 502 926 flw m m^ oooH^ wfl om m mA oooH^ mfi ww m mA ©oo~^ vfi om n mA ooo~^ MH mm n mA oøoH^ NM om n mA ooo~^ Ha oofl m mA ooo~^_ ofi oofi n mA coo~^ m mm n mA oooH^ m mm n MA oooH^ ß ocfi m mA oooH^ w om m mA oooH^ m oofl m mA ooo~^ v Nm n MA oooH^ m me n n^ oooH^ N wß m n^ oooH^ H wflæxm w A m n u:fiU.Hmu:m. ^.xn:w _mx\@E. ommm N x ^>.« _wx\aev won was: mo: wwew Ascv ømofi Hwmæmxm umfififi mo: mwëw ®mumo:@cfi|c«uw0Eomm mcficmcmuuumw umfificw ,wmuwo:wcfi|cflumHmmfio >m Emflcommucm >m Emflcowmucd |wcOummflmm|mm mcflcwumm uwufl>fluxm xmfiumñwfiucw :oo Emflcommucm P flfiwnmæ xmfluumcfiëmmdo JJ 502 926 fiß m m^ ooo~^ mm ßm m MA ooo~^ æm ßm m m^ oooH^ ßm wa m MA ooo~^ wm wß m mA ooc~^ mm vn ~ mA ooo~^ en em fi mA ooo~^ mm Nfi ~ m^ ooo~^ Nm ßw « mA ooo~^ än oofi m mA ooo~^ om vv ~ mA oooH^ mm Nm. ~ m^ ooo~^ æw om. H MA OOQHA >~ Om n n^ ooo~^ mm om ~ mA ooo~^ mw wo n n^ ooo~^ vw av m mA ooo~^ fim om m mA coo~^ om un m mA ooo~^ md uß m n^ oooH^ ma Uflæxm w m n uøfi musa \ _ N x A#>.fl _ux¶ø%. wow ^.xn=m _øx\us. Omom cm flcøs mos moëw .ëcv UH Hwmëwxm uwfififi mon mwfiw ømuwoøøcflncfiwuoëomm mcflcmcmuuumw vmflficw ømumoøøcfllcflumfißmfio >m Emficommucæ >m Ewficoumucá nwcouwmfimmnmm mcficwußm A muuowv F fiñwnmh 34 502 926 wc m mA oooH^ mm wc m mA ooo~^ mm we n mA coo~^ ßm fiø m mA oøcH^ mm øw n mA oooH^ mm flæ m n^ ooo~^ vm fim n mA oooH^ mm ma n mA oooH^ Nm fiß m mA ooo~^ fim Nø n mA coo~^ om NW n mA ocoH^ mv hv m mA ooo~^ wc c m MA coo~^ ßv øß n n^ ooo~^ av om n MA oooH^ mv fiß m mA ooc~^ vv hm m mA cooH^ mv mm m mA cooH^ mv na n mA ooo«^ fiv Nw n mA oooH^ ov @@>xm W Am H ~=fi@ Hmpcm. ..x@=m ^°¥\@aV owmm N X ^.>.H .©¥\UEv mOQ UCDS m0: wwäw ^EGv OmUH Hwmšwxw Hmfififl mo: mwšw wmuwoswcflncfiwuošøcm wcficucmuuunw umflficw umumoflwcfiucflumfiamflo >m EmHcoomu:< >m Emflcommucd uconwmfimmnmm mcficwumm ^.w»uow. P Hflmnme 35 502 926 Q H wøfiw Hmucm « en n ~.c fi.w coøfiuwmëoo en m vo.c fifi øfiumonwfix ßm n n.o oaw flflummuflfid om an m.o cam øfiämumuofixouwå fiß n n^ ooo~^ ww flß m mA. own Hm Nm n mA oooH^ om @@>xw w Am H Høfiw Hmucfl. ..xn:m _vg\@e, omnm N x ..>.H _m¥\ma. mon was; wo; mwew .scv omufi Hwmawxw uwfififi mo: mwšw Umumoøflcflucfimuoñøam ucficocmuwunw umflficw @mumonUcH|cfiumfimmfiu >n Emficommucm >m Ewficoumucd ncoummfimmnmm mcflcmußm ^.muHowv P Hfiwnma 36 ~m.v|m.~. m.N _0.~|vN.o. ßm.o ~.o Z: ommå> mmm w fim -ø~|n.n~ m.m .~.~|~.~. >.~ H.° := nm:> »mn w mfi .<~|@.@. mn .~.«|w.n. «.m m.° := o~,ë> pfiw m »H .~.««°.~. >.~ _a.oJn.ov m.c no.o 2: oo~mä> omß w wfl _øNrN- øfi ~m.m|N.m~ m.v ~.Q En onfiä> æmm w vfi _o.ß|m.m~ N.m .o.~|~.~. m.« ~.o . 2: o~«å> man v v q »LI _.H.x mmm' omvm Aëlv coflumuucwocox, _mcfi:xßHmEfixmE Hwaëwxw ^.H.% mmm- omum m>wuxwwwm . Hfiwsucwooum umummwum _ umfificw muwcfiz uflfiuuflcwëocmw Hmu:< .. Ucficwußmq 502 926 »w»fl>fl»x@ xmfiuwcfixouuwmm N Hfiwnmß 37 502 926 _ø~|N.<. m.ß _@.~|@m.°. ~.~ H.o := ofifimë »am v wm .~<|°.«. °.m .~m.°|m~.°.-.° ~o.c := °~m:> »Hm w fim .mm|°~. mm .<~|@. - °.~ := o~fiz> »mv « Om .-|<.@. nfl _-|@.H. ~.~ H.° z= °Hfin> wßv < æq .m~|e.~. m.m .m.~|m.°. «.° ~.° 2; °~mn> www w oq .m.~|m.~. w.w _«.~|@~.=. ~>.° := =°m@«> .ma q »M _@m|~.~. @.« .~.~|«°.°. m.° ~.= z= °~@fi> »mm q wm THJ* amg cmum .Éša coflumuucwocox wcficvßfimëflxøë Hwmemxm _ A.H.x ømm. Qnum @>Hßxww~@ Hflwøvcwuøum pmußgmflg »@HH:w_ mpmcflz vfifiuufinmaocww H~@=< mcflcwußm ~.mvwOww N Hflmnmä 38 502 926 .o~|o.ß. fifi .v.~|o.~v w.~ mo.o 2: ommä> www cfi øflšmumoflxouwz _f.ß|n.mv m.v .~.~|mm.o. æm.o ~.c 2: ommä> www w oø Aemfiloflv cm _~«|N.m. N.m o.H En cHmä> »mm w mm _o~|w.n_ ø.m _m.~|ø.o. m.~ n.o 21 onøfi> awß w mm . . cm A.H.x omm. onum AED. coflumuucmocox mcficxß Hwmšwxw A H x ømm. Om m>«uxwwwm Hfimspcwoonm umummwum umflficm muwcflz mflfiuuflcmšocww Hmucm mcflcwußm A.muuOw. N Hfimflmß 10 15 20 25 30 35 39 502 926 Tabell 1 och 2 visar att föreningarna med formeln I har användbar antiemetisk och gastrokinetisk aktivi- tet, medan tabell 1 visar att föreningarna är i huvud- sak fria från dopaminergisk antagonism, vilket således eliminerar biverkningsriskerna hos för närvarande till- gängliga antiemetiska och gastrokinetiska medel av typen substituerad bensamid.
Föreningarna med formeln I kan administreras antingen oralt, parenteralt eller som suppositorium. Vid använd- ning som antiemetikum när det gäller patienter, som er- håller cancerkemoterapeutiska medel såsom cisplatin, ges föreningen företrädesvis intravenöst utspädd i en större volym parenteral lösning (såsom dextros - 5% i vatten, dextros - 5% i 0,45% natriumklorid, Ringers injektion eller lakterad Ringers injektion). När före- ningarna användes som gastrokinetiska medel ges de företrädesvis oralt, om symptomen ej är svåra. Vid svåra symptom bör terapi företrädesvis påbörjas med intra- muskulär eller intravenös administrering till dess de svåra symptomen har upphört, vid vilken tidpunkt oral administrering kan påbörjas.
Doseringen av föreningarna med formeln I beror på i vilket syfte det has (antiemtiskt bruk eller gastro- kinetiskt bruk), den speciella förening ifråga som administreras, patientens ålder, vikt och allmänna hälsotillstånd liksom sjukdomens svårighetsgrad, och överlämnas till läkarens omdömme.
Då föreningarna med formeln I administreras för gastro- kinetisk ändamål är doseringen i allmänhet från 1 till 100 mg Qfiiföreträdesvis från 5 till 50 mg 2-5 gånger per dag Och företrädesvis 4 gånger per dag, exempelvis före varje måltid och vid sängdags.
För att förhindra nausea och uppkastningar, som är förknippade med emetogena cancerkemoterapeutiska medel, administreras föreningarna med formeln I i allmänhet 10 15 20 25 30 35 502 926 (utspädda i en större volym parenteral lösning) i en dosering av från 0,1 till 50 mg/kg och företrädesvis från 0,5 till 10 mg/kg, varvid dosen intages flera gånger per dag. Den speciella dos som användes är be- roende av ovannämnda faktorer liksom av det cancer- kemoterapeutiska medlet;emetogenicitet. I allmänhet bör den första dosen ges före administrering av det cancerkemoterapeutiska medlet, exempelvis 30 minuter före, och därefter varje 2-8 timmar efter administre- ring av det kemoterapeutiska medlet till dess symp- tomen på nausea och uppkastningar upphör eller blir mindre svåra, exempelvis under 12-24 timmar.
Tabletter och kapslar för oralt bruk är företrädesvis i enhetsdoseringsform och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel, fyllmedel, tablettsmörj- medel, desintegrerings, vätmedel och liknande. Tablet- terna kan, om så önskas, vara filmöverdragna medelst konventionell teknik. Flytande preparat för oralt bruk kan föreligga i form av vattenhaltiga eller oljehaltiga suspensioner, lösningar, emulsioner, siraper eller tinkturer och mixturer eller kan föreligga som en torr- produkt för rekonstituering med vatten eller någon annan lämplig vehikel före bruk. Flytande preparat kan innehålla konventionella tillsatsmedel såsom sus- penderingsmedel, emulgeringsmedel, vattenfri vehikel (innefattande ätliga oljor), konserveringsmedel, lik- som smakämnen och/eller färgämnen.
För parenteral administrering kombineras föreningarna med formeln I med en steril vehikel. Beroende på vehikeln och koncentrationen av den aktiva bestândsdelen kan doseringsformen vara en lösning eller suspension.
Vehikeln innefattar normalt sterilt vatten, åtminstone till stor del, ehuru saltlösningar, glukoslösningar och liknande kan utnyttjas. Injicerbara suspensioner kan även användas, i vilket fall konventionella sus- penderingsmedel kan användas. Konventionella konser- veringsmedel, buffertämnen oflxlfloæmdeflum även sättas 10 15 20 25 30 35 41 502 926 till de parenterala doseringsformerna.
För fasta doseringsformen kan man använda antingen den fria basen eller ett salt av föreningarna med formeln I. När det gäller vattenlösningar, antingen orala eller parenterala, är det ofta föredraget att använda ett salt av föreningarna med formeln I till följd av den vanligen större lösligheten hos salterna i vattenlösningen.
Det är speciellt fördelaktigt att bereda ovan angivna farmaceutiska kompositioner i enhetsdoseringsform för att underlätta administrering och dosering. Enhetsdose- ringsformer hänför sig till fysikaliskt avskilda enheter, som är lämpliga som enhetsdoser, varvid varje enhet inne-, håller en i förväg fastställd mängd aktiv beståndsdel, som har beräknats att framkalla den önskade effekten, i förbindelse med den önskade farmceutiska bäraren.
Q¶ín¶fimgm avser även farmaceutiska kompositioner för lindring av nausea och uppkastningar, vilka innefattar en effektiv antiemetisk mängd av minst en förening med formeln I eller ett salt, hydrat eller solvat därav plus en farmceutiskt godtagbar bärare.
Uppfinningen avser-även farmaceutiska kompositioner för behandling av sjukdomar som är att hänföra till försämrad gastrisk motilitet, vilka kompositioner inne- fattar en mängd av minst en förening med formeln I, vilken effektivt underlättar gastrisk motilitet, eller ett salt, hydrat eller solvat därav och en farmceutiskt godtagbar bärare.
I denna beskrivning och i patentkraven avser uttrycket "lägre alkyl" en rakkedjig eller grenkedjig alkylkedja med 1-6 kolatomer. Likaledes avser uttrycken "lägre alkenyl" och "lägre alkynyl“ alkenyl- respektive alkynyl- 10 15 20 25 30 35 502 926 ” kedjor med 2-6 kolatomer.
Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande utföringsexempel, vari samtliga temperaturangivelser avser Celciusgrader.
Förberedningsexempel 1 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid A)s 4-amino-5-k1or-N-¿ë-(dietylamino)etyi]-2-hydrox1bens- amid-hydroklorid Till en kyld (<10°) omrörd suspension av 57,44 g 60 %-ig natriumhydrid (1,436 mol) i 1275 ml DMF sattes droppvis en kyld lösning av 89,22 g (1,436 mol) etantiol i 250 ml DMF. Efter det att väteutvecklingen hade upphört till- sattes 287,0 g (0,957 mol) 4-amino-5-k1or-N-[2-(dietyl- amino)etyl]-2-metoxibensamid (framställd enligt amerikanska patentet 3 357 978) och blandningen upphettades i oljebad 90 minuter vid 100-1050. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades mellan 800 ml metylen- klorid och 400 ml vatten. Vattenskiktet tvättades med ytterligare en portion metylenklorid och de kombinerade organiska extrakten återtvättades med 150 ml vatten. Den kombinerade vattenfasen kyldes i isbad och behandlades med 200 ml koncentrerad klorvätesyra. Efter 20 minuter tillvaratogs fällhingen genom filtrering, avsögs kort- varigt på filtret, uppslammades med 500 ml metanol och filtrerades ånyo. Produkten torkades i vakuum för er- hållande av 302flSg(98%) av den i rubriken angivna före- ningen som ett ljua:beigefärgat fast material med smält- punkten 235-2370.
Analys beräknat för C , 48,46; H, 6,57; ClN 02-HCl: C N, 13,04; Cl; 22,00 C N 13H2o 3 , 47,67; H, 6,73; , 12,84; Cl, 21,43.
Funnet: 10 15 20 25 30 35 502 926 B) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxi- bensamid Till 6 ml omrörd koncentrerad ammoniumhydroxid sattes 3,0 g (0,0093 mol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)- etyl]-2-hydroxibensamidhydroklorid och blandningen om- rördes ytterligare fem minuter, följt av tillsats av 3-4 ml vatten ochlytterligare fem minuters omröring.
Efter filtrering tvättades det fasta materialet två gånger med 3 ml vatten varje gång för erhållande efter torkning av 2,37 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 134-1360. NMR-spektrum (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser 8: 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H): 2,60 (multip- lett, 6H); 1,06 (t, 6H).
Förberednincsexempel 2 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibens- amid (alternativt förfarande) En blandning av 29,5 g (0,1 mol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-metoxibensamid, 4,0 g (0,1 mol) natriumhydroxid-tabletter och 70 ml 1,2-propandiol omrördes och åtloppskokades 20 timmar, följt av koncent- rering i vakuum. Återstoden behandlades med 100 ml 1N Hcl och koncentrerades ånyo i vakuum. Återstoden kromatograferades på kiseldioxid under användning av metylenklorid (90), metanol (10) och ammoniak (0,5) som lösningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och koncentrerades i vakuum och återstoden kristalliserades ur eter för erhållande av 9,3 g produkt. Denna upplöstes i varmt vatten och lösningen filtrerades över träkol. Filtratet kyles och filtrerades för erhållande av 6,7 g av den brun- färgade, i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 126-1270 (amerikanska patentet 3 357 978 anger smält- punkten 16o°). 10 15 20 25 30 35 502 926 44 Analys beräknat för C ClN3O C, 54,64; H, 7,05; 13H2o 2: N, 14,70 Funnet: C, 54,44; H, 7,15; N, 14,65 Förberedninasexempel 3 Tetra-n-butyl-ammoniumsalt av 4-amino-5-k1or-N-¿2-(di- etylamino)etylZf2-hvdroxibensamid En lösning av 10 g (0,031 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2- (dietylamino)etylj-2-hydroxibensamid-hydroklorid, 5 g natriumhydroxid och 100 ml vatten behandlades med 10,6 g (0,031 mmol) tetra-n-butylammoniumvätesulfat under omröring. Kristallerna tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades, 14,7 g (87%). Omkristallisa- tion ur etylacetat gav den i rubriken angivna före- ningen innehållande 0,5 mol vatten och med smältpunk- ten 136,5-138,50.
Analys beränat för C29H55ClN4O2'0,5 H20: C, 64,95; H,10,53; N, 10,44; H20, 1,71 Funnet: C, 65,06; H, 10,42; N, 10,40; H20, 1,41 Exemgel 1 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoxietoxi)- bensamid En blandning av 2,50 g (7,76 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxobensamidhydroklorid, 1,47 g (15,5 mmol) 2-klor-etylmetyleter, 2,14 g (15,5 mmol) kaliumkarbonat och 0,80 g (7,76 mmol) natrium- bromid i 40 ml dimetylformamid (DMF) omrördes under àterflöde 4 timmar. DMF avlägsnades i vakuum och åter- stoden återupplöstes i metylenklorid och tvättades med vatten och utspädd natriumhydroxid. Lösningsmedlet av- 10 15 20 25 30 35 45 502 926 drevs och produkten kromatograferades under använd- ning av gradienteluering med metanol-metylenklorid innehållande 0,25% ammoniumhydroxid. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 2,34 g (87,6%) av ett gräddfärgat fast material. Omkristallisation av återstoden ur etyl- acetat gav den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 108-110,5°. NMR- spektrumet (90MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: 6 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, GH).
Analys beräknat för C16H260lN3O3: C, 55,89; H, 7,62; N, 12,22; Cl, 10,31 Funnet: C, 55,66; H, 7,66; N, 12,15 Cl, 10,35 Exemgel 2 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroxi- etoxi)bensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda 2-kloretylmetyl- etern ersattes med 1,50 g (18,62 mmol) 2-kloretanol.
Råprodukten renades medelst snabbkromatografi på 50 g silikagel (230-400 mesh) under användning av gradient- eluering med metanol-metylenklorid innehållande 0,25% ammoniak. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des och den fasta återstoden omkristalliserades ur acetonitril för erhållande av 1,30 g (42,5%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 144- 146,5°. NMR-spektrumet (9oMflz) 1 nmso/cDc13 gav föl- jande resonanser: 8 8,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H)7 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H). 10 15 20 25 30 35 soz 926 46 Analys beränkat för C15H24ClN3O3: C, 54,62; H, 7,33; ' N, 12,74; Cl, 10,31 Funnet: C, 54,67; H, 7,88; N, 12,92; Cl, 10,69 Exemgel 3 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2,2-dimetoxi- etoxi)bensamid 7 En blandning av 8,06 g (0,025 mol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamidhydroklorid, 6,23 g (0,05 mol) kloracetaldehyddimetylacetal, 6,91 g (0,05 mol) kaliumkarbonat och 2,57 g (0,025 mol) natrium- bromid i 100 ml torr DMF átloppskokades 8 timmar. Efter 4 timmars återloppskokning tillsattes ytterligare 6,23 g (0,05 mol) av alkyleringsmedlet. Blandningen filtre- rades och DMF avlägsnades i vakuum. Den oljiga åter- stoden återupplöstes i metylenklorid och tvättades i tur och ordning med vatten, en 1,0 N vattenlösning av natriumhydroxid, vatten och en mättad natriumkloridlös- ning. Lösningsmedlet avdrevs och produkten renades ytter- ligare genom kromatografi under användning av gradient- eluering med metanol-metylenklorid innehållande 0,25% ammoniak. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av en gul återstod. Om- kristallisation ur etylacetat-petroleumeter gav den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material i en mängd av 5,5 g (59,8%) och med smältpunkten 64-67c.
NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: S 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analys beräknat för C17H28ClN 04: 3 , 54,61; H, 7,55; C N, 11,24; Cl, 9,48.
C, 54,21; H, 7,42; N, 11,07; Cl, 10,34.
Funnet: 10 15 20 25 30 35 47 502 926 Exempel 4 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-metoxi- etoxi)metylo§i¿bensamid Till en väl omrörd suspension av 0,34 g 60%-ig (0,014 mol) natriumhydrid i 5 ml torr DMF sattes en lösning av 3,57 g (0,012 mol) 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)- etyl]-2-hydroxibensamid i 15 ml torr DMF vid rumstempe- ratur under 18 minuter. Blandningen omrördes därefter ytterligare 1 timme, varvid man erhöll en i huvudsak klar lösning. Till denna sattes droppvis en suspension av 1,74 g (0,014 mol) 2-metoxietoximetylklorid i 5 ml torr DM. Efter ytterligare 4 timmar vid omgivningens temperatur koncentrerades blandningen i vakuum och åter- stoden fördelades mellan 200 ml vatten och 75 ml metylen- klorid. Vattenfasen extraherades två gånger med vardera 75 ml metylenklorid. Efter kombination tvättades den or- ganiska fasen tre gånger med 50 ml av en 10%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid och tre gånger med saltlös- ning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och kon- centrerades i vakuum fönerhållande av 4,26 g återstod.
Kristallisation ur eter gav 2,53 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 79-81°C. NMR- spektrum (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: S 8,18 (s, za), 6,61 (s, 114); 5,40 (s, zm: 4,40 (s, 214); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Beräknat för C17H28ClN3O : C, 54,60; H, 7,56; N, 11,24 4 Funnet: C, 54,16; H, 7,75; N, 11,16 Exempel 5 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-propanon-1- yl)oxibensamid Till en omrörd suspension av 5,0 g (16 mmol) 4-amino-5- 10 15 20 25 30 35 602 926 q” klor-N-[2-(dietylamino)etyly-2-hydroxibensamid-hydro- klorid och 10,62 g (77 mmoll kaliumkarbonat i 25 ml DMF sattes 2,32 g 90 %-ig (22 mmol) kloraceton och blandningen omrördes kraftigt 5 timmar, varefter den hälldes i 130 ml vatten och filtrerades för erhållande efter torkning av 4,57 g råprodukt. Denna upplöstes i metylenklorid och filtrerades på en kort aluminiumoxid- kolonn, följt av koncentrering och omkristallisation av återstoden ur toluen, varvid man erhöll 4,16 g (78%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 105-106,50. NMR (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanserzâ 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 4H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (S, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, éfi).
Analys beräknat för C16H24ClN3O3: C, 56,21; H, 7,08 N, 12,29; Cl, 10,37 Funnet: C, 56,14; H, 6,97; N, 12,29; Cl, 10,29 Exemgel 6 4-amino-2-(2-fenyl-2-oxoetoxi)~5-klor-N-[2-(dietyl- amin0)etyl]bensamid x Till en omrörd suspension av 320 mg 60%-ig (8 mmol) natriumhydrid, tvättad med n-pentan i 15 ml DMF sattes 1,289 g (4 mmol) 4-amino-5-k10r-N-[ë- 2-hydroxibensamidhydroklorid och blandningen omrördes 20 minuter, följt av en tillsats av 619 mg (4 mmol) kloracetofenon. Blandningen omrördes 4 timmar och häll- des på 50 ml iskylt vatten, varvid ett fast material fälldes ut. Detta isolerades genom filtrering, torkades och omkristalliserades ur etanol, varvid man erhöll 810 mg (50%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 153-1540. NMR- spektrum (90 MHz) i CDCI3 gav följande resonanser: 10 15 20 25 30 35 49 502 926 G 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, 1H): 5,36 (s, 2H)} 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m,6H); 1,01 (m, 6H).
Analys beräknat för C21H26ClN3O3: C, 62,45; H, 6,49; N, 10,40; Cl, 8,78 Funnet: C, 62,54; H, 6,39; N, 10,83; Ql, 8,68 Exempel 7 A) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxi-5-klor-N-Z2-(di- etylamino)etyl]bensamid Till en omrörd suspension av 40 mg 60%-ig (1 mmol) natriumhydrid, tvättad med n-pentan, i 2 ml DMF sattes 0,349 g (1 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- 2-(2-propanon-1-yl)-oxibensamid, som hade framställts enligt exempel 5, under kväve. Blandningen omrördes till dess väteutvecklingen hade upphört, varvid 0,07 ml (160 mg; 1,1 mmol) jodmetan tillsattes och omrö- ringen fortsattes 1 timme. Blandningen fördelades mel- lan vatten och metylenklorid och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och koncentrerades och återstoden kromatograferades på deaktiverad kiseldioxid under användning av ett lösningsmedelssystem bestående av 100 delar metylenklorid, 4,5 delar metanol och 0,5 delar ammoniak. De lämpliga fraktionerna i fråga kom- binerades, varvid man erhöll 160 mg av den i rubriken angivna föreningen som en tjock olja. NMR-spektrum (90 MHz) i CDCl3 lagrad på bred singlett, 2H); 6,08 (s, 1H); 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3Hå; 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H). gav följande resonanser: C 8,24 (s, över- 10 15 20 25 30 502 926 so B) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxi-5-klor-N-[É-di- etylamino)etyl]bensamid-hydroklorid Till en omrörd suspension av 1,94 g (6 mmol) 4-amino= 5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamidhydro- klorid och 4,16 g (30 mmol) kaliumkarbonat i 10 ml DMF sattes 0,95 g (8,9 mmol) 3-klor-2-butanon och bland- ningen omrördes 3 timmar, varefter den hälldes i vatten och extraherades med metylenklorid. Extraktet tvättades väl med vatten, torkades och koncentrerades i vakuum. Återstoden upplöstes i 1-propanol och behandlades med 2N saltsyra, följt av koncentrering till en oljig åter- stod. Denna kristalliserades ur aceton och produkten omkristalliserades ur 2-propanol för erhållande av 1,4 g av den i rubriken angivna föreningen som hemihydratet med smältpunkten 98OC. 17H26ClN3O3°HCl°0,5H2O: ' C, 51,00; H,6,80; N, 10,50; Cl, 17,71 Funnet: C, 51,26; H, 6,86; N, 10,51; Cl, 17,38.
Analys beräknat för C C) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxi-5-klor-N-[É-(di- etylamino)etvlfbensamid-hydroklorid Till en omrörd suspension av 19,4 g (60 mmol) 4-amino-5- ' klor-N-[?-(dietylamino)etyly-2-hydroxibensamid-hydro-1 klorid, 41,6 g (0,3 mol) kaliumkarbonat och 10 g natrium- jodid i 100 ml DMF sattes 9,5 g (89 mmol) 3-klor-2- butanon och blandningen omrördes kraftigt och upphetta- des till 70-800 under 2 timmar, följt av kylning och fördelning mellan vatten och metylenklorid. Den orga- niska fasen tvättades med vatten, torkades och koncentre- rades. Aterstoden behandlades med 2N saltsyra och destil- lerades azeotropiskt med n-propanol och kristalliserades ur aceton för erhållande 19,0 g (81%) av den i rubriken 10 15 20 25 30 35 51 502 926 angivna föreningen med smältpunkten 177-1790.
Exemgel 8 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-[(3-metyl)- 5-hexen-2-on-3-ylzoxibensamid Till en omrörd suspension av 0,2 g 60%-ig (5 mmol) natriumhydrid, tvättad med n-pentan, i 10 ml DMF sattes droppvis en lösning av 1,78 g (5 mmol) 4-amino-2-(butan- 2-on-3-yl)oxi-5-k1or-N-[2-(dietylamino)etylfbensamid i 10 ml DMF. Efter det att väteutvecklingen hade upphört tillsattes 690 mg (5,7 mmol) allylbromid och blandningen omrördes 72 timmar, följt av fördelning mellan vatten och metylenklorid. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och koncentrerades. Återstoden kroma- tograferades på deaktiverad kiseldioxid under använd- ning av 100 delar metylenklorid, 4 delar metanol och 0,5 delar ammoniak. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 0,58 g ràprodukt som en tjock olja. Denna kristalliserades ur eter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 138-1400. NMR-spektrum (90 MH2) i CDCl3 8,0 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,9-5,0 (m, 4H); 4,38 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0-2,3 (m, 8H); 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H). gav följande resonanserzß 8,24 (s, 1H); , 60,67: H, 7,68; Analys beräknat för C2oH3OClN3O3: C N, 10,61 C N Funnet: , 60,34; H, 7,67; , 10,54.
Exemgel 9 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxi-N-[2-(dietyl- amino)etyl]bensamid 10 15 20 25 30 35 502 926 52 En suspension av 6,4 g (20 mmol 4-amino-5-klor-N-[2- (dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid-hydroklorid och 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat i 34 ml DMF och 3,8 g (28,6 mmol) 2-klorcyklohexanon omrördes fyra dagar, följt av fördelning mellan vatten och metylenklorid.
Den organiska fasen tvättades väl med vatten, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatograferades på deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 4 delar metanol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna i fråga kombinerades och renades ytterligare medelst lågtrycksvätskekromatografi för erhållande av 1,0 g av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst skum. NMR-spektrum (90 MHz) i CDCl3 gav följande reso- nanSenSsA (bs, 1H);a,1s (s, m1; 6,14 (s,1n);4,7 (m, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, sm; 2,3-1,4 (m, sur; 1,04 (t, J=7,2 Hz, en).
Analys beräknat för C19H28ClN3O3: C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29 Funnet: C, 59,40; H, 7,32; N, 10,94; Cl, 8,99 Exempel 10 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[T2-hydroxi- imino)-propan-1-yl7oxibensamid En blandning av 1,0 g (2,9 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2- (dietylamino)etyl]-2-propanon-1-yl)oxibensamid och 0,3 g (4,3 mmol) hydroxylamin-hydroklorid i 20 ml metanol àtloppskokades 10 minuter, följt av koncentrering i vakuum. Aterstoden fördelades mellan en vattenlösning av natriumkarbonat och metylenklorid. Den organiska fasen torkades och koncentrerades och återstoden upplöses i metanol, behandlades med träkol och filtrerades. Filtratet koncentrerades i vakuum och åter- stoden kristalliserades ur etylacetat-n-pentan för er- 10 15 20 25 30 35 53 502 926 hållande av 0,58 g (56%) av den i rubriken angivna före- ningen innehållande 0,25 mol kristallisationsvatten och med smältpunkten 112-1130. NMR-spektrum (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanserw89,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, överlagrad på en bred absorption, 4H); 1,12 (t, 6H).
Analys beränat för C16H25N4O3'1/4H2O: C, 53,18; H, 7,11; N, 15,50; Cl, 9,80 Funnet: C, 53,18; H, 7,01; N, 15,36; Cl, 9,52 Exempel 11 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-metoxi- imino)-propan-1-ylfoxibensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 10 upprepades med undantag av att den däri använda hydroxylaminhydro- kloriden ersattes med metoxiaminhydroklorid och reak- tionen utfördes vid omgivningens temperatur (16 timmar), varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen i 70%-igt utbyte som ett vitt fast material med smältpunk- ten 121-1230 ur metylenklorid-n-pentan. NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCl3 liknade det enligt exempel 10 med en ytterligare singlett vid S 3,92 (3H).
Analys beräknat för C17H27ClN4O3: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56.
Funnet: C, 54,69; H, 7,48; N, 14,92; Cl, 9,47 Exempel 12 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroxi- propan-1-yl)oxibensamid En blandning av 1,28 g (3,7 mmol) 4-amino-5-klor-N- 10 15 20 25 30 35 54 502 926 [2-(dietylamino)etyl]-2-(2-propanon-1-yl)oxibensamid och 80 mg (2,1 mmol) natriumborhydrid i 15 ml absolut etanol åtloppskokades 10 minuter, följt av en tillsats av ytterligare 50 mg (1,3 mmol) natriumborhydrid och återloppskokning 10 minuter. Blandningen surgjordes med 2N saltsyra och koncentrerades i vakuum. Återstoden fördelades mellan vatten och eter och eterskiktet kasse- rades. Vattenskiktet alkaliserades med natriumkarbonat och det fasta materialet avfiltrerades, varvid man er- höll 0,80 g (77%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 149-1500. NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCI3 gav följande resonanserzs 8,48 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4-3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J=7,5Hz, 3H); 1,08 (t, 3H).
Analys beräknat för C16H26ClN3O3: C, 55,88; H, 7,62; N, 12,22; Cl,10,31 Funnet: f C, 56,08; H, 7,65; N, 12,05; Cl, 9,80.
Exempel 13 4-amino-5-klor-2-cyanometoxi-N-[2-(dietylamino)etyL]- bensamid Till en omrörd suspension av 420 mg 60%-ig (10,5 mmol) natriumhydrid, tvättad med n-pentan, i 10 ml DMF sattes 1,612 g (5 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- 2-hydroxibensamid-hydroklorid och blandningen omrördes 20 minuter, följt av kylning (isbad) och tillsats av 418 mg (5,5 mmol) kloracetonitril och 100 mg natrium- bromid. Blandningen omrördes i kyla 1 timme och 16 timmar vid omgivningens temperatur, varefter den häll- des i en blandning av vatten och is och det fasta materialet filtrerades. Produkten upplöstes i metylen- klorid och filtrerades över aluminiumoxid, följt av koncentrering i vakuum för erhållande av en ràprodukt.
Denna omkristalliserades ur metanol för erhållande av 10 15 20 25 30 35 55 502 926 930 mg (57%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt kristallint fast material med smältpunkten 188-1s9°. NMR-spektrumet (90 Mnz) 1 cnc13 gav följande resonanser: S 8,1 (s, 1H); 7,78 (bs, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Analys beräknat för C15H21ClN4O2: C, 55,47; H, 6,52; N, 17,25; Cl, 10,92 Funnet: C, 55,85; H, 6,59; N, 16,95; Cl, 10,97.
Exemgel 14 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(1-cyano) etoxibensamid En blandning av 4,036 g (12,5 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid-hydroklorid, 8,56 g (62 mmol) kaliumkarbonat, 1,57 g (17,54 mmol) 2-klorpropionitril och 300 mg natriumjodid i 18 ml DM omrördes och upphettades 20 timmar vid 500, var- efter blandningen hälldes i isvatten och filtrerades för erhållande av en fast råprodukt. Denna upplöstes i metylenklorid och filtrerades på en kort aluminium- oxidkolonn. Filtratet koncentrerades och återstoden om- kristalliserades ur metylenklorid-eter för erhållande av 3,57 g (84,4%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 139-1400. NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: S 8,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,28 (1, 1H); 4,97 (q, J=7,0 Hz, 1H); 4,5 (bs, 211): 3,54 (m, 211),- 2,6 (m, sm; 1,88 (d, J=7,0 Hz, 314); 1,02 (t, GH).
Analys beräknat för C16H23C1N4O2: C, 56,71; H, 6,84; N, 16,53; Cl, 10,46 Funnet: C, 56,63; H, 6,96; N, 16,53; Cl, 9,64 10 15 20 25 30 35 502 926 “ Exemgel 15 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl7-2-(2-metoxi-2- oxoetoxi)bensamid Till en omrörd suspension av 420 mg 60%-ig (10,5 mmol) natriumhydrid i 10 ml DMF sattes 1,612 g (5 mmol) 4- amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid- hydroklorid och blandningen omrördes 20 minuter, följt av kylning (isvatten) och tillsats av 832 mg (5,44 mmol) metylbromacetat. Blandningen omrördes 20 minuter i kyla och ytterligare 10 minuter vid omgivningens temperatur, varefter den hälldes i 70 ml iskylt vatten. Det utfällda fasta materialet filtrerades och torkades för erhållande av 1,58 g råprodukt med smältpunkten 92-940. Denna om- kristalliserades ur metylenklorid-eter, varvid man er- höll 1,21 g av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt kristallint fast material med smältpunkten 94-9s° (emsz utbyte). NMR-spektrumet (90 MHz) i cnc13 gav följande resonanser: 6 8,2 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analys beräknat för C H24ClN3O4: C, 53,70; H, 6,76; N, 11,47; Cl, 9,82.
Funnet: C, 53,57; H, 6,78; N, 11,48; Cl, 9,91 16 Exemgel 16 4-amn¶r2-(}amino-2-oxoetoxi)-5-klor-N-[Éfi(dietylamino)- etyL]bensamid-acetatmonohydrat En väl omrörd blandning av 2,0 g (6,2 mmol) 4-amino-5- klor-N-/2-(dietylamino)ety1]-2-hydroxibensamid-hydro- klorid, 2,57 g (18,6 mmol) kaliumkarbonat, 0,93 g (6,8 mmol) natriumjodid och 0,64 g (6,8 mmol) 2-kloracetamid upphettades 3 timmar vid 750. Blandningen indunstades 10 15 20 25 30 35 57 502 926 därefter i vakuum och återstoden fördelades mellan vatten och metylenklorid. Vattenfasen extraherades två gånger med metylenklorid och de kombinerade extrakten behand- lades med ett överskott av ättiksyra, följt av koncentre- ring i vakuum. Den halvfasta återstoden behandlades med 150 ml metylenklorid och filtrerades för erhållande av ett färglöst fast material. Detta omkristalliserades ur acetonitríl, varvid man erhöll 1,04 g (41%) av den i rubriken angivna föreningen som ett gråvitt fast material med smältpunkcen 116-12s°. NMR-spektrumet (90 nnz) 1 D20 gav följande resonanser: 8 7,8 (s, 1H): 6,26 (1H,s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, GH).
Analys beräknat för C16H23ClN4O3'CH3C02H'H2O: C, 48,51; H, 6,94; N, 13,31; C,. 8,43 Funnet: C, 48,37; H, 6,88; N, 13,26; Cl, 8,32 Exemgel 17 4-amino-5-klor-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2-hydroxibens- amid Det allmänna förfarandet enligt förberedningsexempel 1A upprepades med den skillnaden att den däri använda 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoxibens- amiden ersattes med 4-amino-5-klor-N-[2-(dimetylamino)- etyl]-2-metoxibensamid (framställd enligt brittiska patentskriften 1 793 771). Lösningsmedlet (DMF) avlägs- nades i vakuum och återstoden behandlades med vatten och metylenklorid, som var mättad med koldioxid, och koncentrerades och råprodukten isolerades i 89%-igt utbyte genom extraktion med etanol. Ett prov kromatogra- ferades på en silikagelkolonn under användning av 97 delar metylenklorid, 3 delar metanol och 0,3 delar ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga frak- 10 15 20 25 30 35 53 502 926 tionerna i fråga kombinerades och koncentrerades i vakuum. Aterstoden kristalliserades ur metanol för er- hållande av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst fast material med smältpunkten 163-1650.
Analys beräknat för C11H16ClN3O2: C, 51,26; H, 6,62; N, 16,31; Cl, 13,76.
Funnet: C, 51,46; H, 6,35; N, 16,12; Cl, 13,60.
Exeggel 18 4-amino-5-klor-N-[ï-(dietylamino)etyl7-2-(2,2-dimetyl- 1,3-dioxalan-4-yl)metoxibensamid En blandning av 3,22 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid-hydroklorid, 1,65 g (10 mmol) 4-klormetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxalan, 2,76 g (20 mmol) kaliumkarbonat, 1,03 g (10 mmol) natriumbromid och 40 ml DMF åtloppskokades 20 timmar.
DMF avlägsnades under reducerat tryck. Återstoden be- handlades med vatten och extraherades med metylenklo- rid, varvid man erhöll ett gummi. Detta material re- nades under användning av HPLC (Waters prep 500, kisel- dioxid-patron, metylenklorid-2-propanol-koncentrerad ammoniak (100:1:0,5) för eluering). Kombination av de lämpliga fraktionerna i fråga gav den i rubriken an- givna föreningen som ett kristallint fast material (1,8 g) med smältpunkten 76-780.
Analys beräknat för C19H30ClN3O4: C, 57,06; H, 7,56; N, 10,51; Cl, 8,87 Funnet: C, 56,65; H, 7,69; N, 10,46; Cl, 8,53. 10 15 20 25 30 35 59 502 926 Exemgel 19 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-metylisoxa- zol-5-yl)metoxibensamid I En lösning av 4,82 g (9,14 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid i 50 ml acetonitril behandlades med 5-brommetyl-3-metylisoxazol och omrördes 1,5 timmar.
Den kristallina produkten tillvaratogs och torkades (2,53 g). En andra sats erhölls genom koncentrering av filtratet och kristallisation av återstoden ur etyl- acetat (0,51 g, 87% utbyte). Ett analytiskt prov om- kristalliserades ur etylacetat och hade smältpunkten 109-111°.
Analys beräknat för C18H25ClN4O3: C, 56,76; H, 6,62; N, 14,71; Cl, 9,31 Funnet: C, 56,78; H, 6,90; N, 14,97; Cl, 9,40 Exemgel 20 4-amino-5-klor-N-[§-(dietylamino)etyl]-2-[ä-(metyltio)- etoxi]bensamid En Omrörd blandning av 10,0 g (31,06 mmol) 4-amino-5- klor-N-[2-(dietylamino)etylj-2-hydroxibensamid-hydro- klorid (från förberedningsexempel 1A), 12,84 g (93,15 mmol) vattenfritt kaliumkarbonat, 4,66 g (31,06 mmol) natriumjodid och 3,70 ml (4,10 g; 37,26 mmol) 2-klor- etylmetylsulfid i 60 ml torr DMF åtloppskokades 10 tim- mar. Lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck och den mörka halvfasta återstoden fördelades mellan vatten och metylenklorid. Natriumhydroxidlösning tillsattes för inställning av vattenskiktets pH på 14. Blandningen skakades väl och skikten separerades. Vattenskiktet extraherades med tre portioner metylenklorid. De kombi- 10 15 20 25 30 35 502 926 6° nerade organiska lösningarna torkades över magnesium- sulfat och indunstades. Det erhållna fasta materialet upplöstes i 100 ml varm acetonitril. Lösningen behand- lades med Darco G-60, filtrerades, indunstades till 30 ml, och förvarades vid -150. Det fasta materialet filt- rerades för erhållande av 3,56 9 (32%) av den i rubri- ken angivna föreningen som grávita kristaller med smält- punkten 118-1200.
Analys beräknat för C16H26ClN3O2S: C, 53,39; H, 7,28; N, 11,67; Cl, 9,85; S, 8,91 Funnet: C, 53,60; H, 7,39; N, 11,69; Cl, 9,47; S, 9,43 Exempel 21 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-[É-(metyl- sulfinyl)etoxi]bensamid Till en omrörd lösning av 1,0 g (2,28 mmol) 4-amino-5- klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[2-(metyltio)etoxi]bens- amid (framställd i exempel 20) och 3,97 ml (5,56 mmol) av en 1,4N saltsyralösning i 15 ml vatten vid O-50 sattes 0,625 g, (2,92 mmol) natriummetaperjodat. Bland- ningen, som snart började mörkna, omrördes 2 timmar vid 0-50. Blandningen späddes därefter till 50 ml och alkali- serades (pH = 12) med natriumhydroxidlösning. 50 ml metylenklorid tillsattes, blandningen skakades väl och skikten separerades. Vattenskiktet extraherades med tre portioner metylenklorid och de kombinerade organiska lösningarna torkades (vattenfritt magnesiumsulfat) och indunstades. En mörk olja (0,96 g) erhölh5,vilken stel- nade då den fick stå. Râprodukten snabbkromatografera- des på kiseldioxid under eluering med en 80:20:0,5- blandning av CH2Cl2:CH3 kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 0,80 g OH:NH4OH. De lämpliga fraktionerna 10 15 20 25 30 35 61 502 926 (77%) av den i rubriken angivna föreningen som ett gult harts, som kristalliserade då de fick stå och hade smältpunkten 110-1140.
Analys beräknat för C16H26ClN3O3S: C, 51,12; H, 6,97 N, 11,18; Cl, 9,43; S, 8,53 Funnet: C, 50,42; H, 6,94; N, 10,91; Cl, 9,94; S, 8,30 Exemgel 22 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)0Xi-5-klOr-N-[É-(dietyl- amino)etyl]bensamid-hydroklorid En lösning av 0,53 g (1,0 mmol) av tetra-n-butylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid i 6 ml acetonitril behandlades med 0,11 ml (0,12 g; 1,1 mmol) 3-klor-2-butanon och omrördes 16 timmar vid 200. Efter avlägsnande av acetonitrilen un- der reducerat tryck behandlades återstoden med 10 ml vatten och extraherades med etylacetat. Extrakten tvät- tades med utspädd natriumkarbonat, torkades och koncentre- rades för erhållande av en olja, som omvandlades till ett monohydrokloridsalt med 1,0 ml 1N klorvätesyra.
Kristallisation av detta salt ur 2-propanol-etylacetat gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 176-1790. Detta material var identiskt med det som er- hölls i exempel 7C.
Exemgel 23 A) 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxi-N-[2-(di- etylamino)etyl]bensamid En blandning av 15 g (47 mmol) 4-amino-5-klor-N-[É- (dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid-hydroklorid (från 10 15 20 25 30 35 502 926 62 «:-: förberedningsexempel 1A), 15 g (47 mmol) tetrabutyl- ammoniwnbrømia, 34,32 g (o,2¶34'mo1) vattenfritt kalium- karbonat och 8,9 g (67 mmol) 2-klorcyklohexanon i 60 ml DMF omrördes fyra dagar. Reaktionsblandningen för- delades mellan vatten och etylacetat. Etylacetatlös- ningen tvättades med 0,4N natriumhydroxid och vatten och extraherades med 50 ml 1N klorvätesyra. Syraextrak- tet alkaliserades med en mättad natriumkarbonatlösning och extraherades medmetylenklorid. Extraktet torkades och filtrerades genom kiseldioxid, filtratet koncentre- rades och koncentratet späddes med pentan. Det utfällda oljiga materialet stelnade då de fick stå och kristalli- serades ur 30 ml toluen för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 96-990.
Analys beräknat för C19H28ClN303: C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29 Funnet: C, 59,65; H, 7,34 N, 10,68; Cl, 9,03 B) 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxi-N-jï-(di- etylamino)etyljbensamid-sulfat 190 mg (0,5 mmol) 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)- oxi-N-[2-(dietylamino)etyljbensamid upplöstes i 25 ml 2-propanol och behandlades med 1 ml 1N svavelsyra. Lös- ningen koncentrerades under reducerat tryck, varvid kristallisation inträdde och man erhöll den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 1750 (sönderdelning).
S: C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75; Cl, 7,39; Analys beräknat för C19H30ClN3O3 S, 6,68 Funnet: C, 47,52; H, 6,39; N, 8,46; Cl, 7,26 S, 6,80. 10 15 20 25 30 35 63 502 926 C) 4-amino-5-klor-2-(gyklohexanon-2-yl)oxi-N-[2-(di- etvlamino)etylåbensamid-hydroklorid framställdes under användning av 1N klorvätesyra på samma sätt som sulfatet; smältpunkt 150-1530 (sönderdelning) Analys beräknat för C19H29Cl2N3O3: C, 54,54; H, 6,99; N, 10,04 Funnet: C, 54,54; H, 7,03; N, 9,95 Exempel 24 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(5-hexen-2-on- 3-yl)oxibensamid-hydroklorid Till en omrörd suspension av 400 mg 60%-ig (10 mmol) natriumhydrid, tvättad med n-pentan, i 10 ml DMF sattes 3,4 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- 2-(2-propanon-1-yl)oxibensamid (framställd i exempel 5) under kväve. Blandningen omrördes till dess väte- utvecklingen upphörde. 0,9 ml (1,26 g; 10,5 mmol) allyl- bromid tillsattes och omröringen fortsattes 18 timmar.
Blandningen fördelades mellan vatten och metylenklorid och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och koncentrerades och återstoden kromatograferades på deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 4 delar metanol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna i fråga kombinerades, varvid man erhöll 1,14 q fri bas.
Denna upplöstes i 1-propanol och behandlades med 7 ml 2N klorvätesyra, följt av koncentrering för erhållande av en oljig återstod. Denna kristalliserades ur aceton- eter och produkten omkristalliserades ur 2-propanol, varvid man erhöll 0,53 g av den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 171-1730. NMR-spektrumet (90 MHz) i D2 (s, 1H); 6,12-4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, em; 2,88 (bt, 211); 2,4 (s, 3H): 1,35 (t, sn).
O gav följande resonanser: 87,88 (s, 1H); 6,42 10 15 20 25 30 35 502 926 64 Analys beräknat för C19H29Cl2N3O3: C, 54,55; H, 6,99; ' N, 10,04; Cl, 16,95 Funnet: C, 54,22; H, 7,11; N, 9,90; Cl, 16,51 Exemgel 25 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(pentan-2- on-3-yl)oxibensamid En lösning av 10,5 g (20 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid (från förberedningsexempel 3) i 150 ml acetonitril behandlades med 3,3 g 80%-ig (20 mmol) 3-brom-2-pentanon, som var förorenad med 15% 1-brom- 2-pentanon [erhållen enligt det förfarande som anges av E. T. Borrows, D. O. Holland och J. Kenyon, J. Chem. §9E¿ 1083, (1946)]. Efter 3 timmar avdrevs lösnings- medlet och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdrev. Den halvfasta åter- stoden triturerades med eter för erhållande av ett fast material, som omkristalliserades ur eter-petroleumeter för erhållande av 1,5 g av den i rubriken angivna före- ningen med smältpunkten 75-780. NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCI3 gav följande resonanser: 8 8,26 (s, 1H), 8,14 (bs, 1H); 6,1 (s, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, BHQ; 2,1-1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H).
Analys beräknat för C C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36; Cl, 9,59.
Funnet: C, 58,30; H, 7,61; N, 11,20; Cl, 9,20 ClN3O 1sH28 3* 10 15 20 25 30 35 65 502 926 Exemgel 26 4-amino-2-(2-butanon-1-yl)oxi-5-klor-N-[2-(dietylamino)- etyljbensamid En lösning av 5,3 g (10 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl7-2- hydroxibensamid i 100 ml acetonitril behandlades med 1,5 g (10 mmol) 1-brom-2-butanon och omrördes 2 timmar vid 200. Återstoden behandlades efter koncentrering med vatten och extraherades med etylacetat och metylenklorid/ 2-propanol (5:1). Det olösliga fasta materialet till- varatogs och kombinerades med de organiska extrakten.
Koncentrering av denna blandning gav ett klibbigt kristallint material, som omkristalliserades ur aceto- nitril/vatten (4:1) för erhållande av den i rubriken angivna föreningen (3,1 g 86%) med smältpunkten 103,0- 1o4,s°.
Analys beräknat för C17H26ClN3O3: C, 57,37; H, 7,37 N, 11,81; Cl, 9,96 Funnet: C, 57,21; H, 7,34; N, 11,76: Cl, 9,67 Exemgel 27 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(pentan-2- on-1-vl)oxibensamid En lösning av 10,54 g (20 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-k1or-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid i 150 ml acetonitril behandlades med 3,3 g 1-brom-2-pentanon (renhet 45%; erhàllen som bi- produkt vid bromering av 2-pentanon enligt det för- farande som anges av E. T. Borrows, D. O. Holland och J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083 (1946); identifiering genom NMR och omrördes 16 timmar. Efter avdrivning 10 15 20 25 30 35 502 926 66 av lösningsmedlet fördelades återstoden mellan vatten och etylacetat. Den organisha fasen tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdrevs. Aterstoden kromatograferades över deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar meta- nol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för er- hållande av ett fast material, som omkristalliserades ur etylacetat för erhållande av 0,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 112-1150. NMR-spekt- rumet (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: 6 8,48 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H); 2,66 (m, 8H); 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H).
Analys beräknat för C18H28ClN3O3: C, 58,45; H, 7,63 N, 11,36 Funnet: C, 58,16; H, 7,66; N, 11,28 Exempel 28 4-amino-5-klor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxi-N-(2-dietyl- aminoetyl)bensamid-hydroklorid 4,83 g (0,015 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)- etyl]-2-hydroxibensamid-hydroklorid (från förbered- ningsexempel 1A), 2,72 g (0,0165 mmol) 2-brom-3-penta- non /framställd enligt J. M. Mcïntosh och G. M. Masse, J. Org. Chem., 42, 1294 (1975)] och 4,14 g (0,030 mmol) kaliumkarbonat i 80 ml torr DMF omrördes och upphettades 2 timmar vid 90-950. Blandningen filtrerades och DMF avlägsnades i vakuum. Den oljiga återstoden återupp- löstes i metylenklorid, tvättades i tur och ordning med vatten, 1,0N vattenlösning av natriumhydroxid och vatten och torkades över natriumsulfat. Efter avdrivning av lösningsmedlet renades den råa olja genom snabbkroma- tografi på 86 g silikagel (230-400 mesh) under använd- 10 15 20 25 30 35 67 502 926 ning av gradienteluering med metanol/metylenklorid inne- hållande 0,25% ammoniumhydroxid. De lämpliga fraktion- erna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 4,31 g (77,7%) av ett ljusgult gummi.
De fria basen (4,30 g; 0,0116 mmol) upplöstes i 75 ml isopropylalkohol, 2,90 ml av en 4,0N vattenlösning av klorvätesyra tillsattes och lösningen koncentrerades till cirka 30 ml, varvid man efter kylning, filtrering och torkning i vakuum erhöll 3,85 g (63,2%) av en rå- produkt. Denna omkristalliserades ur acetonitril för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 100-1120.
Analys beräknat för C18H28ClN3O3HCl: C, 53,20; H, 7,19; N, 10,34; Cl, 17,45 Funnet: C, 53,24; H, 7,17; N, 10,26; Cl, 17,47 Exempel 29 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[13-metyl)- butan-2-on*1-ylfoxibensamid- En blandning av 5,82 g (18 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2- (dietylamino)etyLJ-z-hyaroxibensamia-hyaroklorid, 12,48 g (90 mmol) vattenfritt kaliumkarbonat i 30 ml DMF och 4,5 g (27 mmol) 1-brom-3-metyl-2-butanon [framställd enligt M. Gaudry och A. Marquet, Org. Sxn. 55, 24 (1976)] omrördes 20 timmar unde kväve. Blandningen hälldes i 150 ml vatten och det fasta materialet tillvaratogs, torkades och kristalliserades ur toluen för erhållande av den i rubriken angivna föreningen (4,86 g; 13%) med smältpunkten 109-1100. NMR-spektrumet (90 MHz) gav föl- jande resonanserzâ 8,56 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,44 (S, 2P); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H). 10 15 20 25 30 35 502 926 68 Analys beräknat för C18H28ClN O : C, 58,45; H, 7,63; 3 3 ' N, 11,36 Funnet: C, 58,38; H, 7,63; N, 11,25 Exemgel 30 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(3-fenyl-2- gropanon-1-yl)oxibensamid En lösning av 3,45 g (6,5 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid och 1,1 g (6,5 mmol) 1-klor-3-fenyl-2- propanon i acetonitril omrördes 18 timmar vid 200.
Efter avlägsnande av acetonitrilen under reducerat tryck behandlades återstoden med vatten och extraherades med metylenklorid. Återstoden kromatograferades efter kon- centrering av extrakten på aluminiumoxid (kvalitet III) under användning av etylacetat för eluering. Kombination av de lämpliga fraktionerna ifråga gav 1,1 g produkt som omkristalliserades ur etylacetat för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 138-1390.
Analys beräknat för C22H28ClN3O3: C, 63,22; H, 6,71; N, 10,05; Cl, 8,48 Funnet: C, 63,23; H, 6,71; N, 9,92; Cl, 8,28 Exemgel 31 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(3-metyl)- butan-2-on-3-yl]oxibensamid-monohvdrat En lösning av 15,81 g (30 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid i DMF behandlades med 4,95 g (30 mmol) 3-brom-3-metyl-2-butanon [renhet 80; framställd enligt M. Gaudry och A. Marquet, Tetrahedron 26, 5611 (1970L] 10 15 20 25 30 35 69 502 926 Efter omröring 20 timmar avdrevs lösningsmedlet och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten.
Etylacetatskiktet tvättades med 0,4N natriumhydroxid och vatten och torkades och lösningsmedlet indunstades. Återstoden kromatograferades på deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar metanol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för er- hållande av 4,86 g av en olja. En portion av denna (3,86 g) kristalliserades ur acetonitril/vatten och omkristalliserades ur metanol/vatten för erhållande av 1,23 g av den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 84-880. NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCI3 gav följande resonanser:C 8,24 (s, 1H); 8,08 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H); 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analys beräknat för C1sH2sc1N3o3-n2o= c, 55,73; n, 7,80; N, 10,83; Cl, 9,14; H20, 4,67 Funnet: C, 55,75; H, 7,83; N, 10,72; Cl, 8,74; H O, 4,62. 2 Exempel 32 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxi-5-klor-N-[2-(dimetyl- amino)etyl]bensamid En lösning av 1,90 g (7,37 mmol) 4-amino-5-klor-N- 12-(dimetylamino)etyl]-2-hydroxibensamid (framställd i exempel 17), 3,06 g (2,21 mmol) kaliumkarbonat, 1,11 g (7,37 mmol) natriumjodid och 1,81 g (12 mmol) 91%-ig 3-brom-2-butanon i 30 ml DMF omrördes 1,5 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden för- delades mellan vatten och metylenklorid. Vattenfasen extraherades två ytterligare gånger med metylenklorid. 10 15 20 25 30 35 502 926 ?Û Exempel 34 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroxi- iminobut-3-yl)oxibensamid En lösning av 1,14 g (2,9 mmol) 4-amino-2-(2-butanon- 3-yl)oxi-5-klor-N-[2-dietylamino)etyl]bensamid-hydro- klorid (framställd i exempel 7C) och 0,3 g (4,3 mmol) hydroxylamin-hydroklorid i 20 ml metanol åtloppskokades 15 minuter. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden för- delades mellan metylenklorid och en mättad lösning av natriumkarbonat. Den organiska fasen tvättades med vat- ten och torkades och'lösningsmedlet avdrevs. Återstoden kristalliserades ur etylacetat och petroleumeter, var- vid man erhöll den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 113-1150 (O,37 g). NMR-spektrumet (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: 8 9,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (S, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (S, 2H); 4,02- 3,08 (bm, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3Hà; 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analys beräknat för C17H27ClN4O3: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56 Funnet: C, 54,91; H, 7,34 N) 14,97; Cl, 9,45.
Exempel 35 d-{3-amino-4-klor-6-[N-(2-[dietylaminQ]etyl)]karbamoyl- fenoxißfenylättiksyra-etylester _ Till en väl omrörd suspension av 0,36 g 60%-ig (9 mmol) natriumhydrid, tvättad med n-pentan, i 5 ml torr DMF sattes en lösning av 2,28 g (8 mmol) 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)etyl7-2-hydroxibensamid (från förbered- ningsexempel 1B) i 10 ml torr DMF. Efter det att väte- utvecklingen hade upphört tillsattes droppvis en lösning av 2,12 g (8,7 mmol) etyl-d-bromfenylacetat i 5 ml torr 10 15 20 25 30 35 W 502 926 DMF. Efter ytterligare 18 timmar vid omgivningens tempe- ratur koncentrerades blandningen i vakuum och återstoden fördelades mellan 200 ml vatten och 75 ml metylenklorid.
Vattenfasen extraherades två gånger med vardera 75 ml metylenklorid. Efter kombination tvättades den organiska fasen tre gånger med 50 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och tre gånger med saltlösning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades i vakuum för erhållande av 3,5 g av en olja, som långsamt kristalliserade. Triturering med pentan gav 3,34 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 84-87 NMR-spektrumet: (90 MHz) i CDCl3 gav följande resonanser: 88,55 (bt, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, ßH)7 3,55 (m, 2H): 2,60 (m, 6H): 1,05 (m, 9H).
Analys beräknat för C23H3oClN3O4§ C, 61,66; H, 6,76; N, 9,38 Funnet: C, 61,75; H, 6,76; N, 9,27.
Exemgel 36 4-amino-5-k1or-N-[2- (dietylamino) etyfl-z - (z-hyarazino- 2-oxoetoxi)bensamid-trihvdrat V En suspension av 3,58 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2- (dietylamino)etyl]-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)bensamid (framställd i exempel 15) i 0,6 g (12 mmol) 64%-igt hydrazinhydrat i vatten och 3 ml metanol och omrördes 1 timme, varvid en klar lösning erhölls. Blandningen koncentrerades i vakuum och återstoden omkristallisera- des ur vatten, varvid man efter torkning erhöll 3,65 g (88,6%) av den i rubriken angivna föreningen som tri- hydratet med smältpunkten 130-1310.
Analys beräknat för C15H24N5ClO3~3H2O: C, 43,73; H, 7,34 N, 17,00; Qi, 8,60 H20, 13,12 O 10 15 20 25 30 35 502 926 ?L Funnet: C, 44,07; H, 7,46; 7 N, 17,19; Cl, 8,77; H20, 11,60 Exempel 37 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyL]-2-[2-(2-acetyl- hydrazino)-2-oxoetogåzbensamid-acetat 1,0 g (2,43 mmol) 4-amino-5-k1or-N-[2-(dietylamino)- etyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoetoxi)bensamid-trihydrat (framställd i exempel 36) torkades vid 110°C/0,02 m under 3 timmar för erhållande av 865 mg av motsvarande vattenfria material. Detta behandlades med en lösning 248 mg (2,428 mmol) ättiksyraanhydrid i 5 ml metylen- klorid till dess en klar lösning erhölls. Lösningen koncentrerades i vakuum för erhållande av 1,115 g (100%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt hygroskopiskt fast material.
Analys beräknat för C19H30N5ClO6: C, 49,62; H, 6,58; N, 15,23; Cl, 7,71 Funnet: C, 48,86; H, 6,67; N, 14,87; Cl, 8,20 Exempel 38 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-[3-(fta1imidoY- propoxifbensamid Till en suspension av 15,8 g (30 mmol) av tetra-n-butyl- ammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- 2-hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel 3) i 50 ml acetonitril sattes N-(3-brompropyl)ftalimid och blandningen omrördes 16 timmar vid omgivningens tem- peratur och 1 timme vid 65-70oC. Blandningen koncentre- rades i vakuum och återstoden fördelades mellan vatten och en 1:1-blandning av eter och metylenklorid. Den 10 15 20 25 30 35 502 926 23 organiska fasen tvättades flera gånger med vatten, tor- kades och koncentrerades till en liten volym, vilket cnæmadekristallisation. Kristallmassan filtrerades och det fasta materialet tvättades med eter för erhållande av 12,3 9 (86,7%) av den i rubriken angivna produkten som ett vitt fast material med smältpunkten 141-1430.
Analys beräknat för C24H29N4ClO4: C, 60,94; H, 6,18; N, 11,85: Cl, 7,5 Funnet: 'C, 61,05; H, 6,43; N, 11,80; Ql, 7,63 Exempel 39 4-amino-2-(3-aminopropoxi)-5-klor-N-/2-(dietylamino)- etyljbensamid En blandning av 4,73 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-N- [É-(dietylamino)etyl]-2-[3-(ftalimid)propoxi]bensamid (framställd i exempel 38), 800 mg (16 mmol) 64%-igt hydrazinhydrat och 15 ml absolut etanol àtloppskokades kortvarigt till dess en klar lösning erhölls. Lösningen upphettades 16 timmar vid 55-570 och därefter 2 timmar under återflöde. Efter kylning avfiltrerades ett fast material, som tvättades med etanol. Kombinationen av filtrat och tvättvätskor koncentrerades i vakuum. Åter- stoden upplöstes i metylenklorid och olösligt fast ma- terial avlägsnades genom filtrering. Filtratet tvättades med vatten, torkades och koncentrerades i vakuum för er- hållande av en-fast produkt. Denna ömkristalliserades ur metylenklorid/n-pentan för erhållande av 2,96 (86,3%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast ma- terial med smältpunkten 119-1210.
Analys beräknat för C16H27N4ClO2: C, 56,05; H, 7,94; N, 16,34; Cl, 10,34 Funnet: C, 56,05; H, 7,92; N, 16,10; Cl, 10,47 10 15 20 25 30 35 502 926 79 Exemgel 40 4-amino-5-klor-N-j?-(dietylamino)etyl]-2-[2-(metyl- amino)-2-oxoetoxi)bensamid Till en suspension av 1,074 g (3 mmol) 4-amino-5-klor- N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)bens- amid (framställd i exempel 15) i en 1N lösning av me- tylamin i toluen (10 ml) sattes 3 ml metanol och bland- ningen omrördes 16 timmar. Den koncentrerades i vakuum och återstoden kristalliserades ur metanol-eter för er- hållande av 815 mg (76%) av den i rubriken angivna före- ningen som ett vitt fast material med smältpunkten 149- 1s1°.
Analys beräknat för C16H25N4ClO3: C, 53,85; H, 7,06 N, 15,70; Cl, 9,94 Funnet: C, 53,85; H, 7,16; N, 15,63; Cl, 10,00 Exemgel 41 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-hydroxi)- but-3-ylfoxibensamid (blandning av treo- och erytro- isomererna) En blandning av 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxi-5-klor- N-[2-(dietylamino)etyl]bensamid (erhållen genom behand- ling av 1,2 g 3,1 mmol) av motsvarande hydrokloridsalt, som framställes i exempel 7C, med en mättad natrium- karbonatlösning) och 100 mg natriumborhydrid i 20 ml etanol åtloppskokades 1 timme. Lösningen koncentrerades, späddes med vatten, surgjordes med 2N klorvätesyra och alkaliserades med en mättad natriumkarbonatlösning. Bland- ningen extraherades med metylenklorid för erhållande av 1,16 g av ett skum. Detta material kromatograferades över deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar metanol och 0,5 delar 10 15 20 25 30 35 502 926 Ä? ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades för erhållande av 470 mg av den i rubriken angivna föreningen som en skummig blandning av diastereoisomererna. NMR-spektrumet (90 Mflz) i CDCI3 gav följande resonanser: 88,54 (bd, 1H); 8,2, 8,15 (2s, 1H); 6,32, 6,35 (2s, 1H); 4,36 (s, 2H); 4,24-4 (m, 1H); 4-2,12 (m, 3H); 2,8-2,52 (m, 6H); 1,41- 0,96 (m, 12H).
Analys beräknat för C17H28ClN3O3: C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91 Funnet: C, 56,34; H, 7,79; N, 11,55; Cl, 9,65 Exemgel 42 4-amino-5-klor-N-[7-(dietylamino)etyl]-2-(etyl-3- metoxi-kroton-4-yl)oxibensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 35 upprepades med undantag av att det däri använda etyl-ß-bromfenyl- acetatet ersattes med en ekvimolär mängd etyl-3-metoxi- 4-klørkarbonat (framställt enligt Us 4 348 333). Lös-' ningsmedlet (DMF avlägsnades i vakuum och återstoden behandlades med vatten och metylenklorid. Sistnämnda tvättades med 10%-ig natriumhydroxid, vatten och salt- lösning, följt av torkning över natriumsulfat, filtre- ring och koncentrering. Den fasta ráprodukten omkristal- liserades ur eter/metylenklorid för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 109-111 Analys beräknat för C20H3oClN3O5: C, 55,99; H, 7,06; N, 9,80 Funnet: C, 55,96; H, 7,14; N, 9,77 10 15 20 25 30 35 502 926 ?¿ Exempel 43 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(1,3-dioxolan- 2-yl)-oxibensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 35 upprepades med undantag av att det däri använda etyl-d- bromfenyl- acetatet ersattes med en ekvimolär mängd 2-brometyl- 1,3-dioxalan och att reaktionsblandningen upphettades till 80° under 30,5 timmar. Lösningsmedlet (DMF) avlägs- nades i vakuum och återstoden behandlades med saltlös- ning och metylenklorid; sistnämnda tvättades med 10%-ig natriumhydroxid och saltlösning, torkades över natrium- sulfat, filtrerades och koncentrerades. Omkristallisa- tion ur metylenklorid/hexan gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 93-950.
Analys beräknat för C17H26ClN3O4: C, 54,90; H, 7,06; N, 11,30 Funnet: C, 54,98; H, 7,07; N, 11,40 Exempel 44 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(oxazolidin)- 2-on-5-ylmetyl)oxibensamid-fumarat Ekvimolära mängder (6 mmol) av tetra-n-butylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel 3) och 5-klormetyl-2-oxazolidon i 15 ml DMF åtloppskokades 3 timmar under omröring. Efter avlägsnande av lösnings- medlet upplöstes återstoden i metylenklorid och tvätta- des med vatten. Efter torkning över magnesiumsulfat och koncentrering erhölls 2,7 g råprodukt. Detta mate- rial renades genom kromatografering på aluminiumoxid av kvalitet III under användning av etylacetat som eluerings- medel, vilket innehöll 5 och 10% etanol. Den partiellt 10 15 20 25 30 35 ?} 502 926 renade produkten (1,1 g) i 1-propanol behandlades med 0,33 g fumarsyra för erhållande av 0,81 g (30,5%) av det xristanina fumaraf-.salcet med smältpunxten 1s5-1s7°.
Analys beräknat för [É17H25ClN4O4]2¿C4H4O4: C, 51,52: H, 6,15 N, 12,65; Cl, 8,01 Funnet: C, 51,21; H, 6,18; N, 12,40: Cl, 7,99 Exemgel 45 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-pyridino- metyl)oxibensamid Till en lösning av 2,64 g (0,005 mol) av tetra-n-butyl- ammoniumsaltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyL]- 2-hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel 3) i 30 ml acetonitril sattes 2-klormetylpyridin (fram- ställd genom kaliumkarbonatneutralisation av 0,01 mol av motsvarande hydroklorid). Den erhållna reaktions- blandningen omrördes 18 timmar och koncentrerades där- efter. Aterstoden kromatograferades på aluminiumoxid kvalitet III under användning av etylacetat och etyl- acetat/etanol (100:2) som elueringsmedel, varvid man er- höll 1,8 g renad produkt, som omkristalliserades ur en 2:1-blandning av etylacetat/n-hexan. Man erhöll 1,45 g (77%) av den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 84-850.
Analys beräknat för C19H25ClN4O2: C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; Cl, 9,41 Funnet: C, 60,62; H, 6,76; N, 14,81; Cl, 9,34 Exemgel 46 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-metoxi- etoxietyl)oxibensamid 502 926 10 15 20 25 30 35 78 Det allmänna förfarandet enligt exempel 35 upprepades med undantag av att det däri använda etyl-M-bromfenyl- acetatet ersattes med en ekvimolär mängd 1-brom-2-(2- metoxietoxi)etan. Lösningsmedlet (DMF) avlägsnades i vakuum och återstoden behandlades med saltlösning och metylenklorid; sistnämnda tvättades med 10%-ig natrium- hydroxid och saltlösning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades. Omkristallisation ur eter gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 49-510.
Analys beräknat för C18H30ClN3O4: C, 55,72; H, 7,81; N, 10,83 Funnet: C, 55,50; H, 7,69; N, 10,78 Exempel 47 4-amino-2-(2-aminoetoxi)-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]- bensamid Till en suspension av en tesked Raney-nickel (som hade tvättats väl med metanol) i 130 ml metanol sattes 12,05 g (37,1 mmol) 4-amino-5-klor-2-cyanometyl-N-[É-(dietyl- amino)etyL]bensamid (framställd i exempel 13) och bland- ningen hydrerades 5 timmar vid 2,80 kg/cm2. Katalysa- torn avlägsnades genom filtrering under kväve och filtra- tet koncentrerades i vakuum. Återstoden upplöstes i me- tylenklorid och tvättades med 4 x 25 ml 1N natriumhydr- oxid. Tvättvätskorna återextraherades med metylenklorid och de organiska faserna kombinerades, torkades och kon- centrerades i vakuum för erhållande av 5,56 g av den i rubriken angivna produkten som ett halvfast material.
Detta omkristalliserades ur metanol-eter i kyla för er- hållande av ett prov med smältpunkten 97-990.
Analys beräknat för C15H25ClN4O2: C, 54,78; H, 7,60; Cl, 10,78; N, 17,04 Funnet: C, 54,71; H, 7,64; Cl, 10,91; N, 16,81 10 15 20 25 30 35 502 926 #9 Exemgel 48 2-(2-acetylaminoetoxi)-4-amino-5-klor-N-[2-(dietyl- amino)etylZ§ensamid Till en lösning av 780 mg (2,4 mmol) 4-amino-2-(2-amino- etoxi)-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyljbensamid (fram- ställd i exempel 47) i metylenklorid sattes 245 mg (2,4 mmol) ättiksyraanhydrid och blandningen omrördes 30 minuter. Denna koncentrerades i vakuum och återstoden fördelades mellan metylenklorid och natriumbikarbonat- lösning. Den organiska fasen koncentrerades och åter- stoden snabbkromatograferades på kiseldioxid under an- vändning av en 100:4:0,5-blandning av metylenklorid/ metanol/ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden omkristalliserades ur metylenklorid/ eter för erhållande av 445 mg av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 143-14s°.
Analys beräknat för C17H27ClN4O3: C, 55,05; H, 7,37; Cl, 9,56; N, 15,11 Funnet: C, 54,82; H, 7,28; Cl, 9,71; N, 14,54 Exemgel 49 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[3-(metyltio)- propoxi]bensamid Till en lösning av 10,54 g (20 mmol av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydr- oxibensamid (framställd i förberedningsexempel 3) i 100 ml DMF sattes 3,268 g (2,2 ml; 20,76 mmol) 1-brom-3- klorpropan och blandningen omrördes 2 timmar vid omgiv- ningens temperatur och ytterligare 30 minuter vid 400.
Blandningen kyldes till Oo och hälldes över 1,0 g av en 10 15 20 25 30 35 502 926 80 60%-ig mineraloljedispersion (25 mmol) av natriumhydrid, tvättad med n-pentan, under kväve. Blandningen omrördes i kyla under det att metylmerkaptangas fick bubbla genom blandningen till dess väteutvecklingen hade upphört.
Blandningen upphettades 2 timmar vid 35-400 och hälldes i 700 ml vatten och efter att ha fått stå 1 timme iso- lerades det erhållna fasta materialet genom sugfiltre- ring för att efter torkning i luft ge 7,06 g (94%) rå- produkt med smältpunkten 58-590. Denna upplöstes i mety- lenklorid och filtrerades på en kort kolonn packad med kiseldioxid och aluminiumoxid. Filtratet koncentrerades och återstoden kristalliserades ur eter för erhållande av 4,95 g (66%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material med smältpunkten 79-800.
Analys beräknat för C17H28ClN3O2S: C, 54,61; H, 7,55; Cl, 9,48; N, 11,24; S, 8,56 Funnet: C, 54,56; H, 7,52; Cl, 9,38; N, 11,10; S, 8,23 Exempel 50 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyl]-2-[3-(metyl- åulfinyl)propoxijbensamid Till en omrörd lösning av 1,496 g (4 mmol) av produkten från exempel 49 i 5,0 ml (10 mmol) 2N klorvätesyra och 20 ml vatten sattes 856 mg (4,0 mmol) natriumperjodat och blandningen omrördes 2,5 timmar. Den alkalisera- des därefter med 3 ml 4N natriumhydroxid och extrahe- rades med 3 x 30 ml metylenklorid. Extraktet koncentre- rades i vakuum och återstoden snabbkromatograferades på en kolonn med deaktiverad kiseldioxid under användning av metylenkloridzmetanol:ammoniak (100:3,5:0,5) som lös- ningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna ifråga kom- binerades och koncentrerades för erhållande av en gul 10 15 20 25 30 35 502 926 8/ olja, som kristalliserades ur metylenklorid/eter för erhållande av 770 mg av den i rubriken angivna produk- ten som ett ljusgult fast material med smältpunkten 116-117°.
Analys beräknat för C17H28ClN3O3S: C, 52,37; H, 7,24 Cl, 9,09; N, 10,78; S, 8,21 Funnet: C, 52:31; H, 7,25; Cl, 8,70; N, 10,68; S, 7,88.
Exempel 51 4-amino-5-klor-N-[7-(dietylamino)etyl]-2-(1H-4,5-di- hydro-imidazol~2-ylïmetoxibensamid En blandning av 3,25 g (10 mmol) 4-amino-5-klor-2-cyano- metoxi-N-[2-(dietylamino)etyljbensamid (framställd i exempel 13) och 0,6 g (10 mmol) 1,2-diaminoetan i 25 ml metanol åtloppskokades 3 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades för erhållande av en kristallin återstod,_ som omkristalliserades ur etylacetat för erhållande av den i rubriken angivna produkten (2,78 g; 76%) med smält- punkten 144-14s°.
Analys beräknat för C17H26ClN5O2: C, 55,50; H, 7,12; Cl, 9,64; N, 19,04.
Funnet: C, 55,64; H, 7,21; Cl, 9,75; N, 18,94: Exempel 52 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyLI-2-(2-tienoyl- metoxi)bensamid En blandning av 2,6 g (20 mmol) 2-tiofenkarboxylsyra, 2,4 g (20 mmol) tionylklorid och 15 ml toluen âtlopps- kokades 1 timme. Reaktionsblandningen koncentrerades 10 15 20 25 30 35 502 926 91 för erhållande av 2,8 g av en olja. En lösning av denna olja i dietyleter (10 ml) sattes till en lösning av di- azometan (framställd av 8,1 g, 80 mmol, N-metyl-N- nitrosokarbamid) 1 200 ml eter. Efter omröring 2 timmar vid 200 behandlades reaktionsblandningen med ett över- skott av klorvätegas under en tidsrymd av 20 minuter.
Efter omröring ytterligare 0,5 timmar koncentrerades reaktionsblandningen för erhållande av 3,2 g kloracetyl- 2-tiofen som en mörk olja. En del av denna mörka olja (1,6 g) upptogs i 25 ml acetonitril, behandlades med 2,6 g (5 mmol) av tetra-n-butylammoniumsaltet av 4- amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel 3) och omrördes 18 timmar. Efter koncentrering renades återstoden genom kromatografering på aluminiumoxid (kvalitet III) under användning av etylacetat, som innehöll 2% etanol, för eluering, varvid man erhöll den i rubriken angivna pro- dukten, som omkristalliserades ur acetonitríl med smält- punkten 135=139°.
Analys beräknat för C19H24ClN3O2S: C, 55,67; H, 5,90; N, 10,25; S, 7,82 Funnet: C, 55,86; H, 5,91; N, 10,18; S, 7,54 Exempel 53 4-amino-5-klor-2-(2-kloretoxi)-N-[2-(2-dietylamino)- etyljbensamid Till en omrörd lösning av 5,0 g (16 mmol) av natrium- saltet av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyL]-2- hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel 1) och 1,3 g 60%-ig (32,6 mmol) natriumhydrid i 15 ml DMF sattes 3,64 g (16 mmol) 2-kloretyl-p-toluensulfonat och blandningen omrördes 16 timmar vid omgivningens temperatur och ytterligare 3 timmar vid 80-900. Bland- ningen koncentrerades i vakuum och återstoden fördelades 10 15 20 25 30 35 502 926 23 mellan saltlösning och metylenklorid. Den organiska fasen tvättades med en vattenlösning av natriumhydr- oxid, saltlösning och vatten, torkades och koncen: trerades i vakuum. Aterstoden omkristalliserades ur eter för erhållande av 2,02 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 153-154°.
Analys beräknat för C15H23Cl2N3O2: C, 51;72; H, 6,67; N, 12,06 Funnet: C, 51,76; H, 6,64; N, 11,42 Exemgel 54 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[2-metyl-2- (1,3-dioxolan)-4-y1]oxibensamid __ Till en väl omrörd suspension av 1,26 g 60%-ig (32 mmol) pentantvättad natriumhydrid i 3 ml torr DMF sattes 8,57 g (3 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietyl-- amino)etyl]-2-hydroxibensamid i 12 ml DMF under 35 minuter. Efter omröring 1,5 timmar tillsattes 6,54 g (27 mmol) 2-metyl-2-(2-jodetyl)-1,3-dioxolan [fram- ställd enligt J. Org. Chem., íå, 5381-5382 (1983)] under 8 minuter, följt av omröring under 24 timmar.
Blandningen hälldes därefter i 300 ml saltlösning, följt av extraktion med 4 x 100 ml metylenklorid.
Efter kombination tvättades den organiska fasen tvâ gånger Hed 100 ml.av_en10%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid och saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades i vakuum för erhållande av 9,44 g av en olja. En 5 g alikvot av detta material renades genom snabbkromatografi på en kolonn med silikagel un- der eluering med en lösningsmedelsblandning bestående av 93 delar metylenklorid, 7 delar metanol och 0,2 de- lar ammoniak. De lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades och koncentrerades i vakuum för erhållande av 2,68 g av den i rubriken angivna föreningen med smält- 10 15 20 25 30 35 502 926 29 punkten 84-86°_ Analys beräknat för C19H30ClN3O4: C, 57,05; H, 7,58; N, 10,51 Funnet: C, 56,82; H, 7,55; N, 10,40 Exempel 55 4-amino-5-klor-2-[2-(dimetylamino)-2-oxoetoxi]-N-[2- dietylamino)etyl]bensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 40 upprepades med undantag av att den däri använda metylaminen er- sattes med dimetylamin. Efter omsättning under 6 dagar koncentrerades blandningen i vakuum och återstoden för- delades mellan vatten och metylenklorid. Den organiska fasen torkades och koncentrerades i vakuum och åter- stoden kristalliserades ur metanol/metylenklorid/eter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material, som innehöll 0,5 mol kristallisa- tionsvatten och hade smältpunkten 130-1310.
Analys beräknat för C17H27ClN403'1/2H2O: C, 53,74; H, 7,42; Cl, 9,33; N, 14,36 Funnet: C, 54,09; H, 7,17; Cl, 9,02; N, 14,74 Exempel 56 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(4-dietylamino- 4-oxobutoxi)bensamid Till en väl omrörd suspension av 0,52 g 60%-ig (3 mmol) pentantvättad natriumhydrid i 3 ml torr DMF sattes 3,42 g (12 mmol) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid (framställd såsom i exempel 53). Till denna sattes 10 ml DMF och blandningen omrördes 45 minu- ter vid omgivningens temperatur och upphettades därefter 10 15 20 25 30 35 95 502 926 till cirka 500 under 15 minuter, varefter 1,92 g (11 mmol) 4-klor-N,N-dietylbutyramid tillsattes. Blandningen omrördes därefter 6 timmar vid 60-700, vid rumstempera- tur under två dagar och därefter vid 60-700 under ytter- ligare 4 timmar. Efter kylning hälldes blandningen i 400 ml saltlösning och extraherades med 4 x 100 ml me- tylenklorid. Efter kombination tvättades den organiska fasen två gånger med 100 ml av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och saltlösning, torkades över nat- riumsulfat, filtrerades och koncentrerades i vakuum för erhållande av en olja (3,75 g). Denna renades genom snabbkromatografi på silikagel för erhållande av 1,64 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja.
Analys beräknat för C21H35ClN4O3: C, 59,06; H, 8,28; N, 13,12 Funnet: C, 57,71; H, 8,15; N, 12,71 Exemgel 57 2-(2-acetoxietoxi)-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)- etyljbensamid En lösning av 5,27 g (10 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-jÉ-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel nr 3) i 100 ml acetonitril och 2 g (12 mmol) 2-brom- etylacetat omrördes 48 timmar. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten.
Det organiska skiktet tvättades med iskyld 0,4N natrium- hydroxidlösning och vatten och torkades och lösnings- medlet avdrevs. Aterstoden kromatograferades pà de- aktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar metanol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och lösningsmedlet avdrevs för er- hållande av en återstod om 3,18 9 (85%) av den i rub- 10 15 20 25 30 35 502 926 se riken angivna föreningen. Kristallisation ur toluen gav ett prov med smältpunkten 101-1020.
Analys beräknat för C17H26ClN3O4: C, 54,91; H, 7,05 N, 11,30 Funnet: C, 54,86; H, 7,01; N, 11,28 Exemgel 58 4-amino-5-klor-N-[2-dietylamino)ety1]-2-[Z-(metyl- sulfinyl)butoxiZpensamid A) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[Ä- (metyltio)butoxiybensamid En blandning av 15,82 g (30 mmol) av tetrabutylammonium- saltet av 4-amino-5-klor-N-/É-(dietylamino)etyl]-2- hydroxibensamid (framställd i förberedningsexempel 3) i 150 ml DMF och 6,48 g (30 mmol) rördes 24 timmar. Lösningen kyldes och hälldes i en 500 ml kolv innehållande 1,5 g (37,5 mmol) av en 60%- ig emulsion av natriumhydrid, tvättad med pentan. Sus- 1,4-dibrombutan om- pensionen kyldes i is och omrördes och metylmerkaptan infördes i blandningen till dess utvecklingen av väte hade upphört. Den klara lösningen upphettades 5 timmar vid 35-500, hälldes i 1400 ml vatten och extraherades md etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdrevs. Åter- stoden kromatograferades på deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar metanol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem.
Två föreningar erhölls: 1){1,4-bis 4-amino-5-klor-N- [2-(dietylamino)-etyl]-2-oxibensamidjbutan med smält- punkten 172-1760 een 2) den 1 rubriken angivna före- ningen, 2,5 g kristalliserad ur 2-propanol, smältpunkt 101-1o3°. 10 15 20 25 30 35 502 926 8? Analys beräknat för C18H ClN3O2S: C, 55,72; H, 7,79; 30_ N, 10,83; Cl, 9,14; S, 8,27 Funnet: C, 55,59; H, 7,87; N, 10,81: Cl, 9,26 S, 8,19 B) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[Ä-metyl- sulfinyl)butoxi]bensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 21 upprepades med den skillnaden att den däri använda 4-amino-5-klor- N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[2-(metyltio)etoxi]bensamiden ersattes med produkten från steg A, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen i ett utbyte av 78% efter kromatografering pâ kiseldioxid och kristallisa- tion ur metylenklorid/eter, som ett fast material med smältpunkten 80-830.
Analys beräknat för C18H3OClN3O2S: C, 53,51; H, 7,49; N, 10,40; Cl, 8,78; S, 7,94.
Funnet: C, 53,70; H, 7,72; N, 10,36; Cl, 8,40; A, 7,78 Exempel 59 4-amino-5-klor-N-]2-(dietylamino)etyl]-2-[2-(1-pyrroli- dinyl)-2-oxoetošilbensamid _ En lösning av 1,07 g <3 mmol) zz-anino-s-klnr-N-[z-(di- etylamino)etyl]-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)bensamid (fram- ställd i exempel 15) iA10 ml metanol och 0,952 g (23 mmol) pyrrolidin åtloppskokades över natten. Lösnings- medlet avdrevs och återstoden kromatograferades på de- aktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2,5 delar metanol och 0,5 delar ammoniak 10 15 20 25 30 35 502 926 88 som lösningsmedelssystem. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades, lösningsmedlet avdrevs och åter- stoden kristalliserades ur 2-propanol och omkristalli- serades ur metanol-eter för erhållande av 0,86 g (72%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 160-162°.
Analys beräknat för C19H29ClN4O3'1/4H2O: C, 56,84; H, 7,40; N, 13,96 Funnet: C, 56,89; H, 7,24; N, 13,67 Exempel 60 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl7-2-[?-íetylsul- finyl)§toxi]bensamid ~ A) 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[?-etyl- tio)etoxi]bensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 20 upprepades med undantag av att den däri använda 2-kloretylmetyl- sulfiden ersattes med 2-kloretyletylsulfid för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett gråvitt fast material ur acetonitril och med smältpunkten 92-940 i 61%-igt utbyte.
Analys beräknat för C17H28ClN3O2S: C, 54,60; H, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48; S, 8,58 Funnet: C, 54,14; H, 7,57; N, 10,97; Cl, 9,03; S, 8,58 B) 4-amino-5-klOr-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-[É-(etyl- sulfinyl)etoxi]bensamid Genom att i exempel 21 använda produkten från steg A erhölls den i rubriken angivna föreningen i 53%-igt ut- 10 15 20 25 30 35 502 926 Sfi byte som ljusgula, glänsande kristaller med smältpunkten 140-1420 efter omkristallisation ur acetonitril.
Analys beräknat för C17H28ClN3O3S: C, 52,36; H, 7,24; N, 10,78; Cl, 9,09; S, 8,22 Funnet: C, 52,56; H, 7,38; N, 10,75; Cl, 8,89; S, 8,21 Exemgel 61 Cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4~f1uorfenoxi)propyl]-3- metoxi-4-piperidiny1}-2-[2-(metyltio)etoxiïbensamid- monohydrat A) Cis-4-amino-5-klor-N-(1-[3-(4-fluorfenoxi)propyl]- 3-metoxi-4-piQgridinyl}-2-hvdroxibensamid Det allmänna förfarandet enligt förberedningsexempel 1 upprepades med undantag av att den däri använda 4-amino- 5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoxibensamiden er- sattes med 2 g (4,3 mmol) cis-4-amino-5-klor-N-L1-[3- (4-fluorfenoxi)propyl]-3-metoxi-4-piperidinyl}-2-metoxi- bensamid (framställd medelst det förfarande som beskri- ves i den publicerade europapatentansökningen 76 530 (1983)). Produkten kristalliserades ur 2-propanol för erhållande av den i rubriken angivna produkten i 54%- igt utbyte och med smältpunkten 146-1480.
Analys beräknat för C22H27ClFN3O¿: C, 58,34; H, 6,01; N, 9,28; Cl, 7,83 Funnet: C, 58,31; H, 6,19; N, 9,12; Cl, 7,88 B) Cis-4-amino-5-klor-N-{1-[8-(4-fluorfenoxí)propyl]- 3-metoxi-4-piperidinyl}-2-[2-(metyltio)etoxi7bens- amidmonohydrat 10 15 20 25 30 502 926 90 0,45 g (1 mmol) av produkten från steg A sattes till en omrörd suspension av 40 mg (1 mmol) 60%-ig natriumhydrid, tvättad med petroleumeter, i 10 ml acetonitril, följt av 0,32 g (1 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Reaktionsbland- ningen upphettades 15 minuter vid 400 och därefter till- sattes 0,44 g (4 mmol) 2-klor-etylmetylsulfid och 50 mg kaliumjodid. Blandningen åtloppskokades 2 timmar. Lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden fördelades mellan etyl- acetat (innehållande 10% metylenklorid) och vatten. Det organiska skiktet torkades och lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll en återstod. Denna kristalliserades ur 2-propanol för erhållande av 0,26 g (50%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 58-600.
Analys beräknat för C25H33ClFN3O4S-H20: C, 55,18; H, 6,48; N, 7,72 Funnet: C, 55,46; H, 6,42; N, 7,47 Exempel 62 Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoetoxi)-5-klor-N-{1-[3- (4-fluorfenoxi)propyly-3-metoxi-4-piperidinylfbens- amid-seskvihydrat 1,35 g (3 mmol) cis-4-amino-5-klor-N-{1-[3-(4-fluor- fenoxi)propyl]-3-metoxi-4-piperidinyl}-2-hydroxibens- amid (framställd i exempel 61, steg A) sattes till en omrörd suspension av 0,12 g (3 mmol) av en 60%-ig emul- sion av natriumhydrid, tvättad med petroleumeter, i 20 ml acetonitril, följt av 0,96 g (3 mmol) butylammonium- bromid. Reaktionsblandningen upphettades 15 minuter vid 400 och behandlades därefter med 0,92 g (6 mmol) metyl- bromacetat. Efter omröring 2 dagar fördelades reaktions- blandningen mellan vatten och etylacetat. Den organiska fasen torkades och koncentrerades i vakuum och åter- stoden kromatograferades på deaktiverad kiseldioxid un- der användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar meta- 10 15 20 25 30 35 502 926 vi nol och 0,5 delar ammoniak som lösningsmedelssystem.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och lös- ningsmedlet avdrevs. Aterstoden upplöstes i metylen- klorid genom tillsats av metanol och lösningen mättades med gasformig ammoniak i kyla. Efter 30 minuter avdrevs lösningsmedlet och återstoden kristalliserades ur etanol/ vatten för erhållande av 0,3 g av den i rubriken angivna föreningen som ett seskvihydrat (19%) med smältpunkten 173-17s°.
Analys beräknat för C24H30ClFN4O5'1-1/2H20: C, 53,78; H, 6,20; N, 10,45 Funnet: C, 53,59; H, 6,21; N, 10,36 Produkten ovan framställdes även på följande alternativa sätt. 0,68 g (1,5 mmol) cis-4-amino-s-k1or-N-{1-[3-(4-f1uor- fenoxi)propyl]-3-metoxi-4-piperidinyl}-2-hydroxibens- amid (framställd i exempel 61, steg A) sattes till en omrörd suspension av 60 mg (1,5 mmol) av en 60%-ig emul- sion av natriumhydrid, tvättad med petroleumeter, i 10 ml acetonitril, följt av 0,48 g (1,5 mmol) tetra- butylammoniumbromid. Reaktionsblandningen upphettades 15 minuter vid 400 för erhållande av en klar lösning och behandlades med 0,56 g (6 mmol) kloracetamid och 0,25 g kaliumjodid och åtloppskokades. Lösningsmedlet avdrevs och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Återstoden från det organiska skiktet kromato- graferades på deaktiverad kiseldioxid under användning av 100 delar metylenklorid, 2 delar metanol och O,5¿dè- lar ammoniak som lösningsmedelssystem. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och återstoden (0,2 g) kristalliserades ur etanol/vatten för erhållande av 60 mg av den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 173-175O. 10 15 20 25 30 35 502 926 92 Exempel 63 4-amino-5-klor-N-[Y2-dietylamino)etyl]-2-(2-metoxi- pröpan-1-yloxibensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med undantag av-attïdau därïanvända 3-brom-3-metyl-2- butanonen ersattes med en ekvimolär mängd 1-klor-2- metoxipropan, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls. Renheten efter återkromatografering var högre än 95% (HPLC).
Analys beräknat för C17H28ClN3O : 57,05; H, 7,89; 3 C' N, 11,74; Cl, 9,91 Funnet: C, 56,85; H, 7192; N, 11,56; Cl, 9,90 Exempel 64 4-amino-5-klor-N-[X2-dietylamino)etyl]-2-[T2-hydroxi- 2-metyllpropan:1-yl]oxibensamid Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med undantag av att den däri använda 3-brom-3-metyl-2- butanonen ersattes med en ekvimolär mängd 1-klor-2,3- epoxi-2-metylpropan och att den på så sätt erhållna mellanprodukten reducerades med natriumborhydrid medelst det i exempel 41 beskrivna förfarandet, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls med smältpunkten sv-s9°.
Exempel 65 Det allmänna förfarandet enligt exempel 64 upprepas med undantag av att den däri använda 1-klor-2,3-epoxi-2- metylpropanen ersättes med en ekvimølär mängd 2-klor- 3,4-epoxi-3-metylbutan, varvid 4-amino-5-klor-N-[(2- dietylamino)etyl]-2-[(2-hydroxi-2-metyl)but-3-yloxi- bensamid erhålles. 10 502 926 93 Exemgel 66 Det allmänna förfarandet enligt exempel 63 upprepas med undantag av att den däri använda 1-klor-2-metoxi- propanen ersättes med en ekvimolär mängd 2-klor-3- metoxibutan och 2-klor-3-metoxi-3-metylbutan, varvid man erhåller en blandning av treo- pch erytro-4-amino- 5-klor-N-[ï2-dietylamino)etyl]-2-[(2-metoxi)but-3-yl]- oxibensamid respektive 4-amino-5-klor-N-[(2-dietyl- amino)etyl]-2-[(2-metoxi-2-metyl)but-3-yljoxibensamid.

Claims (16)

502 926, 99 PATENTKRAV
1. Föreningar med formeln CONHRl A-R2 3 ns R R4 vari R3 är väte; R4 är väte eller amino; R5 är väte, klor, brom, fluor eller trifluormetyl; R1 är 7 RIO -<<:H2>n R -N'// eller \\~R8 N-R n är ett heltal från 1 till 4; R7 och R8 är lika eller olika och är lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, ll r (CH2)n- e e (Cg2)n- 17 17 R R 502 926 25 R10 är väte eller lägre alkoxi; R17 är väte, halogen, hydroxi, lägre alkyl eller lägre alkoxi; A är syre; R2 är R12 312 R12 x_ I 11 ' 11 ' /" -cuocazcgëoav . -CHCH20R~ , -C-C~ _ å13“\\R14 12 ' 12 R R R , -Å /'/I 9 l I;-C--R - x(cø2)qs R 3 \\\\oRl5 512 - Ru - _ I çlšN -Cšíz \\ Ris eller-C-CH- RH' R - 19 ll: ¿¿21 Rzo R X är syre, svavel eller =NOR16; o ' o R9 N'“\ :i 9 (439 9 f? / / B är 'NHCR f 'Srfl , -C'N r 'C (CE \\~R9 \\ 10 15 20 25 30 35 502 926 9é pyridyl eller oxazolidinyl; m är 2 eller 3; p är O, 1 eller 2; q är ett heltal från 0 till 4; r är 2 eller 3; R9 är väte eller lägre alkyl; an, 1112, RU, 1115 ooh 1:16 är lika eller olika ooh är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, (lägre alkoxi)(lägre alkyl), cykloalkyl innehållande 5-7 kolatomer eller (CH2)n- med det förbehållet att, när R11, R15 eller R16 är lägre alkenyl eller lägre alkynyl, den omättade kol- atomen icke kan vara direkt bunden till en syre- eller kväveatom; R14 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, hydroxi, lägre alkoxi, lägre alkenyloxi, (lägre alkoxikarbonyl) (lägre alkenyl), hydrazino, acetylhydrazino, tienyl, fenyl, Rll \ N' / \ (CH -, 12/ 2 R eller 1 -- R/ 18 19 R och R är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl; Rzo och R21 vardera är väte eller sammantagna repre- eenterar 10 15 20 25 30 35 502 926 9? \ / eller \ c/ eller R12 och R13 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna kan bilda en mättad ring med 5-7 kolatomer, vilken eventuellt innehåller minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/eller kväve; eller R12 och R14 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna kan bilda en mättad eller omättad ring med S-7 atomer, vilken eventuellt innehåller minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/eller kväve; eller R och R15 tillsammans med de kol- och syre- atomer till vilka de är bundna kan bilda en 3-'till 7-ledad mättad syrehaltig ring: och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydra- ter, solvater eller kvartenära ammoniumsalter därav.
2. Föreningar enligt krav 1, med formeln cøuanl O-R2 Cl NH2 vari 1 U R ar 10 R R7 -(CF ) -N/ 11 \ 2 n \R8 e EI N-R-l. 502 926 78 n är ett heltal från 1 till 4; R7 och R8 är lika eller olika och är lägre alkyl, lägre alkenyl eller lägre alkynyl; R1O är väte eller lägre alkoxi; 2 R är l 12 12 12 X 11 :Hon oRn -ç-C/ -caocazcxzon , 2 f ïl3\gl 4 E12 Ru 312 _<'¿_C__R9 -Åntcxfqs . ål: oR1s 12 1:12 *F12 o-âe aa n III ___. ' e °°' 'ffïiwíftzïâ §13 E19 - x on on X är syre, svavel eller =NOR16; 9 (o) o R N .\ 32 l p 9 Ä / -c% (ca) B ä: -NucR . -S*R ï - -N\_ f \ 2 _* pyridyl eller oxazolidinyl; är 2 eller 3; är 0,1 eller 2; är ett heltal från O till 4; är 2 eller 3; HQÜE R9 är väte eller lägre alkyl; R11, R12, R13, R15 och R16 är lika eller olika och är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, 10 15 20 25 30 35 rg 5o2 926 (lägre alkoxi)(lägre alkyl) eller cykloalkyl med 5-7 kolatomer, med det förbehållet att, när R11, R15 eller R16 är lägre alkenyl eller lägre alkynyl, den omättade kolatomen ej kan vara direkt bunden till en syre- eller kväveatom; R14 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, lägre alkoxi, hydroxi, lägre alkenyloxi, hydrazino, (lägre alkoxi) karbonyl(lägre alkenyl), acetylhydrazino, tienyl, fenyl eller 11 R 1/ l\\N_ _ 102/ R18 och R19 är lika eller olika och är väte eller lägre alkyl; Rzo och R21 vardera är väte eller tillsammans är \ / ::C<\ eller_ Cfií-f;C\\\ _» : ' H3C C33 H3C CHB eller R12 och R14 tillsammans med de kolatomer till vilka de är bundna kan bilda en mättad eller'omättad ring med 5-7 kolatomer, som eventuellt innehåller minst en heteroatom, som utgöres av syre, svavel och/ eller kväve; eller R14 och R15 tillsammans med de kol- och syre- atomer till vilka de är bundna kan bilda en 3- till 7-ledad mättad syrehaltig ring; och farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, solvater och kvartenära ammoniumsalter därav.
3. Föreningar enligt krav 1 med formeln 10 15 20 25 30 35 502 926 /00 7. R CONH // CH CH N 2 22 \\ 8 o-R R Cl I NH2 vari R7 och R8 är lika eller olika och är etyl eller metyl; R2 är 12 R -CH ll | Zocñzcfl-:OR I 'Cflzf-'fïzmšll , -csc/x , -CHQ \\R14 šg 12 14 R R O O: -ics-cíëzg , -CH CH ÉR9 -Cq/ ä 18 \ 1- 2 2 ' -2 \ ella-cs cza-çg on” 2' 2 Ris / \ °><° HBC C53 X är syre eller =NOR16; R9 är väte eller lägre alkyl; RW1' R12' R15 och R16 lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, (lägre alk- är lika eller olika och är väte, oxi)(lägre alkyl) eller cykloalkyl med 5-7 kolatomer, med det förbehållet att, när R11, R15 eller R16 är lägre alkenyl eller lägre alkynyl, den omättade kolatomen ej kan vara direkt bunden till en syre- eller kväveatom; R14 är väte, halogen, lägre alkyl, hydroxi, lägre alk- oxi, hydrazino, (lägre alkoxi)karbonyl(lägre alkenyl), acetylhydrazino, tienyl, fenyl, fenyl(lägre alkyl) eller 10 15 20 25 30 35 /0/ 502 926 R18 och R19 är lika eller olika och är väte eller metyl; eller R12 och R14 tillsammans med de kolatomer till vil- ka de är bundna kan bilda en mättad eller omättad ring med 5-7 atomer, eventuellt innehållande minst en hetero- atom, som utgöres av syre, svave och/eller kväve; eller R14 och R15 mer till vilka de är bundna kan bilda en 3- till 6-ledad, mättad syrehaltig ring; tillsammans med de kol- och syreato- och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, solvater och kvartenära ammoniumsalter därav.
4. Föreningarna 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]- 2-(2,2-dimetoxietoxi)bensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-metoxi- etoxi)metyloxi]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(2-propanon- 1-yl)oxibensamid, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxi-5-klor-N-[ï-(dietylamino)- etyljbensamid, 4-amino-5-klor-2-(cyklohexanon-2-yl)oxi-N-[É-(dietyl- amino)etyl]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-hydroxi- imino)propan-1-ylf-oxibensamid, 4-amino-5-klor-N-f2-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydroxi- propan-1-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-2-cyanometyloxi-N-[É-(dietylamino)etyl]- bensamid, 4-amino-2-(karboxamidometyloxi)-5-klor-N-[?-(dietylamino)- etyljbensamid-acetat, 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyl]-2-[É-(metylsulfi- nyl)etoxi]bensamid, 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-(pentan-2-on-3- yl)oxibensamid, 10 15 20 30 35 502 926 ml 4-amino-2-(2-butanon-1-yl)oxi-5-klor-N-[É-(dietylamino)- etyl]bensamid, ' ' 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-(pentan-2-on- 1-yl)oxibensamid, 4-amino-5-klor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxi-N-(2-dietyl- aminoetyl)bensamid, 4-amino-5-klor-N-[É-(dietylamino)etyl]-2-(2-hydrazino- 2-oxoetoxi)bensamid, treo-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylaminoetyl]-2-(2-hydroxi- but-3-yl)oxibensamid, erytro-4-amino-5-klor-N-[2-(dietylaminoetyl]-2-(2- hydroxibut-3-yl)oxibensamid och 4-amino-5-klor-N-[?-(dietylamino)etyl]-2-(etyl-3-metoxi- kroton-4-yl)oxibensamid enligt krav 1 och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, estrar och kvartenära ammoniumsalter.
5. Farmaceutisk komposition för behandling av nausea och kräkningar, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en antiemetiskt effektiv mängd av minst en förening med formeln (I) enligt krav 1 eller ett salt, hydrat eller solvat därav jämte en farma- ceutisk godtagbar bärare.
6. Farmaceutisk komposition för behandling av sjukdomar orsakade av en försämrad gastrisk motilitet, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en mängd, som effektivt underlättar gastrisk motilitet, av minst en förening enligt krav 1 med formeln (I) eller ett salt, hydrat eller solvat därav jämte en farmaceu- tisk godtagbar bärare.
7. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med formeln (I) 10 15 20 30 35 wa 502 926 CONHR vari R1, R2, R3, R4, R5 och A har de i kravet 1 angivna betydelserna, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (II) ïouëal ÄH II RS R3 R4 vari R1, R3, R4, RS och A har de i kravet 1 angivna betydelserna, med en förening med formeln R2-L, där R2 har den i kravet 1 angivna betydelsen och L är en konventionell utträdande grupp, i närvaro av en bas som syrabindande medel, för framställning av en före- ning med formeln (I) och att man, om så önskas, om- vandlar föreningen med formeln (I) till ettoaiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenäft ammoniumsalt därav.
8. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med formeln (I) CONERI 10 15 20 25 30 =3s 502 926 /09 vari R1, R2,VR3, R4, RS och A har de i kravet 1 angivna betydelserna, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt god- tagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammonium- salt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (III) couxnl \ *\\ AH 111 /// 0 vari R1 och A har de i kravet 1 angivna betydelserna, med en förening med formeln R2-L, vari R2 har den i kravet 1 angivna betydelsen och L är en konventionell utträdande grupp, i närvaro av en bas som syrabindande medel för framställning av en förening med formeln (IV) ON8Rl 2 Ä'R \\ Iv 1/ därefter inför subsituentgrupperna R3, R4 och/eller Rs i föreningen IV på konventionellt sätt eller omvand- lar förstadiegrupper till substituenterna R3, R4 och/ eller RS för erhållande av enföraüng' med formeln (I).
9. Förfarande enligt krav 7 för framställning"av före- ningen med formeln (V) ,/czßs CONHCHZCÉZN C255 oca-c-cs I E 3 V cx3 cl Na 10 15 20 25 30 35 m, 502 926 k ä n n e t e c k n a t därav, att man behandlar föreningen metoklorpramid med formeln (VI) C235 CONHCH CH N 2 2 \\ OCE3 C285 cl VI NH med tioalkoxid eller tioaryloxid i ett inert organiskt lösningsmedel eller genom omsättning med NaOH eller KOH i ett organiskt lösningsmedel eller genom omsätt- ning med en 48%-ig vattenlösning av bromvätesyra för erhållande av en förening med formeln (VII) ~- C CONHCH CH N// 2 2 \\c H 03 2 5 235 VII Cl “z därefter omsätter föreningen (VII) med tetrabutyl- ammoniumbromid i en vattenlösning av natirumhydroxid för erhållande av en förening med formeln (VIII) ,/C255 cxzx ¶CONHCE2 cl N4 502 926 m och slutligen omsätter föreningen (VIII) med föreningen 8 CH3C?HCl CH3 5 i ett inert organiskt lösningsmedel för erhållande av föreningen (V).
10. Förfarande för framställning av föreningarna med 10 formlerna (IX, X, XI och XII) CONECE2CE N / “\ Cl c H 2 5 conæcs ca N'/I 2 2 , _ c H X a2facH3 2 s on cl Cl 10 15 20 25 30 35 m, 502 926 ,/C235 coNscn2cH2N\\ OÉH Czñs ca cx=cx I 2 2 XII, c=o cl ån: "H2 vari R är NOH eller NOCH3 och R1 är CH3 eller CH2-CH=CH2, man omsätter en förening med formeln (XIII) 2 5 coNHca2cs2N”// OH 2 5 k ä n n e t e c k n a t därav, att 1 N82 med kloraceton i ett inert lösningsmedel och i närvaro av en bas för erhållande av en förening med formeln (XIV) 3 XIV 10 15 20 25 30 35 502 926 /08 därefter omsätter förening (XIV) med HZNOH, HZNOCH3 eller NaBH för erhållande av föreningar med form- 4 lerna (IX) och (X) eller omsätter föreningen (XIV) med BrCH2CH=CH2 för erhållande av föreningen (XI) eller ytterligare eller CH3I i närvaro avtnatriumhydrid omsätter föreningen (XI), vari R1 är CH med 3! BrCH2CH=CH2 i närvaro av natriumhydrid för erhållande av föreningen (XII).
11. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln (I) cona.1 A-az I RS R3 1 R4 vari R1 har den i kravet 1 angivna betydelsen med undantag av och R2, R3 R4, R5 och A har de i kravet 1 angivna V betydelserna, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt god- tagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammonium- salt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) omsätter en förening med formeln (XV) 10 15 20 25 30 35 502 926 /09 vari R2, R3, R4, R5 och A har de i kravet 1 angivna betydelserna, med en förening med formeln HZNR1, där R1 har ovan angivna betydelse, i närvaro av trifenyl- fosfin och di-(2-pyridyl)-disulfid för erhållande av en förening med formeln (I) šller b) upphettar förening (XV) med HZNR1 i närvaro av P2O5 för erhållande av en förening med formeln (I) eller c) omsätter förening (XV) med H2NR1 i närvaro av hexa- halo-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatrifosfo- rin för erhållande av en förening med formeln (I) och att man, om så önskas, omvandlar en erhållen förening (I) till ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav.
12. Förfarande för framställning av föreningar"ènIigt krav 1 med formeln (I) vari RT har den i kravet 1 angivna betydelsen med undantag av 502 926 x/o och R2, R3, R4, R5 och A har de i kravet 1 angivna betydelserna, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt god- tagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammonium- salt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (XVI) COMC=$ vari R2, R3, R4, Rs och A har i kravet 1 angivna be- tydelser, med en förening med formeln HZNR1, där R1 har ovan angivna betydelse, för erhållande av en förening med formeln (I) och att man, om så önskas, omvandlar förening (I) till ett ogiftigt, farmaceu- tiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvarte- närt ammoniumsalt därav.
13. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln (I) ONäRl . -2 f-'A I R5 33 NHz vari R3 är väte; R5 är väte,klor, brom, fluor eller trifluormetyl; 10 15 20 25 30 . 35 m 502 926 - (cnz) n-N /\ n är heltalet 2; R7 0Ch Rs är lika eller olika och är lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, 17 RI? R1° är väte eller lägre alkoxi; R17 är väte, halogen, hydroxi, lägre alkyl eller lägre alkoxi; A är syre; och R2 har den i kravet 1 angivna betydelsen, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en R förening med formeln (XVIIY COCI AR: XVII 3 NHCOCH3 med etylenamin för framställning av en förening med formeln (XVIII) CCNHCHQCHZC1 XVIII, 10 15 20 25 30 35 502 926 M därefter omsätter föreningen (XVIII) med HNX2, X2 är R7 och R8, för erhållande av en förening med formeln (XIX) där CONHCH CH NX 22 2 2 ]:;A: xzx Rs i a wHc3cH3 och slutligen hydrolyserar föreningen (XIX) för er- hållande av föreningen (I) och att man, om så önskas, omvandlar förening (I) till ett ogiftigt, farmaceu- tiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvarte- närt ammoniumsalt.
14. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln (I) CONHRl | I 3 Rs f// R R4 vari R1 har den i kravet 1 angivna betydelsen med undan- tag av 10 15 20 25 30 35 502 926 /A3 och R2, R3, R4, R5 och A har de i kravet 1 angivna be- tydelserna, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtag- bart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man om- sätter en förening med formeln (XX) cæx \\ AR2 I /f 3 xx R R4 med en lägre alkanol i närvaro av klorvätesyra för er- hållande av en förening med formeln (XXI) HN=C-O1läorG)alkyl ~\ AR2 1Ji\«/l\ Xxï . R3 // R 1 R4 därefter omsätter förening (XXI) med H2NR1, där R1 har ovan angivna betydelse, för erhållande av en före- ning med formeln (XXII) HN=cNaå1 .A32 ä XXII RS R' R4 och därefter hydrolyserar föreningen (XXII) med en syra för erhållande av en förening med formeln (I) och att man, om så önskas, omvandlar förening (I) till ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, 10 15 20 25 30 35 502 926 //9 solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav.
15. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln (I) onani A-az cí I _ Rs Nfiå vari ; R3 är väte, _ R1 är 7 R _ _/ (cH2)n N\\\ RS där n är det hela talet 2 och R7 och R8 är lika eller olika och är lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, (CH ) - 17 2 n eller 17 R R <°52)n_ 1 R10 är väte eller lägre alkoxi; R17 är väte, halogen, hydroxi, lägre alkyl eller lägre alkoxi; _ A är syre; och R* har den i kravet 1 angivna betydelsen, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (XXIII) 10 15 20 25 30 35 flf 502 926 COO(lägre)alkyl AR2 i \ . /, Q3 xx111 cl ' Nxcocs3 med etanolamin för erhållande av en förening med formeln (XXIV) O f: $U bn XXIV därefter omsätter föreningen (XXIV)med tionylklorid för erhållande av motsvarande klorförening, omsätter nämnda xlarförening med xuxz, där xz är R7 och RB, för erhål- lande av en förening med formeln (XXV} CR -ßh X CONHCH 2 2 2 ¿R2 3 Cl NHCOCH3 och slutligen hydrolyserar'förennræm (XXV) med alkali för erhållande av en förening med formeln (I) och att man, om så önskas, omvandlar förening (I) till ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, sol- vat eller kvartenärt ammoniumsalt därav.
16. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln (I) 10 15 20 25 30 .as 502 926 “Q #4 R är väte; R är Vätef klOr, brom, fluor eller trifluormetyl; N/R? J -(ca2)n- \R7 I där n är heltalet 2 och R7 och R8 är lika eller olika och är_lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, Q-oæxün- eller ' Q-(caän- , _ 17 E17 R10 är väte eller lägre alkoxi: R17 är väte, halogen, hydroxi, lägre alkyl eller R lägre alkoxi: A är syre; och R2 har den 1 kravet 1 angivna betydelsen, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, eolvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav, k ä n n et e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln (XXVI) CC>Pa1ogen AR2 3 XXVI Rs Ä nacoca3 med H2NCH2CH2Cl för erhållande av en förening med 10 15 20 25 502 926 N? formeln (XXVII) CONECHZCHZC1 2 AR z \ | RS/¿\{§>\R3 xxïïï .'lZ-ICGC.-'. därefter omsätter föreningen (XXVII) med HNX X2 är R7 och RB formeln (xxvIII) 2, där , för erhållande av en förening med ONBCHZCI-izñl-XZ m2 R R3 xxvïzz HCOCH3 och slutligen hydrolyserar föreningen (XXVIII) med alkali för erhållande av en förening med formeln (I) och att man, om så önskas, omvandlar föreningen (I) till ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller kvartenärt ammoniumsalt därav.
SE8503207A 1984-06-28 1985-06-27 Farmakologiskt aktiva substituerade bensamider SE502926C2 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8503207D0 SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
SE8503207L SE8503207L (sv) 1985-12-29
SE502926C2 true SE502926C2 (sv) 1996-02-19

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8503207A SE502926C2 (sv) 1984-06-28 1985-06-27 Farmakologiskt aktiva substituerade bensamider

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (sv)
KR (1) KR920000270B1 (sv)
AR (1) AR244677A1 (sv)
AT (1) AT394363B (sv)
AU (1) AU592759B2 (sv)
BE (1) BE902760A (sv)
CH (1) CH663954A5 (sv)
CY (1) CY1597A (sv)
DE (1) DE3523076C2 (sv)
DK (1) DK170332B1 (sv)
ES (5) ES8609218A1 (sv)
FI (1) FI83768C (sv)
FR (1) FR2566773B1 (sv)
GB (1) GB2160871B (sv)
GR (1) GR851576B (sv)
HK (1) HK50991A (sv)
HU (1) HU195475B (sv)
IE (1) IE58705B1 (sv)
IL (1) IL75621A (sv)
IT (1) IT1200657B (sv)
LU (1) LU85978A1 (sv)
MY (1) MY102080A (sv)
NL (1) NL8501856A (sv)
NO (1) NO169485C (sv)
NZ (1) NZ212499A (sv)
PT (1) PT80731B (sv)
SE (1) SE502926C2 (sv)
SG (1) SG41691G (sv)
YU (1) YU45726B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
CA2761762C (en) 2009-05-20 2018-09-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
NL281394A (sv) * 1961-07-25
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1019781A (sv) * 1963-03-05
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
ES336000A1 (es) * 1966-01-22 1968-04-01 Ile De France Nuevo procedimiento de preparacion de 2-alcoxi-5-halogeno- benzamidas n-aminoalquil sustituidas.
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (sv) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (sv) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (sv) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE8503207L (sv) 1985-12-29
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
ES551393A0 (es) 1987-05-16
IL75621A (en) 1990-03-19
BE902760A (fr) 1985-12-30
HUT38897A (en) 1986-07-28
NZ212499A (en) 1989-11-28
AT394363B (de) 1992-03-25
HU195475B (en) 1988-05-30
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
NO852561L (no) 1985-12-30
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
IE58705B1 (en) 1993-11-03
KR860000246A (ko) 1986-01-27
IT1200657B (it) 1989-01-27
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
FI83768C (sv) 1991-08-26
YU107085A (en) 1988-02-29
NO169485B (no) 1992-03-23
SG41691G (en) 1991-07-26
ES544527A0 (es) 1986-09-01
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
AU4424285A (en) 1986-01-02
FI852512L (fi) 1985-12-29
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
GR851576B (sv) 1985-11-25
HK50991A (en) 1991-07-12
AR244677A1 (es) 1993-11-30
US4808624A (en) 1989-02-28
DK291385A (da) 1985-12-29
LU85978A1 (fr) 1986-01-24
DK291385D0 (da) 1985-06-27
NL8501856A (nl) 1986-01-16
YU45726B (sh) 1992-07-20
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
ES557076A0 (es) 1987-12-16
PT80731B (en) 1987-04-23
IL75621A0 (en) 1985-10-31
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
CY1597A (en) 1992-04-03
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
ATA193185A (de) 1991-09-15
PT80731A (en) 1985-10-01
MY102080A (en) 1992-03-31
GB2160871A (en) 1986-01-02
NO169485C (no) 1992-07-01
IE851623L (en) 1985-12-28
GB2160871B (en) 1988-07-27
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
ES557365A0 (es) 1988-01-01
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
FI83768B (fi) 1991-05-15
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
ES557364A0 (es) 1988-01-01
DK170332B1 (da) 1995-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE502926C2 (sv) Farmakologiskt aktiva substituerade bensamider
AU624092B2 (en) 3-(4(1-substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US4820715A (en) Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
CH635578A5 (en) Process for preparing novel 5-(subst. phenyl)-oxazolidinones and their sulphur analogs
CH660731A5 (de) Aminderivate und deren salze.
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4246267A (en) Aminopiperidines, their production and the pharmaceutical compositions incorporating them
FR2500832A1 (fr) Composes de derives de bis (carboxamide) et composition pharmaceutique comprenant ces composes
CA1312870C (en) Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
FR2728571A1 (fr) Nouveaux ethers d&#39;oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU617094B2 (en) New indolecarboxamide derivatives as well as salts thereof, process and intermediates for preparation, application of these derivatives by way of medicinal products and compositions containing them
SU1366053A3 (ru) Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей
US3836542A (en) Derivatives of hydroxybenzo(b)thiophene
JPH0331714B2 (sv)
US3440274A (en) Trimethoxyphenylalkylamines and their carboalkoxy derivatives
PL162009B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8503207-6

Format of ref document f/p: F