FI76076B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76076B FI76076B FI810619A FI810619A FI76076B FI 76076 B FI76076 B FI 76076B FI 810619 A FI810619 A FI 810619A FI 810619 A FI810619 A FI 810619A FI 76076 B FI76076 B FI 76076B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
! 76076
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita heterosyklisiä yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla heterocykliskä föreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita heterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaava (I) on R3 a n ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja ja bioprekursoreita, jossa kaavassa R1R2N on pyrrolidiino, piperidiino tai heksametyleeni-imino; *3 on vety tai metyyli; m on 3 tai 4; R4 on ryhmä (CH2)qR7, q on 0, 1 tai 2, ja R7 on metyylitiometyyli, CH2NHC(=B)NHCH3, jossa B on NCN tai CHN02» S02Me, CH=NOH, tai ryhmä CORn, jossa R^ on hydroksi, amino, dimetyyliamino tai pyrrolidiino tai ryhmä CH2NHS02Me, tai ryhmä CH2NHCOR15, jossa R15 on metyyli tai fenyyli.
Nyttemmin on löydetty eräitä uusia heterosyklisiä johdoksia, joilla on tehokas aktiivisuus ^-antagonisteina. Nämä yhdisteet, joita on yksityiskohtaisemmin kuvattu jäljempänä, esimerkiksi inhiboivat mahahapon erittymistä, kun tätä kiihotetaan histamiinireseptoreiden kautta (Ash ja Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427). Tämä niiden kyky voidaan osoittaa kuulutusjulkaisussa 2.734.070 kuvattua menetelmää, jota on modifioitu käyttämällä uretaanin asemesta anestetia- 2 76076 aineena natriumpentobarbitonia (50 mg/kg), ja valveilla olevilla koirilla, jotka on varustettu Heidenhain'in pusseilla, käyttämällä Black1in et ai kuvaamaa menetelmää, Nature 1972 236, 385. Lisäksi yhdisteet vaikuttavat histamiinin vastaisesti marsun eristetyn oikean eteisen supistumistaajuuden suhteen, mutta eivät modifioi histamiinilla indusoituja eristetyn gastrointitestinaalisen sileän lihaksen supistumia vastaan, jotka välittyvät Hi-reseptoreiden kautta.
Yhdisteitä, joilla on histamiini H2~salpaava aktiivisuus, voidaan käyttää hoidettaessa tiloja, joissa on edullista alentaa mahan happamuutta, erityisesti gastrisessa ja pepti-sessä haavaumassa, profylaktisena toimenpiteenä kirurgiassa ja hoidettaessa allergeenisia ja tulehdustiloja, joissa histamiinin tiedetään olevan välittäjäaineen. Niitä voidaan käyttää siten esimerkiksi joko yksinään tai yhdistelmänä muiden aktiivisten ainesosien kanssa hoidettaessa ihon allergeenisia ja tulehdustiloja.
Oheisen keksinnön mukaan voidaan valmistaa edellä kuvattuja yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joista erityisen suositeltuja ovat: N-[[l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi] propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli]metyyli]metaani-sulfonamidi l-metyyli-3-metyylisulfonyylimetyyli-N-[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli )fenoksi]propyyli1-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiini N-[[l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino1-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli]metyylilasetamidi.
II
3 76076 l-metyyli-5-[[3-13-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksamidi N-[[l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi]-propyyli]amino]-1H-1,2,4-triatsol-3-yyliJmetyyli Jbentsamidi 5-[4-[3-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi Jbutyyli]amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-karboksamidi.
l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksyylihappo l-metyyli-3-metyylitiometyyli-N-[3—[3—(1-piperidinyylimetyyli ) fenoksi[propyyli]-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiini 3-metyylisulfonyyli-N-[4-[3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksi Jbutyyli J-lH-1,2,4-triatsoli-5-amiini 1- metyyli-5-[[3—[3—(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-etikkahappo N-metyyli-N'-[[l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksi]propyyli]aminoJ-1H-1,2,4-triatsol-3-yyliJmetyyli]- 2- nitro-l/l-eteenidiamiini N,N,1-trimetyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi J-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-propaaniamidi 1-[3-[l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli]-l-oksopropyyli]-pyrrolidiini l-metyyli-5-[[3-13-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi]propyyli]-aminoJ-lH-1,2,4-triatsoli-3-karboksaldehydidioksiimi 4 76076 N-13-1l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-yyliIpropyyli Jmetaani-sulfonamidi N-syano-N'-metyyli-N"-[[l-metyyli-5-[[3— 13—(1-piperidinyylimetyyli ) fenoksiIpropyyli]amino1-1H-1,2,4-tr iatsol-3-yyli]-metyyliIguanidiini ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Seuraavissa keksinnön mukaisissa kaavan (I) yhdisteiden valmistusmenetelmissä on huomattava, että eräissä reaktio-vaiheissa voi olla tarpeen suojata lähtöaineiden eri reaktiiviset substituentit kyseiseltä reaktiolta ja sen jälkeen poistaa suojaryhmä. Tällainen suojaaminen ja myöhemmin tapahtuva suojauksen poisto voi erityisesti tulla kysymykseen, kun Ri ja R2 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistukseen käytetyissä välituotteissa ovat vetyatomeja ja/tai kun R3 on välituotteissa alkyyliryhmä, jossa on hydroksisubstituentti ja/tai kun R4 sisältää aminoryhmän. Voidaan käyttää normaaleja suojausmenetelmiä ja suojauksen poistomenetelmiä, esimerkiksi amiinit voivat olla suojatut muodostamalla ftalimidiryhmä, joka voidaan sen jälkeen lohkaista käsittelemällä hydratsii-nilla, esimerkiksi hyratsiinihydraamalla, tai primäärisellä amiinilla, kuten esimerkiksi metyyliamiinilla.
Kuvattaessa menetelmiä, joita voidaan käyttää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden valmistuksessa hyödyllisten välituotteiden valmistamiseen, R^ - R15, B, m ja q tarkoittavat eri kaavoissa samaa kuin kaavassa (I), ellei toisin ole mainittu.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on ryhmä CH2NHCOR15, CH2NHS02Me tai CH2NHC(=B)NHCH3, valmistamiseksi
II
5 76076 käsitellään kaavan (II) mukainen aminoalkyylitriatsoli
N—I
A* nJA (ii> R1R2NCH2 0(CH2 )mNH R21 jossa R^R2N ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä tai ovat niiksi helposti muunnettavia ryhmiä, ja R21 on ryhmä (CH2)q+iNH2, yhdisteellä, joka kykenee korvaamaan vetyatomin ryhmässä NH2 ryhmällä COR15, S02Me tai C(=B)NHCH3·
Siten esimerkiksi aminoalkyylitriatsoli (II), jossa R2jl on ryhmä (CH2)q+iNH2, voidaan saattaa reagoimaan joko karbok-syylihapon R35COOH tai sulfonihapon MeSC^H aktivoidun johdoksen kanssa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on vastaavasti ryhmä CH2NHCORi5 tai CH2NHS02Me.
Sopiviin aktivoituihin johdoksiin kuuluvat happohalogenidit, esimerkiksi happokloridit, alkyyliklooriformaatit, happo-anhydridit mukaanlukien seka-anhydridit (esimerkiksi etikka-muurahaishappoanhydridi), esterit, kuten alkyyliesterit, ortoesterit ja (l-alkyyli-2-pyridinyyli) esterit ja johdokset, jotka on muodostettu kytkentäaineesta, kuten karbonyylidi-imidatsolista tai karbodi-imidistä, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidistä.
Reaktio happohalogenidin kanssa suoritetaan parhaiten, kun mukana on emästä, esimerkiksi epäorgaanista emästä, kuten natriumhydroksidia tai orgaanista emästä, kuten trietyyli-amiinia tai pyridiiniä. Reaktio alkyyliklooriformaatin kanssa suoritetaan parhaiten emäksen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin 6 76076 tai trietyyliamiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyy-liamiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa. Reaktio happoanhydridin kanssa voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen, kuten pyridiinin, läsnäollessa.
Tämän menetelmän toisessa suoritusmuodossa aminoalkyylitriat-soli (II), jossa R21 on ryhmä (CH2)q+iNH2, voidaan käsitellä kaavan LC(=B)NHCH3 mukaisella yhdisteellä, jossa L on poistuva ryhmä (esimerkiksi metyylitio), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7 on CH2NHC(=B)NHCH3. Reaktiokompo-nentteja voidaan esimerkiksi sekoittaa vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa.
Kaavan (II) mukaisia aminoalkyylitriatsoleja voidaan valmistaa englantilaisessa patenttijulkaisussa 2 047 238Ά kuvatulla menetelmällä tai analogisella menetelmällä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on ryhmä CH2NHC(=B)NHCH3, valmistamiseksi käsitellään kaavan (II) mukainen diamiini, jossa R21 on ryhmä (CH2)q+iNH2, jossa q on edellä määritelty kaavan LC(=B)L mukaisella yhdisteellä, jossa L on poistuva ryhmä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan amiinin CH3NH2 kanssa. Diamiini (II), jossa R21 on ryhmä (CH2>q+iNH2, voidaan käsitellä kaavan LC(=B)L mukaisella yhdisteellä sopivassa liuottimessa (dietyylieetteri) valinnaisesti kuumentaen, ja reaktio amiinin CH3NH2 kanssa voidaan suorittaa liuottimessa, kuten etanolissa, jälleen mahdollisesti kuumentaen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on jokin muu kuin ryhmä SC>2Me, tai ryhmä CH=NOH, valmistamiseksi syklisoidaan kaavan (IV) mukainen yhdiste n * R1R2NCH2 /\ίί:^Ν O (CH2 ) mNH-C-NNHY' (IV)
V
11 7 76076
jossa V on NCR'4 ja Y' on vety, ja V on happi tai V
rikki ja R'4 tarkoittaa samaa kuin R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa syklisointireaktion olosuhteissa, tai V on NH ja Y' on CR4 jossa Y" on rikki, happi tai NH; tai Y" V on rikki tai happi ja Y' on CR4.
NH
Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan (V) mukainen yhdiste jCx R1R2NCH2 0(CH2)mNHC-N-N=Z (V)
N-CR4 Il 4 V
jossa V on rikki tai mieluummin happi ja Z merkitsee kahta vety-atomia, liuottimen, kuten asetonin tai veden läsnäollessa tai ilman liuotinta ja valinnaisesti kuumentaen.
Voi olla tarkoituksenmukaista valmistaa in situ kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Z merkitsee kahta vetyatomia, käsittelemällä kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa Z tarkoittaa divalenssista suojaryhmää, joka voidaan helposti poistaa niin, että saadaan kaksi vetyatomia, esimerkiksi bentsylideeniryhmää, hapolla, esimerkiksi suolahapolla, parhaiten kuumentaen ja olosuhteissa, joissa tavallisesti tapahtuu syklisoituminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden eräässä toisessa syklisointi-suoritusmuodossa voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistaa myös syklisoimalla kaavan (VI) mukainen yhdiste 8 76076 n f3 R1R2NCH2x^Xii::^X 0(CH2)mNHCNNHCR4 (VI)
It il V Y" jossa V on NH ja Y” on rikki, happi tai NH, tai V on rikki tai happi ja Y" on NH. Reaktio suoritetaan parhaiten kuumentamalla yhdisteitä (VI) sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa.
Tämän menetelmän eräässä tarkoituksenmukaisessa suoritusmuodossa voidaan kaavan (VI) mukainen välituote, jossa V on NH ja Y" on happi, valmistaa in situ saattamalla aminoquanidiini (VII)
jQ
RiR2NCH2 N 0(CH2)mNHC-N-NH2 (VII)
NH
reagoimaan hapon R4 COOH tai sen edellä määritellynlaisen aktivoidun johdoksen kanssa.
Happoa ja aminoquanidiinia (VII) voidaan kuumentaa yhdessä, jolloin näissä olosuhteissa välituote (VI) syklisoituu suoraan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Aktivoidun johdoksen tapauksessa voidaan käyttää aproottista liuotinta, esimerkiksi tetrahydrofuraania, lämpötiloissa, jotka ovat ympäröivän lämpötilan ja refluksointilämpötilan välillä. Kun aktivoituna johdoksena käytetään asyylikloridia, reaktio voidaan suorittaa myös emäksen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin, kuten pyri-diinin, läsnäollessa, jota emästä voidaan käyttää myös liuottimena.
ti 9 76076
Yleisesti voidaan kaavojen (V) ja (VI) mukaiset välituotteet valmistaa kaavan (III) mukaisista diamiineista jOl R1R2NCH2 0(CH2)mNH2 (III) menetelmillä, jotka ovat analogisia vastaavasti brittiläisissä patenttijulkaisuissa 2 047 238A ja 2 023 133A kuvattujen menetelmien kanssa.
Aminoguanidiinit (VII) voidaan valmistaa brittiläisen patenttijulkaisun 2 023 133A mukaisesti.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (VIII) mukainen yhdiste R3\
yv N- N
il II
jossa vähintään yksi ryhmistä Da, Db ja Dc tarkoittaa pelkistyvää ryhmää ja jäljelle jääneellä ryhmällä (muilla ryhmillä) on kaavaa (I) vastaava merkitys, jossa kaavassa
Da voi olla R1R2NCH2 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistävissä olosuhteissa;
Db on -CH2NH-, -CONH- tai -CH=N; ja
Dc on R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistävissä olosuhteissa.
76076 ίο
Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R7 on metyylitiometyyli tai ryhmä SC^Me tai CH2NHSC>2Me, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (VIII) mukainen amidi, jossa joko Da on R1R2NCH2 ja Db on -CONH-, tai Da on R1R2NCO ja Db on -CH2NH-, ja Dc on R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa reaktion olosuhteissa. Pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi litiumalumiinihydridiä tai alumiini-hydridiä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaa-nissa tai dietyylieetterissä.
Pelkistysmenetelmän toisessa suoritusmuodossa kaavan (VIII) mukainen imiini, jossa Da on R1R2NCH2, Db on -CH=N- ja Dc on R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa reaktion olosuhteissa, voidaan pelkistää käyttämällä esimerkiksi metallihydridiä, kuten alkali- tai maa-alkalimetalliboorihydridiä, esimerkiksi natriumboorihydridiä, liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, tai alumiinihydridiä tai litiumalumiinihydridiä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Imiini (VIII) voidaan myös pelkistää käyttämällä vetyä ja sopivaa metallikatalyyttiä, kuten platinaa, palladiumia tai Raney-nikkeliä liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa.
Pelkistysmenetelmän eräässä toisessa suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan (VIII) mukainen aldehydi, jossa Da on CHO, Db on -CH2NH- ja Dc on R4, ammoniakilla, amiinilla R1R2NH, liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, minkä jälkeen pelkistetään esimerkiksi hydridi-pelkistimellä, kuten alkali- tai maa-alkalimetalliboorihydri-dillä, esimerkiksi natriumboorihydridillä, tai alumiinihydri-dillä tai litiumalumiinihydridillä tai vedyllä tai metallikata-lyytillä, kuten palladiumilla tai platinalla.
tl n 76076
Kaavan (VIII) mukaisia amideja ja imiinejä, joissa D& on -CONH- tai -CH=N-, Da on R1R2NCH2 tai R1R2NCO ja Dc on R4 tai ryhmän joka voidaan siksi muuntaa, voidaan valmistaa brittiläisessä patenttijulkaisussa 2 047 238A kuvattujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, joissa Da on CHO, on -CH2NH ja Dc on R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa, voidaan valmistaa kaavan (IX) mukaisesta amiinista
O
0(CH2)m-NH2 (IX) jossa W on suojattu aldehydiryhmä, esimerkiksi syklinen asetaali, kuten etyleeniasetaali, menetelmillä, jotka ovat analogisia niiden menetelmien kanssa, joita tässä yhteydessä on kuvattu kaavan (I) mukaisten vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on ryhmä (CH2)qR7, jossa R7 on CORn, jossa Rn on hydroksi tai SC^Me, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yhdiste, jossa R4 on ryhmä (CH2)qCHO tai (CH2)qSMe.
Kaavan (I) mukaisia karboksyylihappoja, joissa R4 on ryhmä (CH2)qCC>2H, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava aldehydi esimerkiksi hopeaoksidillä liuottimessa, kuten metanolissa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on ryhmä (CH2)qS02Me, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yhdiste, jossa R4 on -(CH2)qSMe esimerkiksi peretikkahapolla tai typpihapolla.
