FI83768B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83768B
FI83768B FI852512A FI852512A FI83768B FI 83768 B FI83768 B FI 83768B FI 852512 A FI852512 A FI 852512A FI 852512 A FI852512 A FI 852512A FI 83768 B FI83768 B FI 83768B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
chloro
ethyl
diethylamino
compound
Prior art date
Application number
FI852512A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852512A0 (fi
FI83768C (fi
FI852512L (fi
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI852512A0 publication Critical patent/FI852512A0/fi
Publication of FI852512L publication Critical patent/FI852512L/fi
Publication of FI83768B publication Critical patent/FI83768B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83768C publication Critical patent/FI83768C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Description

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen bentsamidien valmistamiseksi 1 8 o / 6 3
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien substituoi-5 tujen bentsamidien valmistamiseksi, jolla on kaava I
CONHR1
r^^^V-o-R2 T
10 XX
Cl nh2 jossa R1 ja R2 ovat jäljempänä määritellyt. Nämä bentsami-1 S3 dit ovat käyttökelpoisia oksentelun, erityisesti kemotera-pian aiheuttaman oksentelun kuten syöpäpotilaiden kispla-tiinihoidon aiheuttaman oksentelun hoidossa ja/tai heikentyneeseen gastromotoriikkaan liittyvien sairauksien kuten hidastuneen vatsan tyhjentymisen, dyspepsian, ilmavaivo-20 jen, ruokatorven takaisinvuodon hoidossa.
Oksentelu on tavallinen ja vakava ongelma potilailla, jotka saavat syövän kemoterapeuttisia aineita. Merkittävällä määrällä potilaista kuvotus ja oksentelu on niin vakavaa, että he keskeyttävät kemoterapeuttisen hoitonsa 25 ennen kuin se on saatu loppuun. Vaikka mikään antiemeetti-nen aine ei ole täysin tehokas kemoterapiaan liittyvän oksentelun helpottamisessa, on olemassa paljon yhdisteitä (joista monet perustuvat substituoituun bentsamidiraken-teeseen), joilla on hyvä antiemeettinen aktiivisuus.
30 Vaikka antiemeettisten aineiden täydellistä toimin tamekanismia ei tunneta, tehokkaat antiemeettiset aineet ovat yleisesti dopaminergisiä antagonisteja. Mahdollisten antiemeettisten aineiden seulonta suoritetaan tyypillisesti testeillä, jotka on suunniteltu dopaminergisen sal-35 pautumisen määrittämiseksi, esim. spiperoni-sitomistestit 2 83768 in vitro ja apomorfiiniemeesitestit koirilla. Tunnettujen antiemeettisten aineiden dopaminergisen antagonismin ja/tai keskushermostodepressiovaikutuksen vuoksi niillä on ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten sedaatio, dystoni-5 set reaktiot, ripuli ja akathisia.
Nyt on yllättäen löydetty ryhmä antiemeettisiä sub-stituoituja bentsamidiyhdisteitä, joilla on hyvä vaiku-tusspesifisyys ja jotka eivät ole dopaminergisia antagonisteja eikä niillä ole nykyisin tunnettujen antiemeettis-10 ten aineiden ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
Erinomainen nykyaikainen kirjallisuuskatsaus erilailla substituoiduista bentsamideista ja niiden farmakologisista aktiivisuuksista on julkaisussa "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", A. M. Creighton ja S. 15 Turner, toimittajat, Royal Society of London (1982), luvussa "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists", M.S. Hadley (sivut 140-153). Siinä esitetään, että tämän yhdisteluokan määrittelevät kaavat 20 --- CONH----NR, / \
,1 CONH-ί N-R
»AryylJj / XoCH3
\ / » Aryyliy J
\ / __✓ 25 joissa aryylirengas on tavallisimmin fenyylirengas ja jossa "metoksiryhmä, joka on ortho-asemassa bentsamidiryhmään nähden, on miltei poikkeuksetta läsnä". Julkaisussa maini-30 taan, että substituoitujen bentsamidien erilaisia vaikutuksia voidaan pitää seurauksena siitä, että yhdisteet ovat dopamiiniantagonisteja.
Esimerkkejä aikaisemmista patenttijulkaisusta, joissa kuvataan N-substituoituja bentsamideja, joiden fe-35 nyylirenkaassa on erilaisia substituentteja, ovat mm. seu-raavat.
li 3 83768 US-patentissa 3 219 528, julkaistu 23,11.1965 (M.L. Thominet), kuvataan substituoidut bentsamidit, joiden kaava on:
CONHW-V
χχ y 10 . ./
jossa V on -u tai L
\r2 \-r jossa R1 ja R2 ovat alkyylejä, L on happi, metyleeni tai 15 NR, jossa R on vety, alkyyli tai alkyylisulfamoyyli; W on alkyleeni, A on alkyyli; B on rikki tai happi; ja X, Y ja Z ovat kukin vety, halogeeni, alkoksi, nitro, amino, al-kyyliamino, dialkyyliamino, (alempia)asyyli, (alempi)asyy-liamino, syaani, alkyylimerkapto, sulfamoyyli, alkyylisul-20 famoyyli, dialkyylisulfamoyyli tai halogeenimetyyli. Nämä yhdisteet ovat apomorfiiniantagonisteja, ja niiden ilmoitetaan olevan antiemeettisiä aineita. US-patentit 3 177 252, julkaistu 6.4.1965 ja 3 312 739, julkaistu 4.4.1967, tähän liittyviä ja niissä esitetään samanlaisia yhdisteitä.
25 GB-patentissa n:o 1 500 105, julkaistu 8.2.1978, esittää substituoituja bentsamideja, joiden kaava on:
C0-NH-W-B
/!\/oa
30 I
Y
jossa A on vety, C,„5-alkyyli tai C2_«,-alkenyyli; X on vety, 35 C,.5-alkoksi, C2_5-alkyyli, C2_5-alkenyylioksi tai C2_5-alke- 4 8 ϋ 7 6 8 nyyli; Υ on vety, halogeeni, nitroryhmä, C^-alkyyli, C1.5-alkoksi, amino- tai substituoitu aminoryhmä; Z on vety, halogeeni, C1.5-alkoksi, C1.5-alkyylisulfonyyli tai ryhmä, jonka kaava on -S02NR1R2, jossa R1 ja R2 ovat samoja tai 5 erilaisia ja kumpikin on vety tai C^-alkyyliryhmä, tai -NRXR2 on heterosyklinen rengas, jossa on mahdollisesti toinen heteroatomi; W on suora- tai haaraketj uinen al-kyleeniryhmä; B on -NR3R4, jossa R3 on C^-alkyyli ja R4 on C^j-hydroksialkyyli, tai B on typestä kiinnittynyt hetero-10 syklinen rengas, jossa on mahdollisesti toinen typpiatomi ja joka on mahdollisesti substituoitu, tai B on raseemi-nen, oikealle kiertävä tai vasemmalle kiertävä heterosyklinen rengas, jonka kaava on: Γ-'CH2>m \ N '
R
20 jossa R on C^-alkyyli, jossa on reaktiivinen funktionaalinen ryhmä, kuten hydroksi-, merkapto-, okso-, tiokso-, oksa- tai tiaryhmä; ja m on 1, 2 tai 3; ja niiden happoad-ditiosuolat, oksidit ja kvaternääriset ammoniumsuolat. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan apomorfiiniantago-25 nisteja ja niillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti antiemeettisinä aineina.
US-patentissa 4 207 327, julkaistu 10.6.1980 C.D. (Lunsford et ai.), esitetään yhdisteet, joiden kaava on: R2 30 CONH-A—,-.
,3. _rS
<R •n Γ U
R
jossa R on alkyyli, sykloalkyyli tai fenyylialkyyli; R1 on 35 alkyyli, sykloalkyyli tai fenyylialkyyli; R2 on vety, ai-
II
5 8 5 768 kyyli tai fenyyli; ja R3 on hydroksi-, syaani-, nitro-, amino-, fluori-, kloori-, bromi-, trifluorimetyy-li-, alkyyli-, alkoksi-, sulfamoyyli- tai asetamidoryhmä, ja kukin R3 voi olla sama tai erilainen. Yhdisteillä ilmoi-5 tetaan olevan antiemeettisiä ja vatsan tyhjennysominai-suuksia.
US-patentissa 3 966 957, julkaistu 29.6.1976 (Cale Jr. et ai.), kuvataan substituoituja bentsamideja, joiden kaava on ^1 10 CON--|-
ifS
15 « >n jossa R on sykloalkyyli, fenyyli tai fenyylialkyyli; R1 on vety, Ci.g-alkyyli tai fenyyli; R2 on halogeeni, alkyyli, alkoksi-, amino-, nitro-, alkyyliamino-, dialkyyliami-20 no-, merkaptometyyli-, asetamido-, sulfamoyyli-, syaani-, hydroksi-, bentsyylioksi- tai trifluorimetyyliryhmä; ja n on 0-3; ja substituoituja tiobentsamideja, joiden kaava on R1 25 CSN--1
(fS
30 (R
jossa R on sykloalkyyli; R1 on vety tai C^g-alkyyli, R2 on nitro-, amino-, halogeeni-, sulfamoyyli- tai alkoksiryhmä; ja n on 0-3; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-35 poadditiosuolat. US-patentti 3 963 745 on tähän liittyvä 6 83768 ja se koskee oleellisesti samoja yhdisteitä. Yhdisteiden ilmoitetaan olevan apomorfiiniantagonisteja ja käyttökelpoisia antiemeettisinä aineina. Tiettyjen näistä yhdisteistä ilmoitettiin vähentävän katalepsiaa rotilla.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä,
joilla on kaava I
CONHR1 Y^^Y-O-R2
10 1J
Cl NHj jossa 15 R1 on R7 ch3o_ -(CH2)n-N^ tai _/ Xy-(CH^-O-/' ^R8 \-/ V=>^Rl7 20 n on kokonaisluku väliltä 1-4; R ja R8 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat alempaa alkyyliä; R17 on halogeeni; χ I #
R2 on -CH2OCH2CH2OR9, -CH2CH2ORu, -C - C
25 k’ V* R9 ^R13 0- -CH-C-R9 , -CH2CH2-CH , -CH2( CH2 )qB,
\)R15 oJ
R9 0 N
30 -CH-CN, Vr9 tai -CH2-CH — CH2; Y Yi X on happi tai =NOR9; Ch/^CHj o (0)p o ..R9 35 B on -NHCR9, -S-R9, -C-N·^^ , -C ,
^ R9 N J
li 7 83768 pyridyyli tai oksosubstituoitu oksatsolidinyyli; p on 0 tai 1; q on kokonaisluku väliltä 0-4; R9 on vety tai alempi alkyyli; 5 R11 on vety, alempi alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyy li tai asetyyli; R12 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai fenyyli ja R14 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydratsino, ase-tyylihydratsino, tienyyli, fenyyli, bentsyyli, amino, 10 alempi alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino tai pyrroli- dino, tai R12 ja R14 yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat sykloheksaanirenkaan; R13 on alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fenyyli; ja R15 on vety tai alempi alkyyli ja niiden myrkyttömiä, far-15 maseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja, solvaat- teja ja kvaternaarisia ammoniumsuoloja.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat; 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli] -2-( 2-metoksi-20 etoksi)bentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hydrok-sietoksi)bentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2,2-dime-toksietoksi)bentsamidi, 25 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2-metok- sietoksi)metyylioksi]bentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-( 2-propa-non-l-yyli)oksibentsamidi, 4-amino-2-bentsoyylimetyylioksi-5-kloori-N- [2 - (dietyyli-30 amino)etyyli]bentsamidi, 4-amino-2-(butan-2-on-3-yyli)oksi-5-kloori-N-[2-(di-etyyliamino)etyyli]bentsamidi, 4-amino-5-kloori-2-(sykloheksanon-2-yyli)oksi-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidi, 35 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(5-heksen- 2-on-3-yyli)oksibentsamidi, 8 8 o / 6 8 4-amino-5-kloori-N- [2-(dietyyliamino )etyyli] -2- [ ( 2-hydrok-si-imino)propan-l-yyli]oksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2-metok-si-imino)propan-l-yyli]oksibentsamidi, 5 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(hydroksi- propan-1-yyli)oksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-2-syaanimetyylioksi-N- [2-(dietyyliamino )-etyyli]bentsamidi, 4-amino-2- (karboksiamidimetyylioksi ) -5-kloori-N- [ 2 - ( die-10 tyyliamino)etyyli]bentsamidiasetaatti, 4-amino-2- ( 2-butyn-l-yyli )oksi-5-kloori-N- [2 - ( dietyyliamino )etyyli]bentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyy1i]- 2 -[2 -(metyylisulfinyyli)etoksi]bentsamidi, 15 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-( pentan-2- on-3-yyli)oksibentsamidi, 4-amino-2-(2-butanon-l-yyli)oksi-5-kloori-N-[2 — (dietyyliamino )etyyli]bentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-( pentan-2-20 on-l-yyli)oksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-2-( pentan-3-on-2-yyli )oksi-N-( 2-dietyyli-aminoetyyliJbentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hydrat-siini-2-okso-etoksi)bentsamidi, 25 treo-4-amino-5-kloori-N- [ 2-(dietyyliamino )etyyli ]-2-hyd-roksibut-3-yyli)oksibentsamidi, erytro-4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hydroksibut-3-yyli)oksibentsamdi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2-metyy-30 liamino)-2-oksoetyyli]bentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino Jetyyli]-2-(etyyli-3-metoks i-kroton-4-yy1i)oksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(1,3-diok-solan-2-yyli)oksibentsamidi, 30 4-amino-5-kloori-N-[2 - ( dietyyliamino)etyyli]-2-(ok-
II
9 83768 satsolidin)-2-oni-5-yylimetyyli)oksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli] -2-( 2-pyridii-nimetyyli)oksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N- [ 2-(dietyyliami.no )etyyli] -2-tetrahydro-5 furfuryyli-oksibentsamidi, ja 4-amino-5-kloori-N- [2-(dietyyliamino)etyyli] -2-(2-metok-sietoksietyyli)oksibentsamidi.
ja näiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, hydraatit, solvaatit ja kvaternaariset ammoniumsuo- 10 lat.
Keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat myös kaikki kaavan I mukaisten yhdisteiden mahdolliset optiset ja geometriset isomeerit, ja niiden tau-tomeeriset muodot, milloin niitä on.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön
mukaisesti siten että a) yhdiste, jolla on kaava II
CONHR1 20
i T
ci NHj 25 jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2-L, jossa R2 on edellä määritelty ja L on tavanomainen poistuva ryhmä, emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa R2 on -CH2(CH2)q-S-R9, kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Hal-CH2(CH2 )q-Hal, jossa kumpikin Hai on halogeeniatomi, jolloin nämä kaksi halogeeniatomia voivat olla samat tai erilaiset, ja sen jälkeen kaavan HSR9 mukaisen yhdisteen 35 kanssa, tai ίο 857 68 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on CH, / 3
-CH2-C-CH3, kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 5 ^OH
l-kloori-2,3-epoksi-2-metyylipropaanin kanssa ja näin saatu yhdiste pelkistetään, ja haluttaessa i) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 10 on -CH2(CH2)qB ja B on -S-R9, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa 0 t 9 B on -S-R9, tai ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on 15 -C-C , saatetaan reagoimaan kaavan H2NOR9 R9 ^R14 mukaisen yhdisteen kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa X on =N0R9, 20 tai iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R12 .0
1 S
-C-C ja toinen tai kumpikin radikaaleista R ja R9 VSyR14 25 R12 on vety, saatetaan reagoimaan halogeenialkaanin tai halogeenialkeenin kanssa natriumhydridin läsnäollessa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa kumpikin tai toinen radikaaleista R9 ja R12 on alempi alkyyli tai alempi alke-nyyli, 30 tai iv) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R9 ^0 1 ^ -CH-C ja R on alempi alkyyli, vastaavaksi yhdis-
35 ^R14 R9 /OH
, f /
teeksi, jossa R on -CH-CH
\r!4
II
il 83768 tai v) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R12 ^0 -C-C^^ ja R14 on alempi alkoksi, saatetaan reagoimaan 5 R9 ^ R14 ammoniakin, mono- tai di(alempi)alkyyliamiinin, pyrroli-diinin tai hydratsiinin kanssa vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa R14 on vastaavasti amino, alempi al-10 kyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, pyrrolidino tai hyd-ratsino, ja haluttaessa asetyloidaan hydratsinoryhmä RM, tai vi) pelkistetään kaavan I mukaisessa yhdisteessä R9
, I
15 R2-ryhmä -CHCN
R9 ryhmäksi -CHCH2NH2 ja saatetaan tämä reagoimaan asylointi-aineen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistami-20 seksi, R9 0 I " jossa R2 on -CHCH2NHC-R9' ja R9' on alempi alkyyli, tai R9 , t 25 vii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -CHCN, saatetaan reagoimaan 1,2-diaminoetaanin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on R9 N— -CH^^ 30 ^N— ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen, hydraatikseen, solvaatikseen tai kvaternaariseksi ammoniumsuolakseen.
35 Menetelmävaihtoehdon a) lähtöaineen R2-L sopivat i2 8 j 7 6 8 poistuvat ryhmät L ovat hyvin alan ammattimiehelle tunnettuja, ja niihin kuuluvat esimerkiksi kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyyli, tolueenisulfonyyli jne. Emäs voi olla heikko, kuten K2C03, Na2C03, MgS04 tai kvaternaarinen am- 5 moniumhydroksidi, kuten tetrabutyyliammoniumhydroksidi tai bentsyylitrietyyliammoniumhydroksidi, tai näiden seos. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, asetonitriilissä, metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, metanolissa, 10 etanolissa, isopropanolissa, diglyymissä tms. On myös mahdollista käyttää natriumhydridiä tai kaliumhydridiä emäksenä, vedettömässä, ei-protonisessa orgaanisessa liuottimessa, tai käyttää vahvaa emästä, kuten NaOH tai KOH erittäin konsentroituna liuoksena faasinsiirtoliuotinsystee-15 missä, kuten CH2C12/H20, jolloin lisätään kvaternaarista ammoniumhalogenidia, -sulfaattia tai -hydroksidia faasin-siirtokatalyytiksi, esim. tetrabutyyliammoniumkloridia, setyylitrimetyyliammoniumbromidia, bentsyylitrietyyliam-moniumkloridia tms.
20 Edullisesti käytetään orgaaniseen liuottimeen liu koista tetrasubstituoitua ammoniumsuolaa, kuten alla on kuvattu yhden kaavan I mukaisen edullisen yhdisteen valmistuksen osalta.
li i3 83768 tr» irt SJ M _ n n en U u ä \/ f S*. 2 u„© © ä \ \ Un H \ ä ffi u \ u—u \ o=u \ n
\ M
A \ u n
\ M
°cn O N, *« « ^ K öT* N. ΓΜ M n - « u V U U w
g *, ^ \ / V
rt — 2 U=0
to m j2 tn (M I
w « W W I Ji
w is ««r U W K
U U U (N u—u
\ / — ÄO
ί 8_/\f »"g \—/ iJTX* g 3
»H
U
i4 8 5 768
Ensimmäisessä vaiheessa yhdiste Ha liuotetaan nat-riumhydroksidin vesiliuokseen ja käsitellään yhdellä ekvivalentilla tetrabutyyliammoniumbromidia. Kvaternaarinen ammoniumsuola lila saostuu liuoksesta ja otetaan talteen 5 suodattamalla. Sen annetaan sitten reagoida toivotun alky- lointiaineen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, aseto-nitriilissä, tetrahydrofuraanissa, CHCl3:ssa, dimetyylisul-foksidissa tai diglyymissä, toivotun tuotteen Ia valmis-10 tamiseksi.
Kaavan Ha mukainen välituote voidaan valmistaa esimerkiksi demetyloimalla kaupallisesti saatava metoklopramidi, jonka kaava on: C,H- 15 / 2 ^ CONHCH-CH-N 1 2 2 \ *~2^5 metoklopramidi NH- 20 ^
Metoklopramidi voidaan demetyloida alan ammattimiehen hyvin tuntemilla menetelmillä. Sopivat menetelmät käsittävät reaktion tioalkoksidin tai tioaryylioksidin kanssa, kuten yhdisteen NaSC2H5, KSC2H5, LiSC2H5 tai 25
NaS— kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyy-30 liformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, tai reaktion
NaOH:n tai KOH:n kanssa liuottimessa, kuten etyleeniglyko-lissa, propyleeniglykolissa tai diglyymissä, tai reaktion 48 % risen vetybromidihapon vesiliuoksen kanssa. Edulliseksi katsotaan demetylointi käyttäen NaSC2H5 dimetyyliforma-35 midissa.
li is 8 3 768
On huomattavaa, että tiettyjä 2-substituentteja voi olla vaikea liittää suoraan yhdisteeseen Ha ilman huoliteltuja suojaus- ja suojauksenpoistomenettelyä. Toisaalta aluksi liitettyä 2-substituenttia voidaan myöhemmin modi-5 fioida. Käyttäen esimerkkinä yhdistettä Ib, toista edullista tämän keksinnön mukaisesti valmistettavaa yhdistettä voidaan modifiointia havainnollistaa seuraavin kaavioin.
/25 c H
CONHCH-CH-N H NnPr 2 5 I 2 2 \ H2NOH CONHCH-CH.if ^ jfWNs lm2
Ib /C2H5
COHHCHjCHjN
Ib H KOCH I C.HS
-> rrVCH2iiCB3 cA? ii0CH3 nh2 /C2H5
CONHCHjCHjN
Ib NaBH4 y. ^^^χ:η2οηοη3 C2H5 «v 4· NH2 ^/C2H5
CONHCH2CH2N
Ib NaH I ft ->
BrCH2CH=CH2 ^H2CH_CH2 nh2 16 83 763 /C2H5 CONHCH2CH2N^ -”-» Xoy-k
Cl i/* NH2
NaH
BrCH,CE=CS„ 2 2 /C2H5 CONHCH2CH2Nn^ JL 1¾ C2H5 f^^Y^-OCCH-CHaCH- I f I 2 2 JLi c=o ci^r NH2 j 30 Oksentelun, ja erityisesti kemoterapian aiheuttaman oksentelun fysiologiaa ja neurofarmakologiaa ei ymmärretä täydellisesti. Oksentelun kontrollimekanismi koostuu kahdesta erillisestä yksiköstä medullassa, emeettisestä keskuksesta ja kemoreseptorin laukaisuvyöhykkeestä (CTZ). 35 Emeettinen keskus, joka on lopullinen yleinen kulkutie
II
i7 8 5 768 kaikille emeettisille ärsykkeille, sijoittuu neljännen ventrikkelin lateraaliseen verkkomaiseen muodostelmaan. CTZ sijaitsee myös neljännen ventrikkelin pohjassa, takimmaisella alueella, ja näyttää aktivoituvan veressä tai 5 selkäydinnesteessä olevista kemiallisista ärsykkeistä.
Stimuloituneina CTZ:ssa olevat reseptorit, kuten dopamii-nireseptorit, aiheuttavat impulsseja, jotka siirtyvät emeettiseen keskukseen ja tuloksena on oksentaminen. Refleksin aiheuttamaa oksentamista voi aiheutua myös ärsy-10 tyksestä (ja tuloksena olevista stimulansseista) gastroin-testinaalisella alueelta tai reseptorien ärsytyksestä kes-kushermostosysteemissä. Aivojen kuoren uskotaan olevan toinen emeesin lähde. Näin ollen ennakoitavan oksentamisen tuttu ongelma potilailla, jotka saavat kemoterapiaa, ei 15 liity eksogeeniseen kemialliseen stimulaatioon. Uskotaan, että ennakoitavaa oksentamista välittää alunperin aivokuori, joka voi sitten stimuloida medulaarista oksennuskes-kusta.
Nykyisin on olemassa joitakin kaupallisesti saata-20 via antiemeettisiä lääkkeitä, kuten metoklopramidi, bromo- pridi, alitsapridi, klebopridi, domperidoni ja nabiloni. Metoklopramidi on johtava yhdiste, ja sitä käytetään laajalti yhdessä kisplatiinin kanssa, joka on tehokas, mutta erittäin emetogeeninen kemoterapeuttinen aine.
25 Nykyisin saatavina olevat antiemeettisiä substi- tuoidut bentsamidiyhdisteet ovat yleensä dopaminergisiä antagonisteja, ja niiden antiemeettisen vaikutuksen uskotaan johtuvan siitä, että ne salpaavat CTZ:ssä olevat do-pamiinireseptorit. Mahdollisilla antiemeettisillä aineilla 30 syoritettiin seulontatesteihin perinteisesti kuuluneet testit, joissa määritetään dopaminerginen antagonistiak-tiivisuus, esim. spiperonisitomistestit in vitro ja apo-morfiinin aiheuttaman oksennuksen väheneminen koiralla tai kissalla.
35 Pääasialliset tunnettujen antiemeettisten substi- is 8 ο 7 6 8 tuoitujen bentsamidiyhdisteiden haittavaikutukset johtuvat niiden dopamiinia salpaavasta aktiivisuudesta, ja niitä ovat esim. akathisia, akuutti dystonia, Parkinsonin tautiin viittaavat piirteet ja tardiivi dyskinesia, usein 5 yhdessä keskushermoston depression kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita antiemeettisiä aineita, mutta ne eivät ole dopaminergisiä antagonisteja, kuten on osoitettu sekä in vitro-testeillä (spiperonin sitominen) 10 että in vivo -testeillä (apomorfiiniemeesi koiralla). Näin ollen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvä antiemeet-tinen aktiivisuus (erityisesti kemoterapian aiheuttamaa oksentelua vastaan) ja erittäin suuri toimintaspesifisyys, mutta ei mitään sivuvaikutusriippuvuuksia (kuten sellai-15 siä, joita on kuvattu yllä), jotka liittyvät antiemeettis-ten substituoitujen bentsamidiaineiden dopaminergiseen antagonistiluokkaan.
Monilla kaupallisesti saatavilla antimeettisillä substituoiduilla bentsamidiyhdisteillä (kuten metoklopra-20 midilla) on myös gastrokineettistä aktiivisuutta ja ne ovat käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoidossa, jotka liittyvät heikentyneeseen gastroinetestinaaliseen liikkuvuuteen, kuten hidastunut vatsan tyhjentyminen, dyspepsia, ilmavaivat, ruokatorven takaisinvuoto jne. Joillakin 25 kaavan I mukaisilla yhdisteillä on osoitettu olevan samanlaista aktiivisuutta kuin metoklopramidilla kenttästimu-loidussa marsukokeessa (taulukko 2), joka on yksi standar-diseulontatesti gastrokineettiselle aktiivisuudelle. Koska kaavan I mukaiset yhdisteet eivät ole dopaminergisiä anta-30 gonisteja, niillä ei ole yllämainittuja kaupallisesti saatavien substituoitujen bentsamidien, kuten metoklopramidin tai klebopridin sivuvaikutuksia.
Biologiset testimenetelmät A) 3H-spiperonin syrjäytys 35 Tällä testillä etsitään yhdisteitä, jotka kykenevät li i9 8 3 768 syrjäyttämään radioaktiivisen spiperoniligandin in vitro käyttäen striataalisia rotanaivohomogenaatteja. Sitä käytetään sellaisten yhdisteiden identifioimiseksi, joilla on affiniteettia dopaminergisiin (D2) reseptoreihin.
5 Rotilta (150 ± 10 g; Charles River) poistettiin pää, aivojuovio (corpus striatum) leikattiin pois ja jäähdytettiin kuivajäällä. Kudokset kerättiin yhteen ja varastoitiin -80 °C:ssa, kunnes niitä käytettiin. Corpus striatum -homogenaatit (Brinkmann Polytron) kylmässä 10 HEPES.KOH -puskurissa (lopullinen (pH = 7,4) sentrifugoi-tiin 39 000 x G:llä. Päällä oleva neste heitettiin pois, ja pelletit suspendoitiin uudelleen HEPES.KOH -puskuriin ja sentrifugoitiin uudelleen kuten yllä. Päällä oleva neste heitettiin jälleen pois, ja pelletit suspendoitiin pus-15 kuriin, jossa oli 50 mM HEPES.KOH, joka sisälsi 0,1 % (W/v) askorbiinihappoa, 10 μΜ pargyliiniä, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 ja 1 mM MgCl2 20 °C:ssa; (lopullinen pH = 7,4), konsentraatioon 1 g märkiä kudospalloja 100 ml:aa kohti puskuriliuosta.
20 Testit inhibitiokonsentraation50 (IC50) määrittämi seksi kaavan I yhdisteillä ja referenssiyhdisteillä 3H-spi-peronin suhteen suoritettiin seuraavasti. Valmistettiin putket, joissa oli joko 100 μΐ puskuriseosta (kokonaissi- -4 tornista varten), 100 μΐ puskuriliuosta ja 100 μΐ 10 M 25 D( + )-butaklamolia (sokeille näytteille, s.o. ei-spesifinen _7
sitominen); tai 100 μΐ puskuriliuosta, joka sisälsi 10 10 ^ tai 10 ^ M testiyhdistettä. Kuhunkin lisättiin 100 μΐ 3H-spiperoniliuosta (New England Nuclear) puskuriliuoksessa (2000 c.p.m. inkubaatioseoksessa) ja 800 μΐ aivojuovioku-30 dossuspensiota. Sitten putket laimennettiin 1 ml:ksi puskuriliuoksella, jolloin lopulliseksi konsentraatioksi saatiin 10 10 7 tai 10 ^ M testiyhdistettä ja noin 100 pM
3H-spiperonia. Näytteitä inkuboitiin 37 °C:ssa 15 minuuttia, suodatettiin vakuumissa lasikuitusuodattimilla ja 35 laskettiin nestetuikespektrometrialla. Testiyhdisteille, 20 8 o 7 6 8 joille ei saavutettu lC50-arvoa korkeimmalla testiyhdisteen konsentraatiolla (10 ^ μΜ = 1000 nM), on taulukossa 2 ilmoitettu tulokseksi > 1000 nM. Vertailuyhdisteille, milloin IC50 saavutettiin (tai ylitettiin) alkuperäisillä kon-5 sentraatioilla, testit toistettiin käyttäen 1/4, 1/2, 1, 2 ja 4 kertaa sitä konsentraatiota, jonka arvioitiin (alkuperäisten konsentraatioiden perusteella olevan lähimpänä) IC50:ä, jotta voitiin tarkemmin määrittää IC50-arvo. Nämä jälkimmäiset tulokset on raportoitu taulukossa 2. Kaikki 10 näytteet tutkittiin rinnakkaiskokein.
B) Apomorfiinin aiheuttaman oksentelun antagonismi koirilla
Testikohteina käytettiin paastoamattomia beagle-koiria, kumpaakin sukupuolta. Sekä testiyhdisteitä että 15 apomorfiinia annettiin subkutaanisti vesiliuoksina, ja testiyhdistettä annettiin 30 minuuttia ennen apomorfiini-annostusta. Koiria tarkkailtiin 60 minuuttia apomorfiinin annostuksen jälkeen sekä oksentamisen että täydellisen emeesiltä suojaamisen havaitsemiseksi (määrällinen reak-20 tio).
Apomorfiinia annettiin annoksena 0,3 mg/kg. Koska testiyhdisteistä puuttui oleellisesti apomorfiinin antagonismi, niitä annostettiin annoksena 3 mg/kg. Epäonnistuminen 50 % risen antagonismin saavuttamisessa (emeesin ehkäi-25 sy) tällä annostuksella on ilmoitettu taulukossa 1 arvona >3mg/kg. Koska vertailuyhdisteillä, kuten metoklopramidil-la, alitsapridilla, klebopridilla ja domperidonilla, on dopaminergista antagonistista aktiivisuutta, näitä standardeja annettiin alhaisemmat annokset, ja lasketut ED50-30 arvot on raportoitu taulukossa 1. Kaikki testit suoritet tiin ainakin kahdella koiralla.
C) Kisplatiinin aiheuttaman emeesin antagonismi fretissä
Aikuisille, urospuolisille, kastroiduille Fitch-35 freteille (1,0 - 1,5 kg) suoritettiin anestesia pentobar- li 2i 85 768 bitaalinatriumilla (30 mg/kg i.p.)· Kaulan niskan-ja vat-sanpuoleinen alue parturoitiin, ja tehtiin 3 cm:n aukko. Vasen kaulalaskimo paljastettiin ja sidottiin silkkisutuu-ralla päänpuolelta. Sisäänpantava katetri valmistettiin 5 Silastic-putkesta, pituus 18 cm, sisähalkaisija 0,508 mm s.h., ulkohalkaisija 0,940 mm, (0,020 tuumaa I.D. x 0,037 tuumaa O.D.), jossa oli 2 cm:n polyeteeniholkki, sisään-halkaisija 1,143 mm, ulkohalkaisija 1,575 mm u.h. (0,045 tuumaa I.D. x 0,062 tuumaa O.D.) täytettynä hepariinilla 10 (1000 yksikköä/ml) ja suljettiin avoimesta päästä 23 stan dardin 25,4 mm neulalla, joka oli käännetty kummastakin päästä. Pieni leikkaus tehtiin kaulaan, ja katetri asetettiin paikoilleen ja annetaan vapaan pään mennä 13 stand, x 5 cm. troakaarin läpi ihon alla ja kiinnitettiin niskaan 15 silkkisutuuralla. Frettejä pidettiin erillisissä häkeissä ja niiden annettiin toipua 2-4 päivää ennen testausta.
Testipäivänä testiyhdisteitä annostettiin suonensisäisesti (3 mg/ml tai 1 ml/kg) katetrin kautta 5 minuuttia ennen ja 90 minuuttia jälkeen kisplatiinin annostuk-20 sen. Kisplatiiniliuos valmistettiin lisäämällä 70 °C:ssa fysiologista suolaliuosta, sekoittamalla ja sonikoimalla kunnes se liukeni. Saatua liuosta (4 mg/ml) pidettiin 40 °C:ssa ja annettiin i.v. katetrin kautta (12 ml/kg). Kisplatiinin annostuksen jälkeen frettejä tarkkailtiin 25 jatkuvasti neljä tuntia, ja oksennustapahtuma rekisteröitiin. Kaksi tai useampia oksennustapahtumia yhden minuutin aikana katsottiin yhdeksi tapahtumaksi.
Fretit tapettiin T-61:llä i.v. kokeen loputtua, ja katetrin oikea sijoittuminen tarkistettiin. Testitulokset 30 on esitetty taulukossa prosentuaalisena 1 suojaamisena (mitattu reaktio) verrattuna suolaliuoskäsittelyyn. Kussakin kokeessa käytetty annos ja eläinten lukumäärä on myös esitetty taulukossa.
D) Gastrokineettinen aktiivisuus 35 Useiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen 22 8 o 7 6 8 yhdisteiden on havaittu edistävän kenttästimuloidun marsun ileumpreparaattien supistumista. Tämän aktiivisuuden katsotaan korreloivan gastrokineettisen (prokineettisen) aktiivisuuden kanssa in vivo, s.o. gastrisen liikkuvuuden ja 5 tyhjentymisen paranemisen kanssa.
Normaalit, urospuoliset marsut (Hartley; Charles River), jotka painavat 300-400 g, tapettiin kaulan dislo-kaatiolla. Ileumin pääteosa poistettiin, kun oli otettu pois 10 cm:n segmentti lähimpänä sykkyräumpisuolen liitty-10 mäkohtaa. Kaistaleet, pituudeltaan 3-4 cm, pantiin 20 ml:aan elinkylpyä, jossa oli Krebsin fysiologista puskuri-liuosta. Puskurin läpi annettiin kuplia kaasuseos 95 % 02 ± 5 % C02 ja pidettiin 37 °C:ssa. Lepojännitys säädettiin 1,0 g:ksi ja kudokset saatettiin tasapainoon ilman stimu-15 laatiota 15 minuutiksi. Sähköisen ärsytyksen aikaansaami seksi platinalanka (katodi) vedettiin keskiontelon läpi, ja toinen platinalanka (anodi) kiinnitettiin lasisauvaan, joka jännitti lihasta. Kudoksia ärsytettiin koaksiaalises-ti 1,5 kertaisena jännitteellä verrattuna siihen, joka 20 tarvitaan tuottamaan maksimaalinen värähdyskorkeus, yksittäisillä pulsseilla, kestoaika 0,5 ms, joka 10 sekunnin välein. 15 minuutin tasapainotusajan jälkeen (ilman ärsytystä), stimulaattori (Grass 588 Stimulator) käännettiin päälle, ja kudosten annettiin stabiloitua noin 1 tunti, 25 tai kunnes värähdyskorkeus pysyi vakiona, ja huuhdottiin 20 minuutin välein. Ileumin supistukset rekisteröitiin isometrisesti voimansiirtymämuuntimella (Grass FT03C) ja piirrettiin Dynograph-rekisteröijällä. Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka osoittivat kasvaneita kenttä-30 stimuloitujen marsujen ileumpreparaattien supistuksia, on luettu taulukossa 2, ja niille on ilmoitettu keskimääräinen %-maksimikasvu, minimaalinen tehokas konsentraatio (ym), tehokas konsentraatio30 (EC30) ja joissakin tapauksissa tehokas konsentraatio50 (EC50) (yM).
li 23 8j768
I oV
c 1
3 W
r-H 3 VOOO(NOOOininOOOVOOCNOr-( ^ J2, Γ^νοοοοσίοσιΟΝΟοσ'οοσΝ'νΟηίΝ c O ^ ^ 03 3
3 CO
Ai 0 __ G — 3 cn ro
G
3 x n •P :3 3 +J co -—- :rx3 3 3(/1 · Sh 3 0) -H > :3 c/l £ .4-) · :3
•H -rt Q3' -H E
> ft 3-1 3
•rH 4H -. -X
^ ·η·η fncifnrommmmmriromrornmro a: g G \
Π3 -rl l/l CP G
•H -H E 03
C -P G w 4J
03 3 O G
C H I? (/) -H
•H CL, 3 o :3
4-3 01 4J G «H
4-» I G G 03 03 ^33^ E -----
03 G
•H 3
-P G -H
C 3 G
3 4-> 3
-P -H
3 3 C —
•n 03 O
«- x: cp υ •Η Ή 3 * O G 3 -P 3
AJ 3 G
Ai H G 3
3 C -A tP
I—I O CC Ai mcnmmnmrommmmrommrnm :3 CP -H 3 \ λλλαλλλλλλλλλλλα
3 3 ·Η M 3 CP
tn -Ρ O-ι 3 3 E
G Sh -P 3 3 O G 3 G 0) M O - - · G O 3 -H in 03 a a: o a c <c o a; ω ' ·Η • - cp----- g 03
G
•H
G
3 G
a -h
O G OOOOOOOOOOOOOOOO
Q 0 3—» OOOOOOOOOOOOOOOO
G >1 6 OOOOOOOOOOOOOOOO
A3 -P 3 rH rH rH —( f—( r-( rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
&,>(' λΛλΑλαλΑλΑλλλαλα •h :3 CU ·Γ~Ι o (Λ Sh m
1 >1 U
K 3 M
n 1 2 3
- «H
Ai -X 03 Sh 4-3 2
92 rHtNfn^rinion-coaiorHCvin'S'in'HS
.^4 r—t ,-t ψ—ι ·—> r—< 3
Xl U >1 24 83 768 C <#>
3 I
Ή Ui ίΊΓΜΟσιΓ-'ΟΟΟΟίΝττΟΓ-ίΝτΤ'ί'ΓΜνβΓ^Γ^.-Η ¢1) 3 r-t-^in^vomoiCnco^o^r-u-iLnr^aoinu-ir·'
um rH
C -n di o
Ui 3 x en o ________ e — ro (M ro
E
ro X n -P :<3 P Ui :r3
3 Ui · P
0) -H > :ra Λ -P · :rd
P di -H S
rd P 3
44 - X
5 rorororompcopppmppppromrororo
*H -H f* i—I
C E ' •h ui en e •H -H E φ
-PC -P
<3 0 C
H ti1 Ui -H
Λ <3 O :3
Ui -P C i—I
•H C C di X <3 <C —
C
<3
E -H
<3 Ξ -P Ui
-P -H
3 C — ω o
JC en U
H (3 <3 -P ui
C
C <3 -p tn C e x roronrocororornrororororonororomroroco H 3 \ ΑΛΑΛΛΛΛΛΛΑΑΛΑΛΛΛΛΛΛΑ p -h <3 en 4-i ω ui s p -p ui ^ - O C <3 E ai p o O ' ui -P in
Qj X O D
< o x a e
-P
e o P Ui —' oooooooooooooooooooo di >i E oooooooooooooooooooo
CX-PC OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
-p P P P *P P lp fp lp »p ip ip ip ip p p p p p p p Οι··(3 λλλλλλαΛλΑλΑαλλΛαΑλα en ·γ-ι o
— I p LO
.3 X >1 U
O ro Ui M
χι 44 :---------- <3 ;n -
T-:r. I
•H
O x x x a) X P 44 3 di Ui ^ §p co^o^^r^eo^oooNoipfNco^invor-cooi
p Ui S ppfMtNrsiiNfniiNeNfMrofnrororomronrorA
+> W >1 25 83 768 <*>
G I
G tn
rH G iNr-HLnr'-.-tOVOCOr'fNIOJi-ILn.-l.-ClXl.-l^^vO
<j g co oo o co r-~ ao r~ ^rvoujr^oCTioovpaocooio •p -r->
G O
0) G
tn co O ________________ G — ro (N ro
E
G X II
-P :r0
4-) CO :G
G V) · G
0) -H > :r0
Ä +J · :G
•Hl) -H £
G G G
Ή H M
5 , romroronnrororororonmnnnrororHro
**“f Ή (X »“H
G E
H tO CO G
•H -H E Φ
-PC -P
(0 0 G
rH Co t/) -H
CX G O :G
to -P G ή •H G CO) se G <c —
G
rö
E -G
ro £ -P to
-P -H
G G —
Φ O
.e σ' o •H G · G -p tn
G
CG
•H tji CC λ; ^“fOfHfOoorornropofornronpnrnnrHnro •h G \ λλλλλλλλλλλλλλλλλλλλ
H rH g CO
Ή . 1) tO £ G -P U) —*
O G G
E Φ G O
O tn -h in
ex a: O Q
< O M a e
•H
e
O OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
G tn OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
0 >1 E OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
CX -P G 'G *H *H H rH «H rH *H ?H rH »H rH rH rH *—l rH fH rH rH
•H >1 λΛλΛλΛλΛλΛλΛλΛλΛλΛλΛ
a :rtJ
ΙΛ -n O
1 G tn
CC >1 U
m tn h Ή
M
M Φ G -P
S J2 ΟΉηίη'τιηιοΓ'ΟΟΟΉΓνίηττίΛιηΐ-'οοσ' •H Tj tn x: W >1 26 8 3 7 68 di>
C I
33 CO (N iH rH σι r^· o o 3 m r~ oo <n r~ in CD 03 -P 1—1 C 0
0) D
0) CO
-X 0 c —- 03 o\j n
E
03 X It 4J :o3 -P 10 :03
D co · P
CD -P > :o3 £3 -P · :o3 •H CD -Hg 03 P 33 - ,-. Cfi"3 m m m m m m m •P -P X Ή C E \ H CO CP c
-P -P g CD
-PC -- -P
03 O . C
iH CP CO :H
Cu 03 O :03
CO -P C rH
-P G I C CD
XI 03 || <C —'_
C
03
E -H 03 E
-p co
-P -H
3 G — O 0
£3 CP O
•H 03 03 -P ' ¢0 C ^ C o3 m m o <n -H CP «...
CC X m m m o o o o
-H C3 \ AAA
H r-H 03 CP
n-ι (D en E
P 4J 10 *— ' - O C 03
E CD P O
O co -h m
0* rX O Q
<c o -x ω c
•P
C rH
0
• - P CO -—- O O O O O .—I 'T
CL)>iE o IX) o i—I σι rH
CL 4-> G o o m 04 P >i —’ >-i i P'
Qj :o3 aa
CO m O II
1 P m K >1 U :o3 m co m p
:oJ
—--:σ) 1 i x P c
I £ -P -P r-H
•P 05 03 -P G
-X P -P 03 O C
λ: (D CL P -P o3 <D
p -p a a p -p +->
(D co >—c oj CL P C
ε -P n H n ^ >» O U -p •p 03 \q \λ O -P ,Q CL -03 10£3 ^ P -P CD E Ή
W >1 CD rP rP O W
____j____E 03 X Ό * 27 83 768 o ·· o oo σ> m n ι-ι . mm
t-3 *J »v V. «—» ·- ^ v, 03 I
·· cn r» ui co o σι o —. cn <—i «r
UU II I (N II I II CN I
i—i co cn | mo νο'τ cn m «_ m ao ao *v,_ V cn *- I ·ν i. o ·-.
ui ui rnro mm o cn n co mm — , — >— oo" r-· ui in m oo m r-~ n· — r~ σ\ mm
OO 1—. V, ·ν ι-l v- ·— »- V
mm m m ^j> o m mm mm o cn U U m
W W
tn 'b (3 3 a; 0 “ tn x
§ " 5 H m S
•H cS° ° ° ° ° °
> -H -H
•H CO
•H 0 4-1
4-> -H -H
Λί CU a tO _J____________ c to cn I o r3 to tn cd <3 I c cn tn tn tn d tn n -h ui tn u> ui ui .v xj .. ·. S ..tn
X l> S S C S " S
3 Φ 3 2 3 3 S 3 <H φ > \ N. 3 CC tn o
Γ3-Η di0 (3 CD O Ο O O
Εηλ; i— mi— r-mm
0 · -H
. M SE
4J -H ^ OP OP OP OP OP
tn .Ytn®1 un cn c-ι o co cd m m un r- *r m co U O d ^ 2 c ai n -h :t0 'β* vo vo m vo vo Φ C 4-> :rd UI :t3 •H E E 3 γη λ; to 3 > 1-4 Ή Λί X di C 4-1 CU Ui E -ή ·>τ «r vo r» cv m
'S »“· <-> »H CN
Ui .C W >, 28 8 3 768 —~ Ν' rH —.
- n· ·ν—» in oo • · k — i—I m m —·. »» «s^m.
J J <-h vo I λ n m H o m ·—i vo
·· I m 00 f—I r-H rH (N —. | Tf | rH
υ O cril <N| Il I i—i ^ in I en I
on· *^m in o oo cm ~m in o m cn <30 OO N V O ·*. <S V »nI ΗΓ m «-V ·, m tn o »-· — m o m *-h i-h | o <n on· σ>σ> — —' "— — — io w w cn σ\ o\ m m m o n· vo m m m — —- cno <—im ο ο ·\ ·— ·— k ►· η k, ^ n m ο n· oo om cn m cn σ·, οιη ι—i t— U O r—i rH m w cu U) "i fT3 3 X \ 0 —
C
Q)10,
Ή rH »—I O O rH
^ ^ ^ ^
£J (/) O O O <—I O O
•Η -H
C 0 O) +J Ή Ή dl Οι <ΰ CO π3 rö (ΰ nj <β ui cn (0 CO CO 10 (0
ui ·· UI CO (0 (0 CO
·· 5Γ * ·· ·« M · 5¾ ^ s s s s s: > 3^ ^ 3^ 3 3 3 3 CP (0 o
v* o OO OOOO
3 'H r- O ι— r— m pr, cc •H -H 00 00 00 00 00 00 00 M vi in rn Ko r~ in —i o ... co .v: m oo in n· tt in in <D ro
- «S
c
<D
• T3
H :r0 N· n· VO 'T N· VO TT
Q) >H
+J :ra UI :r0 •H e ..... H 3 .
rH ΛΙ Π3 3 —‘ !> Ή cd ' o------ .y| —-- . .4-) . . /0 Ti CN |
•H
o λ:
X oc (D
-X' Sh -P
3 5) 01
3 Γ" O CO O rH VO
ro cox^ ^ ^ ^ un in m -H W >i
II
29 83768
CN
·· m .— λ η tj* ><r
►J t-3 »s O t—I I
·· (N rH t—I —* 00 r- CN __ U U II I 'T mi I o 03 τ cn m . m o cn OP t*3 ·χ ·ν V, r-t O vl mm on ni '—n no O' O' — —' o *-' — — ^ n oo Γ- m vo cn— oooo θ'— oo . “v ·«- s K *·.
nm n m mo o n i—i U CJ cn n ω u
03 E
rd 3
Ai O '—’ ^ _c n o i—I o (D 03 S ·-. v
4j 3 O n O O
3 C 0) •r-i Ή C 0
O) -P
•Η Ή cu α, π3 ra <TJ Π3 01 0) 03 03 03 03 03 03 H ·· ·· ··
3 ^ S £ S
> 3 3 3 3 03 \ d° ra
Ai O O O O
• -h m 1— m ro
EE
•H -H tjC jP <»P dP
Ai 03 CM 00 m CN
03 Ai ro vo vo a> ta ; s
G
o 3 :ra ^ * * ° Q) P ^ +-> :rd 03 :ra
•P E
E 3 rH 'Ai ra 3 > Ή ra -- o
: Ai P
ro -ΓΊ
^ I
•H
CN Ai
Ai ω
O P -P
Ai 0) 03
Ai E -H
O -H Tj 00 O' O
>-H 01 xl 1/1 m Ό 3 W >1 rd •P___ ___________ 30 8 c 7 6 8
Taulukot 1 ja 2 osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyödyllistä antiemeettistä ja gastroki-neettistä aktiivisuutta, kun taas taulukko 1 osoittaa, että yhdisteiltä puuttuu oleellisesti dopaminerginen anta-5 gonismi, ja näinollen vältytään nykyisin saatavien anti-emeettisten ja gastrokineettisten substituoitujen bentsa-midiaineiden sivuvaikutuksilta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa joko oraalisesti, parenteraalisesti tai peräpuikkoina. Kun sitä 10 käytetään antiemeettisenä aineena potilailla, jotka saavat syöpään kemoterapeuttisia aineita, kuten kisplatiinia, sitä annetaan edullisesti intravenöösinä infuusiona laimennettuna suurempaan tilavuuteen parenteraalista liuosta (kuten 5 % dekstroosia vedessä, 5 % dekstroosia 0,45 15 %:isessa natriumkloridissa, Ringer's Infection tai Lacta-ted Ringer's Injection). Kun sitä käytetään gastrokineet-tisenä aineena, sitä annetaan edullisesti oraalisesti, jos oireet eivät ole vakavat. Vakavilla oireilla terapia olisi edullisesti aloitettava i.m. tai i.v. annostuksella, kun-20 nes vakavat oireet helpottuvat, jolloin voidaan aloittaa oraalinen annostus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus riippuu tarkoituksesta, johon niitä käytetään (antiemeettinen tai gastrokineettinen), kulloinkin annostetusta yhdisteestä, 25 potilaan iästä, painosta ja yleisestä terveydestä sekä sairauden vakavuudesta, ja se on lääkärin päätettävissä.
Kun kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään gastro-kineettisiin tarkoituksiin, niitä annostetaan yleisesti annoksena 1-100 mg, ja edullisesti 5-50 mg, 2-5 kertaa 30 päivässä, ja edullisesti neljä kertaa päivässä, esim. ennen kutakin ateriaa ja nukkumaanmenoaikana.
Emetogeenisiin syövän kemoterapeuttisiin aineisiin liittyvän kuvotuksen ja oksentamisen ehkäisemiseksi kaavan I mukaisia yhdisteitä annostetaan yleensä (laimennet-35 tuna suurempaan tilavuuteen parenteraalista liuosta) an- I! 3i 8 5768 noksena 0,1 - 50 mg/kg ja edullisesti 0,5 - 10 mg/kg annettuna useita kertoja päivässä. Kulloinkin käytettävä annostus riippuu yllä mainituista tekijöistä sekä syövän kemoterapeuttisen aineen emetogeenisuudesta. Yleensä en-5 simmäinen annos olisi annettava ennen syövän kemoterapeuttisen aineen annostamista, esim. 30 minuuttia aikaisemmin, ja sitten 2-8 tunnin välein kemoterapeuttisen aineen antamisen jälkeen, kunnes kuvotus- ja oksennusoireet katoavat tai tulevat vähemmän vakaviksi, esim. 12-24 tuntia.
10 Tabletit ja kapselit oraaliseen käyttöön ovat edul lisesti yksikköannosmuodossa ja voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita, täyteaineita, table-toinnin voiteluaineita, hajotusaineita, kasteluaineita jne. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää kalvolla ta-15 vanomaisilla tekniikoilla. Nestevalmisteet oraaliseen käyttöön voivat olla vesipitoisten tai öljy-suspensioiden, liuoksien, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa, tai ne voivat olla kuivana tuotteena veteen tai muuhun sopivaan liuottimeen lisättäviksi ennen käyttöä. 20 Nestevalmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, emulgointiaineita, vedetöntä liuotinta (mukaanlukien ruokaöljyt), säilöntäaineita sekä maku ja/tai väriaineita.
Parenteraalista annostusta varten kaavan I mukaiset 25 yhdisteet yhdistetään steriilien liuottimeen. Riippuen liuottimesta ja aktiivin aineosan konsentraatiosta annos-muoto voi olla liuos tai suspensio. Liuotin käsittää normaalisti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, vaikkakin suolaliuoksia, glukoosiliuoksia tms. voidaan myös 30 käyttää. Injektoitavia suspensioita voidaan myös käyttää, missä tapauksessa voidaan käyttää tavanomaisia suspendointiaineita. Tavanomaisia säilöntäaineita, puskurointlaineita jne. voidaan myös lisätä parenteraalisiin annosmuotoi-hin.
35 Kiinteisiin annosmuotoihin voidaan käyttää joko 32 8 3 7 68 kaavan I mukaista vapaata emästä tai sen suolaa. Oraalisen tai parenteraalisen vesiliuoksen ollessa kyseessä on usein edullista käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, koska niiden liukoisuus vesiliuoksiin on tavallisesti suu-5 rempi.
On erityisen edullista formuloida yllä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon annostuksen helpottamiseksi ja annoksen yhdenmukaisuuden takia. Yksikköannosmuoto viittaa fysikaalisesti erillisiin yksilö köihin, jotka ovat sopivia yksittäisinä annoksina, ja kukin yksikkö sisältää ennaltamääritetyn määrän aktiivista aineosaa siten laskettuna, että saadaan haluttu vaikutus, yhdessä halutun farmaseuttisen kantajan kanssa.
Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytet-15 tynä termi "(alempi)alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta alkyyliketjua, jossa on 1-6 hiiliatomia. Samoin termi "(alempi)alkenyyli" tarkoittaa alkenyyliryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia. Kaikki tässä annetut lämpötilat ovat Celsiusasteina.
20 Lähtöaineen valmistusesimerkki 1 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hyd-roksibentsamidi A) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridi 25 Jäähdytettyyn (< 10 eC), sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (57,44 g, 60 %, 1,436 mol) DMF:ssä (1275 ml), lisättiin tipoittain kylmää liuosta, jossa oli etaanitiolia (89,22 g, 1,436 mol) DMF:ssa (250 ml). Kun vedynkehitys oli lakannut, lisättiin 4-amino-5-30 kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-metoksibentsamidia (287,0 g, 0,957 mol) (valmistettu U.S.-patentin n:o 3 357 978 (1965) mukaan) ja seosta lämmitettiin öljyhauteessa, 100-105 °C:n lämpötilassa 90 minuuttia. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin 35 (800 ml) ja veteen (400 ml). Vesikerros pestiin toisella 33 8 3 768 annoksella metyleenikloridla, ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin takaisin vedellä (150 ml). Yhdistetty vesifaasi jäähdytettiin vesihauteessa ja sitä käsiteltiin väkevällä vetykloridihapolla (200 ml). 20 minuutin kulut-5 tua sakka kerättiin suodattamalla, imettiin lyhyesti suo-dattimelle, lietettiin metanolilla (500 ml) ja suodatettiin jälleen. Tuote kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 302,3 g (98 %) otsikon yhdistettä vaalean beigenä kiinteänä aineena, sp. 235-237 °C.
10 Analyysi, laskettu C13H20ClN302.HCl:lle: C, 48,46; H, 6,57; N, 13,04; Cl, 22,00 Havaittu: C, 47,67; H, 6,73; N, 12,84; Cl, 21,43 B) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidi 15 Sekoitettuun, väkevään ammoniumhydroksidiin (6 ml) lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia (3,0 grammaa, 0,0093 mol) ja seosta sekoitettiin vielä viisi minuuttia, jonka jälkeen lisättiin kolmesta neljään ml vettä ja sekoitettiin 20 vielä viisi minuuttia. Kun kiinteä aine oli suodatettu, se pestiin kaksi kertaa kolmella miellä vettä jolloin saatiin kuivaamisen jälkeen 2,37 g otsikon yhdistettä, sp. 134-136 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDC13:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 25 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet-ti, 6H); 1,06 (t, 6H).
Lähtöaineen valmistusesimerkki 2 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyy1i]-2-hydroksibentsamidi (vaihtoehtoinen menetelmä) 30 Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyy- liamino)etyyli]-2-metoksibentsamidia (29,5 g, 0,1 mol), natriumhydroksidipellettejä (4,0 g, 0,1 mol) ja 1,2-pro-paanidiolia (70 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin refluk-soiden 20 tuntia, ja konsentroitiin sitten vakuumissa. 35 Jäännös käsiteltiin kromatografisesti piidioksidilla käyt- 34 8 5 7 6 8 täen metyleenikloridi (90), metanoli (10), ammoniakki (0,5) -liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 9,3 g tuotetta. Se liuotettiin 5 kuumaan veteen, ja liuos suodatettiin hiilen yli. Suodos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 6,7 g ruskeaa otsikon yhdistettä, sp. 126-127 °C (U.S.-patentin 3 357 978 mukaan 160 °C).
Anal, laskettu C13H20CIN3O2: lie: 10 C, 54,64; H, 7,05; N, 14,70
Havaittu: C, 54,44; H, 7,15; N, 14,65 Lähtöaineen valmistusesimerkki 3 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hyd-roksibentsamidin tetra-n-butyyliammoniumsuola 15 Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyy- liamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia (10 g, 0,031 mmol), 5 g natriumhydroksidia ja 100 ml vettä, käsiteltiin tetra-n-butyyliammoniumbetysulfaatilla (10,6 g, 0,031 mmol) sekoittaen. Kiteet kerättiin, pestiin vedellä 20 ja kuivattiin (14,7 g, 87 %). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista antoi otsikon yhdistettä, joka sisälsi puoli moolia vettä, sp. 136,5 - 138,5 °C.
Anal, laskettu C29H55C1N402·0,5H20: lie: C, 64,95; H, 10,53; N, 10,44, H20, 1,71 25 Havaittu: C, 65,06; H, 10,42; N, 10,40; H20, 1,41
Esimerkki 1 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-metoksietoksi Jbentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-30 amino)etyyli]2-hydroksibentsamidihydrokloridia (2,50 g, 7,76 mol), 2-kloori-etyylimetyylieetteriä (1,47 g, 15,5 mmol), kaliumkarbonaattia (2,14 g, 15,5 mmol) ja natrium-bromidia (0,80 g, 7,76 mmol) 40 ml:ssa dimetyyliformami-dia (DMF), sekoitettiin refluksoiden neljä tuntia. DMF 35 poistettiin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin uudelleen n 35 8 ο 7 6 8 metyleenikloridiin ja pestiin vedellä ja laimealla NaOHrlla. Liuotin haihdutettiin, ja tuote käsiteltiin kro-matografisesti käyttäen metanoli-metyleenikloridi-gra-dienttieluutiota, jossa oli 0,25 % ΝΗΛ0Η. Sopivat fraktiot 5 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,34 g (87,6 %) kermanväristä kiinteää ainetta. Jäännöksen uudel-leenkiteytys etyyliasetaatista antoi otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 108-110,5 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDC13:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 8,19 (s, 10 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). Anal, laskettu C16H26C1N303: lie: C, 55,89; H, 7,62; N, 12,22; Cl, 10,31 Havaittu: C, 55,66; H, 7,66; N, 12,15; Cl, 10,35 15 Esimerkki 2 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hydroksietoksi)bentsamidi
Esimerkin 1 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty 2-kloorietyylimetyylieetteri korvat-20 tiin 1,50 g:11a (18,62 mmol) 2-kloorietanolia. Raakatuo-te puhdistettiin flash-kromatografisesti 50 g silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen metanoli-metylaanikloridigradient-tieluutiota, jossa oli 0,25 % ammoniakkia. Sopivat fraktiot yhdistettiin, ja kiinteä jäännös uudelleenkiteytet-25 tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,30 g (42,5 %) otsikon yhdistettä, sp. 144-146,5 °C. NMR-spektri (90 MHz) DMS0/CDC13:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 8,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
30 Anal, laskettu C15H24C1N303:lie: C, 54,62; H, 7,33; N, 12,74; Cl, 10,31 Havaittu: C, 54,67; H, 7,88; N, 12,92; Cl, 10,69
Esimerkki 3 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliämino)etyyli]-2-35 (2,2-dimetoksietoksi Jbentsamidi 36 8 3 768
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyy-liamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia (8,06 g, 0,025 mol), klooriasetaldehydi-dimetyyliasetaalia (6,23 g; 0,05 mol), kaliumkarbonaattia (6,91 g, 0,05 mol) ja nat-5 riumbromidia (2,57 g, 0,025 mol) 100 ml:ssa kuivaa DMF, sekoitettiin refluksoiden 8 tuntia. Neljän tunnin refluk-soinnin jälkeen lisättiin vielä lisää alkylointiainetta (6,23 g, 0,05 mol). Seos suodatettiin, ja DMF poistettiin vakuumissa. Öljyinen jäännös liuotettiin metyleeniklori-10 diin ja pestiin peräkkäin vedellä, 1,0 N Na0H:n vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella. Liuotin haihdutettiin ja tuote puhdistettiin edelleen kromatogra-fisesti käyttäen metanoli-metyleenikloridia, jossa oli 0,25 % ammoniakkia, gradienttieluutiona. Sopivat fraktiot 15 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen jäännös. Uudelleenkiteytys etyyliasetaattipetrolieet-teristä antoi otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena; paino 5,5 g (59,8 %), sp. 64-67 °C. NMRspektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 20 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H) ; 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Anal, laskettu C17H28C1N304: lie: C, 54,61; H, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48 25 Havaittu: C, 54,21; H, 7,42; N, 11,07; Cl, 10,34
Esimerkki 4 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli] -2- [ (2-metoksietoksi)metyylioksi]bentsamidi
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natrium-30 hydridiä (0,34 g, 60 %, 0,014 mol) 5 ml:ssa kuivaa DMF, lisättiin liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(di-etyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidia (3,57 g, 0,012 mol) 15 ml:ssa kuivaa DMF, huoneenlämpötilassa, 18 minuutin aikana. Sitten seosta sekoitettiin vielä tunti, jol-35 loin saatiin oleellisen kirkas liuos. Tähän lisättiin tili 37 8ό768 poittain liuosta, jossa oli 2 metoksietoksimetyylikloridia (1,74 g, 0,014 mol) 5 ml:ssa kuivaa DMF. Kun oli vielä kulunut neljä tuntia ympäristön lämpötilassa, seos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös jaettiin veteen (200 5 ml) ja metyleenikloridiin (75 ml). Vesifaasi uutettiin kahdesti 75 ml:n annoksilla metyleenikloridia. Yhdistämisen jälkeen orgaaninen faasi pestiin kolmesti 50 ml :11a 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja kolmesti suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin, 10 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,26 gramman jäännös. Kiteytys eetteristä antoi 2,53 grammaa otsikon yhdistettä, sp. 79-81 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 8,18 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 15 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Anal, laskettu C17H28C1N304: lie: C, 54,60; H, 7,56; N, 11,24 Havaittu: C, 54,16; H, 7,75; N, 11,16
Esimerkki 5 20 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2- propanon-1-yyli)oksibentsamidi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-amino-5-kloo-ri-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydro- v kloridia (5,0 g, 16 mmol) ja kaliumkarbonaattia (10,62 g, 25 77 mmol) DMF:ssa (25 ml), lisättiin klooriasetonia (2,32 g, 90 %, 22 mmol) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 5 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (130 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin kuivatuksen jälkeen 4,57 g raakatuotetta. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin ja suo-30 datettiin lyhyellä alumiinioksidikolonnilla, minkä jälkeen jäännös konsentroitiin ja uudelleenkiteytettiin tolueenis-ta, jolloin saatiin 4,16 g (78 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 105-106,5 °C. NMR (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 8,44 (s, 1H); 8,24 35 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H).
38 83 768
Anal, laskettu C16H24C1N303: lie: C, 56,21; H, 7,08; N, 12,29; Cl, 10,37 Havaittu: C, 56,14; H, 6,97; N, 12,29; Cl, 10,29
Esimerkki 6 5 4-amino-2-( 2-fenyyli-2-oksoetoksi )-5-kloori-N- [2- (dietyyliamino)etyyli]bentsamidi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (320 mg, 60 %, 8 mmol, pesty n-pentaanilla) DMFissa (15 ml), lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)-10 etyyli]-2hydroksibentsamidihydrokloridia (1,289 g, 4 mmol) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin klooriasetofenonia (619 mg, 4 mmol). Seosta sekoitettiin 4 tuntia, kaadettiin jääkylmäään veteen (50 ml), jolloin kiinteä aine erottui. Tämä erotettiin suodattamalla, 15 kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 810 mg (50 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 153-154 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDC13:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 5,36 20 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).
Anal, laskettu C21H26C1N303:lie: C, 62,45; H, 6,49; N, 10,40; Cl, 8,78 Havaittu: C, 62,54; H, 6,39; N, 10,83; Cl, 8,68 25 Esimerkki 7 A) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yyli)oksi-5-kloori-N[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (40 mg, 60 %, 1 mmol, pesty n-pentaanilla) DMF:ssa (2 ml), 30 lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-propanon-l-yyli)oksibentsamidia, jota valmistettiin esimerkissä 5, (0,349 g, 1 mmol) typessä. Seosta sekoitettiin, kunnes vedynkehitys lakkasi, jolloin lisättiin jodi-metaania (0,07 ml, 160 mg, 1,1 mmol) ja sekoitusta jatket-35 tiin 1 tunti. Seos jaettiin veteen ja metyleenikloridiin, li 39 8 5 768 ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, konsentroitiin, ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti deakti-voidulla piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi(100) -metanoli (4,5) - ammoniakki (0,5) - liuotinsysteemiä. So-5 pivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 160 mg otsikon yhdistettä raskaana öljynä. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 8,24 (s, leveän singletin päällä, 2H); 6,08 (s, 1H); 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 10 3H); 1,6 (d, J=5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H).
B) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yyli)oksi-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-amino-5-kloo-ri-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydro-15 kloridia (1,94 g, 6 mmol) ja kaliumkarbonaattia (4,16 g, 30 mmol) DMFrssa (10 ml), lisättiin 3-kloori-2-butanonia (0,95 g, 8,9 mmol) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Uutos pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja konsent-20 roitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 1-propanoliin ja käsiteltiin 2N HCltlla ja sen jälkeen kosentroitiin öljyiseksi jäännökseksi. Se kiteytettiin asetonista, ja tuote uudelleenkiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 1,4 g otsikon yhdistettä, sp. 98 °C, hemihydraattina.
25 Anal, laskettu C17H26C1N303‘HC1.0,5H20: lie: C, 51,00; H, 6,80; N, 10,50; Cl, 17,71 Havaittu: C, 51,26; H, 6,86; N, 10,51; Cl, 17,38 C) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yyli)oksi-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidihydrokloridi 30 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-amino-5-kloo- ri-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydro-kloridia (19,4 g, 60 mmol), kaliumkarbonaattia (41,6 g, 0,3 mol) ja natriumjodidia (10 g) DMF:ssa (100 ml) lisättiin 3-kloori-2-butanonia (9,5 g, 89 mmol) ja seosta se-35 koitettiin voimakkaasti ja lämmitettiin 70-80 °C:een kah- 40 8 5 7 68 deksi tunniksi, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin 2N HClrlla tislattiin atseotrooppisesti n-propanolin kans-5 sa, ja kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 19,0 g (81 %) otsikon yhdistettä, sp. 177-179 °C.
Esimerkki 8 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli-2-[(3-metyyli)-5-heksen-2-on-3-yyli]oksibentsamidi 10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natrium- hydridiä, (0,2 g, 60 %, 5 mmol, pesty n-pentaanilla) DMFissa (10 ml), lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 4-amino-2-(butan-2-on-3-yyli )oksi-5-kloori-N- [2-(dietyyliamino )etyyli] bentsamidia (1,78 g, 5 mmol) DMF:ssa (10 ml). 15 Kun vedynkehitys oli lakannut, lisättiin allyylibromidia (690 mg, 5,7 mmol) ja seosta sekoitettiin 72 tuntia, jonka jälkeen se jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla pii-20 dioksidilla käyttäen metyleenikloridia (100), metanolia (4) ja ammoniakkia (0,5). Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 0,58 g raakaa tuotetta raskaana Öljynä. Tämä kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 138-140 °C. NMR-25 spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 8,24 (s, 1H); 8,0 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,9 - 5,0 (m, 4H); 4,38 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0 - 2,3 (m, 8H) ,* 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H).
Anal, laskettu C20H30C1N303:lie: 30 C, 60,67; H, 7,68; N, 10,61
Havaittu: C, 60,34; H, 7,67; N, 10,54
Esimerkki 9 4-amino-5-kloori-2-(sykloheksanon-2-yyli)oksi-N-[2(dietyyliamino)etyyli]bentsamidi 35 Suspensiota, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(di-
II
4i 8 ϋ 7 6 8 etyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia(6,4 g, 20 mmol) ja kaliumkarbonaattia (13,8 g, 0,1 mol) DMFrssa (34 ml) ja 2-kloorisykloheksanonia, (3,8 g, 28,6 mmol), sekoitettiin 4 päivää, jonka jälkeen se jaettiin 5 veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidilla käyttäen liuotinsysteeminä metyleenikloridia (100), meta-nolia (4) ja ammoniakkia (0,5). Sopivat fraktiot yhdistet-10 tiin ja puhdistettiin edelleen matalapaineisella nestekro-matografiällä, jolloin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona. NMRspektri (90 MHz) CDC13:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 8,4 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H); 15 2,62 (m, 6H); 2,3 1,4 (m, 8H); 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Anal, laskettu C19H2gClN303: lie: C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29 Havaittu: C, 59,40; H, 7,32; N, 10,94; Cl, 8,99
Esimerkki 10 20 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli] -2-[ ( 2- hydroksi-imino)propan-1-yyli]oksibentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-amino)etyyli]-2-2-propanon-l-yyli)oksibentsamidia (1,0 g, 2,9 mmol) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (0,3 g, 4,3 25 mmol) metanolissa (20 ml), lämmitettiin refluksoiden 10 minuuttia, jonka jälkeen konsentroitiin vakuumissa. Jäännös jaettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi kuivatiin ja konsentroitiin, ja jäännös liuotettiin metanoliin, käsiteltiin hiilellä ja 30 suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-n-pentaanista, jolloin saatiin 0,58 g (56 %) otsikon yhdistettä, jossa oli 0,25 moolia kidevettä, sp. 112-113 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 42 8 5 7 6 8 δ 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, leveän absorption päällä, 4H); 1,12 (t, 6H).
Anal, laskettu C16H25N403* 1/4H20:lie: 5 C, 53,18; H, 7,11; N, 15,50; Cl, 9,80
Havaittu: C, 53,18; H, 7,01; N, 15,36; Cl, 9,52
Esimerkki 11 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2-metoksi-imino)propan-l-yyli]oksibentsamidi 10 Esimerkin 10 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty hydroksyyliamiinihydrokloridi korvattiin metoksiamiinihydrokloridilla, ja reaktio suoritettiin ympäristön lämpötilassa (16 tuntia) jolloin saatiin otsikon yhdistettä 70 %:n saantona valkeana kiinteänä ainee-15 na, sp. 121-123 °C, metyleenikloridi-n-pentaanista. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa oli samanlainen kuin esimerkissä 10, mutta kohdassa δ 3,92 (3H) oli lisäsingletti.
Anal, laskettu C17H27C1N403:lie: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56 20 Havaittu: C, 54,69; H, 7,48; N, 14,92; Cl, 9,47
Esimerkki 12 4-amino-5-kloori-N- [ 2— (dietyyliamino )etyyli] -2(2-hydroksipropan-l-yyli)oksibentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-25 amino)etyyli]-2-(2-propanon-l-yyli)oksibentsamidia (1,28 g, 3,7 mmol) ja natriumboorihydridiä (80 mg, 2,1 mmol) absoluuttisessa etanolissa (15 ml), refluksoitiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin vielä 50 mg (1,3 mmol) natriumboorihydridiä ja refluksoitiin 10 minuuttia. Seos 30 tehtiin happamaksi 2N HCl:lla ja konsentroitiin vakuumis-sa. Jäännös jaettiin veteen ja eetteriin, ja eetterikerros heitettiin pois. Vesikerros tehtiin emäksiseksi Na2C03:lla ja kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 0,80 g (77 %) otsikon yhdistettä, sp.
35 149-150 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat
II
43 8 5 768 resonanssit: δ 8,48 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4 - 3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d=7,5 Hz, 3H); 1,08 (t, 3H).
Anal, laskettu C16H26C1N303: lie: 5 C, 55,88; H, 7,62; N, 12,22; Cl, 10,31
Havaittu: C; 56,08; H, 7,65; N, 12,05; Cl, 9,80
Esimerkki 13 4-amino-5-kloori-2-syaanimetoksi-N-[2-(dietyyliami-no)etyyli]bentsamidi 10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (420 mg, 60 %, 10,5 mmol, pesty n-pentaanilla) 10 ml:ssa DMF, lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyy-li]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia (1,612 g, 5 mmol), ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen jäähdy-15 tettiin (jäähaude) ja lisättiin klooriasetonitriiliä (418 mg, 5,5 mmol) ja natriumbromidia (100 mg). Seosta sekoitettiin kylmässä 1 tunti ja ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veden ja jään seokseen, ja saatu kiinteä aine suodatettiin. Tuote liuotet-20 tiin metyleenikloridiin ja suodatettiin alumiinioksidin yli, jonka jälkeen se konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raaka tuote. Se uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 930 mg (57 %) otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 188-189 °C. NMR-spektri (90 MHz) 25 CDCL3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 8,1 (s, 1H); 7,78 (bs, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).
Anal, laskettu C15H21C1N402: lie: C, 55,47; H, 6,52; N, 17,25; Cl, 10,92 30 Havaittu C, 55,85; H, 6,59; N, 16,95; Cl, 10,97
Esimerkki 14 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(1-syaani)etoksibentsidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-35 amino)etyyli]2-hydroksibentsamidihydrokloridia (4,036 g, 44 8 o 7 6 8 12,5 mmol), kaliumkarbonaattia (8,56 g, 62 mmol), 2-kloo-ripropionitriiliä (1,57 g, 17,54 mmol) ja natriumjodidia (300 mg) DMFrssa (18 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin 50 °C:ssa 20 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen 5 ja suodatettiin, jolloin saatiin raaka kiinteä aine. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin lyhyen alu-miinioksidikolonnin yli. Suodos konsentroitiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin metyleenikloridi-eetteristä, jolloin saatiin 3,57 g (84,4 %) otsikon yhdistettä, sp. 139 -10 140 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat re sonanssit: 6 8,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,28 (1, 1H); 4,97 (q, J=7,0 Hz, 1H); 4,5 (bs, 2H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, 6H).
15 Anal, laskettu C16H23C1N402: lie: C, 56,71; H, 6,84; N, 16,53; Cl, 10,46 Havaittu: C, 56,63; H, 6,96; N, 16,53; Cl, 9,64
Esimerkki 15 4-amino-5-kloori-N-[2 — (dietyyliamino)etyyli]-2-(2-20 metoksi-2-oksoetoksi)bentsamidi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (420 mg, 60 %, 10,5 mmol) DMF:ssa (10 ml), lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksi-bentsamidihydrokloridia (1,612 g, 5 mmol) ja seosta sekoi-25 tettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin (jää- vesi) ja lisättiin metyylibromiasetaattia (832 mg, 5,44 mmol). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia kylmässä ja sitten 10 minuuttia ympäristön lämpötilassa, ja kaadettiin sitten 70 ml:aan jääkylmää vettä. Erottunut kiinteä aine suoda-30 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,58 g raakaa tuotetta, sp. 92-94 °C. Tämä uudelleenkiteytettiin metylee-nikloridieetteristä, jolloin saatiin 1,21 g otsikon yhdistettä valkeana, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 94-95 °C (67,6 % saanto). NMR-35 spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: li 45 85/68 δ 8,2 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H). Anal, laskettu C16H24ClN304:lle: C, 53,70; H, 6,76; N, 11,47; Cl, 9,82 5 Havaittu: C, 53,57; H, 6,78; N, 11,48; Cl, 9,91
Esimerkki 16 4-amino-2- ( 2-amino-2-oksoetoksi )-5-kloori-N- [2 - ( dieyyli-amino)etyyli]bentsamidi-asetaattimonohydraatti
Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 4-amino-5-kloo-10 ri-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydro- kloridia (2,0 g, 6,2 mmol), kaliumkarbonaattia (2,57 g, 18,6 mmol), natriumjodidia (0,93 g, 6,8 mmol) ja 2-kloori-asetamidia (0,64 g, 6,8 mmol), lämmitettiin 75 °C:ssa 3 tuntia. Sitten seos haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös 15 jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Vesifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridilla, ja yhdistetyt uutokset käsiteltiin ylimäärällä etikkahappoa, ja sen jälkeen konsentroitiin vakuumissa. Puolikiinteää jäännöstä käsiteltiin metyleenikloridilla (150 ml) ja suodatettiin, jolloin saa-20 tiin väritöntä kiinteää ainetta. Tämä uudelleenkiteytet-tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,04 g (41 %) otsikon yhdistettä ei-valkoisena kiinteänä aineena sp. 116-125 °C. NMR-spektri (90 MHz) D20:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 7,8 (s, 1H); 6,26 (1H, s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 25 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t,6H).
Anal, laskettu C16H23C1N403 · CH3C02H · H20:lie: C, 48,51; H, 6,94; N, 13,31; Cl, 8,43 Havaittu: C, 48,37; H, 6,88; N, 13,26; Cl, 8,32
Esimerkki 17 (lähtöaineen valmistus) 30 4-amino-5-kloori-N-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2- hydroksibentsamidi Lähtöaineen valmistusesimerkin IA yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-metoksibentsamidikorvattiin 35 4-amino-5-kloori-N- [2-(dimetyyliamino )etyyli]-2-metoksi- 46 83768 bentsamidilla (valmistettu GB-patenttijulkaisun 1 793 771 mukaan). Liuotin (DMF) poistettiin vakuumissa, ja jäännös käsiteltiin vedellä ja hiilidioksidilla kyllästetyllä me-tyleenikloridilla, konsentroitiin ja raaka tuote eristet-5 tiin 89 % saantona uuttamalla etanolilla. Näyte käsiteltiin kromatografisesti silikageelikolonnilla käyttäen me-tyleenikloridi (97), metanoli (3), ammoniakki (0,3) -liuo-tinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin 10 saatiin otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 163-165 °C.
Anal, laskettu C11H16C1N302:lie: C, 51,26; H, 6,62; N, 16,31; Cl, 13,76 Havaittu: C, 51,46; H, 6,35; N, 16,12; Cl, 13,60 15 Esimerkki 18 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2,2-dime-tyyli-1,3-dioksalan-4-yyli Jmetoksibentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia (3,22 g, 20 10 mmol), 4-kloorimetyyli-2,2-dimetyyli-l,3-dioksalaania (1,65 g, 10 mmol), kaliumkarbonaattia (2,76 g, 20 mmol), natriumbromidia (1,03 g, 10 mmol) ja 40 ml DMF, lämmitettiin refluksoiden 20 tuntia. DMF poistettiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin vedellä ja uutettiin metyleeniklori-25 dilla, jolloin saatiin kumia. Tämä materiaali puhdistet tiin käyttäen HPLC (Waters prep 500, piidioksidipanos, metyleenikloridi-2-propanoli-väkevä ammoniakki (100:1:0,5) eluutiossa). Sopivien fraktioiden kombinaatio antoi otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena (1,8 g), sp. 30 76-78 °C.
Anal, laskettu C19H30ClN3O4: lie C, 57,06; H, 7,56; N, 10,51; Cl, 8,87 Havaittu: C, 56,65; H, 7,69; N, 10,46; Cl, 8,53 47 8 3 7 6 8
Esimerkki 19 4-amino-5-kloori-N-[ 2- (dietyyliamino)etyyli]-2-(3-metyyli-isoksatsol-5-yyli)metoksibentsamidi
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-5 amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (4,82 g, 9,14 mmol) 50 ml:ssa asetonitriiliä, käsiteltiin 5-bromimetyyli-3-metyyli-isoksatsolilla ja sekoitettiin 1,5 tuntia. Kiteinen tuote otettiin talteen ja kuivattiin (2,53 g). Toinen erä saatiin konsentroimalla 10 suodos ja kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista (0,51 g, 87 % saanto). Analyyttinen näyte uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 109-111 °C.
Anal, laskettu C18H25C1N403:lie C, 56,76; H, 6,62; N, 14,71; Cl, 9,31 15 Havaittu: C, 56,78; H, 6,90; N, 14,97; Cl, 9,40
Esimerkki 20 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-(metyylitio)etoks]bentsamidi
Sekoitettua seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-20 [2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydro- kloridia (10,0 g, 31,06 mmol) (lähtöaineen valmistus-esimerkistä n:o IA), vedetöntä kaliumkarbonaattia (12,84 g, 93,16 mmol), natriumjodidia (4,66 g, 31,06 mmol) ja 2-kloorietyylimetyylisulfidia (3,70 ml, 4,10 g, 37,26 mmol) 25 60 ml:ssa kuivaa DMF, refluksoitiin 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja tumma, puolikiinteä aine jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Natriumhydroksidi-liuosta lisättiin vesikerroksen pH:n säätämiseksi arvoon 14. Seosta ravisteltiin hyvin, ja kerrokset erotettiin. 30 Vesikerros uutettiin 3 annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine liuotettiin 100 ml:aan lämmintä asetonitriiliä. Liuosta käsiteltiin Darco G-60:lla, suodatettiin, haihdutettiin 30 ml:ksi, ja varastoitiin -35 15 °C:ssa. Kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 3,56 48 8 o 7 68 g (32 %) otsikon yhdistettä ei-valkoisina kiteinä, sp. 118-120 °C.
Anal, laskettu C15H26C1N302S:lie: C, 53,39; H, 7,28; N, 11,67; Cl, 9,85; S, 5 8,91
Havaittu: C, 53,60; H, 7,39; N, 11,69; Cl, 9,47; S, 9,43
Esimerkki 21 4-amino-5-kloori-N-[-2-(dietyyliamino)etyyli]-2-10 [2-(metyylisulfinyyli)etoksi]bentsamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-(metyylitiö)etoksi]bent-samidia (1,0 g, 2,28 mmol) (valmistettu esimerkissä 20) ja 1,4N HCl-liuosta (3,97 ml, 5,56 mmol) 15 ml: ssa H20, 0- 15 5 °C:ssa, lisättiin natriummetaperjodaattia (0,625 g, 2,92 mmol). Seosta, joka alkoi pian tummentua, sekoitettiin 0-5 °C:ssa 2 tuntia. Sitten seos laimennettiin 50 ml:ksi ja tehtiin emäksiseksi (pH = 12) NaOH-liuoksella. Lisättiin metyleenikloridia (50 ml), seosta ravisteltiin hyvin, ja 20 kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 3 annoksella metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (vedetön MgS04) ja haihdutettiin. Saatiin tummaa öljyä (0,96 g) joka kiinteytyi seisoessaan. Raaka tuote käsiteltiin flash-kromatografisesti piidioksidilla eluoi-25 den CH2C12: CH30H: NH40H: 11a 80:20:0,5. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,80 g (77 %) otsikon yhdistettä keltaisena hartsina, joka kiteytyi seisoessaan, sp. 110-114 °C.
Anal, laskettu C16H26C1N303S: lie: 30 C, 51,12; H, 6,97; N, 11,18; Cl, 9,43; S, 8,53
Havaittu: C, 50,42; H, 6,94; N, 10,91; Cl, 9,94; S, 8,30 li « 8 3768
Esimerkki 22 4-amino-2-(2-butanon-3-yyli)oksi-5-kloori-N-(2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidihydrokloridi
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-5 amino)etyyli]2-hydroksibentsamidin tetra-n-butyyliammo- niumsuolaa (0,53 g, 1,0 mmol) asetonitriilissä (6 ml) käsiteltiin 3-kloori-2-butanonilla (0,11 ml, 0,12 g, 1,1 mmol) ja sekoitettiin 20 °C:ssa 16 tuntia. Kun asetonit-riili oli poistettu alipaineessa, jäännöstä käsiteltiin 10 10 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutokset pestiin laimealla natriumkarbonaatilla, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin jäi öljyä, joka konvertoitiin monohydro-kloridisuolaksi 1,0 ml:11a IN vetykloridihappoa. Tämän suolan kiteytyminen 2-propanoli-etyyliasetaatista antoi 10 otsikon yhdistettä, sp. 176-179 °C. Tämä materiaali oli identtistä esimerkissä 7C valmistetun aineen kanssa.
Esimerkki 23 A) 4-amino-5-kloori-2-(sykloheksanon-2-yyli)oksi-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidi 20 Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli- amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidihydrokloridia (15 g, 47 mmol) (lähtöaineen valmistusesimerkistä IA), tetrabutyyli-ammoniumbromidia (15 g, 47 mmol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (34, 32 g, 0,234 mol), 2-kloorisykloheksanonia 25 (8,9 g, 67 mmol) DMF:ssa (60 ml), sekoitetuin 4 päivää.
Reaktioseos jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin. Etyyli-asetaattiliuos pestiin 0,4 N NaOH:lla, vedellä ja uutettiin IN HClrlla (50 ml). Happouutos tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin me-30 tyleenkikloridilla. Uutos kuivattiin ja suodatettiin piidioksidin läpi, suodos konsentroitiin ja konsentraatti laimennettiin pentaanilla. Öljyinen materiaali kiinteytyi seisoessaan ja kiteytettiin tolueenista (30 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 96-99 °C.
50 8 O 7 6 8
Anal, laskettu CigH2eClN303: lie C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29 Havaittu: C, 59,65; H, 7,34; N, 10,68; Cl, 9,03 B) 4-amino-5-kloori-2-(sykloheksanon-2~yyli)oksi- 5 N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidisulfaatti 4-amino-5-kloori-2-(sykloheksanon-2-yyli)oksi-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidi (190 mg, 0,5 mmol) liuotettiin 25 ml:aan 2-propanolia ja käsiteltiin 1 ml:11a IN rikkihappoa. Liuos konsentroitiin alipaineessa, jolloin 10 tapahtui kiteytyminen, saantona otsikon yhdistettä, sp.
175 °C, haj.
Anal, laskettu C19H30C1N303S: lie: C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75; Cl, 7,39; S, 6,68 15 Havaittu: C, 47,52; H, 6,39; N, 8,46; Cl, 7,26; S, 6,80 C) 4-amino-5-kloori-2-sykloheksanon-2-yyli)oksi-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidihydrokloridivalmistettiin käyttäen 1 N vetykloridihappoa, samalla tavalla 20 kuin sulfaatti, sp. 150-153 °C, haj.
Anal, laskettu C19H29C12N303: lie: C, 54,54; H, 6,99; N, 10,04 Havaittu: C, 54,54; H, 7,03; N, 9,95
Esimerkki 24 25 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(5- heksen-2-on-3-yyli)oksibentsamidihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (400 mg, 60 %, 10 mmol, pesty n-pentaanilla) DMF:ssa (10 ml), lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyy-30 li]-2-(2-propanon-l-yyli)oksibentsamidia (3,4 g, 10 mmol) (valmistettu esimerkissä 5), typessä. Seosta sekoitettiin, kunnes vedynkehitys lakkasi. Allyylibromidia (0,9 ml, 1,26 g, 10,5 mmol) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin 18 tuntia. Seos jaettiin veteen ja metyleenikloridiin, ja or-35 gaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, konsentroi-
II
si 83763 tiin, ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoi-dulla piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi (100), me-tanoli (4), ammoniakki (0,5) - liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 1,14 g vapaata 5 emästä. Tämä liuotettiin 1-propanoliin ja käsiteltiin 7 ml:11a 2N HC1, ja sen jälkeen konsentroitiin öljyiseksi jäännökseksi. Tämä kiteytettiin asetoni-eetteristä, ja tuote uudelleenkiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 0,53 g otsikon yhdistettä, sp. 171-173 °C. NMR-spekt-10 ri (90 MHz) D20:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 7,88 (s, 1H); 6,42 (s, 1H), 6,12 4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H) ; 2,88 (bt, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t, 6H).
Anal, laskettu C19H29C12N303:lie: C,54,55; H, 6,99; N, 10,04; Cl, 16,95; 15 Havaittu: C, 54,22; H, 7,11; N, 9,90; Cl, 16,51
Esimerkki 25 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(pentan-2-on-3-yyli)oksibentsamidi
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-20 aminoJetyyli]2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium- suolaa (10,5 g, 20 mmol) (lähtöaineen valmistusesimerkistä 3) asetonitriilissä (150 ml), käsiteltiin 3-bromi-2-pen-tanonilla (3,3 g, 80 %, 20 mmol), kontaminoitu 15 %:lla 1-bromi-2-pentanonia) [saatu E.T. Borrowsin, D.O. Hollandin 25 ja J.Kenyonin menetelmällä, J. Chem. Soc. 1083 (1946)]. 3 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin, ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Puolikiinteää jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 30 kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin eetteri-petroli- eetteristä, jolloin saatiin 1,5 g otsikon yhdistettä, sp. 75-78 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: δ 8,26 (s, 1H); 8,14 (bs, 1H); 6,1 (s, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 35 (s, 3H); 2,1 - 1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H).
52 8 O / 6 8
Anal, laskettu C18H28C1N303:lie: C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36; Cl, 9,59 Havaittu: C, 58,30; H, 7,61; N, 11,20; Cl, 9,20
Esimerkki 26 5 4-amino-2-(2-butanon-l-yyli)oksi-5-kloori-N-[2- (dietyyliamino)etyyli]bentsamidi
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (5,3 g, 10 mmol) asetonitriilissä (100 ml) käsitel-10 tiin 1-bromi-2-butanonilla (1,5 g, 10 mmol) ja sekoitettiin 20 °C:ssa 2 tuntia. Konsentroinnin jälkeen jäännöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla ja me-tyleenikloridi-2-propanolilla (5:1). Liukenematon kiinteä aine kerättiin ja yhdistettiin orgaanisiin uutoksiin. Tä-15 män seoksen konsentrointi antoi tahmeaa kiteistä ainetta, joka uudelleenkiteytettiin asetonitriili-vedestä (4:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta (3,1 g, 86 %), sp.
103,0 - 104,5 °C.
Anal. laskettu C17H26C1N303: lie: 20 C, 57,37; H, 7,37; N, 11,81; Cl, 9,96
Havaittu: C, 57,21; H, 7,34; N, 11,76; Cl, 9,67
Esimerkki 27 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliaminoJetyyli]-2(pen-tan-2-on-l-yyli)oksibentsamidi 25 Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli amino )etyyli] -2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (10,54 g, 10 mmol) asetonitriilissä (150 ml) käsiteltiin l-bromi-2-pentanonilla (3,3 g, 45 % puhdasta; saatu sivutuotteena 2-pentanonin bromauksesta E.T. Borrowsin, 30 D.O. Hollandin ja J. Kenyonin menetelmän mukaan J. Chem.
Soc. 1083 (1946) ja identifioitu NMR:llä), ja jätettiin sekoittumaan 16 tunniksi. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutet-35 tiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla 53 83 768 piidioksidilla käyttäen metyleenikloridia (100), metanolia (2), ammoniakkia (0,5) liuotinsysteeminä. Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,8 g 5 otsikon yhdistettä, sp. 112-115 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 8,48 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H); 2,66 (m, 8H); 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H).
Anal, laskettu C18H2aClN303: lie: 10 C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36
Havaittu: C, 58,16; H, 7,66; N, 11,28
Esimerkki 28 4-amino-5-kloori-2-(pentan-3-on-2-yyli )oksi-N-(2-dietyyliaminoetyyli )bentsamidi-hydrokloridi 15 Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli- amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidi-hydrokloridia (4,83 g, 0,015 mmol) (lähtöaineen valmistusesimerkistä IA), 2-bro-mi-3-pentanonia (2,72 g, 0,0165 mmol) (valmistettu J.M. McIntosh'in ja G.M. Masse'n mukaan, J. Org. Chem., 40, 20 1294 (1975)) ja kaliumkarbonaattia (4,14 g; 0,030 mmol) 80 ml:ssa kuivaa DMF, sekoitettiin ja lämmitettiin 90-95 °C:ssa 2 tuntia. Seos suodatettiin, ja DMF poistettiin vakuumissa. Öljyinen jäännös liuotettiin uudelleen mety-leenikloridiin, pestiin peräkkäin vedellä, 1,0N Na0H:n 25 vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Kun liuotin oli haihdutettu, raaka öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti 86 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen gradienttieluutiota, jossa oli metanoli-metylee-nikloridia, jossa oli 0,25 % NH4OH. Sopivat fraktiot yhdis-30 tettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,31 g (77,7 %) vaaleankeltaista kumia.
Vapaa emäs (4,30 g; 0,0116 mmol) liuotettiin 75 ml:aan isopropyylialkoholia, 2,90 ml 4,ON HCl:n vesiliuosta lisättiin, ja liuos konsentroitiin noin 30 ml:ksi, jol-35 loin jäähdytyksen, suodatuksen ja vakuumissa kuivaamisen 54 8 5 768 jälkeen saatiin 3,85 g (63,2 %) raakaa tuotetta. Tämä uu-delleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 110 -112 °C.
5 Anal, laskettu CieH28ClN303:lie: C, 53,20; H, 7,19; N, 10,34; Cl, 17,45 Havaittu: C, 53,24; H, 7,17; N, 10,26; Cl, 17,47
Esimerkki 29 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-10 [(3-metyyli)-butan-2-on-l-yyli]oksibentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidi-hydrokloridia (5,82 g, 18 mmol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (12,48 g; 90 mmol) DMF:ssa (30 ml) ja l-bromi-3-metyyli-2-butanonia [4,5 g, 15 27 mmol; valmistettu M. Gaudry'n ja A. Marquet'n menetel mällä, Org. Syn. 55, 24 (1976)], sekoitettiin 20 tuntia typessä. Seos kaadettiin veteen (150 ml) ja kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,86 g, 73 %), sp. 20 109-110 eC. NMR-spektri (90 MHz) antoi seuraavat resonanssit: δ 8,56 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H).
Anal, laskettu C18H28C1N303:lie: 25 C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36
Havaittu: C, 58,38; H, 7,63; N, 11,25
Esimerkki 30 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(3-fenyy1i-2-propanon-1-yyli)oks ibentsamid i 30 Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli- aminoJetyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (3,45 g, 6,5 mmol) ja l-kloori-3-fenyyli-2-propa-nonia (1,1 g, 6,5 mmol) asetonitriilissä, sekoitettiin 18 tuntia 20 °C:ssa. Kun asetonitriili oli poistettu alipai-35 neessa, jäännöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin mety-leenikloridilla. Uutosten konsentroinnin jälkeen jäännöstä
II
55 8 5 76 8 käsiteltiin kromatografisesti alumiinioksidilla (luokka III) käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Sopivien fraktioiden yhdistäminen antoi 1,1 g tuotetta, joka uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon 5 yhdistettä, sp. 138-139 °C.
Anal. laskettu * 11® · C, 63,22; H, 6,71; N, 10,05; Cl, 8,48 Havaittu: C, 63,23; H, 6,71; N, 9,92; Cl, 8,28
Esimerkki 31 10 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2- [(3metyyli)butan-2-on-3-yyli]oksibentsamidi-monohydraatti Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (15,81 g, 30 mmol) DMFrssa, käsiteltiin 3-bromi-3-15 metyyli-2-butanonilla 4,95 g, 30 mmol, (80 % puhdasta), valmistettu M. Gaudry'n ja A. Marquet'n mukaan, Tetrahedron 26, 5611 (1970)]. Kun oli sekoitettu 20 tuntia, liuotin haihdutettiin, ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Etyyliasetaattikerros pestiin 0,4N NaOH:lla, 20 H20:lla, kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidilla käyttäen liuotinsysteeminä metyleenikloridia (100), meta-nolia (2) ja ammoniakkia (0,5). Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 4,86 g öljyä. Osa tästä (3,86 g) 25 kiteytettiin asetonitriilivedestä, ja uudelleenkiteytet- tiin metanoli-vedestä, jolloin saatiin 1,23 g otsikon yhdistettä, sp. 84-88 eC. NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H); 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).
30 Anal, laskettu C18H28C1N303‘H20: lie: C, 55,73; H, 7,80; N, 10,83; Cl, 9,14; H20, 4,67
Havaittu: C, 55,75; H, 7,83; N, 10,72; Cl, 8,74; H20, 4,62 35 Esimerkki 32 4-amino-2-(2-butanon-3-yyli)oksi-5-kloori-N-[2(di-metyyliamino)etyyli]bentsamidi 56 8 5 7 6 8
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dimetyy-liamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidia (1,90 g, 7,37 mmol) (valmistettu esimerkissä 17), kaliumkarbonaattia (3,06 g, 2,21 mmol), natriumjodidia (1,11 g, 7,37 mmol) ja 91 % 3-5 bromi-2-butanonia (1,81 g, 12 mmol) DMF:ssa (30 ml), sekoitettiin 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veteen ja metyleenikloridiin. Vesifaasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. 10 Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelikolonnil-la käyttäen liuotinsysteeminä metyleenikloridia (99,5) -metanolia (0,5) - ammoniakkia (0,2). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä aine. Tämä uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, 15 jolloin saatiin 1,85 g otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 124-125 °C.
Anal, laskettu C15H22C1N303:lie: C, 54,96; H, 6,76; N, 12,82; Cl, 10,82 Havaittu: C, 55,17; H, 6,86; N, 12,80; Cl, 10,83 20 Esimerkki 33 4-amino-5-kloori-N-[2—(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-(2-hydroksi-3-fenyylipropyyli)]oksibentsamidi
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammo-25 niumsuolaa (2,64 g, 5 mmol) ja l-kloori-2-hydroksi-3-fe-nyylipropaania (0,85 g, 5 mmol) 10 ml:ssa DMF, lämmitettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos konsentroitiin alipaineessa. Jäännös otettiin metyleenikloridiin, pestiin laimealla natriumhydroksidilla, kuivattiin Na2S04:llä ja kon-30 sentroitiin. Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,05 g), sp. 155-157 °C.
Anal, laskettu C22H30C1N303: lie: C, 62,92; H, 7,20; N, 10,01; Cl, 8,44 35 Havaittu: C, 62,71; H, 7,26; N, 10,01; Cl, 8,27 l! 57 8 o 7 6 8
Esimerkki 34 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hydroksi-iminobut-3-yyli)oksibentsamidi
Liuosta, jossa oli 4-amino-2-(2-butanon-3-yyli)ok-5 si-5-kloori-N-[2-dietyyliamino)etyyli]bentsamidi-hydro- kloridia (1,14 g, 2,9 mmol) (valmistettu esimerkissä 7C) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (0,3 g, 4,3 mmol) meta-nolissa (20 ml), refluksoitiin 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja kyl-10 Iäiseen natriumkarbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi pes tiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 113-115 °C (0,37 g). NMR-spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 15 6 9,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,02 3,08 (bm, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3H); 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H).
Anal, laskettu C17H27Cln403: lie: C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56 20 Havaittu: C, 54,91; H, 7,34; N, 14,97; Cl, 9,45
Esimerkki 35 a- 3-amino-4-kloori-6-[N-(2-[dietyyliamino]etyyli )] karbamoyylif enoksi fenyylietikkahappo, etyyliesteri
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natrium-25 hydridiä (0,36 g, 60 %, 9 mmol, pesty n-pentaanilla) 5 ml:ssa kuivaa DMF, lisättiin liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[ 2-(dietyyliamino) etyyli] -2-hydroksibentsamidia (2,28 g, 8 mmol) (lähtöaineen valmistusesimerkistä IB) 10 ml:ssa kuivaa DMF. Kun vedynkehitys oli lakannut, siihen 30 lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli etyyli-a-bromife-nyyliasetaattia (2,12 g, 8,7 mmol) 5 ml:ssa kuivaa DMF. Kun oli kulunut vielä 18 tuntia huoneenlämpötilassa, seos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös jaettiin veteen (200 ml) ja metyleenikloridiin (75 ml). Vesifaasi uutettiin 35 kahdesti 75 ml:n annoksilla metyleenikloridia. Orgaaniset 58 8 5 768 faasit yhdistettiin ja pestiin kolmesti 50 ml:11a 10- %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja kolmesti suolavedellä; kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin, konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,5 g öljyä, joka 5 kiteytyi hitaasti. Hierrettiin pentaanin kanssa, ja saatiin 3,34 g otsikon yhdistettä, sp. 84-87 °C. NMR-spektri (90 MHz) CDC13:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 8,55 (bt, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 10 (m, 9H).
Anal, laskettu C23H30ClN3O4: lie: C, 61,66; H, 6,76; N, 9,38 Havaittu: C, 61,75; H, 6,76; N, 9,27
Esimerkki 36 15 4-amino-5-kloori-N- [ 2 - ( dietyyliamino)etyyli ] - 2(2- hydratsiini-2-oksoetoksi)bentsamidi-trihydraatti
Suspensiota, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyli]-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)bentsamidia (3,58 g, 10 mmol) (valmistettu esimerkissä 15) 64 %:ssa 20 hydratsiinihydraatin vesi- (0,6 g, 12 mmol) ja metanoli-liuoksessa (3 ml), sekoitettiin 1 tunti, jolloin muodostui kirkas liuos. Se konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös uudelleenkiteytettiin vedestä, jolloin saatiin kuivatuksen jälkeen 3,65 g (88,6 %) otsikon yhdistettä trihydraattina, 25 sp. 130-131 °C.
Anal, laskettu C15H24N5C103*3H20: lie: C, 43,73; H, 7,34; N, 17,00; Cl, 8,60; H20; 13,12
Havaittu: C, 44,07; H, 7,46; N, 17,19; Cl, 8,77; 30 H20; 11,60
Esimerkki 37 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-(2-asetyylihydratsiini)2-oksoetoksi]bentsamidiasetaatti 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-35 hydratsiini-2-oksoetoksi)bentsamiditrihydraattia (1,0 g, il 59 8 3768 2,43 mmol) (valmistettu esimerkissä 36) kuivattiin 110 °C/-0,02 mm:ssa 3 tuntia, jolloin saatiin vastaavaa vedetöntä materiaalia (865 mg). Sitä käsiteltiin etik-kahapon anhydridin (248 mg, 2,428 mmol) metyleenikloridi-5 liuoksella (5 ml), kunnes muodostui kirkas liuos. Liuos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,115 g (100 %) otsikon yhdistettä valkeana, hygroskooppisena, kiinteänä aineena.
Anal, laskettu C19H30N5C106:lie: 10 C, 49,62; H, 6,58; N, 15,23; Cl, 7,71
Havaittu: C, 48,86; H, 6,67; N, 14,87; Cl, 8,20
Esimerkki 38 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-(metyyliamino)-2-oksoetoksi]bentsamidi 15 Suspensioon, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(di etyyliamino )etyyli]-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)bentsamidia (1,074 g, 3 mmol) (valmistettu esimerkissä 15), IN liuoksessa, jossa oli metyyliamiinia tolueenissa (10 ml), lisättiin 3 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. 20 Se konsentroitiin vakuumissa ja jäännös kiteytyi metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 815 mg (76 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena; sp. 149-151 °C.
Anal, laskettu C16H25N4Clo3:lie: C, 53,85; H, 7,06; N, 15,70; Cl, 9,94 25 Havaittu: C, 53,85; H, 7,16; N, 15,63; Cl, 10,00
Esimerkki 39 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2hydroksi)but-3-yyli]oksibentsamidi (treo- ja erytro-isomeerien seos) 30 Seosta, jossa oli 4-amino-2-(2-butanon-3-yyli)oksi- 5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidia (saatu käsittelemällä 1,2 g, 3,1 mmol vastaavaa hydrokloridisuo-laa, joka valmistettiin esimerkissä 7C, kylläisellä nat-riumkarbonaattiliuoksella) ja natriumboorihydridiä (100 m 35 g) eta nolissa (20 ml), lämmitettiin refluksoiden yksi 60 8 o 7 6 8 tunti. Liuos konsentroitiin, laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi 2N vetykloridihapolla ja tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaattiliuoksella. Seos uutettiin metyleenikloridilla, jolloin saatiin 1,16 g vaah-5 toa. Tämä materiaali käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidilla käyttäen liuotinsysteeminä metyleenikloridia (100), metanolia (2) ja ammoniakkia (0,5). Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (470 mg) vaahtomaisena diastereoisomeeri-10 seoksena. NMR- spektri (90 MHz) CDCl3:ssa antoi seuraavat resonanssit: 6 8,54 (bd, 1H); 8,2, 8,15 (2s, 1H); 6,32, 6,35 (2s, 1H); 4,36 (s, 2H); 4,24 - 4 (m, 1H); 4 - 2,12 (m, 3H); 2,8 - 2,52 (m, 6H); 1,41 - 0,96 (m, 12H).
Anal, laskettu C17H28C1N303: lie: 15 C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91
Havaittu: C, 56,34; H, 7,79; N, 11,55; Cl, 9,65
Esimerkki 40 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(etyyli-3-metoksikroton-4-yyli)oksibentsamidi 20 Esimerkin 35 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty etyyli-a-bromifenyyliasetaatti korvattiin ekvimolaarisella määrällä etyyli-3-metoksi-4-kloo-rikarbonaattia (valmistettu US-patentin 4 348 333 mukaan). Lioutin (DMF) poistettiin vakuumissa, jäännöstä käsitel-25 tiin vedellä ja metyleenikloridilla. Pestiin 10 % natrium-hydroksidilla, vedellä ja suolavedellä ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Raaka kiinteä aine uudelleenkiteytettiin eetteri/metyleeniklori-dista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 109-111 °C. 30 Anal, laskettu C20H30C1N305: lie: C, 55,99; H, 7,06; N, 9,80 Havaittu: C, 55,96; H, 7,14; N, 9,77
Esimerkki 41 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-35 (1,3-dioksolan-2-yyli)oksibentsamidi
II
ei 83768
Esimerkin 35 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty etyyli-a-bromifenyyliasetaatti korvattiin ekvimolaarisella määrällä 2-bromietyyli-l,3-dioksa-laania ja reaktioseos lämmitettiin 80 °C:seen 30,5 tunnik-5 si. Liuotin (DMF) poistettiin vakuumissa, jäännös käsiteltiin suolavedellä ja metyleenikloridillä, jälkimmäistä pestiin 10-%:isella natriumhydroksidilla ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Uudelleenkiteytys metyleenikloridi/heksaanista antoi 10 otsikon yhdistettä, sp. 93-95 °C.
Anal, laskettu C17H26C1N304: lie: C, 54,90; H, 7,06; N, 11,30 Havaittu; C, 54,98; H, 7,07; N, 11,40
Esimerkki 42 15 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2(ok- satsolidin)-2-oni-5-yylimetyyli Joksibentsamidi-fumaraatti Ekvimolaarisia määriä (6 mmol) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetra-n-butyyliammoniumsuolaa (valmistettu lähtöaineen valmistus-20 esimerkissä 3) ja 5-kloorimetyyli-2-oksatsolidinonia 15 ml:ssa DMF lämmitettiin refluksoiden ja sekoittaen 3 tuntia. Kun liuotin oli poistettu, jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin ja pestiin vedellä. Kun se oli kuivattu MgS04:llä ja konsentroitu, saatiin 2,7 g raakaa tuotetta. 25 Tämä materiaali puhdistettiin kromatografisesti alumiinilla, luokka III, käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jossa oli 5 ja 10 % etanolia. Osittain puhdistettua tuotetta (1,1 g) 1-propanolissa käsiteltiin fumaarihapossa (0,33 g), jolloin saatiin 0,81 g (30,5 %) kiteistä fumaraat-30 tisuolaa, sp. 165-167 °C.
Anal, laskettu (Cl7H25ClN404)2*C4H404:lle: C, 51,52; H, 6,15; N, 12,65; Cl, 8,01 Havaittu: C, 51,21; H, 6,18; N, 12,40; Cl, 7,99 62 83768
Esimerkki 43 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-pyridiinimetyyli)oksibentsamidi
Liuokseen, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyy-5 liamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetra-n-butyyliam- moniumsuolaa (2,64 g, 0,005 mol) (valmistettu lähtöaineen valmistusesimerkistä 3) 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 2-kloorimetyylipyridiiniä (valmistettu K2C03-neutra-loimalla 0,01 mol vastaavaa hydrokloridia). Saatua reak-10 tioseosta sekoitettiin 18 tuntia ja sitten konsentroitiin.
Jäännös käsiteltiin kromatografisesti alumiinioksidilla, luokka III, käyttäen eluenttina etyyliasetaattia ja etanolia (100:2), ja saatiin 1,8 g puhdistettua tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin 2:1 etyyliasetaatti-n-heksaanista.
15 Saatiin 1,45 g (77 %) otsikon yhdistettä sp. 84-85 °C.
Anal, laskettu C19H25C1N402: lie: C, 60,55; H, 6,69; N, 14,87; Cl, 9,41 Havaittu: C, 60,62; H, 6,76; N, 14,81; Cl, 9,34
Esimerkki 44 20 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2- metoksietoksietyyli)oksibentsamidi
Esimerkin 35 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty etyyli-a-bromifenyyliasetaatti korvattiin ekvimolaarisella määrällä l-bromi-2-(2-metoksietok-25 si)etaania. Liuotin (DMF) poistettiin vakuumissa, jäännös käsiteltiin suolavedellä ja metyleenikloridilla, jälkimmäinen pestiin 10 % natriumhydroksidilla ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin. Uudelleenkiteytys eetteristä antoi otsikon yh-30 distettä, sp. 49-51 °C.
Anal, laskettu C18H30C1N304:lie: C, 55,72; H, 7,81; N, 10,83 Havaittu: C, 55,50; H, 7,69; N, 10,78
Esimerkki 45 (välituotteen valmistus) 35 4-amino-2-(2-aminoetoksi)-5-kloori-N-[2-(dietyyli amino )etyyli]bentsamidi li 63 8 o 7 6 8
Suspensioon, jossa oli yksi teelusikallinen Raney-nikkeliä (pesty hyvin metanolilla) metanolissa (130 ml), lisättiin4-amino-5-kloori-2-syaanimetyyli-N-[2-(dietyyli-amino)etyyli]bentsamidia (12,05 g, 37,1 mmol) (valmistettu 5 esimerkissä 13), ja seosta hydrattiin (40 psi) 2,76 bar paineessa 5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla typessä, ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Se liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin IN natriumhydroksidilla (4 x 25 ml). Pesuliuokset uutettiin takaisin metyleeniklo-10 ridilla, ja orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,56 g otsikon yhdistettä puolikiinteänä aineena. Tämä uudelleenkiteytet-tiin metanolieetteristä kylmässä, jolloin saatiin näyte, sp. 97-99 T.
15 Anal, laskettu C15H25C1N402:lie: C, 54,78; H, 7,60; Cl, 10,78; N, 17,04 Havaittu: C, 54,71; H, 7,64; Cl, 10,91; N, 16,81
Esimerkki 46 2-( 2-asetyyliaminoetoksi)-4-amino-5-kloori-N-[2- 20 (dietyyliamino)etyyli]bentsamidi
Liuokseen, jossa oli 4-amino-2-(2-aminoetoksi)-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidia (780 mg, 2,4 mmol) (valmistettu esimerkissä 45) metyleenikloridissa, lisättiin etikkahapon anhydridiä (245 mg, 2,4 mmol) ja 25 seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Se konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natrium-bikarbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi konsentroitiin, ja jäännös käsiteltiin flashkromatografisesti piidioksidilla käyttäen liuotinsysteeminä metyleenikloridiimetano-30 li:ammoniakkia (100:4:0,5). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös uudelleenkiteytet-tiin metyleenikloridi-eetteristä, jolloin saatiin 445 mg otsikon yhdistettä valkeana, kiinteänä aineena, sp. 143-145 °C.
64 8 o 7 6 8
Anal, laskettu C17H27C1N403: lie: C, 55,05; H, 7,37; Cl, 9,56; N, 15,11 Havaittu: C, 54,82; H, 7,28; Cl, 9,71; N, 14,54
Esimerkki 47 5 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[3- (metyylitio)propoksi]bentsamidi
Liuokseen, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammo-niumsuolaa (10,54 g, 20 mmol) (valmistettu lähtöaineen 10 valmistusesimerkissä 3) DMF:ssa (100 ml), lisättiin 1-bro-mi-3-klooripropaania (3,628 g, 2,2 ml, 20,76 mmol) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia ympäristönlämpötilassa ja vielä 30 minuuttia 40 °C:ssa. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja kaadettiin natriumhydridiin (1,0 g, 60 % mineraaliöljy-15 dispersio, 25 mmol, pesty n-pentaanilla) typessä. Seosta sekoitettiin kylmässä, ja metyylimerkaptaanikaasun annettiin kuplia siihen, kunnes vedynkehitys lakkasi. Seosta lämmitettiin 35-40 °C:ssa 2 tuntia, kaadettiin veteen (700 ml), ja kun sitä oli seisotettu 1 tunti, saatu kiinteä 20 aine erotettiin imulla, jolloin ilmakuivatuksen jälkeen saatiin 7,06 g (94 %) raakaa tuotetta, sp. 58-59 eC. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin lyhyen kolonnin läpi, joka oli pakattu pii- ja alumiinidioksidilla. Suodos konsentroitiin, ja jäännös kiteytettiin eetteristä, 25 jolloin saatiin 4,95 g (66 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 79-80 °C.
Anal, laskettu C17H28ClN3*02S:lle: C, 56,41; H, 7,55; Cl, 9,48; N, 11,24; S, 8,56 30 Havaittu: C, 54,56; H, 7,52; Cl, 9,38; N, 11,10; S, 8,23
Esimerkki 48 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[3-(metyyli sulf inyy1i)propoksi]bentsamidi 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli esimerkin 47 tuo li 65 8 3 7 68 tetta (1,496 g, 4 mmol) 2N vetykloridihapossa (5,0 ml, 10 mmol) ja vedessä (20 ml), lisättiin natriumperjodaattia (856 mg, 4,0 mmol), ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia. Sitten se tehtiin emäksiseksi 4N natriumhydroksidilla (3 5 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 30 ml). Uutos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös käsiteltiin flash-kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidikolonnilla käyttäen metyleenikloridiimetanoli:ammoniakki (100:3,5:0,5) -liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdis-10 tettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka kiteytyi metyleenikloridi-eetteristä, jolloin saatiin 770 mg otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 116-117 °C.
Anal, laskettu C17H28C1N303S: lie: 15 C, 52,37; H, 7,24; Cl, 9,09; N, 10,78; S, 8,21
Havaittu: C, 52,31; H, 7,25; Cl, 8,70; N, 10,68; S, 7,88
Esimerkki 49 20 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2- (1H4,5-dihydro-imidatsol-2-yyli)metoksibentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-2-syaanimetoksi-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidia (3,25 g, 10 mmol) (valmistettu esimerkissä 13) ja 1,2-diaminoetaania (0,6 g, 25 10 mmol) metanolissa (25 ml), lämmitettiin refluksoiden 3 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin, jolloin jäi kiteinen jäännös, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuotetta (2,78 g, 76 %), sp. 144-145 °C.
30 Anal, laskettu C17H26C1N502:lie: C, 55,50; H, 7,12; Cl, 9,64; N, 19,04 Havaittu: C, 55,64; H, 7,21; Cl, 9,75; N, 18,94
Esimerkki 50 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino Jetyyli]-2-(2-35 tienoyylimetoksi)bentsamidi 66 8 3 768
Seosta, jossa oli 2-tiofeenikarboksyylihappoa (2,6 g, 20 mmol), tionyylikloridia (2,4 g, 20 mmol) ja toluee-nia (15 ml), lämmitettiin refluksoiden yksi tunti. Reaktio konsentroitiin, jolloin jäi öljyä (2,8 g). Tämän öljyn 5 liuosta dietyylieetterissä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli diatsometaania (valmistettu 8,1 g:stä, 80 mmol, N-metyyli-N-nitrosoureaa) eetterissä (200 ml). Kun oli sekoitettu 2 tuntia 20 °C:ssa, reaktiota käsiteltiin vety-kloridikaasulla (ylimäärin) 20 minuutin ajan. Kun oli vie-10 lä sekoitettu 1/2 tuntia, reaktioseos konsentroitiin, jolloin saatiin klooriasetyyli-2-tiofeeniä tummana öljynä (3,2 g). Osa tätä tummaa öljyä (1,6 g) otettiin asetonit-riiliin (25 ml), käsiteltiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(die-tyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetra-n-butyyli-15 ammoniumsuolalla (2,6 g, 5 mmol) (valmistettu lähtöaineen valmistusesimerkissä 3) ja sekoitettiin 18 tuntia. Konsentroi nnin jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidilla (luokka III) käyttäen eluutioon etyyliasetaattia, jossa oli 2 % etanolia, jolloin saatiin otsi-20 kon tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, sp. 135-139 eC.
Anal, laskettu C19H24C1N302S:lie: C, 55,67; H, 5,90; N, 10,25; S, 7,82 Havaittu: C, 55,86; H, 5,91; N, 10,18; S, 7,54 25 Esimerkki 51 4-amino-5-kloori-2-( 2-kloorietoksi )-N-[2-( 2-dietyy-liamino)etyyli]bentsamidi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibentsamidinnatrium-30 suolaa, joka valmistettiin vastaavasta hydrokloridisuolas-ta (5,0 g, 16 mmol) (valmistettu lähtöaineen valmistusesimerkissä 1), ja natriumhydridiä (1,3 g, 60 %, 32,6 mmol) 15 ml:ssa DMF, lisättiin 2-kloorietyyli-p-tolueenisulfo-naattia (3,64 g, 16 mmol), ja seosta sekoitettiin 16 tun-35 tia ympäristönlämpötilassa ja vielä 3 tuntia 80-90 eC:ssa.
6? 85768
Seos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös jaettiin suolaveteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestiin natriumhydroksidin vesiliuoksella, suolavedellä, vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös uudel-5 leenkiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 2,02 g otsi kon yhdistettä, sp. 153-154 °C.
Anal. laskettu C15H23C12N302: lie: C, 51,72; H, 6,67; N, 12,06 Havaittu: C, 51,76; H, 6,64; N, 11,42 10 Esimerkki 52 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-metyyli-2-(1,3-dioksolan)-4-yyli]oksibentsamidi
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli pentaani-pestyä natriumhydridiä (1,26 g, 60 %, 32 mmol) 3 ml:ssa 15 kuivaa DMF, lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliami- no)etyyli]-2-hydroksibentsamidia (8,57 g, 3 mmol) 12 ml:ssa DMF 35 minuutin aikana. Kun oli sekoitettu puolitoista tuntia, lisättiin 2-metyyli-2-(2-jodietyyli)-l,3-dioksolonia (6,54 g, 27 mmol) [valmistettu J. Org. Chem., 20 48, 5381-5382 (1983) mukaan] 8 minuutin aikana, jonka jäl keen sekoitettiin 24 tuntia. Sitten seos kaadettiin 300 ml:aan suolavettä, jonka jälkeen uutettiin neljällä 100 ml annoksella metyleenikloridia. Yhdistämisen jälkeen orgaaninen faasi pestiin kahdesti 100 ml:11a 10-%:ista nat-25 riumhydroksidin vesiliuosta ja suolavedellä; kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 9,44 g öljyä. 5 g:n osa tätä materiaalia puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelikolonnissa elu-oiden liuotinseoksella, joka koostuu metyleenikloridistä 30 (93), metanolista (7) ja ammoniakista (0,2). Sopivat frak tiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,68 g otsikon yhdistettä, sp. 84-86 °C.
Anal, laskettu C19H30ClN3O4:lle: C, 57,05; H, 7,58; N, 10,51 35 Havaittu: C, 56,82; H, 7,55; N, 10,40 68 8 o 7 6 8
Esimerkki 53 4-amino-5-kloori-2-[2-(dimetyyliamino) -2-oksoetok-si]-N-[2-dietyyliamino)etyyli]bentsamidi
Esimerkin 38 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi 5 että siinä käytetty metyyliamiini korvattiin dimetyyli-amiinilla. Kun seos oli reagoinut 6 päivää, se konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös jaettiin veteen ja metyleeni-kloridiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös kiteytettiin metanoli-metyleeni-10 kloridieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, jossa oli puoli moolia kidevettä, sp. 130-131 “C.
Anal, laskettu C17H27C1N403· 1/2H20: lie: C, 53,74; H, 7,42; Cl, 9,33; N, 14,36 15 Havaittu: C, 54,09; H, 7,17; Cl, 9,02; N, 14,74
Esimerkki 54 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(4-dietyyliamino-4-oksobutoksi)bentsamidi
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli pentaani-20 pestyä natriumhydridiä (0,52 g, 60 %, 3 mmol) 3 mlrssa kuivaa DMF, lisättiin 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyyli]-2-hydroksibentsamidia (3,43 g, 12 mmol) (valmistettu kuten esimerkissä 51). Tähän lisättiin 10 ml DMF ja seosta sekoitettiin ympäristönlämpötilassa 45 minuuttia 25 ja lämmitettiin sitten noin 50 °C:seen 15 minuutiksi, jolloin lisättiin 4-kloori-N,N-dietyylibutyyriamidia (1,92 g, 11 mmol). Seosta sekoitettiin sitten 60-70 °C:ssa 6 tuntia, huoneenlämpötilassa 2 päivää ja sitten 60-70 °C:ssa vielä neljä tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos kaadettiin 30 400 ml:aan suolavettä ja uutettiin metyleenikloridilla (4 x 100 ml). Yhdistämisen jälkeen orgaaninen faasi pestiin kahdesti 100 ml:11a 10 % natriumhydroksidin vesiliuosta ja suolavedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi (3,75 g). Se puhdis-35 tettiin flash-kromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin 1,64 g otsikon yhdistettä öljynä.
l! 69 8 3 768
Anal, laskettu C21H35C1N403:lie: C, 59,06; H, 8,28; N, 13,12;
Havaittu: C, 57,71; H, 8,15; N, 12,71
Esimerkki 55 5 2-( 2-asetoksietoksi )-4-amino-5-kloori-N- [2-(dietyy- liamino)etyyli]bentsamidi
Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (5,27 g, 10 mmol) (valmistettu lähtöaineen valmis-10 tusesimerkissä 3) asetonitriilissä (100 ml) ja 2-bromie-tyyliasetaatissa (2 g, 12 mmol), sekoitettiin 48 tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin jääkylmällä 0,4N natriumhydroksidiliuoksella, vedellä, kuivattiin ja liuo-15 tin haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi (100), metanoli (2), ammoniakki (0,5) -liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi jäännöksenä 3,18 g (85 %) otsikon yhdistettä. 20 Kiteyttäminen tolueenista antoi näytteen, sp. 101-102 “C. Anal. laskettu C17H26C1N304: lie: C, 54,91; H, 7,05; N, 11,30 Havaittu: C, 54,86; H, 7,01; N, 11,28
Esimerkki 56 25 4-amino-5-kloori-N-[2-( dietyyliamino )etyyi]-2-[4- (metyylisulfinyyli Jbutoksi]bentsamidi A) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-14-(metyylitio)butoksi]bentsamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli-30 amino)etyyli]-2-hydroksibentsamidin tetrabutyyliammonium-suolaa (15,82 g, 30 mmol) (valmistettu lähtöaineen valmis-tusesimerkissä 3) DMF:ssa (150 ml) ja 1,4-dibromibutaanis-sa (6,48 g, 30 mmol), sekoitettiin 24 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 500 ml pulloon, jossa oli natrium-35 hydridiä (1,5 g, 37,5 mmol 60 % emulsiota, joka on pesty 70 8 5 7 6 3 pentaanilla). Suspensio jäähdytettiin jäässä, sekoitettiin ja metyylimerkaptaania laskettiin seokseen, kunnes vedyn-kehitys lakkasi. Kirkasta liuosta lämmitettiin 35 50 °C:ssa 5 tuntia, kaadettiin 1400 ml:aan vettä ja uutet-5 tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi (100), metanoli (2), ammoniakki (0,5) -liuotinsysteemiä. Saatiin kaksi yhdistettä: 1) 1,4-bis·^-10 amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)-etyyli]-2-oksibent-samidij butaani, sp. 172-176 °C ja 2) otsikon yhdiste, 2,5 g, kiteytettiin 2-propanolista, sp. 101-103 °C.
Anal, laskettu C18H30C1N302S: lie: C, 55,72; H, 7,79; N, 10,83, Cl, 9,14; S, 15 8,27
Havaittu: C, 55,59; H, 7,87; N, 10,81; Cl, 9,26; S, 8,19 B) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[4-metyy1i sulfinyy1i)butoksi]bentsamidi 20 Esimerkin 21 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)-etyyli]-2-[2-(metyylitio)etoksi]bentsamidi korvattiin vaiheen A tuotteella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 78 % saantona, kun oli käsitelty kromatografisesti piidiok-25 sidilla ja kiteytetty metyleenikloridi-eetteristä, kiinteänä aineena, sp. 80-83 °C.
Anal, laskettu C18H30C1N303S:lie: C, 53,51; H, 7,49; N, 10,40; Cl, 8,78; S, 7,94 30 Havaittu: C, 53,70; H, 7,72; N, 10,36; Cl, 8,40; S, 7,78
Esimerkki 57 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[4-(lpyrrolidinyyli)-2-oksoetoksi]bentsamidi 35 Liuosta, jossa oli 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyli- li 7i 8 o / 6 8 amino)etyyli]-2-(2-metoksi-2-oksoetoksi)bentsamidia (1,07 g, 3 mmol) (valmistettu esimerkissä 15) metanolissa (10 ml) ja pyrrolidiinissa (0,952 g, 23 mmol) refluksoitiin yön yli. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös käsiteltiin kroma-5 tografisesti deaktivoidulla piidioksidilla ja käyttäen metyleenikloridi (100), metanoli (2,5), ammoniakki (0,5) -liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 10 0,86 g (72 %) otsikon yhdistettä, sp. 160-162 °C.
Anal, laskettu C19H29C1N403· 1/4H20:lie: C, 56,84; H, 7,40; N, 13,96 Havaittu: C, 56,89; H, 7,24; N, 13,67
Esimerkki 58 15 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2- (etyylisulfinyyli )etoksi]bentsamidi A) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2-etyylitio)etoksi]bentsamidi
Esimerkin 20 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi 20 että siinä käytetty 2-kloorietyyylimetyylisulfidi korvat tiin 2-kloorietyylietyylisulfidilla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä ei-valkoisena kiinteänä aineena asetonit-riilistä, sp. 92-94 °C, 61 % saantona.
Anal, laskettu C17H28C1N302S:lie: 25 C, 54,60; H, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48; S, 8.58
Havaittu: C, 54,14; H, 7,57; N, 10,97; Cl, 9,03; S, 8.58 B) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2- 30 [2-(etyylisulfinyyli)etoksi]bentsamidi
Vaiheen A tuotteen käyttö esimerkin 21 menetelmässä antoi otsikon yhdistettä 53 % saantona vaaleankeltaisina kiiltävinä kiteinä, sp. 140-142 °C, kun oli uudelleenki-teytetty asetonitriilistä.
72 8 o 7 6 8
Anal, laskettu C17H28C1N303S:lie: C, 52,36; H, 7,24; N, 10,78, Cl, 9,09; S, 8,22
Havaittu: C, 52,56; H, 7,38; N, 10,75; Cl, 8,89; S, 5 8,21
Esimerkki 59
Cis-4-amino-5-kloori-N-^1-[3— ( 4-fluorifenok-si)propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyli^-2-[2-(metyyli-tio)etoksi]bentsamidi-monohydraatti 10 Λ) Cis-4-amino-5-kloori-N-jl-[3-(4-fluorifenoksi)- propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyli^ -2-hydroksibentsamidi Lähtöaineen 1 valmistusesimerkin yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä kätetty 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-metoksibentsamidikorvattiin 15 ci s -4- amino-5-kloori -N-^L- [3-( 4-f luorifenoksi ) propyyli] -3- metoksi-4-piperidinyyli)2-metoksibentsamidilla (2 g, 4,3 mmol) (valmistettu menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 76 530 (1983)). Tuote kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin otsikon tuo-20 tetta 54 %:n saantona, sp. 146-148 °C.
Anal, laskettu C22H27C1FN304: lie: C, 58,34; H, 6,01; N, 9,28; Cl, 7,83 Havaittu: C, 58,31; H, 6,19; N, 9,12; Cl, 7,88 B) Cis-4-amino-5-kloori-N- £l-[3-(4-fluorifenoksi)-25 propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyliJ -2-[2-(metyylitio)-etoksi]bentsamidi-monohydraatti
Vaiheen A tuotetta (0,45 g, 1 mmol) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (40 mg, 1 mmol, 60 %, pesty petrolieetterillä) asetonitriilissä 30 (10 ml), ja sen jälkeen lisättiin tetrabutyyliammonium- bromidia (0,32 g, 1 mmol). Reaktioseos lämmitettiin 40 °C:een 15 minuutiksi, ja sitten siihen lisättiin 2-kloori-etyylimetyylisulfidia (0,44 g, 4 mmol) ja kalium-jodidia (50 mg). Seosta lämmitettiin refluksoin- 35 tilämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös
II
73 8 3 7 6 8 jaettiin etyyliasetaattiin (jossa oli 10 % metyleeni- kloridia) ja veteen. Orgaaninen kerros kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäi jäännös. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 0,26 g (50 %) ot-') .s Lkon yhdistettä, sp. 58-60 °C.
Anal, laskettu C25H33C1FN304S*H20: lie: C, 55,18; H, 6,38; N, 7,72 Havaittu: C, 55,46; H, 6,42; N, 7,47
Esimerkki 60 10 Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oksoetoksi)-5-kloori-N- ^1- [3- (4-fluorifenoksi)propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyy-li^-bentsamidi-seskvihydraatti
Cis-4-amino-5-kloori-N-£l-[3-(4-fluorifenoksi)pro-pyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyli^-2-hydroksibentsamidia 15 (1,35 g, 3 mmol) (valmistettu esimerkissä 59, vaihe A), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natrium-hydridiä (0,12 g, 3 mmol, 60 % emulsio, pesty petrolieet-terillä) asetonitriilissä (20 ml) ja sitten lisättiin tet-rabutyyliammoniumbromidia (0,96 g, 3 mmol). Reaktioseos 20 lämmitettiin 40 °C:seen 15 minuutiksi ja käsiteltiin sitten metyylibromiasetaatilla (0,92 g, 6 mmol). Kun oli sekoitettu 2 päivää, reaktioseos jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti de-25 aktivoidulla piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi (100), metanoli (2), ammoniakki (0,5) -liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin lisäämällä metano-lia, ja liuos kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla 30 kylmässä. 30 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä seskvihydraattina (19 %), sp. 173-175 °C.
Anal, laskettu C24H30C1FN405· 1-1/2 H20: 35 C, 53,78; H, 6,20; N, 10,45
Havaittu: C, 53,59; H, 6,21; N, 10,36 74 8 5 768
Ylläoleva tuote valmistettiin myös seuraavalla, vaihtoehtoisella menetelmällä.
Cis-amino-5-kloori-N-Tl-[3-(4-fluorifenoksi)-propyyli]-3-metoksi-4-piperidinyyliJ -2-hydroksibentsami-5 dia (0,68 g, 1,5 mmol) (valmistettu esimerkissä 59, vaihe A), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli nat-riumhydridiä (60 mg, 1,5 mmol, 60 & emulsio, pesty petro-lieetterillä) asetonitriilissä (10 ml), ja sitten lisättiin tetrabutyyliammoniumbromidia (0,48 g, 1,5 mmol). LO ReakLiosoosta lämmitettiin 40 °C:een 15 minuutiksi, jolloin saatiin kirkas liuos, ja käsiteltiin klooriasetami-dilla (0,56 g, 6 mmol) ja kaliumjodidilla (0,25 g) ja lämmitettiin refluksointilämpötilaan. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Jäännöstä 15 orgaanisesta kerroksesta käsiteltiin kromatografisesti deaktivoidulla piidioksidilla käyttäen metyleenikloridi (100), metanoli (2), ammoniakki (0,5) -liuotinsysteemiä. Sopivat fraktiot yhdistettiin, ja jäännös (0,2 g), kiteytettiin etanoli-vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdistet-20 tä (60 mg), sp. 173-175 °C.
Esimerkki 61 4-amino-5-kloori-N-[2-dietyyliamino)etyyli]-(2-me-toksipropan-l-yyli)oksibentsamidi
Esimerkin 31 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi 25 että siinä käytetty 3-bromi-3-metyyli-2-butanoni korvattiin ekvimolaarisella määrällä l-kloori-2-metoksipropaa-nia, ja saatiin otsikon yhdistettä. Puhtaus uudelleenkro-matografian jälkeen oli > 95 % (HPLC).
Anal, laskettu C17H28C1N303:lie: 30 c, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91
Havaittu: C, 56,85; H, 7,92; N, 11,56; Cl, 9,90
Esimerkki 62 4-amino-5-kloori-N-[(2-dietyyliamino)etyyli]-2-[(2hydroksi-2-metyyli)propan-l-yyli]oksibentsamidi 35 Esimerkin 31 yleinen menetelmä toistettiin, paitsi 75 8 o 7 6 8 että siinä käytetty 3-bromi-3-metyyli-2-butanoni korvattiin ekvimolaarisella määrällä l-kloori-2,3-epoksi-2-me-tyylipropaania, ja näin saatu välituote pelkistettiin nat-riumboorihydridillä esimerkissä 39 kuvatulla menetelmällä, 5 ja näin saatiin otsikon tuotetta, sp. 87-99 °C.
Esimerkki 63
Esimerkin 62 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi että siinä käytetty l-kloori-2,3-epoksi-2-metyylipropaani korvataan ekvimolaarisella määrällä 2-kloori-3,4-epoksi-10 3-metyylibutaania, ja näin saadaan 4-amino-5-kloori-N-[(2-dietyyliamino)etyyli]-2-[ (2-hydroksi-2-metyyli )but-3-yyli-oksibentsamidia.
Esimerkki 64
Esimerkin 61 yleinen menetelmä toistetaan, paitsi 15 että siinä käytetty l-kloori-2-metoksipropaani korvataan ekvimolaarisella määrällä 2-kloori-3-metoksibutaania ja 2-kloori-3-metoksi-3-metyylibutaania, vastaavasti, ja tällöin saadaan treo-ja erytro-4-amino-5-kloori-N-[(2-dietyyliamino)etyyli]-2-20 ([2-metoksi)but-3-yyli]oksibentsamidin ja 4-amino-5-kloo- ri-N- [ ( 2-dietyyliamino)etyyli] -2- [ ( 2-metoksi-2-metyyli ) -but-3-yyli]oksibentsamidin seos.

Claims (2)

76 83768
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substi-tuoitujen bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava I CONHR1 ''^'^Y-O-R2 τ io A ^ Cl NH2 jossa 15 R1 on R7 CH30 (chj,"-<r. ^ -O-(cha'0"Qr„ 20. on kokonaisluku väliltä 1-4; R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja tarkoittavat alempaa alkyyliä; R17 on halogeeni; _i2 „ K Λ H2 on -CHjOCHjCHjOR9, -CH2CH2ORu, -C -25 l9 \ 14 R9 R r9 R13 . o- 1 7 , -CH-C-R , -CH2CH2-CH , -CH2(CH2)qB, 0Rls oJ r o~«
30 -CH-CN, -CH,-<6^ Vr' tai -CHj-CH — CH;,· °X° CH3 CHj X on happi tai =N0R9; 0 (0)p 0 xr9 ζνΊ " t 11 // 35. on -NHCR9, -S-R9, -C-NJ^ , -C ^ R9 X N- li 77 83768 pyridyyli tai oksosubstituoitu oksatsolidinyyli; p on 0 tai 1; q on kokonaisluku väliltä 0-4; R9 on vety tai alempi alkyyli;
5 Rn on vety, alempi alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli tai asetyyli; R12 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai fenyy-li ja R14 on alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydratsino, asetyylihydratsino, tienyyli, fenyyli, bentsyyli, amino, 10 alempi alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino tai pyrroli- dino, tai R12 ja R14 yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat sykloheksaanirenkaan; R13 on alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fenyyli; ja R15 on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, 15 että a) yhdiste, jolla on kaava II CONHR1
20. II ci NHj jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yh-. 25 disteen kanssa, jolla on kaava R2-L, jossa R2 on edellä määritelty ja L on tavanomainen poistuva ryhmä, emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on -CH2(CH2 )q-S-R9, kaavan II mukainen yhdiste 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Hal-CH2(CH2)q-Hal, jossa kumpikin Hai on halogeeni atomi, jolloin nämä kaksi halogeeniatomia voivat olla samat tai erilaiset, ja sen jälkeen kaavan HSR9 mukaisen yhdisteen kanssa, tai 35 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on 78 8 ό 7 6 8 /ch3 -CHz-C-CH3, kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan \>H l-kloori-2,3-epoksi-2-metyylipropaanin kanssa ja näin 5 saatu yhdiste pelkistetään, ja haluttaessa i) hapetetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on -CH2(CH2 )qB ja B on -S-R9, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa 10 o t 9 B on -S-R , tai ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R12 O i S
15 -C-C , saatetaan reagoimaan kaavan H2N0R R9 XR14 mukaisen yhdisteen kanssa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa X on =N0R9, tai 20 iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R12 O • S , -C-C ja toinen tai kumpikin radikaaleista R ja R9 ^R14 R12 on vety, saatetaan reagoimaan halogeenialkaanin tai 25 halogeenialkeenin kanssa natriumhydridin läsnäollessa vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa kumpikin tai toinen radikaaleista R9 ja R12 on alempi alkyyli tai alempi alke-nyyli, tai 30 iv) pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R9 O I S . „ -CH-C ja R on alempi alkyyli, vastaavaksi yhdis- ^R14 R9 . OH 2 ' ^ 35 teeksi, jossa R on -CH-CH , ^R14 tai l! 79 8 0 / 6 8 v) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on R12 O 1 ^ -C-C. ja R on alempi alkoksi, saatetaan reagoimaan R9 ^^R14 5 ammoniakin, mono- tai di(alempi)alkyyliamiinin, pyrroli-diinin tai hydratsiinin kanssa vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa R14 on vastaavasti amino, alempi al-kyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, pyrrolidino tai hyd-10 ratsino, ja haluttaessa asetyloidaan hydratsinoryhmä R14, tai vi) pelkistetään kaavan I mukaisessa yhdisteessä R9
2 I R2- ryhmä -CHCN 15 R9 ryhmäksi -CHCH2NH2 ja saatetaan tämä reagoimaan asyloin-tiaineen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ,
20 R9 O I " jossa R2 on -CHCH2NHC-R9' ja R9' on alempi alkyyli, tai R9 2 · vii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -CHCN, saate-25 taan reagoimaan 1,2-diaminoetaanin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on R9 /N—i -K · 30 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen, hydraatikseen, solvaatikseen tai kvaternaariseksi ammoniumsuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että sillä valmistetaan jokin 8o 85768 seuraavista yhdisteistä 1-30 tai sen myrkytöntä, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, hydraattia, esteriä, solvaattia tai kvaternaarista ammoniumsuolaa: 1) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-me- 5 toksietoksi)bentsamidi, 2) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hyd-roksietoksi)bentsamidi, 3) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2,2-dimetoksietoksi)bentsamidi, 10 4) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2-me- toksietoksi)metyylioksi]bentsamidi, 5) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-pro-panon-l-yyli)oksibentsamidi, 6) 4-amino-2-bentsoyylimetyylioksi-5-kloori-N-[2-(dietyy- 15 liamino)etyyli]bentsamidi, 7) 4-amino-2-(butan-2-on-3-yyli)oksi-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino ) e tyyli] bentsamidi , 8) 4-amino-5-kloori-2-(sykloheksanon-2-yyli)oksi-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]bentsamidi, 20 9) 4-amino-5-kloori-N-[2—(dietyyliamino)etyyli]-2-(5-hek- sen-2-on-3-yyli)oksibentsamidi, 10) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2-hydroksi-imino)propan-1-yy1i]oksibentsamidi, 11) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2- 25 metoksi-imino)propan-l-yyli]oksibentsamidi, 12) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hyd-roksipropan-1-yyli)oksibentsamidi, 13) 4-amino-5-kloori-2-syaanimetyylioksi-N-[2-(dietyyliamino )etyyli]bentsamidi, 30 14) 4-amino-2-(karboksiamidimetyylioksi)-5-kloori-N-[2- (dietyyliamino)etyyli]bentsamidiasetaatti, 15) 4-amino-2-(2-butyn-l-yyli)oksi-5-kloori-N-[2-(dietyy-liamino)etyyli]bentsamidi, 16) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[2- 35 (metyylisulfinyyli)etoksi]bentsamidi, li 81 8 5 768 17) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(pen-tan-2-on-3-yyli)oksibentsamidi, 18) 4-amino-2-(2-butanon-l-yyli)oksi-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino )etyyli] bentsamidi, 5 19) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(pen- tan-2-on-l-yyli)oksibentsamidi, 20) 4-amino-5-kloori-2-(pentan-3-on-2-yyli)oksi-N-(2-di-etyyliaminoetyyli)bentsamidi, 21) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2- 10 hydratsiini-2-okso-etoksi)bentsamidi, 22. treo-4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-hydroksibut-3-yyli)oksibentsamidi, 23. erytro-4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-hydroksibut-3-yyli)oksibentsamdi, 15 24) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-[(2- metyyliamino)-2-oksoetyy1i]bentsamidi, 25) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(etyy-li-3-metoksi-kroton-4-yyli)oksibentsamidi, 26) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(1,3- 20 dioksolan-2-yyli)oksibentsamidi, 27) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(ok-satsolidin)-2-oni-5-yylimetyyli)oksibentsamidi, 28) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-py-ridiinimetyyli)oksibentsamidi, 25 29) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-tetra- hydrofurfuryyli-oksibentsamidi, ja 30) 4-amino-5-kloori-N-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(2-me-toksietoksietyyli)oksibentsamidi. 82 85768
FI852512A 1984-06-28 1985-06-25 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat. FI83768C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US62574284 1984-06-28
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides
US72951385 1985-05-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852512A0 FI852512A0 (fi) 1985-06-25
FI852512L FI852512L (fi) 1985-12-29
FI83768B true FI83768B (fi) 1991-05-15
FI83768C FI83768C (fi) 1991-08-26

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852512A FI83768C (fi) 1984-06-28 1985-06-25 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (fi)
KR (1) KR920000270B1 (fi)
AR (1) AR244677A1 (fi)
AT (1) AT394363B (fi)
AU (1) AU592759B2 (fi)
BE (1) BE902760A (fi)
CH (1) CH663954A5 (fi)
CY (1) CY1597A (fi)
DE (1) DE3523076C2 (fi)
DK (1) DK170332B1 (fi)
ES (5) ES8609218A1 (fi)
FI (1) FI83768C (fi)
FR (1) FR2566773B1 (fi)
GB (1) GB2160871B (fi)
GR (1) GR851576B (fi)
HK (1) HK50991A (fi)
HU (1) HU195475B (fi)
IE (1) IE58705B1 (fi)
IL (1) IL75621A (fi)
IT (1) IT1200657B (fi)
LU (1) LU85978A1 (fi)
MY (1) MY102080A (fi)
NL (1) NL8501856A (fi)
NO (1) NO169485C (fi)
NZ (1) NZ212499A (fi)
PT (1) PT80731B (fi)
SE (1) SE502926C2 (fi)
SG (1) SG41691G (fi)
YU (1) YU45726B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
WO2010133663A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
NL281394A (fi) * 1961-07-25
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1019781A (fi) * 1963-03-05
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
BE692670A (fi) * 1966-01-22 1967-07-17
CH505850A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (fi) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (fi) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (fi) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO169485C (no) 1992-07-01
PT80731B (en) 1987-04-23
SG41691G (en) 1991-07-26
DK291385A (da) 1985-12-29
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
KR860000246A (ko) 1986-01-27
CY1597A (en) 1992-04-03
DK291385D0 (da) 1985-06-27
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
YU45726B (sh) 1992-07-20
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
BE902760A (fr) 1985-12-30
ES551393A0 (es) 1987-05-16
NO169485B (no) 1992-03-23
AR244677A1 (es) 1993-11-30
GR851576B (fi) 1985-11-25
HUT38897A (en) 1986-07-28
ES557365A0 (es) 1988-01-01
GB2160871B (en) 1988-07-27
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
FI83768C (fi) 1991-08-26
SE502926C2 (sv) 1996-02-19
HK50991A (en) 1991-07-12
AU4424285A (en) 1986-01-02
HU195475B (en) 1988-05-30
NZ212499A (en) 1989-11-28
ES557364A0 (es) 1988-01-01
NO852561L (no) 1985-12-30
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
ATA193185A (de) 1991-09-15
IT1200657B (it) 1989-01-27
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
IE851623L (en) 1985-12-28
IL75621A (en) 1990-03-19
US4808624A (en) 1989-02-28
LU85978A1 (fr) 1986-01-24
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
FI852512L (fi) 1985-12-29
NL8501856A (nl) 1986-01-16
ES544527A0 (es) 1986-09-01
IE58705B1 (en) 1993-11-03
MY102080A (en) 1992-03-31
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
IL75621A0 (en) 1985-10-31
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
AT394363B (de) 1992-03-25
ES557076A0 (es) 1987-12-16
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
DK170332B1 (da) 1995-08-07
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
PT80731A (en) 1985-10-01
GB2160871A (en) 1986-01-02
YU107085A (en) 1988-02-29
SE8503207L (sv) 1985-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83768B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat.
Turner et al. Antihypertensive thiadiazoles. 2. Vasodilator activity of some 2-aryl-5-guanidino-1, 3, 4-thiadiazoles
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
FI80019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider.
CZ291694A3 (en) 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
FI76076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
EP1036064A1 (en) Selective beta 3-adrenergic agonists
NO833478L (no) Tiatriazinderivater
CS271462B2 (en) Method of substituted benzamides production
FI85139B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter.
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
DK163732B (da) N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler
FR2571723A1 (fr) Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
JPS5988458A (ja) アミン誘導体およびその塩
MXPA98002097A (en) Beta3 selecti adrenergic agonists
JPH0372067B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY