NO833478L

NO833478L - Tiatriazinderivater

Info

Publication number: NO833478L
Application number: NO833478A
Authority: NO
Inventors: Barry Clive Ross; Jeffery Daniel Michael; Simon John Cousins
Original assignee: Hoechst Uk Ltd
Priority date: 1982-09-28
Filing date: 1983-09-27
Publication date: 1984-03-29
Also published as: PT77402A; KR840006226A; ES8507527A1; GB2129426A; ES8504753A1; FI833445A0; HU192964B; MA19907A1; EP0104611A3; GB8325762D0; ES532486A0; DK442183A; ES525943A0; IL69820A0; AU1962583A; NZ205732A; EP0104611A2; ZA837186B; FI833445A; GB2129426B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører tiatriazinderivater som

har histamin H-2 antagonist.virkning. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av disse derivater, faramsøytiske preparater inneholdende dem og deres bruk.

Histamin er et av flere naturlig opptredende fysiologisk aktive stoffer som antas å mellomreagere med spesifike reseptorer. I tilfelle histamin er det minst to typer:

en kalles H-l reseptor )Ash and Schild, Brit. J. Pharmac.

1966, 21_ 427) og den andre kalles H-2 reseptor (Black et al Nature 1972, 236 , 385). Virkningen av histamin som H-l reseptor, f.eks. stimulering av bronkial og gastro-intestinal bløte muskel, blokkeres ved forbindelser generelt kjent som "antihistaminer", men som nå også kalles histamin H-l antagonister, f.eks. mepyramin. Virkningen av histamin på H-2 reseptoren, f.eks. stimulering av magesyresekresjon og hjerte-frekvens blokkeres ikke av mepyramin, men blokkeres av andre forbindelser, f.eks. burimamid og cimetidin.

Histamin H-2 antagonister kan benyttes for å behandle de tilfeller som resulterer fra stimulering av histamin av H-2 reseptorer enten alene eksempelvis i inhibering av magesyresekresjon og således behandling av dets følger, f.eks. magesår og peptisk sår, eller med H-l antagonister, f.eks. i allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel I som er histamin H-2 antagonister:

hvori

A betyr et fenyl, imidaxolyl, tiazolyl, furyl, tienyl eller pyridylradikal som kan inneholde en eller to substituenter, idet den første velges av lavere alkylgrupper og den andre

12 1 2

fra lavere alkyl, guanidino, og -CI^NR R , R og R som kan være like eller forskjellige betyr hver et hydrogenatom eller en (C^-Cg)alkylgruppe, eller sammen med nitrogenatornet hvortil det er forbundet kan danne en pyrrolidin, piperidin,

morfolin eller N-metylpiperazinring,

X betyr -0-, -S- eller -CH2,

n betyr 0 eller 1,

m betyr 2 eller 3,

p betyr 1 eller 2,

R 3 betyr et hydrogenatom eller en (Cl-Cg)alkyl, (C2~Cg)alkenyl,

(C^-Cg)alkenyl, fenyl, fenyl(lavere)alkyl, karboksylacyl-(C-^-Cg) , fenyl (lavere) acyl, nitril eller -N (alkyl) 2-gruppe, R<4>betyr et hydrogenatom, en (C^-Cg)alkyl, (C2~Cg)alkenyl,

(C-j-Cg ) alkynyl, fenyl eller fenyl (lavere) alkyl-gruppe eller en rO(lavere)alkyl eller -Oaryl-gruppe, en nitril-gruppe eller en -NR5R^ gruppe hvori R^ og R^ som kan være like eller forskjellige hver betyr et hydrogenatom, (C-L-Cg) alkyl, (C2~Cg)-alkenyl, (C3-Cg) alkynyl, (C3<-C7>)<->cykloalkyl, fenyl eller fenyl(lavere)alkyl-gruppe, en -(CH2)m~X-(CH2)n~A-gruppe eller en -NH2eller nitril-gruppe (m, n, X og A har overnevnte betydning) eller sammen med nitrogenatomet hvortil det er forbundet kan danne 5-eller 6-leddet ring eller eventuelt inneholde et annet

nitrogenatom eller et oksygenatom, eller

R 3 og R 4 betyr sammen med atomene hvortil de er bundet en 5-eller 6-leddet ring inneholdende et eller flere ytterligere heteroatomer valgt blandt oksygen, nitrogen og svovel-atomer.

Oppfinnelsen vedrører også salter av en forbindelse med formel I, spesielt fysiologisk tålbare salter.

Alkyl, alkenyl, alkynyl og acyl-grupper som omfattes av oppfinnelsen kan være forgrenet eller uforgrenet og kan være usubstituert eller substituert, f.eks. med en eller flere grupper valgt blant hydroksylgrupper, -OR 7-grupper hvori R fe7nybelgtyrr upepn e, (C-Nl-R C8 R ,9 )a-glrkyuplgpre uhpvpeor, i -(R C8o~Cog 7)R cy9ksloom alkkyan l veælrlee r l<e>i<n>ke eller forskjellige hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en arylgruppe eller en lavere acylgruppe, og kan sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danne en 5- eller 6-leddet ring, -COOR"1"^-gruppe hvori R"^ betyr et hydrogenatom, et alkalimetallatom, eksempelvis Na eller K,

8 9 8 9

eller en lavere alkylgruppe, -CONR R hvori R og R har overnevnte betydning, lavere alkylsulfonyl og arylsulfonyl-

grupper, cyanogrupper og fenylgrupper som kan være substituert med en eller to substituenter som kan være like eller forskjellig valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, metylendioksy, fenoksy, halogen, dimetylamonometyl, trifluormetyl, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfonamid, amino, mono- lavere alkyl, amino di-lavere alkyl aminogrupper, aromatiske og ikke-aromatiske hetero-cykliske grupper med 5 til 8 ringledd og en eller to heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen og eventuelt har lavere alkylsubstituent og et ringnitrogenatom, f.eks. furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, pyridyl, dihydropyranyl, pyrrolidinyl, N-lavere alkyl, pyrrolidinyl og piperidyl-substituent.

En fenylgruppe forskjellig fra fenylgruppen A (som er definert ovenfor) kan være usubstituert eller substituert som angitt ovenfor.for fenylsubstituentene av alifatiske og acylgrupper.

I foreliggende beskrivelse benyttes "lavere" for å angi en gruppe som har opptil 4 karbonatomer. Uttrykket "halogen" omfatter klor, brom, jod og fluor. Uttrykket "aryl" hvis intet annet er angitt betyr aromater med 6 til 12 karbon-

atomer som fenyl, naftyl, bisfenylyl, spesielt fenyl,

aralkyl betyr aralkyl med 7 til 13 C-atomer som benzyl,

fenetyl.

Det er klart for fagfolk den kombinasjon av substituenter

som er ikke er forenlige av steriske grunner eller på grunn av potensiellemellomreaksjoner blir ikke valgt. Fagfolk vil også benytte sine normale kunnskaper i antall substituenter som velges.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, som omfatter

a) omsetning av et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel II

hvori L"'" betyr et halogenatom, en alkoksy eller aryloksy-gruppe, en alkyltio eller sryltio-gruppe eller alkylsulfonyl eller arylsulfonyl-gruppe, p og R 4 har overnevnte betydning og R 3 har samme betydning som angitt ovenfor for R 3, unntatt

3a

at R a, . ikke kan bety et hydrogenatom

med en forbindelse med den generelle formel III

hvori A,'X, m og n har den for formel I angitte betydning, eller b) omsetning av et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel IV hvori L 1 og L 2 som kan være like eller forskjellige hver betyr et halogenatom, en alkoksy eller aryloksy-gruppe, en alkyltio eller aryltio-gruppe eller en alkylsulfonyl eller arylsulfonyl-gruppe og p og R 3clhar overnevnte betydning, med en forbindelse med formel III som angitt ovenfor og omsetning av den resulterende forbindelse med formel V

med en aminoforbindelse HNR^ R^ hvori R<5>og R^ har den for

j- g a a a a

R og R under formel I angitte betydning og i tillegg hver eller begge R^ a ogi.R^ akan bety trialkylsilyl-gruppe, f.eks. en - (CH-j) ^Si-g-ruppe, eller

c) omsetning av et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel II som angitt ovenfor med et aminotiol med formel

VI

hvori Xabetyr -0- eller -S- og m har den under formel I angitte betydning og omsetning av den resulterende forbindelse med formel VII 3 4 hvori R a, R , p og m har den ovenfor angitte betydning med en forbindelse med den generelle formel VIII hvori A har den under formel I angitte betydning, n"^ betyr 1 og L<3>er en egnet avspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe eller en sulfonatester, og hvis ønskelig, utførelse av en eller flere av de følgende reaksjoner i hvilken som helst ønsket rekkefølge: 3

(i) overføring av gruppen R til et hydrogenatom,

3a 4

(ii) overføring av gruppen R og/eller en gruppe R til

3 4

en annen gruppe R og/eller R , respektivt,

(iii) overføring av et syreaddisjonssalt med formel I til den tilsvarende fri base eller overføring av en fri

base til et syreaddisjonssalt,

(iv) oksydering av en forbindelse med formel I hvori p betyr 1 for å gi den tilsvarende forbindelse hvori p betyr 2.

I tillegg til å være substituent til sluttproduktet kan R<3>og virke som én beskyttelsesgruppe i overnevnte kjemiske overføringer og kan til slutt fjernes f.eks. ved hydrogeno-lyse eller ved sur eller basisk katalysert hydrolyse for å tilveiebringe en forbindelse med den generelle formel I hvori tiatriazinringen har et hydrogensubstituent. Be-skyttelsesgrupper som kommer innenfor definisjonen av R<3>angitt i formel I er t-butyl lavere alkylkarbonat, benzyl og benzoyl-grupper eksempelvis.

Oksydasjon kan utføres ved en kjent metode, f.eks. som angitt nedenfor. Overføringer av substituenter kan også ut-føres ved kjente metoder, f.eks. hydrolyse av en cyangruppe til en syre eller amid.

Forbindelsene II og III omsettes vanligvis ved oppløsnings- eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, DMF eller DMSO ved en temperatur . innen området fra eksempelvis 0 til 100°C, vanligvis fra 0 til 60°C. Forbindelsen med formel III skal omsettes i form av fri base. Hvis den er til å begynne med til stede i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. som hydroklorid eller hydrobromid, skal denne overføres til den fri base under eller fortrinnsvis etter omsetning med forbindelse II. Over-føring utføres med en base, eksempelvis trietylamin, .natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd.

Forbindelse IV omsettes med forbindelse III under betingelser tilsvarende de omtalt ovenfor, unntatt at generelt lavere reaksjonstemperaturer foretrekkes for at de avspaltbare

1 2

grupper L og L kan skiftes selektivt.

ReaksjJ onen av forbindelse V med en aminoforbindelse HNR5 a R6a utføres vanligvis i et alkoholisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0 til 60°C. I alle tilfeller er reaksjonen hurtigere når p = 2 enn når p = 1.

En forbindelse med formel I kan overføres i dets salt på

vanlig måte ved omsetning med en syre. Eksempler på fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter er de med hydrobrom, hydroklor, svovel, eddik, malon, malein, fumar, succin, sitron, tartar og isetionsyrer.

En forbindelse med formel I i form av et syreaddisjonssalt

kan overføres i den fri base ved omsetning med en base på vanlig måte.

Flere av forbindelsene representert med den generelle

formel III er i og. for seg kjent, f.eks. britisk patent 2.001.624, US-patenter 3*950.333 og 4.128.658 og belgiske patenter 867.106 og 875.846.

Få eksempler av de nødvendige tiatriazin-mellomprodukter

med de generelle formler II, IV og VI er åpenbart i den kjemiske litteratur, se sksempelvis tyske patenter 2.026.625 og 2 .943 .703, US-patent 4 .013 .447 , Heterocycles 12_, 1199

(1979), og Chem. Ber. 109_ 2107 (1976).

Imidlertid, mange av de spesielle mellomprodukter som er nødvendig for foreliggende oppfinnelse er ikke tidligere omtalt og omfattes av oppfinnelsen.

Noen tiatriaziner med den generelle formel II kan fremstilles som vist i skjema I.

R<1>"<1>" betyr en alkyl, dialkylamino, acylamino, nitro, halogen, aryl, nitril, alkoksy, aryloksy eller acyloksy-gruppe: og x betyr 1 eller 2. Fortrinnsvis er en gruppe R^^ til stede, ortho eller fortrinnsvis paraplassert til -OCN-gruppen.

Sulfamid IX kan omsettes med et arylcyanat med formel X i nærvær av en base, eksempelvis en Na-jCO^ ifølge fremgangsmåten omtalt i tysk patent 2.026.625 for å gi et tiatriazin med formel XI. Denne forbindelse kan alkyleres med nitrogenatom i 4-stilling, idet det benyttes et alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid eller alkylsulfat, eksempelvis metyljodid, benzylbromid eller dimetylsulfat.

Alkyleringen av 4-amino gruppe kan utføres på kjent måte, eksempelvis i nærvær av en base, eksempelvis natriummetoksyd eller diisopropyletylamin i et oppløsningsmiddel, eksempelvis metanol eller acetonitril og vanligvis ved en temperatur innen området_på 20 til 100°C.

Visse tiatriaziner med den generelle formel IV kan fremstilles som vist i skjema II eller skjema III.

I skjema II omsettes et arylcyanat med formel X hvori R''""'"

og x har overnevnte betydning med et substituert bis-trialkyl-silylamin med formel XIII hvori R 3 har overnevnte betydning

cl

for å gi en forbindelse med formel XIV. Trialkylgruppen er fortrinnsvis en trimetylgruppe. Denne reaksjon kan utføres som angitt i Chem. Ber. 101 3185 (1968). Cyklisering av forbindelse XIV for å gi tiatriazin med formel XV kan utføres ved omsetning av forbindelse XIV med tionylklorid, tionyl-anilin eller tionyldimidazol. En forbindelse XV kan benyttes direkte i en kondensasjonsreaksjon med en forbindelse med formel III for å gi en forbindelse med formel I eller kan først oksydere., tilsvarende 1,1-dioksyd XVI, idet det benyttes et oksydasjonsmiddel, f.eks. en persyre, eksempelvis m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, et alkylhydroperoksyd, f.eks. t-butylhydroperoksyd eller permanganat, f.eks. kaliumpermanga-nat.

Sulfonyldiisocyanat XVII kan omsettes med et primært amin med formel XVIII hvori R 3definert som ovenfor ifølge DE-OS 2.337.867 for å gi tiatriazin med formel XIX. Overføring av denne forbindelse til tiatriazin XX med avspaltbare grupper L 1 og L 2 ved 3 og 5-stilling (dvs. en forbindelse med formel IV, hvori p = 2) kan utføres med mange metoder f.eks. ved behandling med PC1K eller C0C1„/DMF i et oppløsningsmiddel,

1 2 eksempelvis P0C13, CC14 eller C1CH2CH2C1 for å gi L = L = Cl eller ved behandling med fosforpentasulfid eller p-metoksy-fenyltionofosfinsulfiddimer med etterfølgende alkylering for 1 2

a gi L = L = alkyltio.

Det er klart for fagfolk at det er mulig å overføre et tiatriazin-mellomprodukt med formel IV til et tiatriazin-mellom-produkt med formel II ved f.eks. omsetning med et primært eller

5 6

sekundært amin NHR R

a a.

Visse tiatriaziner med den generelle formel II kan fremstilles som vist i skjema IV.

3 4 1

Overnevnte reaksjonsskjema har R og R og L overnevnte be-

12

tydning og R betyr en alkylgruppe, eksempelvis en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, spesielt en metylgruppe, en arylgruppe, spesielt en fenylgruppe, eller en aralkylgruppe, spes-12 ielt en benzylgruppe. I forbindelse XXVI kan de to grupper R

12

være like eller forskjellige. I forbindelse XXI betyr R eksempelvis en metylgruppe og i forbindelse XXVI eksempelvis er en av de to grupper R<12>en metylgruppe og den andre en fenylgruppe eller begge er metylgrupper eller begge er fenylgrupper.

Acylaminosulfonylkloridet med formel XXVII er kjent, se eksempelvis R. Grat, tyske patenter 931.225 og 931. 467. Ditio-iminokarbonatet med formel XXVI er også kjent, se f.eks. Z.Chem. 8_, 459 - 460 (1968). (Uttrykket "kjent" benyttes her for å bety virkelig bruk av fagfolk eller omtalt i fag-litteraturen. )

Et N-substituert isotiurinstoff XXI kan omsettes med et acyl-aminosulf onylklorid XXVII i nærvær av en base, eksempelvis trietylamin eller diisopropyletylamin i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, eksempelvis diklormetan, tetrahydrofuran eller acetonitril, vanligvis ved en temperatur innen området fra -20 til +30°C for å gi hovedmellomproduktet med formel XXV (reaksjon i).

En forbindelse med formel XXV kan også fremstilles fra et isotiourinstoff XXI på annen måte (reaksjoner ii og iii).

Først omsettes isotiourinstoffet XXI med en karboksylsyre-klorid XXII i nærvær av en base, eksempelvis trietylamin eller diisopropyletylamin i et aprotisk oppløsningsmiddel, eksempelvis diklormetan, tetrahydrofuran eller acetonitril, vanligvis ved en temperatur innen området fra -50 til 0°C

for å gi en blanding av isomere hvorav den dominerende forbindelse XXIII kan adskilles ved vanlige midler, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi.

Forbindelse XXIII omsettes deretter med aminosulfonylklorid XXIV under analoge betingelser til dem omtalt ovenfor for reaksjon (i). Migrering av acylgruppene resulterer i dann-else av forbindelsen med formel XXV.

Forbindelse XXV kan fremstilles på en tredje måte (reaksjoner

iv og v) som omfatter reaksjon av et ditioiminokarbonat XXVI med et acylaminosulfonylklorid XXVII under betingelser analoge til de omtalt ovenfor for reaksjon (i) og deretter erstatte

12

en -SR -gruppe fra den resulterende forbindelse XXVIII med primær amin med formel XXIX.

Oppvarming av en forbindelse med formel XXV i et aprotisk oppløsningsmiddel, eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, toluen, xylen eller etylenglykoldimetyleter, vanligvis ved en temperatur innen området fra 80 til 160°C, gir et tiatriazin med formel

XXX.

12

I noen forbindelser med formelXXX er gruppen R S- en egnet avspaltbar gruppe L , dvs, slike forbindelser faller innen den generelle formel II, men i andre forbindelser med formel XXX er det nødvendig eller foretrukket å overføre en gruppe

12 1

R S- til en avspaltbar gruppe L som er mer lett erstattet

av en nukleofil. Slik overføring kan utføres ved kjente metoder eksempelvis ved å oksydere sulfidgruppen R 12S-

til den tilsvarende sulfoksydgruppe, idet det benyttes eksempelvis en persyre, eksempelvis m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd eller et periodat, perborat eller permanganatsalt eller ved å erstatte sulfidgruppen R 12S- med et halogenatom, eksempelvis ved å behandle forbindelse XXX med overskytende klor i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis kloroform, tetrahydrofuran eller etylacetat, vanligvis ved en temperatur innen området fra 20 til 100°C og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. sinkklorid.

Det er klart for fagfolk at forbindelse med den generelle

formel I kan foreligge som en eller flere tautomere isomerer,

3 4 spesielt de strukturer hvor R betyr et hydrogenatom og R betyr en gruppe -NR 5 R 6 hvori R 5 eller R betyr et hydrogenatom, eksempelvis som vist nedenfor:

Denne teutomerisme kan- også opptre når tiatriazinringen er substituert med karboksubstituenter:

Alle mulige tautomere former av formel I omfattes av oppfinnelsen.

Det er også klart at når p betyr 1 kan svovel-oksygen bindingen i formel I eksistere i to stereoisomere konfig-urasjoner: R og S. Alle stereoisomere av formel I omfattes også av oppfinnelsen.

En hver henvisning til en forbindelse med formel I inkluderer alle mulige tautomere og stereoisomere former av denne forbindelse. Alle mulige tautomere og stereoisomere former av en hvilken som helst annen forbindelse nevnt i foreliggende beskrivelse er på samme måte innbefattet innen den generelle referanse til den forbindelsen.

Som angitt ovenfor har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen histamin H-2 antagonistisk virkning. Histamin H-2antagonister har vist seg å inhibere magesyresekresjon flere prøvedyr og på menneske. Disse forbindelser er også

i stand til å blokkere syresekresjonen stimulert av hekso-gent administrert histamin eller pentagastrin, se Brimble-combe et al., J. Int. Med. Res. 3_/ 86 (1975).

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ble undersøkt på antisekretorisk aktivitet i perfusert rottemage. Metoden til Gosh and Schild, Brit. J. Pharmacol..13, 54 (1958) som modifisert av Lawrence and Smith, Europ. J. Pharmacol. 25, 389 (1974) ble benyttet for å preparere prøvedyrene og syre-sekresjon ble stimulert ved infusering av enten histamin eller pentagastrin i en konstant hastighet.

Etter at sekresjonplatået ble nådd ble prøveforbindelsen administrert i. v., mengden av forbindelse som er nødvendig for å inhibere den stimulerte sekresjon 50% ble bestemt.

ID5Q-verdiene for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i følgende tabell. To til fire rotter ble benyttet for hver bestemmelse.

Følgelig tilveiebringes ifølge oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med den generelle formel I eller et fysiologisk tålbart salt derav som aktivt stoff i blanding eller sammen med en farmasøytisk egnet bærer. Preparatet kan være i en form egnet for enteral eller parenteral administrering, f.eks. for oral eller intravenøs administrering. Preparatet kan være i enhets- doseform, eksempelvis som tabletter eller kapsler eller i enhets- eller multidose ampuller eller vialer. Fra 0,1 til 10 mg av det aktive stoff kan administreres pr. kg legems-

vekt.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

t

Eksempel A

(1) 3-N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl]-amino- 4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 4-metyl-3-(4-metylfenoksy)-5-amino-1,2,4-6-tiatriazin-l,1-dioksyd (100 mg) i 5 mg metanol ble det satt en oppløsning av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (90 mg) i 10 ml etanol. Den resulterende oppløsning ble holdt ved _værelsetemperatur i 16 timer og deretter til-bakeløpskokt i 4 timer. Oppløsningen ble fordampet under

v vakuum og residuet kromatografert på silicagel, eluert medVjen kloroform/metanol/30 % vandig ammoniakkblanding for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (45 mg). n£ •H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6 2,62 (2 H,t), 3,20 (3 H,S), 3,34 (2H,t), 3,61 (2 H, S), 6,54 (1 H, S). 6,81 (4 H, br), 7,44

(1 H, br), 7,60 (1 H, br).

Under analoge betingelser ble følgende forbindelser frem-

stilt:

(2) 3-N-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl]-amino- 4- etyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd smeltepunkt 136 - 136°C

'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6 1,13 (3 H, t), 2,67 (2 H, t),

3,39 (2 H, M), 3,61 (2 H, S), 3,77 (2 H, q), 6,57 (1 H, S),

6.87 (5 H, brS, ex), 7,40 (2 H, brS, ex), 7,64 (1 H, t, ex).

(3) 3-N-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl]amino-4-( 4- nitrobenzyl)- 5- amino- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd Smeltepunkt 160 - 162°C

•H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6 2,50 (2 H, t), 3,37 (2 H, t),

3,54 (2 H, S), 5,21 (2 H, S), 6,50 (1 H, S), 6,84 (6 J, brM), 7,45 og 8,24 (4 H, ABq), 7,46 (1 H, t, ex), 7,89 (1 H, t, ex).

Tiatriazinene som er nødvendig som utgangsmateriale i eksempel A fremstilles ved følgende metode:

Eksempel B

(4) 3-(4-metylfenoksy)-4-metyl-5-amino-l,2,4-6-tiatriazin- 1, 1- dioksyd

En suspensjon av 5-amino-3-(4-metylfenoksy) 4 H-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd (508 mg) i 10 ml metanol ble satt til en omrørt oppløsning av natrium (46 mg) i 20 ml metanol og blandingen rystet i 15 minutter. Den resulterende opp-løsning ble fordampet til tørrhet og saltresiduet suspendert i acetonitril (25 ml). Metyliodid ble deretter tilsatt til den omrørte suspensjon og blandingen tilbakeløp kokt i 3 timer før fordampning til tørrhet under vakuum. Det faste residu ble tatt opp i vann og ekstrahert en gang med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket og fordampet til et skum som ble ytterligere renset ved kromatografi på silicagel under eluering med kloroform/metanol for å gi tittelforbindelsen (120 mg), smeltepunkt 279 278 - 280°C.

'H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6 2,18 (3 H, S), 3,27 (3 H, S),

7,05 (4 H, ABq), 7,60 (2 H, br).

Idet det benyttes analoge reaksjonsbetingelser ble følgende forbindelse fremstilt: (5) 3-(4-metylfenoksy)-4-etyl-5-amino-1,2,4-6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

smeltepunkt 292 - 295°C.

'H n.m.r (250 MHz) DMSO 5 1,29 (t, 3 H), 2,33 (S, 3 H),

4,01 (q, 2 H), 7,15 og 7,27 (ABq, 4 H), 7,88 (br.S, ex, 2 H).

(6) 3-(4-metylfenoksy)-4-(4-nitrobenzyl)-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin- 1, 1- dioksyd

smeltepunkt 303 - 307°C

'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6 2,30 (3 H, S), 5,42 (2 H, S),

5,98 og 7,23 (4 H AB=) , 7,57 og 8,31 (4 H, ABq), 8.-21

(2H, br.S. ex).

Eksempel C

(7) 3,5-bis-(4-metylfenoksy)-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1- oksyd

Til nyfremstilt 4-metylfenylcyanat (13, 3 g) ble det satt bis(trimetylsilyl)metylamin (8,7g) ved væreIsetemperatur i en inert atmosfære. Den resulterende blanding ble holdt ved denne temperatur i 70 timer i en lukket kolbe. Den således oppnådde gule olje ble dekantert fra en liten mengde hvitt faststoff og oppløst i diklormetan (25 ml), avkjølt til

-5°C og omrørt mens tionylklorid (2,0 ml) ble tilsatt dråpe-

vis i løpet av 2 0 min., idet temperaturen ikke oversteg 10°C. Oppløsningen ble deretter omrørt i 1 time ved 10°C.

Isvann (10 ml) ble forsiktig tilsatt og lagene adskilt, den organiske fase vasket med vann (10 ml), tørket over (mgSO^) og fordampet for å -gi en olje. Triturering med eter gir 4-metyl-3,5-di-4'-metylfenoksy-1,2,4,6-tiatriazin-l-oksyd som hvitt faststoff 3,82 g. Krystallisering fra etanol ga eh analytisk ren prøve som nåler med smeltepunkt 231 - 233°C.

ymax (CHC130) 1670 (s), 1396 (s), 1368 (s), 1172(m), 1105(m) cm"<1>

<L>H n.m.r. (60 MHz) CHC13, 6 2,31 (6 H, s), 3,62 (3 H, s),

7,00 (8 H, ABq)

Eksempel D

(8) 3,5-bis-(4-metylfenoksy)-4-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

Til en omrørt oppløsning av 4-metyl-3,5-di-4<1->metylfenoksy-1,2,4,6-tiatriazin-l-oksyd (5,0 g) i kloroform (20 ml) ved værelsetemperatur ble det satt en oppløsning av m-klorperbenzosyre (3,5 g) i kloroform (10 ml) i løpet av 1-2 minutter.

Den eksoterme reaksjon oppvarmer blandingen til tilbakeløp

etter få minutter (avkjøling kan være nødvendig) og det faller ut et hvitt faststoff. Etter oppvarming ved tilbake-

løp ytterligere 5 minutter ble det faste stoff filtrert fra og vasket med litt kald kloroform for å gi tittelforbindelsen 4,4 g, smeltepunkt 288 - 289°C.

Y™ ITiclX 1690(s), 1673(s), 1380(m), 1160(m), 831(m), 823(m) cm<-1>

^ n.m.r. (60MHz) 6 2, 25 (6 H, S), 3,54 (3 H, S), 7,08 (8 H, ABq).

Eksempel E

(9) 3-N-[2-[2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4-metyl- 5-( 4- metylfenoksy)- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

Til en omrørt oppløsning av 4-metyl-3,5-di-4'-metylfenoksy-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd (4,4 g) i acetonitril (25 ml)

ble det satt 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol (2,8 g) som en oppløsning i etanol (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved værelsetemperatur i 6 timer, fordampet til tørrhet og kromatografert på silicagel. Eluering med en

kloroform/metanol/3 0 % vandig ammoniakkblanding ga titte1-forbindelsen som et fast stoff (4,4 g) med smeltepunkt 194 - 196°C.

<1>H n.m.r (250 MHz) DMSO 6 2,33 (3 H, S), 2,67 (2 H, t), 3,43 (5 H, m), 3,67 (2 H, S), 6,71 (1 H, S), 7,15 - 7,29

(8 H, m inc 4 H, ex), 8,18 (1 H, t, ex).

Idet det anvendes analoge betingelser fremstilles følgende forbindelser: (10) 3-N-[2-[(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio]etyl]amino-4-metyl-5- (4-metylf enolcsy) -1,2,4 ,6-tiatriazin-l, 1-dioksyd

<1>H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6 2,20 (3 H, S), 2,32 (3 H, S) , 2,70 (2 H, t), 3,35 (2 H, t), 3,50 (3 H, S), 3,78 (2 H, S), 7,25 (4 H, ABq), 8,01 (1 H, S).

(11) 3-N-[2-[(5-dimetylaminometyl-2-furanyl)metyltio]-etyl]amino-4-metyl-5-(4-metylfenoksy)-1,2,4,6-tiatriazin- l , 1- dioksyd

<1>H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6 2,20 (6 H, S), 2,30 (3 H, S), 2,70 (2 H, t), 3,35 (2 H, t), 3,48 (3 H, S), 3,50 (2 H, S), 3,80 (2 H, S), 6,20 (2 H, m), 7,25 (4 H, ABq).

(12) 3-N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-4-metyl-5-(4-metylfenoksy)-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd

'H n.m.r. (60 MHz).DMSO 6 1,55 (bred, 6 H), 2,00 (m, 2 H), 2,30 (m, 6 H) , 2,32 (S, 3 H), 3,20 (S, 3 H), 3,50 (S, 2 H), 4,00 (t, 2 H). 7,10 (m, 8 H).

(13) 3-N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4- mety1- 5-( 4- metylfenoksy)- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l- oksyd smeltepunkt 96 - 98°C

<*>H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6 2,32 (3 H, S), 2,69 (2 H, m),

3,44 (3 H, S), 3,46 (2 H, m), 3,64 (2 H, S). 6.57 (1 H, S), 6,93 (4, brS, ex), 7,10 og 7,24 (4 H, ABq), 7,78 (1 H, t,ex).

Eksempel F

(14) 3-N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

Ammoniakkgass (vannfri) ble boblet inn i en oppløsning av

E (9) (4,2 g) i etanol/acetonitril ( 1 : 1, 50 ml) i løpet

av 10 minutter ved værelsetemperatur. Den resulterende opp-løsning ble holdt ved denne temperatur.*.i 2 4 timer og deretter

.inndampet til "tørrhet.

Kromatografi av råproduktet på silicagel og eluering med

en kloroform/metanol/3 0 % vandig ammoniakkblanding ga 2,9 g av tittelforbindelsen.

Dette materiale ble oppløst i metanol under oppvarming og vannfri hydrogenbromid ble boblet gjennom den isavkjølte oppløsning i 5 minutter. Nitrogen ble deretter ført igjenn-om den isavkjølte oppløsning og hydrobromidsaltet krystallisert ut. 2,27 g, smeltepunkt_24 8 - 250°C.

272 nm. E 10.000

max

<Y>m,v(nujol) 3450 -/ 2500 (B) ,. 1655 (m) , 1605 (m) , 1375 (m) ,

1135(m) cm

'H n.m.r. (60 MHz) D20 & 2,70 (2 H, t), 3,27 (3 H, S) , 3,37

(2 H, t), 3,73 (2,H, S), 6,98 (1 H, S).

Idet det ble benyttet analoge reaksjonsbetingelser ble følgende forbindelser fremstilt: (15) 3-N-[2-[(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio]etyl]amini-4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- oksyd

•H n.m.r. (60 MHz)DMSO 5 2,14 (3 H, S), 2,60 (2 H, t),

3,18 (3 H, S), 3,33 (2 H, t), 3,64 (2 H, S), 6,08 (1 H, br), 7,18 (1 H, br), 7,54 (1 H, S).

(16) 3-N-[3-[3-(dimetylaminometyl)fenoksyjpropyl]amino-4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

<X>H n.m.r. (60 MHz) DMSO 1,98 (2 H, m), 2,13 (6 H, S),

3,30 (2 H, m), 3,33 (2 H, S), 4,04 (2 H, t), 6,9 (4 H, m).

(17) 3-N-[2-[(5-dimetylaminometyl-2-furanyl)metyltio]etyl]-amino- 4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

<1>H n.m.r. (60 MHz) DMSO 2,18 (6 H, S), 2,68 (2 H, t),

3,25 (3 H, S), 3,35 ( 2 H, t), 3,52 (2 H, S), 3,78 (2 H, S), 6,10 (2 H, m).

(18) 3-N-[3-[3-(piperidinyImetyl)fenoksyJpropylJamino-4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

■""H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6 1,43 (bred, 6 H) , 1,95 (m, 2 H) , 2,30 (m, 6 H), 3,20 (S, 3 H), 3,40 (S, 2 H), 3,95 (t, 2 H) , 6,85 (m, 4 H).

Eksempel G

Idet det benyttes det egnede primære eller sekundære amin istedenfor ammoniakk anvendt i eksempel F ble de nedenfor oppførte forbindelser fremstilt.

(19) Rc= H, R, = CH0, smeltepunkt 135 - 137°C

<1>H n.m.r. (250 MHz) DMSO <5 2,62 (2 H, t), 2,70 (3 H, S),

3,19 (3 H, S), 3,38 (2 H, t), 3,61 (2 H, S), 6,56 (1 H, S), 6,83 (4 H, br), 7,49 ( 1 H, br), 7,61 (1 H, br).

(20) Rc= H, R, = CH_CH0, smeltepunkt 127 - 129°C.

<1>H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6 1,12 (3 H, t), 2,62 (2 H, t),

3,19 (2 H, q), 3,20 ( 3 H, S), 3,34 (2 H, t), 3,61 (2 H, S), 6,54 (1 H, S), 6,81 (4 H, br), 7,44 (1 H, br), 7,60 (1 H, br).

(21) R5= H, Rg = (CH2)CH3, smeltepunkt 202 - 203°C

'H n.m.r. (6rms = 0) (250 MHz) (triplet, 3H), 1,51 (sekstet, 2H), 2,61 (triplet, 2H) , 3,10 kvartet, 2 H), 3,20 (singlet, 3 H), 3,40 (triplet, 2 H), 3,60 (singlet, 2 H), 5,55 (singlet, 1 H), 5,83 (bred singlet, 4 H, ex), 7,46 (triplet, 1 H, ex), 7,62 (triplet, 1 H, ex).

(22) Rc= H, R, = (CH_)CH_, smeltepunkt 96 - 98°C.

b b2.3

'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 0,85 (multiplet, 3 H), 1,28 (multiplet, 2H), 1,46 (multiplet, 2 H), 2,60 (triplet, 2 H), 3,14 (multiplet, 2 H) , 3,19 (singlet, 3 H), 3,34 (triplet, 2H) ,

3.60 (singlet, 2 H),6,54 (singlet, 1 H), 6,83 (bred singlet,

4 H, ex), 7,46 (veldig bred singlet, 2 H,ex).

(23) R5= H, Rg = (CH2)4CH3, smeltepunkt 124 - 125°C.

'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 0,87 (triplet, 3 H), 1,28 (multiplet, 4 H), 1,51 (pentet, 2 H), 2,61 (triplet, 2 H),

3,13 (multiplet, 2 H), 3,21 (singlet, 3 H), 3,36 (triplet, 2 H), 3,64 (singlet, 2 H), 6,69 (singlet, 1 H), 7,13 (bred singlet,

4 H,ex), 7,48 (triplet, 1 H,ex), 7,67 (triplet, 1 H,ex).

(24) R5= CH3, Rg = CH3, smeltepunkt 120 - 122°C

'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 2,66 (triplet, 2 H), 2,88 (singlet, 6 H), 3,33 (singlet, 3 H), 3,38 (triplet, 2 H),

3,66 (singlet, 2 H), 6,62 (singlet, 1 H), 6,94 (bred singlet,

4 H,ex), 7,84 (triplet, 1 H,ex).

(25) R5= H, Rg = CH(CH3)2, smeltepunkt 139 - 141°C

•H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 1,16 (doublet, 6 H), 2,62 (triplet, 2 H), 3,21 (singlet, 3 H), 3,36 (triplet, 2 H),

3.61 (singlet, 2 H), 3,90 (multiplet, 1 H), 6,56 (singlet, 1 H), 6,83 (bred singlet, 4 H,ex), 7,14 (singlet, 1 H,ex), 7,60

(bred singlet, 1 H,ex) ,

(26) R5= H, Rg = CH2XH=CH2, smeltepunkt 204 -: 205°C

'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 2,67 (triplet, 2 H), 3,26 (singlet, 3 H), 3,38 (triplet, 2 H), 3,65 (singlet, 2 H),

3,82 (doublets av triplets, 2 H), 5,19 (kvartet av kvartets,

2 H), 5,90 multiplet, 1 H), 6,60 (singlet, 1 H), 6,86 (bred singlet, 4 H,ex), 7,70 (singlet, lH,ex).

(27) R5= H, Rg = CH2C = CH, smeltepunkt 210 - 212°C

•H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 2,63 (triplet, 2 H), 3,21 (singlet, 3 H), 3,23 (triplet, 1 H), 3,36 (triplet, 2 H), 3,62 (singlet, 2 H)", 3,97 (doublet, 2 H) , 6,58 (singlet, 1 H) , 6,87 (bred singlet, 4 H,ex), 7,72 (triplet, 1 H,ex), 7,78 (triplet, 1 H,ex).

(28) R5= H, Rg = CH2CH2OCH3, smeltepunkt 113 - 115°C

'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 2,60 (triplet, 2 H), 3,18 (singlet, 3 H), 3,25 (singlet, 3 H), 3,36 (kvartet, 4 H), 3,46 (triplet, 2 H), 3,60 (singlet, 2 H), 6,54 (singlet, 1 H), 6,82 (bred singlet, 4 H,ex), 7,55 (singlet, 1 H,ex), 7,65 (singlet, 1 H,ex).

smeltepunkt 13 9 - 143°C 'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 0,55 (multiplet, 2 H), 0,71 (multiplet 2, H), 2,62 (triplet, 3 H), 3,16 (singlet, 3 H), 3,34 (triplet, 2 H), 3,61 (singlet, 2 H), 6.56 (singlet, 1 H), 5,83 (bred singlet, 4 H, ex), 7,53 (singlet 1 H,ex), 7,63 (triplet, 1 H,ex). smeltepunkt 136 - 138°V 'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 1,28 (triplet, 4 H), 1,69 (multiplet, 6 H), 2,63 (triplet, 2 H), 3,21 (singlet, 3 H), 3.36 (triplet, 2 H), 3,60 (multiplet, 1 H), 3,62 (singlet, 2 H), 6,57 (singlet, 1 H), 6,85 (bred singlet, 4 H,ex), 7,14 (singlet, 1 H,ex), 7,66 8 v. bred singlet, 1 H,ex).

(31) R5, Rg = -CH2CH2CH2XH2CH2-, smeltepunkt 220 - 222°C

'H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 1,58 (singlet, 6 H), 2,63 (triplet, 2 H), 3,20 (singlet, 4 H) , 3,28 (singlet, 3 H), 3.37 (triplet, 2 H), 3,62 (singlet, 2 H), 6,55 (singlet, 1 H), 6,83 (bred singlet, 4 H,ex), 7,80 (bred singlet, 1 H,ex).

smeltepunkt 112 - 114°C •H n.m.r. ( rms=0) (250 MHz) 2,62 (triplet, 2 H), 3,26 (singlet, 3 H), 3,34 (triplet, 2 H), 3,60 (singlet, 2 H),

4,40 (singlet, 2 H), 6,55 (singlet, 1 H), 6,84 (bred singlet,

4 H,ex), 7,31 (multiplet, 5 H), 7,70 (v. bred singlet, 1 H,ex), 8,06 (v.bred singlet, 1 H,ex).

(33) R5= H, Rg = CH2CH2OH,■smeltepunkt 209 - 211°C

2,64 (2H, t), 3,22 (3h' s), 3,28 (2H, t), 3,39 (2H, t),

3.56 (2H, t), 3,65 (2H, s), 4,82 (1H, br.s,ex), 6.60

(1H, s), 6,87 (4H, br,s,ex), 7,58 (2H, v.br.s,ex).

(34) R5= H, Rg = CH2XH2CH2OH, smeltepunkt 189 - 190°C

1,68 (2H, m), 2,62 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,28 (2H, t),

3,42 (2H, t),-3,46 (2H, t) , 3,62 (2H, s), 4,54 (1H, br,s,ex), 6.57 (1H, s), 6,84(4H, br,s, ex), 7,48 ;(2H, brm s,ex).

(35) R5= H, Rg = CH.(CH3)CH2CH3, smeltepunkt 134 - 136°C

0,87 (3H, t), 1,13 (3H, d), 1,53 (2H, m), 2,64 (2H, t)

3,24 (3H, s), 3,40 (2H, t), 3,63 (2H, s), 3,74 (1H, m),

6.58 (1H, s), 6,85 (4H, br,s,ex), 7,11 (1H, d,ex), 7,65

(1H, br.s,ex).

smeltepunkt 10 9 -111°C 2,61 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,61 (2H, s) 4,38 (2H, d), 6,34 og 6,42 (2H, m), 6,57 (1H, s), 6,84 (4H, br, s,ex), 7,60 (1H, br. s), 7,69 (1H, t,ex), 8.01 (1H, t,ex). smeltepunkt 100 - 102°C 1,42-2,00 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,38 (2H, t), 3,61 (2H, s), 3,63 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,00 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,84 (4H, br, s, ex), 7,50 (2H, v, br, s., ex). smeltepunkt 116 - 118°C 2,63 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,40 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,54 (2H, d), 6,57 (1H, s), 6,86 (4H, br,s,ex), 6,98 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,68 (1H, t, ex), 8,14 (1H, t,ex). smeltepunkt 111 - 112°C 2,62 (2H, t), 3,33 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,62 (2H, s), 4,48 (2H, br.s), 6,56 (1H, s), 6,84 (4H, br,s,ex), 7,28 (1H, m), 7,37 (1H, d), 7,75 (2H, m, (lH,ex)), 8,12 (1H, t,ex), 8,51 (1H, m)._ smeltepunkt 120 -122°C 1,52 (1H, m), 2,00 (3H, m), 2,63 (2H, t), 3,23 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,99 (1H, q), 4,72 (1H, br.m), 6,40 (1H, d), 6,77 (1H, s), 7,26 (4H, br.s,ex), 7,73 (2H,g,ex). smeltepunkt 105 -_.106°C 2,63 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,43 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,29 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,78 - 6,94 (7H, m (4H,ex)), 7,75 (1H, br.s,ex), 8,00 (1H, br.s,ex).

smeltepunkt .118 - 120°C

0,23 (2H, m), 0,43 (2H, m), 1,05 (1H, m), 2,62 (2H, t),

3,02 (2H, d), 3,22 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,61 (2H, s),

6,57 (1H, s), 6,86 (4H, br.s, ex), 7,70 (2H, v.br.s,ex).

(43) Rc= H, Rc= CHnCH-CH_N(CH_)„, smeltepunkt 199 - 200°C

DbZ Z Z 6 Z

1,66 (2H, m), 2,16 (6H, s), 2,28 (2H, t), 2,64 (2H, t)

3,31 (3H, s), 3,21 (2H, m, belagt), 3,40 (2H, t), 3,64

(2H, s), 3,57 (1H, s), 6,88 (4H, br.s, ex), 7,72 (2H, v.br.m.ex).

(44) R5= H, Rg = CH2CH2N(CH3)2, smeltepunkt 96 - 98°C

2,24 (6H, s), 2,50 (2H, delvis uklar av oppløsningsmiddel),

2,62 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,32 (4H, m), 3,61 (2H, s),

6.57 (1H, s), 6,84 (4H, br.s,ex), 7,44 (1H, br.s,ex), 7,70

(1H, t, ex).

(45) R5= H, Rg = CH2CH2NHCH3, smeltepunkt 157 - 159°C

1,60 (1H, v.br.s, ex), 2,27 (3H, s), 2,61 (4H, m), 3,20

(3H, s) 3,27 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,61 (2H, s), 6,57

(1H, s), 6,85 (4H, br.s,ex), 7,06 (1H, v.br.s,ex), 7,64

(1H, br.s,ex).

(46) R5= H, Rg = CH2CH2NH2, smeltepunkt 138 - 140°C

Spektrumløp i dg-DMS0 +5% D20

2.58 (2H, t), 2,67 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,21 (2H, t),

3,34 (2H, t), 3,58 (2H, s), 6,57 (1H, s).

smeltepunkt 218 - 22 4°C 1,91 (4H, br.s), 2,65 (2H, t), 3,11 (6H, m), 3,29 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,63 (2H, s), 6,63 (1H, s), 6,93 (4H, br.s,ex), 7,85 (2H, t, ex), smeltepunkt 198 - 200°C 1,45 (2H, br.s), 1,66 (4H, br.s), 2,62 (2H, t) , 2,90 (6H'/br. s) , 3,23 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,45 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,59 (1H, s), 6,94 (4H, br.s,ex), 7,78 (1H, br.s,ex), 7,82 (lH,t,ex).

smeltepunkt 10 8 - 110°C

1,02 (3H, t), 150 - 1,88 (4H, m), 2,14 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,62 (2H, t) , 2,76 (1H, m) , 3,00 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,3.6 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,85 (4H, br,s,ex), 7,36 (1H, v.br.s, ex), 7,64 (1H, br.s,ex).

(50)R5= H, Rg =(CH2)5CH3, smeltepunkt 89 - 90°C

'H.n.m.r. (250 MHz) DMSO 5, 0,87 (3H, m), 1,27 (6H, m),

1,50 (2H, m),-2,62 (2H, t), 3,14 (2H, t), 3,20 (3H, s),

3,36 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,86 (6H, bred s,ex).

smeltepunkt 79 - 81°C 'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6, 1,51 (4H, m), 1,67 (2H, m), 1,88, (2H, m), 2,63 (2H, t), 3,21 (3H, s), 3,32 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,98 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,86 (4H, bred s, ex), 7,19 (1H, m,ex), 7,65 (1H, bred s, ex). smeltepunkt 110-111°C 'H n.m.r. (250 MHz) DMSO , 0,96 (6H, t), 2,48 (4H, q), 2,52 (2H, t), 2,62 (2H, t), 3,19 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,85 (4H, bred s, ex), 7,39 (1H, bred s, ex), 7,63 (1H, bred s, ex). smeltepunkt skum. 'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 5, 1,21 (3H, t), 2,64 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,92 (2H, d), 4,13 (2H, kvartet), 6,74 (1H, s), 7,21 (bred s,ex), 7,82 (1H, t, ex), 8,08 (1H, t, ex) smeltepunkt 148 - 150°C. 'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6 2,64 (2H, t), 3,29 (3H, s), 3,37 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6-76 - 7,31 (8H, m, inc. 4H, ex), 7,71 (1H, bred s, ex), 7,87 (1H, bred s, ex). smeltepunkt 114 - 115°C 'H n.m.r. (250 MHz), DMSO <5, 2,63 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,40 (2H, m),-2,61 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,81 - 7m28 (8H, m inc. 4H ex), 7,68 (1H, bred s, ex), 8,0 2 (1H, bred s, ex). smeltepunkt 118 - 120°C 'H n.m.r (250 MHz), DMSO 5, 2,63 (2H, t), 3,25 (3H, s) 3,37 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,32 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,89 (2H, bred s, ex), 6,90 og 7,27 (4H, ABq), 7,7 (2H, bred s, ex), 8,01 (2H, bred s, ex). smeltepunkt 159 - 160°C 'mm.m.r. (250 MHz) , DMSO 6, 2,63 (2H, t) , 3,25 (3H, s) , 3,37 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,31 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,83 - 7,02 (7H, m inc. 4H, ex), 7,73 (1H, bred s, ex), 8,01 (1H, bred s, ex). smeltepunkt 129 - 130°C 'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 6, 2,30 (3H, s), 2,64 (2H, t) 3,27 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,84 (4H, bred s, ex), 7,06 - 2,27 (4H, m), 7,71 (1H, bred s' ex), 8,01 (1H, bred s, ex). smeltepunkt 140 - 141°C 'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 6, 2,30 (3H, s), 2,64 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,36 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,86 (4H, bred s, ex), 7,18 (4H, m), 7,69 (1H, bred s, ex), 7,91 (1H, bred s, ex). smeltepunkt 129 - 130°C 'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 6, 2,28 (3H, s), 2,64 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,35 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,83 (4H, bred s, ex), 7,08 - 7,24 (4H, ABq), 7,80 (2H, bred s, ex). smeltepunkt 127 - 128°C 'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 5, 2,63 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,38 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,86 (4H, bred s, ex), 7,13 - 7,42 (4H, m), 7,72 (1H, bred s, ex), 8,08 (1H, bred s, ex). smeltepunkt ■H n.m.r. (250 MHz), DMSO S, 2,64 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,49 (2H, d), 6,57 (1H, s), 6,83 (4H, bred s, ex), 7,58 - 7,71 (5H, m inc. 1H ex), 8,11 (1H, t, ex). smeltepunkt 228 - 230°C 'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 5, 2,63 (2H, t), 2,86 (6H, s), 3,23 (3H, s), 3,40 (2H, m) , 3,<*>61 (2H, s) , 4,26 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,69 og 7,17 (4H, ABq), 6,84 (4H bred s, ex), 7,66 (1H, bred s, ex), 7,90 (1H, bred s, ex).

smeltepunkt 214 - 215°C

'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 5, 2,63 (2H, t), 2,85 (2H, t),

3,16 (3H, s), 3,39 (4H, m), 3,62 (2H, s), 6,58 (1H, s),

6,86 (4H, bred s, ex), 7,27 (5H, m), 7,63 (2H, bred s, ex).

(65a) R5 = H, Rg = C=N

'H n.m.r. (250 MHz), DMSO 6, 2,64 (2H, t), 3,24 (3H, s),

3,34 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,57 (1H, bred s, ex), 6,82 (4H, bred s, ex), 7,94 (1H, bred s, ex).

smeltepunkt 216, 218°C

"""H n.m.r. (250 MHz), D20 6, 2,72 (2H, t) , 2,95 (2H, t) 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,72 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,11 (1H, s), 8,16 (1H, s).

(66) 3N-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-4-metyl-5-(2-dimetylamino-etyl)amino-1,2,4,6,tiatriazin- 1, 1- dioksyd

<1>H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6, 1,45 (m, 6H), 2,07 (m. 2H),

2,14 (2, 6H), 2,34 (s, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,24 (S, 3H),

3,28 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 6.85 (m, 4H),

7.21 (t, 1H).

Eksempel H

(6 7) 3-N[2-[2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4- metyl- 5- metylamino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l- oksyd

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåte analogt

til de som er angitt i eksemplene C, E og F med utelatelse av oksydasjonstrinnet i eksempel D, smeltepunkt 9 8 - 101°C.

'H n.m.r. (60MHz) DMSO 6 2,55 (2H, t), 2,60 (3H, d), 3,12

(3H, s), 3,35 (2H, t), 3,56 (2H, s), 6,50 (1H, s),

Ved denne fremgangsmåte ble det også fremstilt:

(68) 3-N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4- metyl- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l- oksyd smeltepunkt 171 - 173°C

'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6, 2,64 (2H, m), 3,19 (3H, s),

3,38 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,98 (6H, br.s, ex), 7.22 (1H, t, ex).

Eksempel I

(69) 3-N-[2-((2-gunidino-4-tiazolyl)metyltio)etyl)amino-4H- 5- amino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 3-N[2-((2-guanidino-4-tiazolyl)metyl-tio)etyl)amino-4-(4-nitrobenzyl)-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd (200 mg) i etylacetat (30 ml) ble det satt vandig natriumkarbonatoppløsning (24 mg i vann, 10 ml) og 10% palladium på kull (200 mg). Blandingen ble hydrogenert ved 3,4 atmosfærer i 3 timer i en Parr-hydrogenator. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennon "Hyflow" (filtrerings-hjelpemiddel) og lagerne adskilt og det vandige lag fryse-tørket for å gi tittelforbindelsen (114 mg) som natriumsalt.

■H n.m.r. (250 MHz) D206, 2,72 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,76 (2H, s), 6.76 (1H, s).

<13>C n.m.r. (20 MHz) D20/DMSO 6 32,03,32,40, 40,68, 108,60, 149,24, 158,50, 161,20, 163,63, 175,66.

Eksempel J

(70) 3-N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4- fenyl- 5- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

Til en omrørt oppløsning av 53 mg 2-guanidino-4-[(2-amino-etyl)tiometyl]tiazol i 5 ml etanol ble det satt dråpevis i 5 ml tørr acetonitrol 51 mg 3-klor-4-fenyl-5-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsetemperatur og deretter ble oppløs-ningen inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved kolonne-kromatografi på silicagel, eluering med kloroform/metanol 9 : 1 for å gi 76 mg av tittelforbindelsen som et amorft fast stoff.

•H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6, 1,80 (S, 3H), 2,53 (t, 2H),

3,28 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7,52 - 7,63 (m. 5H).

Ved å benytte analoge reaksjonsbetingelser ble følgende forbindelser fremstilt: (71) 3-N-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino 4- metyl- 5- fenyl- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd smeltepunkt 238 - 240°C under spaltning

'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 5, 2,70 (t, 2H),, 3,20 (s, 3H),

3,46 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,5 - 7,67

(m, 5H).

(72) 3-N-[2-[(2-gunaidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-4- metyl- 5- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

'H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6, 2,33 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,29 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,78 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,99

(1H, t, ex), 8,21 (4H, br.s, ex).

Klortriazinene som ble anvendt som utgangsmateriale i eksempel I fremstilles ved følgende metoder (eksempel K):

Eksempel K

(73) 3- klor- 4- fenyl- 5- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd 54 mg 3-metyltio-4-fenyl-5-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd ble suspendert i 5 ml tørr etylacetat under omrøring og gjennomføring av klorgass langsomt inntil det faste stoff ble oppløst. Noe avkjøling vår nødvendig for å opprettholde reaksjonen ved værelsetemperatur. Overskudd med klor ble fjernet ved konsentrering av etylacetat-oppløsningen i vakuum og produktet ble krystallisert ved tilsetning av heksan.

Det krystallinske faste stoff ble samlet, omkrystallisert fra etylacetat/heksan som hvite nåler i et utbytte på 32 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 198 - 200°C.

'H n.m.r. (250 MHz) CDC13, <5, 2,07 (s, 3H), 7,36 - 7,62

(m, 5H).

Massespektrum 259 (M+2), 257 (m/e), 216 (M-CH3CN), 117 (M-C6H5NCH).

Det ble også fremstilt ved anvendelse av denne fremgangsmåte: (74) 3- klor- 4- metyl- 5- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd •H n.m.r. (250 MHz) DMSO 6, 2,40 (3H, s), 3,28 (3H, s).

Eksempel L

(75) 3- klor- 4- metyl- 5- fenyl- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

100 mg av 3-metyltio-4-metyl-5-fenyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd ble suspendert i en oppløsning av 5 mg vannfri sinkklorid i 10 ml metylacetat. Klorgass ble boblet langsomt gjennom inntil det dannet seg en klar oppløsning under opp-rettholdelse av reaksjonen ved værelsetemperatur med noe avkjøling. Overskytende klor og noe av oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og produktet ble krystallisert ved tilsetning av heksan og ga 74 mg av tittelforbindelsen som hvite nåler.

'H n.m.r. (60MHz) , CDCl-,/aceton-d,, 3,63 (s, 3H) , 7,60 (bred.s, 5H) .

Eksempel M

(76) 3-metyltio-4-fenyl-5-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd

2,8 g 1-fenyl-2-metyl-3-(N'-acetyl)-sulfamoyl-isotiourinstoff ble oppløst i 50 ml diglyme og tilbakeløpskokt i 5 timer under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble filtrert gjennom bomull og oppløsningsmiddelet fordampet i vakuum. Det faste stoff ble krystallisert fra etanol/heksan og ga 370 mg av tittelforbindelsen, smeltepunkt 2 95 - 299°C

<*>H n.m.r. (250 MHz) CDC13, 6, 1,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),

7,58 - 7,71 (m, 5H).

Ved å benytte samme fremgangsmåte ble følgende stoffer fremstilt: (77) "3-metyltio-4-metyl-5-fenyl-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd

smeltepunkt 188 - 190°C

'H n.m.r. (250 MHz) CDC13, 6, 2,58 (s, 3H), 3,41 (s, 3H),

7,55 (m, 5H).

(78) 3-metyltio-4-metyl-5-metyl-l,2,4,5-tiatriazin-l,1-dioksyd

smeltepunkt 233 - 235°C

'H n.m.r. (250 MHz) DMSO,6, 2,38 (3H, s), 2,46 (3H, s),

3,45 (3H, s).

Eksempel N

(79) 1- fenyl- 2- metyl- 3-( N'- acetyl) sulfamoyl- isotiourinstoff

2,23 g 1-acetyl-l-fenyl-2-metylisotiourinstoff (se H. Wheeler, Am. Chem. J, 2T7, 270 (1902) ble oppløst i 50 ml tørr acetonitril og omrørt ved værelsetemperatur. 1,25 g trietylamin i 10 ml tørr acetonitril og 1,47 g aminosulfonylklorid i 10 ml tørr acetonitril ble tilsatt dråpevis med en gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30.minutter, deretter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann og det vandige lag ekstrahert en gang igjen med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket en gang med vann, tørket over MgS04og fordampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff:

2,8 g, smeltepunkt 144 - 148°C.

<*>H n.m.r. (250 MHz) CDC13, 6, 2,18 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,32 - 7,45 (m, 5H).

Idet det ble benyttet samme fremgangsmåte ble følgende stoffer fremstilt: (80) 1, 2- dimetyl- 3-( N'- benzoyl) sulfamoyl- isotiourinstoff

<*>H n.m.r. (60 MHz) CDCl3, 6, 2,37 (s, 3H), 3,10 (d, 3H),

7,3 - 8,1 (m, 5H).

N.m.r. og tynnlagkromatografi av råproduktet fra denne fremgangsmåte viste nærvær av noe cyklisert tiatriazin. Rå-materialet ble overført rent til tiatriazin ved oppvarming ifølge eksempel M.

(81) 1, 2- dimetyl- 3-( N'- acetyl- sulfamoyl- isotiourinstoff

'H n.m.r. (60 MHz), CDC13, 6, 2,14 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,06 (3H, d).

Eksempel 0

(82) 1- benzoyl- l, 2- dimetylisotiourinstoff

2,32 N,S-dimetyl-isotiourinstoff-hydrojodidsalt ble omrørt i suspensjon i 40 ml tetrahydrofuran ved -20°C. 2,1 g trietylamin ble tilsatt, etterfulgt ved dråpevis tilsetning av 1,4 g benzoylklorid. Reaksjonen ble omrørt i 3 0 min. ved -20°C og deretter varmet til værelsetemperatur. Opp-løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum, residuet renset ved kolonnekromatcgrafi på silicagel, eluering med etylacetat-heksan for å gi 1,1 g av tittelforbindelsen som en gummi.

'H n.m.r. (60 MHz) CDC13, 6, 2,23 (s, 3H), 3,33 (s, H3), 7,1 - 7,6 (m, 5H).

Det icornere 1,2-dimetyl-3-benzoylisourinstoff ble dannet

som en 1 : 1 blanding med det overnevnte ved å utføre overnevnte fremgangsmåte ved omgivelsestemperatur i diklormetan som oppløsningsmiddel:

•H n.m.r. (60MHz) CDCl3, 6, 2,62 (s, 3H), 3,02 (d, 3H),

7,15 - 8m30 (m, 5H).

(83) 1- acetyl- l, 2- dimetyletylisotiourinstoff

•H n.m.r (60MHz) DMSO, , 2,48 (3H, s), 2,66 (3H, s),

3,45 (3H, s).

Eksempe l P

(84) 3-N-[2-((2-guanidino-4-tiaz61yl]metyltio)etyl)-amino-4-mety1-5-etoksy-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-

dioksyd

Til en oppløsning av natrium (0,23 g) i etanol (100 ml) ble det satt 3-N[2-((2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl)amino-4-mety1-5-(4-metylfenoksy)-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd (5,00 g) og blandingen omrørt og oppvarmet under tilbakeløp

i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet til tørrhet og residuet kromatografert på silicagel. Eluering med kloroform/metanol blandinger ga tittelforbindelsen (3,21 g) som hvitt fast stoff med smeltepunkt 188 - 190°C.

<*>H n.m.r. (60 MHz) DMSO 6, 1,23 (3H, q), 2,61 (2H, t),

3,22 (3H, s), 3,35 (3H, m), 3,60 (2H, s), 4,47 (2H, q),

6,50 (1H.,. s), 6,73 (3H, br,s, ex), 7,75 (1H, br.s, ex).

Claims

1. Forbindelse med den generelle formel I

og dets fysiologisk' _tålbare salter, hvori A betyr et fenyl, imidazolyl, tiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl radikal som kan inneholde en eller to substituenter, idet den første er valgt fra (C^ -C^ )-alkylgrupper og den andre fra (C-, -C.) alkyl, guanidino-12 12 og^ CH2 NR R -grupper, idet R og R som kan være like eller forskjellige hver betyr et hydrogenatom eller en (C-^-Cg) alkylgruppe eller sammen med nitrogena tornet hvortil de er bundet kan danne en pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-metylpiperazinring, X betyr -0-, -S-, eller -CH2 , n betyr 0 eller 1, m betyr 2 eller 3, p betyr 1 eller 2, R 3 betyr et hydrogenatom eller en (C^ -Cg)alkyl, (C^-Cg)- alkenyl, (C3~Cg) alkynyl, fenyl, fenyl (C-l-C^) alkyl, karboksylacyl (C-^-Cg) , fenyl (C-^-C^) acyl, nitril eller -N(C1-C4)2alkyl-gruppe, R4 betyr et hydrogenatom, en (C-^-Cg) alkyl, (C2-Cg) alkenyl, (C3~Cg) alkynyl, fenyl eller fenyl(C^ -C^)alkylgruppe, en -0 (C,-C.)alkyl eller -Oarylgruppe, en nitrilgruppe, eller en -NR 5 R 6 -gruppe hvori R 5 og R 6 som kan være like . eller forskjellige hver betyr et hydrogenatom, en (C-^ -Cg)-alkyl, (C0-C_ ) alkenyl, (C..-C,) alkynyl, fenyl eller fenyl-(C1~ C4 )alkylgruppe, en -(CH2 )m~ X-(CH2 )n~ A-gruppe eller en -NH2 eller nitrilgruppe, (m, n, x og A har overnevnte betydning, eller sammen med nitrogenatomet hvortil de er forbundet kan danne en 5- eller 6-leddet ring eller eventuelt inneholde et annet nitrogenatom eller et oksygenatom, eller

3 4 R og R sammen med atomene hvortil de er bundet kan danne en 5- eller 6-leddet ring inneholdende en eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori S er valgt fra gruppen bestående av tiazolyl, 2-furanyl, fenyl, X betyr 0 eller S, m betyr 2 eller 3, n betyr 0 eller 1, p betyr 1 eller 2, R <3> betyr H, CH-. eller C^ H,-,

4 6 R betyr amino, NHR , C,-C.-alkyl eller fenoksygruppe,

6 R . betyr en C^ -C^ -alkylgruppe eller en substituert C-^-C^-alkylgruppe.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert v e d at A er 2-guanidino-4-tiazolyl-gruppen X betyr S, m betyr 2, n betyr 1, p betyr 1 eller 2, R3 betyr H, CH0 eller C_HC,

4 3 2 5 g R betyr en NH2 , CH^ , 4-metylfenoksy eller NHR -gruppe.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor p betyr 2, R <3> betyr CH3 R <4> betyr NH2 eller NHR <6> . 4

5. En forbindelse ifølge krav 4, hvor R betyr NH2 -

6. En forbindelse ifølge krav 3, hvori p betyr 2, R 3 betyr H, R <4> betyr NH2 . 3

7. En forbindelse ifølge krav 3, at p betyr 2, R betyr C2 H5 og R <4> betyr NH2«

8. En forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at p betyr 2, R <3> betyr CH3, R4 betyr NHCH2CH2(CH3) .

9. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert3 4 ved at p betyr 2, R betyr CH3 og R betyr

10. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at p betyr 2, R <3> betyr CH3 og R <4> betyr NH-CH2 -CH2

11. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert3 4 ved at p betyr 2, R betyr CH3 og R betyr

12. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at p betyr 2, R <3> betyr CH3 og R <4> betyr -NHCH2 CH2 N-( <C> 2 <H> 5)2.

13. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at p betyr 1, R <3> betyr CH3 , R <4> betyr NH2 .

14. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert 3 4 ved at p betyr 2, R betyr CH3 og R betyr CH3 .

15. Forbindelse ifølge krav 2, hvori A betyr 3-(-piperidinylmetyl)-fenyl, X betyr 0, m betyr 3, n betyr 0, p betyr 2 R 3 betyr CH3 R <4> betyr NH2 .

16. Forbindelse ifølge krav 2, hvor A betyr 3-(-piperidinyl-metyl)fenyl X betyr 0, m betyr 3, n betyr 0, p ■ betyr 2, R <3> betyr CH.,

4 J R betyr NHCH2 CH2 N(CH3 )2 .

17. Fremgangsmåte og fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I

og dets farmasøytisk' godtagbare salter hvori A betyr en fenyl, imidazolyl, toazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl radikal, hvilket radikal kan inneholde en eller to substituenter, den første valgt fra lavere-alkylgrupper og den annen fra lavere-alkyl, guanidino og 12 12 -CH2NR R -grupper, R og R som kan være like eller forskjellige betyr hver et hydrogenatom eller en (C]_-Cg)~ alkylgruppe eller sammen med nitrogenatomet hvortil de er forbundet kan danne en pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-metylpiperazinring, X betyr -0-, -S-, eller -CH2 , n betyr 0 eller 1, m betyr 2 eller 3, p betyr 1 eller 2,

3 R betyr et hydrogenatom eller en (C-^-Cg) alkyl, (C2 -Cg)- alkenyl, ( C^- C^)alkenyl, fenyl, fenyl(levere)alkyl, karboksyl acylCC-^-Cg), fenyl (lavere) acyl) , nitril eller -N(alkyl)2~gruppe, R4 betyr et hydrogenatom, en (C-j_-Cg) alkyl, (C2~Cg) alkenyl, (C^ -Cg)alkynyl, fenyl eller fenyl(lavere)alkyl-gruppe, en -0(lavere)alkyl eller -Oaryl-gruppe, en nitrilgruppe, eller en -NR^R <6> -gruppe hvori R~* og R <6> som kan være like eller forskjellige hver betyr et hydrogenatom, en (C-^-Cg)-alkyl, (C2~ Cg)alkenyl, (C3~ Cg)alkynyl, fenyl eller fenyl-(lavere)alkyl-gruppe, en -(CH2 )m~ X-(CH2 )n~ A-gruppe eller en -NH2 eller nitril-gruppe (m, n, X og A har den overnevnte definisjon) eller sammen med et nitrogenatom hvortil de er forbundetkan danne en 5- eller 6-leddet ring eventuelt inneholdende et annet nitrogenatom eller et oksygenatom eller;3 4 R og R kan sammen med atomene hvortil de er forbundet danne en 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1 eller flere ytterligere heteroatomer valgt blant oksygen, hydrogen og svovelatomene, karakterisert ved ata) en 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel II ;hvori L betyr et halogenatom, en alkoksy eller aryloksy-gruppe, en alkyltio eller aryltio-gruppe eller en alkylsulfonyl eller arylsulfonyl-gruppe, p og R 4har overnevnte betydning 3 og R3 har den for R 3 angitte betydning bortsett fr-» a at R clikke kan bety et hydrogenatom omsettes med en forbindelse med formel III ;hvori A, X, m og n har den ovenfor angitte betydning ellerb) en 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel IV ;1 2 hvor L og L som kan være like eller forskjellige hver betyr et halogenatom, en alkoksy eller aryloksy-gruppe, en alkyltio eller aryltio-gruppe eller en alkylsulfonyl eller arylsulfonyl-gruppe og p og R3 a har overn* evnte betydning omsettes med en forbindelse med formel III som angitt ovenfor og den resulterende forbindelse med formel V

5 6 5 omsettes med en aminoforbmdelse HNR R hvori R og5 6 a a a R har den for R og R under formel I angitte betydning og i tillegg hver av gruppene R 5 a. og R 6 3. betyr en trialkylsilyl-gruppe, eksempelvis en -(CH^ )^ Si-gruppe ellerc) et 1,2,4,6-tiatriazin med den generelle formel II som angitt ovenfor omsettes med et aminotiol med formel VI

..hvori XC= lbetyr -0- eller -S- og m har ovenfor angitte betydning og den resulterende forbindelse med formel VII

3 4 hvori R a, R , p og m har overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII

1 3 hvori A har overnevnte betydning, n betyr 1 og L er en egnet avspaltbar gruppe, eksempelvis et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, eller en sulfonatester og hvis ønsket utføres en eller flere av følgende reaksjoner i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: 3 (i) overføring av gruppen R a3 til et hydrogenatom, (ii) overføring av en gruppe R og/eller en gruppe R til en annen gruppe R 3 og/eller R 4, respektiv, (lii)overføring av et syreaddisjonssalt med formel I i den tilsvarende fri base eller overføring av en fri base til syreaddisjonssalt, (iv) oksydering av en forbindelse med formel I hvori p betyr 1 for å gi den tilsvarende forbindelse hvori p betyr 2.

18. Farmasøytisk preparat bestående av en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 samt en farmasøytisk egnet bærer.

19. Metode for behandling av mennesker ved å administrere fra 0,1 til 10 mg av en forbindelse med formel I i krav 1 pr, kg legemsvekt i form av et egnet farmasøytisk preparat.