76076 12
Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten etikkahapossa huoneen lämpötilassa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R7 on CH=NOH voidaan valmistaa saattamalla vastaava karbonyyliyhdiste reagoimaan kyseeseen tulevan reagenssin H2NOH kanssa sopivassa liuotti-messa, kuten etanolissa, valinnaisesti kuumentaen.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on ryhmä (CH2)qCONRi2R13· jossa NRl2R13 on amino, dimetyyliamino tai pyrrolidino voidaan valmistaa saattamalla vastaavan karbok-syylihapon tai sulfonihapon aktivoitu johdos reagoimaan ammoniakin tai kyseeseen tulevan amiinin HNRi2R13 kanssa. Sopiviin aktivoituihin johdoksiin kuuluvat edellä viitatut johdokset, esimerkiksi happokloridit tai esterit.
Kaavan (I) mukaisia amideja ja karboksyylihappoja, joissa R7 on vastaavasti -CONH2 tai -CO2H, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaava nitriili tai esteri.
Kaavan (III) mukaisia amiineja voidaan valmistaa saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 27 34 070, 28 21 409 ja 18 21 410 ja brittiläisessä patenttijulkaisussa 2 006 771A kuvatuilla menetelmillä tai menetelmillä, jotka ovat analogisia näissä julkaisuissa kuvattujen menetelmien kanssa. Esimerkiksi kaavan (III) mukaisia amiineja voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste
jQ
RlR2NCH2/^^:ii^ OH
reagoimaan ftalimidijohdannaisen (XI) kanssa
II
13 76076
O
Hal(CH2)m-N | X (XI)
O
jossa Hai on kloori tai bromi, emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen poistetaan ftalimidi-suojaryhmä.
Kun jollakin edellä mainitulla menetelmällä saatu tuote on vapaa emäs ja kun halutaan saada suola, suola voidaan muodostaa tavanomaiseen tapaan. Siten esimerkiksi yleisesti tarkoituksenmukaisessa suolojen valmistusmenetelmässä sekoitetaan sopivat määrät vapaata emästä ja happoa sopivaan liuottimeen (liuottimiin) esimerkiksi alkoholiin, kuten etanoliin tai esteriin, kuten etyyliasetaattiin.
Keksintöä on havainnollistettu seuraavissa esimerkeissä ja valmistusesimerkeissä ei-rajoittavalla tavalla.
Seuraavissa esimerkeissä ja valmistusesimerkeissä lämpötilat on annettu °C:na. "TLC" merkitsee ohutlevykromatografiaa. Preparatiivinen kromatografia suoritettiin silikalla käyttämällä jotakin seuraavista liuotinsysteemeistä, ellei toisin ole mainittu:
Systeemi A etyyliasetaatti s vesi:isopropanoli:0,88 ammoniakki (25:4:15:1)
Systeemi B etyyliasetaatti s etanoli :0,88 ammoniakki (20:3:2) Systeemi C dikloorimetaani:etanoli:0,88 ammoniakki (50:8:1) 14 7607 6
Systeemi D metanoli:0,88 ammoniakki (79,1)
Systeemi E etyyliasetaatti:vesi :isopropanoli:0,88 ammoniakki (25:8:15:2 )
Valmistusesimerkki 1
Metyyli N[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-asetyyli]-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti
Metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti-hydrojodidia (13,4 g) suspendoitiin natriumkarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä (5,7 g), joka liuotettiin asetoniin (180 ml) ja käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (3,86 g) ja 1,3-diokso-2-isoindoliini-asetyylikloridilla (7,4 g). Suspensiota sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen, kyllästettiin natriumkloridilla ja liuos pestiin syklo-heksaanilla ja eetterillä, uutettiin etyyliasetaatilla ja dikloorimetaanilla ja orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Näin saatiin otsikkoyhdis-tettä (3,4 g) sp. 182°.
Valmistusesimerkki 2 (a) Metyyli N-[2-(metyylitio)asetyyli]-l-metyyli-2-(fenyyli-metyleeni)hydratsiini-karboksi-imidotioaatti_ (Metyylitio)asetyylikloridia (5,6 g) lisättiin annoksittain metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-
II
is 76076 imidotioaatti-hydrojodidin (A) (10,4 g) liuokseen trietyyli-amiinissa (7,08 g) ja dikloorimetaanissa (55 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos pestiin vedellä ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin käyttämällä 1:1 eetteri-petrolieetteriä (kp. 60 - 80°C), minkä jälkeen lisättiin eetteriä. Näin saatiin otsikkovhdistettä (4,6 g) kermanvärisenä kiinteänä aineena.
Sp. 68 - 70°.
(b) Pyridiini-2-karbonyylikloridi-hydrokloridista (6 g) ja metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni) hydratsiinikarboksi-imidotioaatti-hydrokloridista (B) (10 g) trietyyliamiinissa (13 ml) ja dikloorimetaanissa (50 ml) valmistettiin samalla tavoin paitsi, että raakatuote kiteytettiin metyyliasetaatista ja petrolieetteristä (kp. 60 - 80°), metyyli l-metyyli-2- (fenyylimetyleeni)-N-[2-(pyridinyyli)karbonyyli]-hydratsiini-karboksi-imidotioaattia (1,6 g) likaisenvalkoisena kiinteänä aineena. Sp. 103°C.
(c) Etyylisukkinyylikloridista (10,2 g) ja yhdisteenä (A) (17,25 g) trietyyliamiinissa (17 ml) ja dikloorimetaanissa (50 ml) valmistettiin samalla tavoin paitsi, että raakatuote hierrettiin eetterin ja petrolieetterin, kp. 60 - 80° kanssa ja kiteytettiin uudelleen eetteristä, etyyli-4-[[ll-metyyli- 2-(fenyylimetyleeni)hydratsino](metyylitio)metyleeni]aminoJ- 4-oksobutanoaattia (9,6 g), sp. 51 - 53°.
(d) Samalla tavoin valmistettiin yhdisteessä B (48,8 g) ja 4-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)butyryyliklori-dista (53,4 g) metyyli N-[4-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)butyryyli]]-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsiinikarboksi-imidotioaattia (44,7 g) värittöminä levysinä etanolista, sp. 128 - 129,5°C.
Valmistusesimerkki 3 ι« 7 60 7 6 (a) N-amino-N'-[3-13-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]- guanidiinivetykarbonaatin hemi-hydraatti_ 3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIpropaaniamiinia (A) (9,92 g) ja metyylihydratsiinikarboksi-imidotioaattihydrojodidia (B) (10,25 g) kuumennettiin yhdessä sulatteena 7 tuntia 80°C:ssa, minkä jälkeen liuotettiin tolueeniin (50 ml) ja kuumennettiin vielä 2 tuntia 80°C:ssa. Liuos jäähdytettiin ja pestiin vedellä. Vesikerros tehtiin emäksiseksi 2N natriumbikarbonaatilla, jolloin saatiin sakkaa, joka erotettiin suodattamalla. Näin saatiin otsikkoyhdistettä (4,2 g) nahanvärisenä kiinteänä aineena. Sp. 115°.
(b) Yhdisteestä A (9,9 g) ja yhdisteestä B (9,3 g) valmistettiin samalla tavoin paitsi, että jätettiin pois happameksitekovaihe ja hemi-tartraattisuola muodostettiin etyyliasetaatti-etanoliliuoksessa, N-amino-N'-[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)- fenoksiIpropyyliIguanidiini-hydrojodidin hemi-tartraattia (13,9 g), sp. 55°.
Valmistusesimerkki 4 (a) l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-1H-1,2,4-triatsoli-3-metaaniamiini_ N-[[l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydatsino][[3—[3—(1-piperidinyylimetyyli )fenoksi Jpropyyli]amino]-metyleeni]-(1,3-dihydro- 1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)asetamidi)__ 3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]propaaniamiinin (A) (1,96 g) ja metyyli N-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)asetyyli]-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsiini- il 17 76076 karboksi-imidotioaatin (B) (3,1 g) liuosta esetonitriilissä (20 ml), sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä (5 g), öljy kiteytettiin uudelleen eetteriä (600 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (3,5 g), sp. 84,5°.
l-metyyli-5[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]propyyli]-amino]lH-l,2,4-triatsoli-3-metaaniamiini__
Edellä saadun asetamidin (3,4 g) liuosta asetonissa (100 ml) ja 2N suolahapossa (15 ml) kuumennettiin re£luksoiden 17 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä (20 ml) ja haihdutettiin alipaineessa 50 ml:ksi. Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi keltaista öljyä (2,7 g), jota käytettiin enempää puhdistamatta, öljy (1,2 g) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa hydratsiinihydraatin (0,5 g) kanssa 24 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin vesipitoiseen natriumkarbonaattiin. Vesiliuos pestiin eetterillä, joka oli käsitelty 2N natriumhydroksidilla, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (0,51 g). TLC-systeemi B (20:3:2) Rf 0,25.
(b) Metyyli N— E4—[(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-butyryyli]]-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatista (21,1 g) ja yhdisteestä (A) (15,3 g) valmistettiin samalla tavoin paitsi, että hydratsiinin asemesta (kuten valmistusesimerkissä 5) käytettiin etanolipitoista metyyliamiinia, l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)-fenoksiIpropyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-propaaniamiinia kumina (1,8 g). TLC-systeemi C, Rf 0,06.
Valmistusesimerkki 5 ie 7 6 0 7 6 (a) 5-[[2-[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyylimetyyli]-tio]etyyli]amino]-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-metaani-amiini_ 2-1[5 —[[2—[[5—[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyylimetyyli]-tio]etyyli]amino]-1-metyyli-lH-l, 2,4-triatsol-3-yyli]metyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionia (2,2 g) etanolissa (25 ml) käsiteltiin etanolipitoisella metyyliamiinilla (33 %, paino/tilavuus, 7 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
Seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2N natriumhydroksidin ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestiin 5N natrium-hydroksidilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (1,5 g) vaaleankeltaisena öljynä.
TLC-systeemi A, Rf 0,3.
Valmistusesimerkki 6
Metyyli 1-metyyli-N-[(metyylisulfonyyli)asetyyli]-2-(fenyyli-metyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti_
Metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti-hydrokloridin (5,71 g) ja trietyyliamiinin (5,2 g) sekoitettuun liuokseen dikloorimetaanissa (100 ml) lisättiin 0,5 tunnin aikana 20°C:ssa tipottain metyylisulfo-nyyliasetyylikloridia (4,9 g) dikloorimetaanissa (20 ml).
Seosta sekoitettiin 20°C:ssa 18 tuntia, lisättiin vettä (100 ml) ja faasi erotettiin. Dikloorimetaanikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,7 g) likaisenvalkoisina neulasina, sp. 149,5 - 150,5°.
Il
Esimerkki 1 19 76076 l-metyyli-3-metyylitiometyyli-N-[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksiIpropyyli1-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiini-dihydrokloridi-hemihydraatti_
Metyyli N-12-(metyylitio)asetyyli]-l-metyyli-2-(fenyylimety-leeni)hydratsiini-karboksi-imidotioaattia (2,95 g) ja 3-13-(1-piperidinyylimetyyli)£enoksi]propaaniamiinia (2,48 g) kuumennettiin 55°C:ssa 1 tunti vesipumpun tyhjiössä. Sen jälkeen lisättiin vielä karboksi-imidotioaattia (0,3 g) ja seosta kuumennettiin vielä 0,5 tuntia. Reaktioseos liuotettiin tolueeniin (15 ml) ja 5N suolahappoon (12 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen faasit erotettiin. Vesi-faasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8 natriumbikarbonaattiliu-oksella, pestiin tolueenilla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Näin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin käyttämällä 3:1 etyyli-asetaatti-metanolia, jolloin saatiin öljyä (3,1 g). Tämä öljy (1,27 g) liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin eetteripitoi-sela kloorivedyllä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-metanolista. Näin saatiin otsikkoyhdistettä (0,37 g) valkoisina kiteinä, sp. 158 - 160°.
Saatu: C 50,9; H 7,1; N 14,6 C20H31N5OS*2HC1*1/2H2° laskettu: C 60,9; H 7,3; N 14,6 %
Esimerkki 2 N-[[l-metyyli-5-[[-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]-amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-yyliImetyylilasetamidi
Etikkahappoanhydridin (0,089 g) liuos kuivassa pyridiinissä (1 ml) lisättiin 5°C:ssa tipottain l-metyyli-5-[(3—[3—(1- __- I.
20 7 6 0 7 6 piperidinyylimetyyli )fenoksi Jpropyyli]amino]-lH-l, 2,4-tiatsoli- 3-metaaniamiinin (A) (0,31 g) liuokseen. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäljelle jäi keltaista öljyä, joka hierrettiin petrolieetterin, kp. 60 - 80°, kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,27 g), sp. 123°.
Analyysissä saatu: C 63,1; H 8,1 ; N 20,7 C21H32N6°2 laskettu: C 63,0; H 8,05; N 21,0 %
Esimerkki 3 (a) l-metyyli-5-[[4-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]- butyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksaldehydi_
Dimetyylisulfoksidia (304 mg) lisättiin oksalyylikloridin (254 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (20 ml) -60°C:ssa 2 minuutin aikana typen alla ja sen jälkeen lisättiin l-metyyli-5- [[4-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]butyylilamino-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanolin (0,5 g) liuos dikloorimetaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -50 - 60°C:ssa ja sen jälkeen reaktio sammutettiin trietyyliamiinilla (657 mg). Liuoksen annettiin lämmetä 25°:een ja laimennettiin sen jälkeen vedellä. Vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä (0,4 g).
NMR (CDC13) 0,2, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0 - 3,3, m, (3H); 5,25, lev. t, (1H); 6,06 lev. t, (2H); 6,40, s, (3H); 6,5, q, (2H); 6,60, s, (2H), 7,68, lev. (4H); 8,06 - 8,6, m, (10H). TLC-systeemi D, Rf 0,55.
(b) l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanolista (4 g), oksa- 21 76076 lyylikloridista (20,3 g) ja dimetyylisulfoksidista (2,43 g) saatiin samalla tavoin l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyyli-metyyli)fenoksi Jpropyyli]amino1-1H-1,2,4-triatsoli-3-karboks-aldehydiä (2,54 g), sp. 91 - 2°.
Saatu: C 63,5; H 7,5; N 19,3; c19h27n5°2' laskettu: C 63,8; H 7,6; N 19,6 %
Esimerkki 4
Etyyli 5-[4-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]butyyliJamino-1H-1,2,4-triatsoli-3-karboksylaatti_
Metyyli 5-amino-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksylaattia (0,568 g) ja 4-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIbutanaalia etanolissa (40 ml) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,4 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2N suolahappoon, pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja etanolin seoksesta (1:1) (0,5 g), sp. 170 - 1° haj.;
Saatu: C 62,6; H 7,6; N 17,2; C21H31N5°3' laskettu: C 62,8; H 7,8; N 17,4 ft.
Esimerkki 5 5-[4-[3-[1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIbutyyli]amino-lH- 1,2,4-triatsoli-3-karboksamidi_
Etyyli-[4-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIbutyylilamino-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksylaatin (867 mg) suspensiota 0,88 22 76076 ammoniakissa (25 ml) sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin kiehuvalla metanolilla, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä valkoisena kiinteänä aineena (255 mg), sp. 212 - 4° haj.
Saatu: C 61,3? H 7,6; N 22,3; c19h28n6^2' laskettu: C 61,3; H 7,6; N 22,6 %.
Esimerkki 6 l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi Jpropyyli]-amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksyylihapon hemitartraatti-seskvihydraatti_ l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiJpropyyli1-amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-karboksaldehydin (1,07 g) liuos metanolissa käsiteltiin hopeaoksidilla (3 g). Seosta sekoitettiin 19 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kroma-tografoitiin käyttämällä metanolia. Puhdistamaton happo liuotettiin veteen (käsitelty hiilellä), suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin ja isopropanoliin. Jäähdytetty liuos puhdistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin viinihapon etanoliliuoksella. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikko-yhdis-tettä (0,43 g), sp. 130° (pehmenee).
Saatu: C 53,4; H 6,60; N 14,8; c19h27n503-*c4h606*Uh20' laskettu: C 53,1; H 6,98; N 14,7 %.
Il
Esimerkki 7 76076 23 l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiJpropyyli]-amino]-lH-l, 2,4-triatsoli-3-karboksamiditartraattidihydraattia l-metyyli-5-£[3—[3—(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiJpropyyli]-aminol-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksyylihapon (0,5 g), dime-tyyliformamidin (0,05 g), tionyylikloridin (0,5 ml) ja kuivan dikloorimetaanin (10 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseoksen läpi johdettiin 1 tunnin ajan ammoniakkikaasua. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin ohutlevykromatograaisesti. Liuotinsys-teemi E. Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin viinihapon etyyliasetaattiliuoksella. Valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä (0,326 g) NMR (CDCI3): 2,5, t, (1H); 2,8 - 3, m, (3H) 5,4, s, (2H); 5.7 - 5,8 s+t, (4H); 6,4 - 6,5, s+t+m, (7H); 7,05, t, (2H>; 7.7 - 8,5, m, (8H).
Saatu: C 49,8; H 6,3; N 14,9; ^19h28^6^2,(^4h6^6*^^2^' laskettu: C 49,5; H 6,8; N 15,0 %.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin 1-metyyli- 5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]propyyli]amino-lH- l,2,4-triatsoli-3-propaanihaposta (A) edellä kuvatulla menetelmällä, mutta ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin dikloorimetaanin (15 ml) ennen kyseeseen tulevan amiinin lisäämistä.
(b) Yhdisteestä (A) (0,32 g) ja dimetyyliamiinistä (0,27 g) saatiin N,N,l-trimetyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyyli)metyyli]- „ 76076 24 fenoksi Jpropyyli]amino-lH-l,2,4-triatsoli-3-propaaniamidia (0,05 g) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 62 - 4°
Saatu: C 64,2? H 8,5; N 19,4; C23h36n6°2' laskettu: C 64,4; H 8,5; N 19,6 % (c) Yhdisteestä (A) (0,5 g) ja pyrrolidiinista (0,2 g) saatiin 1-[3-[l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatol-3-yyli]-l-oksopropyyli]-pyrrolidiinia (0,13 g) tiilenpunaisena kiinteänä aineena.
TLC systeemi E, Rf 0,5.
NMR (CDC13): 2,74, m, (1H); 3,0 - 3,3, m, (3H); 5,4, t, (1H), 5,89, t, (2H); 6,2 - 6,6, m, (6H); 6,49, s, (3H); 6,53, s, (2H); 6,8 - 7,15, t, (2H); 7,15 - 7,4, t, (2H); 7,56, m, (4H); 7,7 - 8,3, m, 8,2 - 8,6, m, (6H).
Esimerkki 8 3-metyylisulfonyyli-N-14-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-butyyli-lH-1,2,4-triatsoli-5-amiini____
Peretikkahappoa (1,8 ml) etikkahapossa (13 ml) lisättiin 0°C:ssa 3-metyylitio-N-[4-[3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksi]-butyyli1-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiini (1,6 g) ja natriumasetaa-tin (0,69 g) liuokseen etikkahapossa (22 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Ylimääräinen peretikka-happo haihdutettiin natriumsulfiitilla (3,0 g) vedessä ja saatu suspensio haihdutettiin. Jäännös neutraloitiin natriumbikarbo-naattiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, öljy kiteytettiin uudelleen metyy-liasetaattipetrolieetteristä (5:1), jolloin saatiin otsikko-yhdistettä veitsenvärisenä jauheena (0,75 g), sp. 79 -81°.
il 25 76076
Saatu: C 55,8; H 7,1; N 16,9; C19H29N5°3S' laskettu: C 56,0; H 7,2; N 17,2 %.
Esimerkki 9 (a) l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi )-Propyyli]aminoJ-1H-1,2,4-triatsoli-3-karboksaldehydioksiimi-hemifumaraatti_
Hydroksyyliamiinihydrokloridin (0,36 g) liuos etanolissa (20 ml) käsiteltiin kaiiumhydroksidillä (0,28 g). Lisättiin l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiJpropyyli J-amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-karboksaldehydin (A) (1,5 g) liuos etanolissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja kiinteä jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/etanoliin ja käsiteltiin fumaari-hapon liuoksella etyyliasetaatti/etanolissa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,05 g), sp. 173-4°.
Saatu: C 58,2; H 7,0; N 19,1; c19H28N602*ic4H404' laskettu: C 58,6; H 7,0; N 19,5 %.
Esimerkki 10 l-metyyli-3-metyylisulfonyylimetyyli-N-[3-[3-1-piperidinyyli-metyyli)fenoksi Jpropyyli1-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiini_
Peretikkahappoa (1,05 ml 6,15M liuosta) etikkahapossa (7 ml) lisättiin l-metyyli-3-metyylitiometyyli-N-[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli ) f enoksi Jpropyyli J-lH-1 , 2 , 4- tr iatsoli-5-amiinin (0,82 g) jäissä jäähdytettyyn liuokseen etikkahapossa (10 ml) yhdessä natriumasetaatin (0,52 g) kanssa. Seosta sekoitettiin 26 76076 huoneen lämpötilassa 18 tuntia, lisättiin natriumsulfiittia (1,25 g) ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8 natriumbikarbonaattiliuoksella, pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 natrium-karbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin vaahtoa (0,46 g). Tämä kiteytettiin metyyliasetaatti-petroli-eetteristä (kp. 60 -80°), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,22 g), sp. 121-122°.
Saatu: C 57,0; H 7,4; N 16,5; C20H31N5°3S' laskettu: C 57,0; H 7,4; N 16,6 %.
Esimerkki 11 (a) N-metyyli-N'-[[l-metyyli-5-tl3-l3-(l-piperidinyylimetyyli)-fenoksi Jpropyyli]amino1-1H-1,2,4-triatsol-3-yyliJmetyyli]-2-nitro-1,1-eteenidiamiini_ l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi Jpropyyli]-amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-metaaniamiinia (0,2 g) ja metyyli-N-metyyli-2-nitroimidotioaattia (0,08 g) vedessä (2,5 ml) sekoitettiin 48 tuntia 22°:ssa vesipumpun tyhjiössä. Reaktio-seos tehtiin happameksi jääetikalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin öljyä (0,13 g), joka kromatografoitiin käyttämällä metanolia. Näin saatiin otsikkoyhdistettä jähmettyneenä sitruunankeltaisena vaahtona (0,065 g) NMR (CDC13): -0,5, m, (1H); 2,1, m, (1H); 2,80, t, (1H); 3,0 - 3,3, m, (3H); 3,48, lev. s, (1H); noin 4,5, m, (1H); 5,78, lev. d, (2H); 5,98, t, (2H); 6,48, s+m, (5H); 6,62, s, (2H); 7,20, lev., (2H); 7,67, m, (4H); 7,93, m, (2H); 8,6, m, (6H).
27 7 6 0 7 6 IR (CHBr3): 2805 cm'1, 2760, 2725, 1385, 760.
(b) l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-propaaniamiinista (0,46 g) ja metyyli N-metyyli-2-nitroimidotionaatista (0,27 g) valmistettiin samalla tavoin N-metyyli-N'-[3-[l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-yyliIpropyyli]2-nitro-l,1-eteenidiamiinia kumimai-sena aineena (0,47 g).
TLC-systeemi C, Rf 0,34.
NMR (CDC13): -0,4, m, (1H); 1,9, m, (1H); 2,75 - 3,3, m, (4H); 3,38, s, (1H); 4,9, m, (1H); 5,87, t, (2H); 6,3 - 6,6, m, (9H); 7,1 - 8,2, m, (13H); 8,3 - 8,6, m, (6H).
Esimerkki 12 N-syano-N'-metyyli-N"-t[l-metyyli-5-[[3-[3-1-piperidinyyli-metyyli) fenoksiIpropyyli]amino1-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli1-metyyliIquanidiini_ l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIpropyyli]-amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-metaaniamiinin (1,0 g) liuos dietyylieetterissä (20 ml) lisättiin N-syanokarbimidotiohapon dimetyyliesterin (0,45 g) refluksoituvaan liuokseen etterissä (50 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostui väritöntä kiinteätä ainetta (0,65 g), joka otettiin talteen suodattamalla, sp. 121 - 122°. Tämä materiaali lisättiin metyyliamiinin (33 % etanolissa, 10 ml) liuokseen etanolissa (50 ml) ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia. Seos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Näin saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (0,34 g), sp. 138 - 139°.
28 76076 NMR (CDC13): 2,73, t, (1H); 2,8 - 3,3, m (4H); 3,93, t, (1H),· 5,0, t, (1H); 5,8, d, <2H); 5,9, t, (2H); 6,45, q, (2H); 6,48, 2, (3H); 6,58, s, (2H); 7,16, d, (3H); 7,65, m, (4H); 7,9, m, (2H); 8,5, m, <6H).
Esimerkki 13 N-[tl-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino1-lH-l,2,4-triatsol-3-yyliImetyyli-bentsamidi 50-prosenttista bentsoehappoanhydridiä (0,57 g) lisättiin 1-metyyli-5-[ [ 3- [3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]propyyli]-amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-metaaniamiinin (0,4 g) liuokseen pyridiinissä (10 ml) ja sekoitettiin 0,5 tuntia 80°:ssa. Ylimääräinen pyridiini haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä (50 ml), tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute haihdutettiin, jolloin saatiin kumimaista ainetta, joka kromatografoltiin käyttämällä metanolia. Saatu öljy kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteristä (kp. 60 - 80°) (1:2), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,26 g) valkoisina kiteinä, sp. 70°.
Saatu: C 65,6; H 7,3; N 17,6; C26H34N6°2' laskettu: C 65,6; H 7,5; N 17,7%
Esimerkki 14 (a) N-[[l-metyyli-5-[[3-[3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino1-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli JmetyyliImetaani-sulf onamidi___ l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]propyyli}-amino-lH-l,2,4-triatsoli-3-metaaniamiinin (0,5 g) ja metaani-sulfonyylikloridin (0,16 g) liuosta pyridiinissä (25 ml) 29 76076 sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdu-tettin ruskeaksi öljyksi, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80°) seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,14 g) valkoisena jauheena, sp. 117-118°.
Saatu: C 55,1; H 7,4; N 18,8; c20h32n6°3S' laskettu: C 55,0; H 7,4; N 19,2 %
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kyseeseen tulevista 3-aminoalkyyli-triatsoleista: (b) l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino1-lH-l,2,4-triatsoli-3-propaaniamiinistä (0,46 g) ja metaanisulfonyylikloridista (0,11 ml) saatiin N-[3-[l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyyli]amino]-lH-l,2,4-triatsol-3-yyliIpropyyliJmetaani-sulfonamidia kumimaisena aineena (0,26 g).
TLOsysteemi C, Rf, 0,35.
NMR (CDC13): 2,7 - 3,3, m, (4H), 3,45, t, (1H); 5,40, t, (1H); 5,88, t, (2H); 6,2 - 6,7, m, (9H); 6,79, q, (2H); 7,10, s, (3H); 7,32, t, (2H); 7,6 - 8,5, m, (10H).
Esimerkki 15 (a) Etyyli l-metyyli-5-[[3-[3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksiIpropyyli Jamino]-lH-l,2,4-triatsol-3-asetaattisuola viinihapon (1:1) kanssa_
Etyyli 3-[([l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino][[3— 13— (1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIpropyyli]amino]metyleeni J-amino]-3-oksopropanoaatti__ 3-[3-(1-piperidinyylimetyyli) f enoks i ] propaaniani! ini n (A) 30 7 6076 (3,61 g) ja etyyli 3-[t[l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsino](metyylitio)metyleeni]amino]-3-oksopropanoaatin (4,6 g) seosta kuumennettiin 50°:ssa vesipumpun tyhjiössä 4 tuntia, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä oranssinvärisenä kumina (7,3 g).
TLC-systeemi D, Rf 0,65.
Etyyli l-metyyli-5-[[3-l3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi]-propyylilamino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-asetaattisuola viini-hapon (1:1) kanssa_
Liuosta, joka sisälsi edellä saatua 3-oksopropanoaattia (1,84 g), etanolia (50 ml) ja 2N suolahappoa (7 ml), kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Jäähtynyt liuos pestiin etyyliasetaatilla (50 ml). Vesikerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista öljyä (0,6 g), joka puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti käyttämällä metanolia. Näin saatiin vaaleankeltaista öljyä (0,47 g), joka liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja käsiteltiin d-viinihapon (30 mg) liuoksella etyyliasetaatissa (100 ml). Näin saatiin otsikkoyhdistettä (60 mg) valkoisena jauheena, sp. 65° (pehmenee).
NMR (CDC13), vapaa emäs: 2,77, t, (1H),· 3 - 3, m, (3H); 5,4, t, (1H); 5,8, q, (2H); 5,9, t, (2H); 6,3 - 6,6, 2xs+q, (9H); 7,6, m, (4H); 7,85, m, (2H); 8,5, m, (6H); 8,72, t, (3H).
(b) Samalla tavoin valmistettiin etyyli-4-[[[l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino](metyylitio)metyleeni]amino]-4-oksobutanoaatista (9,0 g) ja yhdisteestä (A) (6,5 g) 1-metyyli- 5-[13-[3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksiIpropyyli Jamino]-lH- 1,2,4-triatsoli-3-propaanihappoa (A) (3,7 g).
11 3i 76076 TLC metanoli: Rf 0,3 NMR (CDCI3): 2,75 - 3,0, m, (2H); 3,05 - 3,3, m, (2H)j 4.95, m, (1H); 5,97, t, (2H); 6,3, s, (2H); 6,2 - 6,7, q, (2H); 6,55, s, (3H); 7,0 - 7,65, m, (8H); 7,92, m, (2H); 8.15 - 8,7, m, (6H).
(b) Samalla tavoin valmistettiin etyyli-4-[[[l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino](metyylitio)metyleeni]amino]-4-oksobutanoaatista (9,0 g) ja yhdisteestä (A) (6,5 g) 1-metyyli- 5-[[3-13-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi Jpropyyli]amino]-lH- l,2,4-triatsoli-3-propaanihappoa (A) (3,7 g).
TLC metanoli: Rf 0,3 NMR (CDCI3): 2,75 - 3,0, m, (2H); 3,05 - 3,3, m, (2H); 4.95, m, (1H); 5,97, t, (2H)j 6,3, s, (2H); 6,2 - 6,7, q, (2 H); 6,55, s, (3H); 7,0 - 7,65, m, (8H); 7,92, m, (2H); 8.15 - 8,7, m, (6H).
Esimerkki 16 1-metyyli-5-[[3-13-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi Jpropyyli]-amino]-1H-1,2,4-triatsoli-3-etikkahappohydraatti__
Liuotetaan tolueeniin (10 ml) ja 5N suolahappoon (12 ml) ja sekoitettiin 18 tuntia 25°Csssa. Faasit erotettiin ja vesi-kerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 natriumkarbonaatti-liuoksella, pestiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös uutettiin kloroformilla (4 x 50 ml), jolloin saatiin öljyä (1,8 g), joka kromatografoitiin käyttämällä 2:3 etyyliasetaatti:metanolia. Näin saatiin vaahtoa, joka hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,4 g) valkoisena kiinteänä aineena.
32 760 76
Saatu: C 59,5; H 7,6? N 16,8? c20h29n5°3*h2°» laskettu: C 59,2? H 7,7? N 17,3 %.
NMR (D20): 2,55, dd, (1H)? 2,8 - 3,0, m, (3H)? 5,80, t, (2H)? 5,92, s, (2H)? 6,46, s (3H)? 6,46, m, (2H)? 6,57, s, (2H) ? 6,8 - 7,05, m, (4H)? 7,87, m, (2H)? 8,0 - 8,5, m, (6H).
Keksinnön mukaan voidaan myös valmistaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Erityisen hyödyllisiin suoloihin kuuluvat hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, asetaatit, maleaatit, sukkinaatit, sitraatit, tartraatit, fumaraatit ja bentsoaatit. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat myös muodostaa hyraatteja. Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voi esiintyä tautomeriaa. Kaava kattaa kaikki tautomeerit. Kun optiset isomeerit voivat esiintyä, kaava kattaa kaikki diastereo-isomerit ja optiset enantiomeerit. Tässä yhteydessä käytetty nimitys "bioprekursorit" tarkoittavat yhdisteitä, joiden rakenne on erilainen kuin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, mutta jotka eläimelle tai ihmiselle annettaessa muuntuvat kehossa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet, parhaiten suolan muodossa voivat olla formuloidut antamista varten millä tahansa tarkoituksenmukaisella tavalla. Voidaan myös valmistaa farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja jotka on tehty ihmis- tai eläinlääketieteessä käytöön sopiviksi. Tällaiset seokset voivat olla formuloidut tavalliseen tapaan käyttämällä yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai apuainetta. Nämä seokset voivat tarvittaessa sisältää myös muita aktiivisia ainesosia, esimerkiksi H^-antagonisteja.
33 76076
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet voivat siten olla formuloidut oraalista, bukkaalista, tooppista, parenteraa-lista tai rektaalista antamistapaa varten. Parhaana pidetään oraalista antamistapaa.
Oraalista antamistapaa varten farmaseuttinen seos voi olla esimerkiksi tabletteina, kapseleina, jauheina, liuoksina, siirappeina tai suspensioina, jotka ovat valmistettu tavalliseen tapaan käyttämällä hyväksyttäviä apuaineita. Bukkaalista antamistapaa varten seos voi olla tavanomaiseen tapaan formuloituina tebletteina tai pastilleina.
Parenteraalista antamistapaa varten keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla formuloidut niin, että ne injisoidaan lääkepullosta tai infuusioidaan jatkuvatoimisesti. Injektio-formulaatiot voivat olla yksikköannosmuodossa ampulleissa tai moniannoksisissa astioissa yhdessä säilytysaineen kanssa. Seokset voivat olla esimerkiksi suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljypitoisissa tai vesipitoisissa väliteaineissa ja ne voivat sisältää formulointiaineita, kuten suspendointi-aineita, stabilointiaineita ja/tai dispergointiaineita. Vaihtoehtoisesti aktiivinen ainesosa voi olla jauheena, joka ennen käyttöä rekonstutioidaan liuoksella väliteaineella esimerkiksi steriilillä pyrogeenittomalla vedellä.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet voivat olla formuloidut myös rektaaliseoksiksi, kuten lääkepuikoiksi tai reten-tioeneemoiksi, jotka esimerkiksi sisältävät tavanomaisia lääkepuikkojen perusaineita, kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.
Paikallista antamistapaa varten kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla formuloidut voiteiksi, kermoiksi, geeleiksi, liuoksiksi, jauheiksi tai suihkeiksi tavanomaiseen tapaan.
34 76076
Sisäisessä antamistavassa on kaavan I mukaisten yhdisteiden tarkoituksenmukainen päiväannosalue 1-4 annosta niin, että kokonaisannos on noin 5 mg - 1 g per päivä, mieluummin 250 mg per päivä, riippuen potilaan tilasta.
Seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 on kuvattu keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä saksalaisessa hakemusjulkaisussa 29 17 026 tunnettujen yhdisteiden ominaisuuksia vähentää vatsahappoeritystä puolella, joka eritys on aiheutettu histamiinilla.
Taulukko 1 jT\ s*- R1R2NCH2^N^:^Sv 0(CH2)mNH—^ R4
Yhdiste n:o RiR2N n» R3 R4 ED50 (mg/kg) 1 /"~Λ (esim. 13, HA7) ( N 3 CH3 NH2 0,022 2 (esim. 6(ii), HA7) " 3 H NH2 0,052 3 (esim. 7(xiv), HA7) " 4 CH3 NH2 0,067 (esim. 7 (iv), HA7) 3 CH3 NH2 0,032
II
35 76076
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhdiste nso RiR2N m R3 R4 ED50 (nig/kg) • O 3 CH3 H 0,3 6 (g, 3 H H 0,7 ’ O 4 H CH3 0,54 8 "4 CH3 CH3 0,74 9 " 3 CH3 NHS02CH3 0,46 10 "3 CH3 NHC0-^^-0CH3 > 1 HA7 = DE-A1-29 17 026
Taulukko 2
Esimerkki n:o R].R2n m R3 R4 ED50 (®g/kg) O 4 H C0NH2 0,046 2(a) " 3 CH3 CH2NHCOCH3 0,019 6 "3 CH3 C02H 0,026 36 7 6 0 7 6
Taulukko 2 (jatkuu)
Esimerkki n:o R]^R2N m R3 R4 ED50 (mg/kg) · O 3 CH3 CH2NHCOPh 0,095 14(a) " 3 CH3 CH2NHSO2CH3 0,018 8 " 4 H SO2CH3 0,017 1(a) * 3 CH3 CH2SCH3 0,097 10 "3 CH3 CH2SO2CH3 0,057 9(a) "3 CH3 CH=N0H 0,023 7(c) " 3 CH3 (CH2)2CON^^ 0,053 11(b) " 3 CH3 (CH2)3NHCNHCH3 0,11 CHN02
Taulukon 1 neljä ensimmäistä yhdistettä ovat tunnettuja yhdisteitä.
Taulukon tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat erittäin tehokkaista samalla kun niistä kuitenkin puuttuu triatsolirenkaassa 3-aminosubstituentti. Näin ollen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei vatsassa muodostu haitallisia N-nitrosoyhdisteitä, kuten tunnetuilla yhdisteillä.
Claims (4)
- 37 7 6 0 7 6
- 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita hetero-syklisia yhdisteitä, joiden kaava (I) on ___ R3\ ^ ,N—”, <I) R1R2NCH2 0(CH2)mNH ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja ja bioprekursoreita, jossa kaavassa R^R2N on pyrrolidiino, piperidiino tai heksametyleeni-imino; R3 on vety tai metyyli; m on 3 tai 4; R4 on ryhmä (CH2)qR7, q on 0, 1 tai 2, ja R7 on metyylitiometyyli, CH2NHC(=B)NHCH3, jossa B on NCN tai CHN02, S02Me, CH*NOH, tai ryhmä CORn, jossa R^ on hydroksi, amino, dimetyyliamino tai pyrrolidiino tai ryhmä CH2NHS02Me, tai ryhmä CH2NHCORi5, jossa R15 on metyyli ai fenyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on ryhmä CH2NHCORi5, CH2NHS02Me tai CH2NHC(=B)NHCH3, valmistamiseksi käsitellään kaavan (II) mukainen aminoalkyylitriatsoli R3 \ N - N Oi jL X (ii> RiR2NCH2 0(CH2 )mNH' N R21 jossa R^R2N ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä tai ovat niiksi helposti muunnettavia ryhmiä, ja R21 on ryhmä (CH2)q+iNH2, yhdisteellä, joka kykenee korvaamaan vetyatomin ryhmässä NH2 ryhmällä COR15, S02Me tai C(=B)NHCH3, 38 7 6 0 7 6 b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on ryhmä CH2NHC(=B)NHCH3, valmistamiseksi käsitellään kaavan (II) mukainen diamiini, jossa R21 on ryhmä (CH2>q+iNH2, jossa g on edellä määritelty kaavan LC(=B)L mukaisella yhdisteellä, jossa L on poistuva ryhmä, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan amiinin CH3NH2 kanssa, c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on jokin muu kuin ryhmä S02Me, tai ryhmä CH=NOH, valmistamiseksi syklisoidaan kaavan (IV) mukainen yhdiste Π H3 RiR2NCH2 O (CH2 ) mNH-C-NNHY' (IV) V jossa V' on NCR'4 ja Y' on vety, ja V on happi tai V rikki ja R'4 tarkoittaa samaa kuin R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa syklisointireaktion olosuhteissa, tai V on NH ja Y' on CR4 jossa Y" on rikki, happi tai NH; tai Y" V on rikki tai happi ja Y* on CR4, NH d) pelkistetään kaavan (VIII) mukainen yhdiste R3\ ON-N I (VIII) 0(CH2)m_iDbXl<:^N jossa ainakin yksi ryhmistä Da, Db ja Dc on pelkistyvä ryhmä 39 76076 ja jäljelle jäävällä ryhmällä/ryhmillä on kaavaa (I) vastaava merkitys, jossa kaavassa (IV) Da on R1R2NCH2 ta* ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistävissä olosuhteissa; Db on-CH2NH-, -CONH- tai -CH=N-; ja Dc on R4 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistävissä olosuhteissa, e) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on ryhmä (CH2>qR7, jossa R7 on COOH tai Si^Me, valmistamiseksi hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R4 on ryhmä (CH2)qCHO tai (CH2)qSMe, joissa ryhmissä q on edellä määritelty, f) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on CH=NOH, valmistamiseksi saatetaan vastaava karbonyyliyhdiste reagoimaan yhdisteen H2NOH, g) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R4 on ryhmä (CH2>qR7, jossa R7 on CONRi2R13' ja NRi2R13 tarkoittaa aminoa, dimetyyliaminoa tai pyrrolidinonia ja q on edellä määritelty, valmistamiseksi saatetaan vastaavan karboksyylihapon aktivoitu johdos reagoimaan ammoniakin tai vastaavan amiinin HNRi2R13 kanssa, tai h) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R7 on COOH tai CONH2, valmistamiseksi hydrolysoidaan vastaava eesteri tai nitriili, ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste muodostuu vapaana emäksenä, ja muunnetaan haluttaessa vapaa emäs suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on l-metyyli-3-metyylisulfonyylimetyyli-N-[3-[3-(1-piperidi-nyylimetyyli)fenoksi Jpropyyli]-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiini tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. 40 76076
- 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla heterocyklista föreningar med formel (I) A X X R1R2NCH2 0(CH2)mNH R4 och deras fysiologiskt godtagbara salter, hydrater och bio-prekursorer, i vilken formel R^R2N är pyrrolidino, piperidino eller hexametylen-imino; R3 är väte eller metyl; m är 3 eller 4; R4 är gruppen (CH2)qR7, q är 0, 1 eller 2, och R7 är metyltiometyl, CH2NHC(=B)NHCH3, där B är NCN eller CHN02, S02Mef CH=NOH, eller gruppen CORn, där R^ är hydroxi, amino, dimetylamino eller pyrrolidino eller gruppen CH2NHS02Me, eller gruppen CH2NHCORi5, där R15 är metyl eller fenyl, kännetecknat därav, att a) för framställning av föreningar med formeln (I), där R7 är gruppen CH2NHCORi5, CH2NHS02Me eller CH2NHC(=B)NHCH3, en aminoalkyltriazol med formeln (II) jQ "in .... RiR2NCH2 ^ 0(CH2)mNH N R21 där R^R2N och R3 avser det samma, som ovan eller kan lätt överforas i dessa, och R2i är gruppen (CH2)q+1NH2, behandlas med en förening, som förmar ersätta väteatomen i gruppen NH2 med gruppen COR15, S02Me eller C(=B)NHCH3, II ., 76076 41 b) för framställning av föreningar med formeln (I), där R7 är gruppen CH2NHC(=B)NHCH3, en diamin med formeln (II), där r21 är gruppen (CH2>q+iNH2/ där q har definierats ovan, behandlas med en förening med formeln LC(=B)L, där L är en avgaende grupp, varefter omsätts med CH3NH2» c) för framställning av föreningar med formeln (I), där R4 är nagon annan än grupp S02Me, eller gruppen CH=NOH, cykliseras en förening med formeln (IV) jCl t» R1R2NCH2 0(CH2)mNH-C-NNHY' (IV) I· vf där V är NCR'4 och Y' är väte, och V är syre eller svavel och V R'4 avser det samma som R4 eller en grupp, som kan omvandlas tili den i cykliseringsreaktionens förhallanden, eller V är NH och Y' är CR4 där Y" är svavel, syre eller NH; eller Y" V är svavel eller syre och Y' är CR4, NH d) en förening med formeln (VIII) R3 \ N - N il (VIII) i_ / χ“ c Da 0(CH2)m_iDb N där atminstone en av grupperna Da, Db och Dc är reducerbara grupper och aterstaende grupp/grupper har en mot formeln (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8006806 | 1980-02-28 | ||
| GB8006806 | 1980-02-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810619L FI810619L (fi) | 1981-08-29 |
| FI76076B true FI76076B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76076C FI76076C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=10511754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810619A FI76076C (fi) | 1980-02-28 | 1981-02-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670448A (fi) |
| JP (2) | JPS56147777A (fi) |
| KR (3) | KR850000668B1 (fi) |
| AT (2) | AT380240B (fi) |
| AU (1) | AU544357B2 (fi) |
| BE (1) | BE887730A (fi) |
| CA (1) | CA1158649A (fi) |
| CH (1) | CH655104A5 (fi) |
| CY (1) | CY1335A (fi) |
| DE (1) | DE3107628A1 (fi) |
| DK (1) | DK90681A (fi) |
| ES (4) | ES499931A0 (fi) |
| FI (1) | FI76076C (fi) |
| FR (1) | FR2477150A1 (fi) |
| GB (1) | GB2075007B (fi) |
| HK (1) | HK69186A (fi) |
| IE (1) | IE50987B1 (fi) |
| IL (1) | IL62229A (fi) |
| IT (1) | IT1209846B (fi) |
| KE (1) | KE3629A (fi) |
| MY (1) | MY8500428A (fi) |
| NL (2) | NL186812C (fi) |
| NO (1) | NO810681L (fi) |
| NZ (1) | NZ196365A (fi) |
| SE (1) | SE448233B (fi) |
| ZA (1) | ZA811331B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57169452A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-19 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel phenoxyalkylamide derivative |
| US4476126A (en) * | 1981-06-11 | 1984-10-09 | Glaxo Group Limited | 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use |
| ES8407030A1 (es) * | 1982-02-24 | 1984-04-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para prepararacion de derivados del triazol. |
| CA1189508A (en) * | 1982-02-25 | 1985-06-25 | Roger Hayes | Heterocyclic derivatives as histamine h.sub.2- antagonists |
| GB8417194D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8628475D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8805268D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP3328082B2 (ja) * | 1994-12-13 | 2002-09-24 | 日本カーバイド工業株式会社 | Ｎ−グアニジノチオ尿素塩及び３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールの製造方法 |
| EP1223932A4 (en) | 1999-10-01 | 2003-01-15 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS AND METHODS |
| JP4564786B2 (ja) * | 2004-06-07 | 2010-10-20 | 株式会社日本ファインケム | １−置換―１―アミノグアニジン又はその塩、及びこれらの製造方法 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| DE2835695A1 (de) * | 1977-08-29 | 1979-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten |
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| GB2023133B (en) * | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| DE3067920D1 (en) * | 1979-03-02 | 1984-06-28 | Glaxo Group Ltd | 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-02-26 FR FR8103847A patent/FR2477150A1/fr active Granted
- 1981-02-26 CH CH1288/81A patent/CH655104A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 SE SE8101311A patent/SE448233B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 DK DK90681A patent/DK90681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-02-27 BE BE0/203963A patent/BE887730A/fr unknown
- 1981-02-27 IE IE431/81A patent/IE50987B1/en unknown
- 1981-02-27 ZA ZA00811331A patent/ZA811331B/xx unknown
- 1981-02-27 CA CA000371889A patent/CA1158649A/en not_active Expired
- 1981-02-27 AT AT0093981A patent/AT380240B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 IL IL62229A patent/IL62229A/xx unknown
- 1981-02-27 AU AU67933/81A patent/AU544357B2/en not_active Ceased
- 1981-02-27 CY CY133581A patent/CY1335A/xx unknown
- 1981-02-27 ES ES499931A patent/ES499931A0/es active Granted
- 1981-02-27 IT IT8147905A patent/IT1209846B/it active
- 1981-02-27 NO NO810681A patent/NO810681L/no unknown
- 1981-02-27 NZ NZ196365A patent/NZ196365A/en unknown
- 1981-02-27 NL NLAANVRAGE8100979,A patent/NL186812C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 FI FI810619A patent/FI76076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 GB GB8106314A patent/GB2075007B/en not_active Expired
- 1981-02-27 DE DE19813107628 patent/DE3107628A1/de active Granted
- 1981-02-28 KR KR1019810000669A patent/KR850000668B1/ko active
- 1981-02-28 JP JP2929381A patent/JPS56147777A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-16 ES ES509669A patent/ES509669A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518305A patent/ES518305A0/es active Granted
-
1983
- 1983-02-10 US US06/465,616 patent/US4670448A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-16 ES ES530741A patent/ES8506292A1/es not_active Expired
- 1984-05-08 AT AT0151084A patent/AT387774B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-18 KR KR1019840004976A patent/KR850000682B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-20 KR KR1019840004977A patent/KR850000676B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY428/85A patent/MY8500428A/xx unknown
-
1986
- 1986-04-16 KE KE3629A patent/KE3629A/xx unknown
- 1986-09-18 HK HK691/86A patent/HK69186A/xx unknown
-
1988
- 1988-02-29 JP JP63047352A patent/JPS6452763A/ja active Pending
- 1988-09-09 NL NL8802221A patent/NL8802221A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU751139B2 (en) | Amide derivative | |
| TWI398249B (zh) | 神經治療用唑類化合物 | |
| WO1997029097A1 (en) | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists | |
| FI93832C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi | |
| GB2184447A (en) | A substituted triazolone | |
| FI76076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| NO791387L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater | |
| JP2007523128A (ja) | Ｃｂ１−アンタゴニスト活性を有するイミダゾリン誘導体 | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| JPH04257570A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| FI86175B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. | |
| SK627790A3 (en) | Derivative of 2-aminothiazole or 2-aminooxazole and 5-amino- -1,2,4-oxadiazole or 5-amino-1,2,4-oxathiazole, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CN102811998A (zh) | 新的亲环素抑制剂及其用途 | |
| FI112656B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentseeni[b,f]oksatsepin-11(10H)-onien valmistamiseksi | |
| US5356916A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity | |
| MXPA05003022A (es) | Nuevos compuestos antimicobacterianos. | |
| FI68395C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar | |
| US5389663A (en) | 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds | |
| US4550118A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5856343A (en) | Imidazolylmethyl-pyridines used for senile dementia | |
| IE922524A1 (en) | New N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes, process¹for the preparation thereof and pharmaceutical compositions¹containing them | |
| US3803165A (en) | N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2',2',2'-trichloroethyl carbamate | |
| CA1173032A (en) | Heterocyclic derivatives as histamine h.sub.2- antagonists | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов | |
| JPS5988458A (ja) | アミン誘導体およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |