HU192964B

HU192964B - Process for preparing thiatriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU192964B
Application number: HU833353A
Authority: HU
Inventors: Barry C Ross; Jeffreyy D Michael; Simon J Cousins
Original assignee: Hoechst Uk Ltd
Priority date: 1982-09-28
Filing date: 1983-09-27
Publication date: 1987-08-28
Also published as: PT77402A; EP0104611A3; GB2129426A; NO833478L; FI833445A0; ES525943A0; KR840006226A; JPS5978174A; DK442183A; ES8507527A1; GB8325762D0; IL69820A0; ES532485A0; PT77402B; FI833445A; ES8504753A1; EP0104611A2; ES8600262A1; AU1962583A; MA19907A1

Description

A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista hatású tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A hisztamin az egyike a természetes előfordulású számos fiziológiailag hatásos anyagoknak, melyekről feltételezik, hogy öszszefüggésben vannak a fajlagos receptorokkal. A hisztamin esetében legalább két típusú receptor ismeretes, az egyik neve H-l receptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966,

427) é6 a másik neve H-2 receptor (Black és társai Natúré 1972, 236, 385). A H-l receptoroknál a hisztamin hatása például a hörgő és gasztro-intesztinális simaizom stimulálásában nyilvánul meg és ezt a hatást általában antihisztaminokként ismeretes vegyületek gátolják, ezeket a vegyületeket hisztamin H-l antagonistáknak is nevezik, pl. ilyen a mepiramin. A H-2 receptoroknál kifejtett hisztamin-hatást, pl. a gyomor savéi választás és a szívfrekvencia stimulálósát, nem gátolja a mepiramin, de más vegyületek gátolják, pl. a buriraamid és cimetidin. 25

A hisztamin H-2 antagonistékat olyan állapotok kezelésére használhatjuk, amelyek a H-2 receptorok hisztaminnal történő stimulálásából erednek vagy egyedül, pl. gátolhatjuk a gyomorsavelválasztást és igy ennek következményeit is kezeljük, pl. a gyomorés nyombélfekélyt, vagy együtt a H-l antagonistákkal, pl. allergiás és bizonyos gyulladásos betegségeket kezelhetünk.

A találmány szerint (I) általános képletű ^5 hisztamin H-2 antagonistákat állítunk elő,

ahol a képletben
A	jelentése	2-guanidino-tiazol-4-il -illetve 2-(diamino-metilénamino)-tiazol-4-il-csoport, 5- (rövidszénláncú-alkil )-imidazol-4-il, 5-1 dialkil-amino-metil)-furil-2-csoport, di-(rővidszénláncú-alkil )-amino-metil]- vagy piperidino-metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport,
X	jelentése	oxigén- vagy kénatom;
n	jelentése	0 vagy 1;
m	jelentése	2 vagy 3;
P	jelentése	1 vagy 2;
R³	jelentése	hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport, vagy p-nitro-fenil-(rövidszénláncú )alkil-csoport;
R⁴	jelentése	1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy rövidszénláncú alkoxiesoport-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal szubsztituált fenoxi-csoport, piperidino- vagy -NR⁵R⁶képletű csoport - ahol
R⁵	jelentése	hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, <

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, fenil-( rövidszénláncú )alkil-csoport, 1-2 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, egy metiléndioxicsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, CF3 vagy -N=^ZZq^í csoporttal helyettesített ^fenil-irövid szénláncú )-alkil-c söpört, vagy - (CH2)i-3 Y képletű csoport - ahol

Y jelentése furil-, tetrahidrofuril-, tienil-, piridil-, dihidropiranil-, imidazolil-, piperidino-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxil, 2-5 szénatomos karbalkoxí, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy -NRa^sRa^fiáltalános képletű csoport, ahol R«⁵ és Ra⁶ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány leírása során a .rövidszénláncú kifejezés legfeljebb 4 szénatomos. A .halogén kifejezés jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy olyan szubsztituens-kombináció, amely szférikus okoknál fogva nem kompatibilis vagy egymás közötti reakciók veszélye miatt nem megfelelő, nem alkalmas a találmány céljára. A szakember tehát eldönti a szubsztituensek számát.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R³ hidrogénatomtól eltérő egy (II) általános képletű 1,2,4,6-tiatriazint - ahol L¹ jelentése halogénatom, alkoxi- vagy ariloxi-csoport, alkil-tio5Q vagy aril-tio-csoport, alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoport, p és R⁴ jelentése a fenti és R³» jelentése ugyanaz mint R³, feltéve, hogy R³a nem jelenthet hidrogénatomot - egy (III) általános kép55 letű vegyülettel - ahol A, X, m és n jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R³ hidrogénatomtól eltérő, és R⁴ = NR⁵R®, egy (IV) általános képletű 1,2,4,6-tiatriazint - ahol L¹ és L^zazonos vagy különböző és jelenthet halogénatomot, alkoxi- vagy ariloxicsoportot, alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportot és p és R³a jelentése az a) eljárásnál megadott, fenti - egy (III) általános kép-35 letű vegyülettel reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű vegyületet egy NHR⁵R⁶ általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk - ahol R⁵ és R⁶ jelentése a fenti, és kivánt esetben bármilyen sorrendben az alábbi lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre:

i) az R³ csoportot hidrogénatommá alakítjuk, ii) egy R⁴ tililoxi-csoportot alkoxi-csoportté alakítunk, iii) egy (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk vagy a szabad bázist savaddiciós sóvá alakítjuk, iv) az (I) általános képletű vegyületet ahol p jelentése 1 - a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol p jelentése 2.

Azonkívül, hogy R³ a végtermékben szubsztituens, R³ védőcsoportként is szerepelhet a fenti átalakításokban és ezt követőleg eltávolítható, pl. hidrogenolizissel vagy sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a tiatriazin-gyűrű 4-es helyzetében levő N-hez hidrogén kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületekben ilyen védöcsoportként megemlíthető az R³ jelentésében a t-butil- és a p-NOz-benzil-csoport.

Az oxidációt ismert módon, pl. a későbbiekben közölt ismert módon hajthatjuk végre. A szubsztituensek egymás közötti átalakítását ismert módon végezhetjük.

A (II) és (III) általános képletű vegyületeket általában oldószerben vagy higitószerben reagáltatjuk egymással, előnyösen alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 0 és 100 °C, előnyösen 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában célszerű reagáltatni. Ha a vegyület kezdetben savaddiciós só, pl. hidroklorid vagy hidrobromid formájában van jelen, ezt a szabad bázissá alakítjuk, a (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt vagy alatt. Az átalakítást bázissal, pl. trietil-aminnal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük.

A (IV) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel a fentiekhez hasonló körülmények között reagáltatjuk, de általában előnyösebb az alacsonyabb reakcióhőmérséklet, hogy az L·¹ és L^z kilépő csoportokat szelektíven távolíthassuk el.

A (V) általános képletű vegyület NHR⁵R⁶általános képletű amino-vegyülettel történő reakcióját általában alkoholos oldószerben végezzük, 0-60 °C-on. A reakció minden esetben gyorsabb, ha p = 2, mintha p = 1.

Az (I) általános képletű vegyületet sóvájá alakíthatjuk ismert módon, ha savval reagáltatjuk. Fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóként megemlíthetők a hidrogén- bromiddal, sósavval, kénsavval, ecetsavval, malonsavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősawal, citromsavval, borkősavval és izetionsavval képezett sók.

A savaddiciós só formájában lévő (I) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatva szabad bázissá alakíthatjuk.

Számos (III) általános képletű vegyület ismert pl. az alábbi szabadalmakból: 2 001 624 A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 950 333 sz. és a 4 128 658 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és a 867 106 és 875 846 sz. belga szabadalmi leírások.

A kívánt (II) és (IV) általános képletű tiatriazin-intermedierek a kémiai-irodalomban előfordulnak, lásd pl. a 2 026 625 sz. és 2 943 703 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokat, a 4 013 447 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a Heterocycles 12, 1199 (1979) és Chem. Bér. 109, 2107 (1975) irodalmi helyeket.

A találmányhoz szükséges további intermediereket azonban még nem írták le az irodalomban és igy ezért ezek is a találmány részét képezik.

Néhány (II) általános képletű tiatriazin előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti. R¹¹ jelentése alkil-, dialkilamino-, acilamino-, nitro-csoport, halogénatom, aril-, ciano-, alkoxi-, ariloxi- vagy aciloxi-csoport és X jelentése 1 vagy 2. Előnyösen egy R^u csoport van jelen orto- vagy előnyösen para-helyzetben az -OCN csoporthoz viszonyítva.

A (IX) általános képletű szulfamidot a .X) általános képletű aril-cianóttal bázis, pl. nátrium-karbonát jelenlétében reagáltathatjuk a 2 026 625 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint és igy a <XI) képletű tiatriazint kapjuk. Ezt a vegyületet a nitrogénatomon a 4-helyzetben alkilezhetjük alkilezöszer, pl. alkil-halogenid vagy alkil-Bzulfát, pl. metil-jodid, benzil-bromid vagy dimetil-szulfát segítségével.

A 4-helyzetben az alkilezést ismert módon, pl. bázis, pl, nétrium-metoxid vagy diIzopropil-etilamin jelenlétében oldószerben, pl. metanolban vagy acetonitrilben, általában 20-100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Bizonyos (IV) általános képletű tiatriazinokat a 2. vagy 3. reakcíóvázlat szerint állíthatunk elő. A 2. reakcióvázlatban a (X) általános képletű aril-cianátot, ahol R¹¹ és x jelentése a fenti, szubsztituált. (XIII) általános bisz-(trialkil-szilil)-aminnal reagáltathatjuk, ahol R³a jelentése a fenti, és igy ÍXIV) általános képletű vegyületet kapunk. A trialkilcsoport előnyösen trimetilcsoport. Ezt a reakciót a Chem· Bér. 101, 3185 (1968) módszere szerint végezhetjük. A (XIV) képletű vegyület (XV) általános képletű tiatriazinná ciklizáljuk úgy, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal, tionil-anilinnel vagy tionil-diimidazollal reagáltatjuk. A (XV) általános képletű vegyületet közvetlenül is felhasználhatjuk a (III) általános képletű vegyülettel végzett kondenzálási reakcióban és így is (I) általános képletű vegyűletet kapunk, vagy először a megfelelő (XVI) általános képletű 1,1-dioxiddá oxidáljuk, oxidálószer, pl. persav, pl. m-klór-perbenzoesav, hidrogénperoxid, alkil-hidrogénperoxid, pl. t-butil-hidroperoxid vagy permanganát, pl. nátrium-permanganát segítségével.

A (XVII) általános képletű szulfonil-díizocianátot (XVIII) általános képletű primer aminnal - ahol R³a jelentése a fenti - reagáltatjuk a 2 337 867 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint és így a (XIX) általános képletű tiatriazint kapjuk. Ezt a vegyűletet (XX) képletű tiatriazinná alakítjuk, ahol a 3- és 5- helyzetben L^A és L² kilépő csoport van, azaz olyan (IV) általános képletű vegyületté, ahol p = 2. Ezt a reakciót többféle módszerrel végezhetjük, pl. úgy, hogy foszfor-pentakloriddal vagy foszgén és dimetil-formamid elegyével reagáltatjuk oldószerben, pl. foszforoxi-kloridban, széntetrakloridban vagy etilén-dikloridban és igy olyan vegyűletet kapunk, ahol L¹ és L² = klór, vagy foszfor-pentaszulfiddal vagy p-metoxi-fenil-tionofoszfin-szulfid-dimerrel reagáltatjuk, majd alkilezzük és így olyan vegyűletet kapunk, ahol L¹ = L² = alkil-tio-csoport.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (IV) általános képletű tiatriazin-íntermediert (II) általános képletű tiatriazin-intermedierré alakíthatjuk, pl. úgy, hogy az 5-reakcióvázlat szerint NHR⁵R® általános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk.

A (II) általános képletű tiatriazinok közül néhányat a 4. reakcióvázlat szerint állíthatunk elő. A 4. reakcióvázlatban R³a, R⁴ és L¹ jelentése a fenti, R^u jelentése alkilcsoport, pl. legfeljebb 4 szénatomos, különösen metilcsoport, vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport, vagy aralkilcsoport, különösen benzilcsoport. A (XXVI) képletben a két R¹²csoport azonos vagy különböző. A (XXI) képletű vegyületnél R¹² pl. metilcsoport és a (XXVI) képletű vegyületben pl. az egyik R¹²csoport metil- a másik fenilcsoport vagy mindkettő metilcsoport vagy mindkettő fenilcsoport.

A (XXVII) általános képletű acilamino-szulfonil-kloridok ismertek, lásd pl. a 931 225 sz. és a 931 467 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirést. A (XXVI) általános képletű ditio-iminokarbonétok is ismertek, lásd pl. Z. Chem. 8, 459-460. (1968). Az ismert fogalom itt azt jelenti, hogy az irodalomban leírt.

A (XXI) képletű N-szubsztituált izotiokarbamidot (XXVII) képletű acilamido-szulfonil-kloriddal reagáltathatjuk bázis, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, általában -20 és +30 °C hőmérsékleten, hogy a (XXV, képletű kulcs-intermediert kapjuk /(i) reakció).

A (XXV) általános képletű vegyűletet előállíthatjuk a (XXI) képletű izotiokarbamidból más úton is /lásd (ii) és (iii) reakció/.

A (XXI) képletű izotikarbamidot először (XXII) képletű karbonsav-kloriddal reagáltatjuk bázis, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, általában -50 és 0 °C közötti hőmérsékleten és igy izomerelegyeket kapunk, amelyből a (XXIII) képletű vegyület a domináló, ezt ismert módon választhatjuk el, pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással. A (XXIII, képletű vegyűletet ezután (XXIV) képletű amino-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk az (i) reakciónál megadott feltételek mellett. Az acilcsoportok átrendeződése (XXV) képletű vegyület keletkezését eredményezi. A (XXV) képletű vegyűletet egy harmadik módon is előállíthatjuk /(iv) és (v) reakciók/, ez abból áll, hogy egy (XXVI) képletű ditioiminokarbonátot (XXVII) képletű acilamino-szulfonil-kloriddal reagáltatunk az (i, reakciónál megadott körülmények között, majd az egyik -SR¹² csoportot a keletkező (XXVIII, képletű vegyületben (XXIX) képletű primer aminnal kiszorítjuk.

A (XXV) képletű vegyűletet aprotikus oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, toluolban, xilolban vagy etilénglikol-dimetil-éterben, általában 80-160 °C-on melegítjük és így a (XXX) képletű tiatriazint kapjuk.

Bizonyos (XXX) általános képletű vegyületekben az R¹²S- megfelelő L¹ kilépő csoport, azaz a vegyűletek a (II) képletű vegyűletek körébe esnek, de más (XXX) képletű vegyületeknél az R¹²S- csoportot előnyős vagy szükségszerű olyan L^l kilépő csoporttá alakítani, amely könnyen kiszorítható egy nvkleofilszerrel. Ezt az átalakítást ismert módon végezhetjük, pl. ügy, hogy az R¹²Sszulfidcsoportot a megfelelő szulfoxiddá oxidáljuk, pl. persavval, pl. m-klór-perbenzoesavval, hidrogén-peroxiddal, perjodáttal, perboráttal vagy permanganát-sóval; vagy az R¹²S-szulfidcsoportot halogénatommal helyettesítjük, pl. oly módon, hogy egy (XXX) képletű vegyűletet klór-felesleggel kezelünk, inért oldószerben, pl. kloroformban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban, általában 20-100 °C-on és előnyösen katalizátor, pl. cink-klorid jelenlétében.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyűletek egy vagy több tautomer izomer formájában fordulhatnak elő, különösen azoknál a szerkezeteknél, ahol R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése -NR⁵R⁶, ahol R⁵ vagy R⁶ hidrogénatom, pl. a 6. reakcióvázlat szerint. Valamennyi (I) általános képletű tautomer forma előállítására a találmány tárgyéhoz tartozik.

Nyilvánvaló, hogyha p jelentése 1, akkor az (I) általános képletben a kén-oxigén kötés két sztereoizomer konfigurációban fordulhat eló: R és S. A találmányhoz tartozik valamennyi (I) általános képletű sztereoizo- 5 mer előállítására is.

Ha az (I) általános képletű vegyületet említjük, akkor valamennyi tautomer és sztereoizomer formáját értjük. Ezenkívül a leírásban említett más vegyűletek valamennyi 10 lehetséges tautomer és sztereoizomer formája is beletartozik a találmány tárgyába.

Mint fent említettük, a találmány szerint előállított vegyűletek hisztamin Η-2 antagonista hatással rendelkeznek. A hisztamin H-2 15 antagonisták különböző teszt-állatnál és az emberen is gátolják a gyomorsav-elválasztást. Ezek a vegyűletek képesek arra is, hogy gátolják az exogén adagolással hisztaminnal vagy pentagasztrinnal stimulált gyo- 20 morsav-elválasztást, lásd; Brimblecombe es társai: J. Int. Med. Rés. 3, 86 (1975).

A találmány szerint előállított vegyületek antiszekréciós hatását átáramoltatott patkánygyomorban teszteltük. Gosh és Schild, Brit. J. Pharmacol. 13, 54 11958) módszerét bawrence és Smith módosították, Europ. J. Pharmacol. 25, 389 (1974) és ezt a módszert használtuk, hogy előkészítsük a teszt-állatokat és a savszekréciót úgy idéztük elő, hogy vagy hisztamint vagy pentagasztrint vezettünk be infúzióval állandó sebesség mellett, á szekréciós szint elérése után a teszt-vegyűletet intravénásán adagoltuk és meghatároztuk a stimulált szekréció 50%-os gátlásához szükséges anyagmennyiséget. A vegyületek IDso értékeit az alábbi táblázat szemlélteti. Minden meghatározáshoz 2-4 patkányt használtunk.

Táblázat (az R*-et az (1) képletű vegyületben az alábbiakban megadjuk)

IDso (pmól/kg)

Patkány étáramoltatott gyomor

i.v.

Cimetidin 10.8

R¹ (2) képletű csoport 0.083 (3) képletű csoport . 0.065 (4) képletű csoport 0.10 (5) képletű csoport 0.10 (6) képletű csoport 0.022

-NHCN 0.34

-NH2 0.15

- N(CH3)2 0.095 (7) képletű csoport 0.12

-NHCH2C=CH 0.12

-NH-CH(CH3)2 0.28

A találmány szerinti eljárással tehát (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozókat is tartalmaznak. A készítmény enterális vagy parenterális adagolásra, pl. orális vagy intravénás adagolásra alkalmas. A készítményt egységdózis formájában, pl. tabletta vagy kapszula formájában, vagy egységnyi vagy többszörös dózist tartalmazó ampulla vagy fiola formájában állítjuk eló. Testsúly kg-onként 0,1-10 mg hatóanyagot adagolhatunk.

Az alábbi példákkal szemléltetjük a találmány további részleteit.

A. példa (1) 3-1 N-| 2-( /2-guanidino-4-tiazolil/-metil-tio)-etil |-amino)-4-metil-5-amino-l ,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

100 mg 4-metil-3-(4-metil-fenoxi)-5-ami45 no-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioxid 5 ml metanollal készített oldatához 90 mg 2-guanidino-4-[ (2-amino-etil)-tiometil]-tiazol 10 ml etanollal készített oldatét adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd

4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradék szilárd anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálÓBzerként kloroform/metanol és 30%—os vizes ammónia ele— gyét használjuk. A cim szerinti terméket 45 mg mennyiségben színtelen szilárd anyag formájában kapjuk.

-H NMR (60 MHz, DMSO) é:2,62 (211, ti, 3,20 (3H s), 3,34 (2H, t)', 3,61 (2H, s), 6,54 (IH, s),

6,81 (4H, széles), 7,44 (IH, széles), 7,60 (IH, széles).

Analóg reakció-körülmények között a következő vegyületeket állítottuk elő:

(21 3-(N-|2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltiol-611

-etil ]-amino )-4-etil-5-amino-1,2,4,6- tiatriazin-1,1-dioxid

Op.: 134-136 °C.

1H NMR (250 MHz, DMSO) 6:1,13 (3H, t), 2,67 (2H, t), 3,39 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,77 (2H, q), 6,57 <1H, s), 6,87 (5H, széles s, ex), 7,40 (2H, széles s, ex), 7,64 (1H, t, ex).

(3) 3— (N—[—2— (/-2- guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil]-amino}-4- (4-nitro-benzil )-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

Op.: 160-162 °C iH NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,50 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,54 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,84 (6H, széles m), 7,45 és 8,24 (4H, ABq), 7,46 (1H, t, ex), 7,80 (1H, t, ex).

B. példa (4) 3- (4-metil-f enoxi)-4-metil-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

508 mg 5-amino-3-(4-metil-fenoxi)-4H-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioxid 10 ml metanollal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 46 mg nátrium 20 ml metanollal készített kevert oldatához és az elegyet 15 percig keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a kapott sót 25 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A kevert szuszpenzióhoz metil-jodidot adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtó alatt, mielőtt vákuumban Bzárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk egyszer. Az etil-acetátos réteget szárítjuk, bepároljuk és egy habot kapunk, melyet szilikagél-oszlopon kromatografálással továbbtisztitjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 120 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 279-(278)-280 °C.

‘H NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,18 (3H, s), 3,27 (3H, s), 7,05 (4H, ABq), 7,60 (2H, széles).

Analóg reakciókörülmények között a kővetkező vegyületeket állítottuk elő:

(5) 3- (4-metil-fenoxi)-4-etil-5-amino-l ,2,4,6- tiatriazin-1,1-dioxid

Op.: 292-295 °C.

»H NMR (250 MHz, DMSO) 6:1,29 (t, 3H), 2,33 (ε, 3H), 4,01 (q, 2H), 7,15 és 7,27 (ABq, 4H),

7,88 (széles s, ex, 2H).

(6) 3- (4-metil-f enoxi)-4- (4-nitro-benzil)-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioxid

Op.: 303-307 °C.

‘H NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,30 (3H, s), 5,42 (2H, s), 6,98 és 7,23 (4H, ABq), 7,57 és 8,31 (4H, ABq), 8,21 (2H, széles s, ex).

C. példa (7) 3,5-bisz-(4-metil-fenoxi)- 4-me til-1,2,4,6-tiatriazin- 1-oxid

13,3 g frissen készített 4-metil-fenil-cianáthoz hozzáadunk 8,7 g bisz-(trimetil-szilil.l-metil-amint szobahőmérsékleten, inért atmoszférában. A kapott elegyet ezen a hőmér10 sékleten tartjuk 70 óra hosszat egy lezárt lombikban. A sárga olajat, amelyet Így kapunk, a kis mennyiségű szilárd fehér anyagról ledekantáljuk és feloldjuk 25 ml diklór-metánban, lehűtjük -5 °C-ra és keverés közben 2,0 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, miközben a hőmérsékletet nem hagyjuk 10 °C főié emelkedik. Az oldatot ezután 1 óra hosszat 10 °C-on keverjük. 10 ml vizet adunk óvatosan hozzá és rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Éterrel eldörz sóive 4-metil- 3.5-bisz-(4 ’-metil-f enoxi )-1,2,4,6-tiatriazin-l-oxidot kapunk fehér szi25 lárd anyag formájában. Termelés: 3,82 g. Etanolból kristályosítva analitikailag tiszta mintát kapunk tűk formájában, op.: 231233 °C.

4« (CHCb): 1670(s), 1396(s), 1368(s),

1172(m), 1105(m) cm^-1;

‘H NMR (60 MHz, CHCb) 6:2,31 (6H, s), 3,62 (311, s), 7,00 (8H, ABq).

D. példa (8; 3,5-bÍ6z-(4-metil-fenoxi)-4-metil-l,2,4,6-tiatriazin-1,1 - dioxi d

5,0 g 4-metil-3,5-bisz-(4-metil-fenoxi)-1,2,4,6-tiatriazin-l-oxid 20 ml kloroformmal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten 1-2 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g m-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készített oldatát. Az exoterm reakció az elegyet viszszafolyatási hőmérsékletig melegíti és néhány perc múlva hűtés válhat szükségessé és fehér szilárd termék válik ki. Visszafolyatási hőmérsékleten további 5 percig melegítjük az ⁵⁰ anyagot, majd a szilárd anyagot leszűrjük és kismennyiségu hideg kloroformmal mossuk. 4,4 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 288289 °C.

1690(8), 1673(8), 1380(m), 1160(m),

831(m), 823(m) cm*¹;

Hl NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,25 <6H, s), 3,54 (3H, s), 7,08 (8H, ABq).

-713

E. példa (9) 3-{N-l2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metil tio)—etil l-amino}-4-metil-5-(4-metil-f enoxi )-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

4,4 g 4-metil-3,5-bisz-(4’-metil-fenoxi)-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxid 25 ml acetonitrillel készített kevert oldatéhoz 2,8 g 2-guanidino-4- (/2-amino-etil/-tiometil )-tiazolt adunk 10 ml etanollal készített oldat formájában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, szárazra pároljuk és szilikagéllel kromatografáljuk. Kloroform, metanol és 30%-os vizes ammónium elegyéből eluálva az elegyet, a cím szerinti terméket 4,4 g szilárd anyag formájában kapjuk. Op.: 194196 °C.

³H NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,33 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,43 (5H, m), 3,67 (2H, s), 6,71 (IH, s), 7,15-7,29 (8H, m inc 4H, ex), 8,18 (IH, t, ex).

Analóg reakciókörülmények között a következő vegyületeket állítottunk elő:

(10) 3-{N-[2-(/5-metil-4-imidazolil/-metiltioetil]-amino}-4-metil-5-(4-metil-fenoxi)l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxid ^XH NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,70 (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,78 (2H, s), 7,25 (4H, ABq), 8,01 (IH, s).

(11) 3-{N-[2-(/5-dimetilaminometil-2-furanil/-metiltio)-etil]-amino}-4-metil-5(4-meti]-f enoxi)—1,2,4,6-tiatriazin-1,1- dioxid ^ΑΗ NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,20 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,70 (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,48 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,80 (2H, s), 6,20 (2H, m), 7,25 (4H, ABq).

(12) 3-N{-[3-(/3-pireridinometil/-fenoxi)-propil]-amino)-4-metil-5- (4-metil-f enoxi )-1,2,4,6-tiatriazin-1,1- dioxid

Ψ NMR (60 MHz, DMSO) 6:1,55 (széles, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 7,10 (m, 8H).

(13) 3-{N-(2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil]-amino)-4-metil-5- (4-metil-f enoxi )-1,2,4,6-tiatriazin-1-oxid

Op.: 96-98 °C.

*H NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,32 (3H, s), 2,69 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,57 (IH, s), 6,93 (4H, széles s, ex), 7,10 és 7,24 (4H, ABq), 7,78 (IH, t, ex).

Az utóbbi vegyületet a D. példa szerint oxidálva a (9) példa szerinti terméket kapjuk.

F. példa (14) 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amino)-4-metil-5-amino-l,2,4,65 -tiatriazin-l,l-dioxid

Vízmentes amroóniagázt buborékoltatunk

4,2 g E (9) példa szerinti termék 50 ml etanal és acetonitril 1:1 arányú elegyével ké10 szített oldatába, 10 perc alatt, szobahőmérsékleten. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óráig, majd szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, kloroform, metanol és 30%-os vizes ammónia elegyével eluáljuk és 2,9 g cím szerinti terméket kapunk.

Ezt az anyagot melegítés közben metanolban oldjuk és a jéggel hűtött oldaton keresztül 5 percig vízmentes hidrogén-bromid20 -gázt buborékoltatunk. A nitrogént ezután a jéggel hűtött oldaton keresztül fújjuk és a hidrobromid-só kikristályosodik. 2,27 g terméket kapunk, amely 248-250 °C-on olvad, λιού 272 nm. E: 10.000;

²⁵ (nujol) 3450-2500(B), 1655(m), 1605(m),

1375(m), 1135(m) cm'¹;

4) NMR (60 MHz, D2O) 6:2,70 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,73 (2H, s), 6,98 (IH, b).

(15) 3— ί Ν—12-{/5-metil-4-imidazolil/-metiltio)-etil (-amino }-4-metil-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin- 1,1- dioxi d

NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,14 (3H, s), 2,60 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,33 (2H, t>, 3,64 (2H, ε», 6,08 (IH, széles), 7,18 (IH, széles), 7,54 (IH,

s) .

(16) 3(-N-[3-(3- / dime tilaminometil/-f enoxi)-propil J-amino )-4-me til-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1- dioxid ⁴⁵ Hí NMR (60 MHz, DMSO) 6:1,98 (2H, m), 2,13 (6H, s), 3,30 (2H, m), 3,33 (3H, s), 4,04 (2H,

t) , 6,9 (4H, m).

(17) 3-{N-[2-(/5-dimetilaminometil-2-furanil/-metiltio )-etil (-amino }-4-metil-5~amino-1,2,4,6-tiatriazin-1, 1-dioxid ^lH NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,18 (6H, s), 2,68 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,52 (2H, s), ⁵⁵ 3,78 (2H, s), 6,10 (2H, m).

(18) 3-{Ν-13-(3-/l-piperidinil-metil/-fenoxi|-propill-amino R4 -me til- 5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-1,1 - dioxid

Hi NMR (60 MHz, DMSO) 6:1,43 (széles, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,85 (m, 4H).

-815

G. példa

A megfelelő primer vagy szekunder arainok alkalmazásával az F. példában használt ammónia helyett, az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

(la) általános képletű vegyületek (19, Rs = H, Re = -CHa, op.: 135-137 °C.

!H NMR (250 MHz, DMSO, 5:2,62 (2H, t), 2,70 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, t), 3,61 (2H,

s) , 6,56 (IH, s), 6,83 (4H, széles), 7,49 (IH, széles), 7,61 (IH, széles,.

(20) Rs = H, Re = -CH2CH3, op.: 127-129 °C

Hl NMR (250 MHz, DMSO) 5:1,12 (3H, t), 2,62 (2H, t), 3,19 (2H, q), 3,20 (3H, s), 3,34 (2H,

t) , 3,61 (2H, s), 6,54 (IH, s), 6,81 (4H, széles), 7,44 (IH, széles), 7,60 (IH, széles).

(21) Rs = H, Re = -(CHzkCHa, op.: 202203 °C.

^XH NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 0,87 (triplett, 3H), 1,51 (sextett, 2H), 3,20 (szingulett, 3H),

2,61 (triplett, 2H), 3,10 (kvartett, 2H), 3,40 (triplett, 2H), 3,60 (szingulett, 2H), 5,55 (szingulett, IH), 5,83 (széles szingulett, 4H, ex), 7,46 (triplett, IH, ex), 7,62 (triplett, IH, ex).

(22) Rs = H, Re = -ÍCHzbCHa, op.: 96-98 °C.

^JH NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 0,85 (multiplett, 3H), 1,28 (muitiplett, 2H), 1,46 (multiplett, 2H), 2,60 (triplett, 2H), 3,14 (multiplett, 2H), 3,19 (szingulett, 3H), 3,34 (triplett, 2H), 3,60 (szingulett, 2H), 6,54 (szingulett, IH), 6,83 (széles szingulett, 4H, ex), 7,46 (nagyon széles szingulett, 2H, ex).

(23) Rs = H, Re = -(CH2)*CH3, op.: 124125 °C.

^LH NMR (5 rme = 0) (250 MHz): 0,87 (triplett, 3H), 1,28 (muitiplett, 4H), 1,51 (kvintett, 2H),

2.61 (triplett, 2H), 3,13 (muitiplett, 2H), 3,21 (szingulett, 3H), 3,36 (triplett, 2H), 3,64 (szingulett, 2H), 6,69 (szingulett, IH), 7,13 (széles szingulett, 4H, ex), 7,48 (triplett, IH, ex), 7,67 (triplett, IH, ex).

(24, Rs = CHa, Re = -CH3, op.: 120-122 °C.

ⁱH NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 2,66 (triplett, 2H), 2,88 (szingulett, 6H), 3,33 (szingulett, 3H), 3,38 (triplett, 2H), 3,66 (szingulett, 2H),

6.62 (szingulett, IH), 6,94 (széles szingulett, 4H, ex), 7,84 (triplett, IH, ex).

(25) Rs = H, Re = -CH(CH3)2, op.: 139-141 °C, !H NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 1,16 (dublett, 6H), 2,62 (triplett, 2H), 3,21 (szingulett, 3H), 3,36 (triplett, 2H), 3,61 (szingulett, 2H), 3,90 (muitiplett, IH), 6,56 (szingulett, IH), 6,83 (széles szingulett, 4H, ex), 7,14 (szingulett, IH, ex), 7,60 (széles szingulett, IH, ex).

(26) Rs = H, Re = -CH2CH=CH2, op.: 204205 °C.

Ml NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 2,67 (triplett, 2H), 3,26 (szingulett, 3H), 3,38 (triplett, 2H), 3,65 (szingulett, 2H), 3,82 (triplett duplettje, 2h), 5,19 (kvartett kvartettje, 2H), 5,90 (multiplett, IH), 6,60 (szingulett, IH), 6,86 (széles szingulett, 4H, ex), 7,70 (szingulett, IH, ex).

(27) Rs = H, Re = -CH2C=CH, op.: 210-212 °C.

NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 2,63 (triplett, 2K), 3,21 (szingulett, 3H), 3,23 (triplett, IH), 3,36 (triplett, 2H), 3,62 (szingulett, 2H), 3,97 (dublett, 2H), 6,58 (szingulett, IH), 6,87 (széles szingulett, 4H, ex), 7,72 (triplett, IH, ex), 7,78 (triplett, IH, ex).

(28) Rs = H, Re = -CH2CH2OCH3, op.: 113115 °C.

^ÁH NMR (5 rms = 0) (250 MHz): 2,60 (triplett, 2H), 3,18 (szingulett, 3H), 3,25 (szingulett, 3h), 3,36 (kvartett, 4H), 3,46 (triplett, 2H),

3.60 (szingulett, 2H), 6,54 (szingulett, IH),

6.82 (széles szingulett, 4H, ex), 7,55 (szingulett, IH, ex), 7,65 (szingulett, IH, ex).

(29) Rs = H, R6 = ciklopropil-csoport, op.: 139-143 °C.

*H NMR (é rms = 0) (250 MHz): 0,55 (multiplett, 2H), 0,71 (muitiplett, 2H), 2,62 (triplett, 3H.), 3,16 (szingulett, 3H), 3,34 (triplett, 2H),

3.61 (szingulett, 2H), 6,56 (szingulett, IH),

5.83 (széles szingulett, 4H, ex), 7,53 (szingulett, IH, ex), 7,63 (triplett, IH, ex).

(30) Rs = H, Re = ciklohexil-csoport, op.: 136-138 °C.

IH NMR (é rms = 0) (250 MHz): 1,28 (triplett, 4H), 1,69 (muitiplett, 6H), 2,63 (triplett, 2H), 3,21 (szingulett, 3H), 3,36 (triplett, 2H), 3,60 (muitiplett, IH), 3,62 (szingulett, 2H), 6,57 (szingulett, IH), 6,85 (széles szingulett, 4H, ex), 7,14 (szingulett, IH, ex), 7,66 8v. (széles szingulett, IH, ex).

(31) Rs, Re = -CH2CH2CH2CH2CH2-, op.: 220222 °C.

^XH NMR (ά rms = 0) (250 MHz): 1,58 (szingulett, 6H), 2,63 (triplett, 2H), 3,20 (szingulett, 4H), 3,28 (szingulett, 3H), 3,37 (triplett, 2H),

3.62 (szingulett, 2H), 6,55 (szingulett, IH),

6.63 (széles szingulett, 4H, ex), 7,80 (széles szingulett, IH, ex).

(32) Rs = H, Re = benzilcsoport, op.: 112114 °C.

-917 ^JH NMR (6 rms = 0) (250 MHz): 2,62 (triplett, 2H), 3,26 (szingulett, 3H), 3,34 (triplett, 2H), 3,60 (szingulett, 2H), 4,40 (szingulett, 2H), 6,55 (szingulett, IH), 6,84 (széles szingulett, 4H, ex), 7,31 (multiplett, 5H), 7,70 (v. széles szingulett, IH, ex), 8,06 (v. széles szingulett, IH, ex).

(33) Rs = H, Re = -CH2CH2OH, op.: 209211 °C.

2,64 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,28 <2H, t), 3,39 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,65 (2H, s), 4,82 (IH, széles s, ex), 6,60 (IH, s), 6,87 (4H, széles s, ex), 7,58 (2H, v. széles s, ex).

(34) Rs = H, Rs = -CH2CH2CH2OH, op.: 189190 °C.

1,68 (2H, m), 2,62 (2H, t), 3,22 (3H, s), 3,28 (2H, t), 3,42 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,62 (2H, s), 4,54 (IH, széles s, ex), 6,57 (IH, s), 6,84 (4H, széles s, ex), 7,48 (2H, széles s, ex).

(35) Rs = H, Rs = -CH(CH3)CH2CH3, op.: 134-136 °C.

0,87 (3H, t), 1,13 (3H, d), 1,53 (2H, m), 2,64 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,40 (2H, t), 3,62 (2H, s), 3,74 (IH, m), 6,58 (IH, s), 6,85 (4H, széles s, ex), 7,11 (IH, d, ex), 7,65 (IH, széles s, ex).

(36)	Rs = H, 109-111	Re = ’C.	(8)	képletü	csoport,	op.:
2,61	(2H, t),	3,22	(3H,	s), 3,37	(2H, t),	3,61
(2H,	s), 4,38	(2H,	d),	6,34 és	6,42 (2H,	m),
6,57	(IH, s),	6,84 (	I4H, 1	széles s,	ex), 7,60	(IH,
széles s), 7,69 (IH,	, t, ex), 8,01 (1H\| t, ex).
(37)	Rs = H,	Re =	(9)	képletü	csoport,	op.:
	100-102 °C.
1,42-	-2,00 (4H, m),	2,62	(2H, t),	3,20 (3H,	s),
3,38	(2H, t),	3,61	(2H,	s), 3,63	(2H, m),	3,75
(2H,	m), 4,00	(IH,	m),	6,57 (IH,	s), 6,84	(4H,
széles s, ex),	7,50	(2H,	nagyon széles s, ex).
(38)	Rs = H,	Re =	(10)	képletü	csoport,	op.:
	116-118	’C.
'2,63	(2H, t),	3,22	(3H,	s), 3,40	(2H, t),	3,61
(2H,	s), 4,54	(2H,	d),	6,57 <1H,	s), 6,86	(4H,
széles s, ex),	6,98	(IH,	dd), 7,06	(IH, d),	7,42
(IH,	dd), 7,68 (IH,	t, ex), 8,14 (IH, t, ex).
(39)	Rs = H,	Re =	dl)	képletü	csoport,	op.:
	111-112	’C
2,62	(2H, ti,	3,33	(3H,	s), 3,42	(2H, t),	3,62
(2H,	s), 4,48	(2H,	széles s), 6,51	> (IH, s),	6,84
(4H,	széles s	, ex),	7,28	: (IH, m),	7,37 (IH,	d),
7,75	(2H, m,	/IH,	ex/),	, 8,12 (IH, t, ex),	8,51
(IH,	m).
(40)	Rs = H,	Re =	(12)	képletü	csoport,	op.:
	120-122	°C

1,52 (IH, m), 2,00 (3H, m), 2,63 (2H, t), 3,23 (3H, s), 3,40 (4H, ra), 3,67 (2H, s), 3,99 (IH, q', 4,72 (IH, széles m), 6,40 (IH, d), 6,77 (IH, s), 7,26 (4H, széles s, ex), 7,73 (2H, q, ex).

(41) Rs = H, Re = (13) képletü csoport, op.: 105-106 °C

2.63 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,43 (2H, t), 3,61 10 (2H, s), 4,29 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,57 (IH,

s) , 6,78-6,94 (7H, m,/4H, ex/), 7,75 (IH, széles s, ex), 8,00 (IH, széles s, ex,.

(42, Rs = Η. Re = (14) képletü csoport, op.: 15 118-120 °C

0,23 (2H, m), 0,43 (2H, no), 1,05 (IH, m), 2,62 (2H, t), 3,02 (2H, d), 3,22 (3H, s), 3,36 (2H,

t) , 3,61 (2H, s), 6,57 (IH, s), 6,86 (4H, széles. 20 s, ex), 7,70 (2H, nagyon széles s, ex).

43) Rs = H, Re = -CH2CHzCH2N(CH3)2, op.: 199-200 °C

1,66 (2Η, m), 2,16 (6H, s), 2,28 (2Η, t), 2,64 25 (2Η, t), 3,31 (3Η, s), 3,21 (2H, m, szuperimpor. élt), 3,40 (2H, t), 3,64 (2H, s), 3,57 (IH, s),

6,88 (4H, széles s, ex), 7,72 (2H, nagyon széles m, ex).

(44) Rs = H, Rs = -CHzCHzNÍCHah, op.: 9698 °C

2,24 (6H, s), 2,50 (2H, az oldószer részben eltakarja), 2,62 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,32 (4H, ni), 3,61 (2H, s), 6,57 (IH, s), 6,84 (4H, széles s, ex), 7,44 (IH, széles s, ex), 7,70 (IH, t, ex).

(45) Rs = H, Rs = -CH2C.H2NHCH3, op.: 15740 159 °C

1.60 (IH, nagyon széles s, ex), 2,27 (3H, s),

2.61 (4H, m), 3,20 I3H, s), 3,27 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,61 (2H, s), 6,57 (IH, s), 6,85 (4H, széles s, ex), 7,06 (IH, nagyon széles s, ex),

7.64 (IH, széles s, ex).

(46) Rs = H, Re = -CH2CH2NH2, op.: 138140 ’C spektrum ds-DMSO + 5% DzO-ban

2,58 (2H, t), 2,67 (2H, t), 3,18 (3H, s), 3,21 .2H, t), 3,34 (2H, t), 3,58 (2H, s), 6,57 (IH, a).

(47) Rs = H, Re = (151 képletü csoport, op.: 218-224 °C

1,91 (4H, széles s),. 2,65 (2H, t), 3,11 (6H, m),

3,29 (3H, s), 3,44 (2H, ml, 3,54 (2H, m), 3,63 θθ (2H, s), 6,63 (IH, s), 6,93 (4H, széles s, ex),

7,85 (2H, t, ex).

148) Rs = H, Re = (16) képletü csoport, op.: 198-200 °C

1,45 (2H, széles s), 1,66 (4H, széles s), 2,62

-1019 (2Η, t), 2,90 (6H, széles s), 3,23 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,45 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,59 (1H, s), 6,94 (4H, széles s, ex), 7,78 (1H, széles s,

ex),	7,82 (1H,	t, ex).
(49)	Rs = H,	Rs = (17)	képletű	csoport,	op.:
	108-110	°C
1,02	(3H, t),	1,50-1,88	(4H, m),	2,14	(2H,	m),
2,28	(2H, m),	2,62 (2H	, t), 2,76	(1H,	m),	3,00
(2H,	ro), 3,20	(3H, s),	3,36 (2H,	m),	3,62	(2H,
s), 1	3,58 (1H,	s), 6,85	(4H, széle	S Sl	ex),	7,36
(1H,	nagyon	széles s,	ex), 7,64	(1H,	széle	IS s,

ex).

(50) Rs = H. Re = -(CH2)5CH3, op.: 89-91 °C *H NMR (250 MHz, DMSO) 5:0,87 (3H, m), 1,27 (6H, m), 1,50 (2H, m), 2,62 (2H, t), 3,14 (2H, t) 3,20 (3H, s), 3,36 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,86 (6H, széles s, ex).

(51) Rs - H, Re - (18) képletű csoport, op.: 79-81 °C

1H NMR (250 MHz, DMSO) 5:1,51 (4H, m), 1,67 (2H, ro), 1,88 (2H, m), 2,63 (2H, t), 3,21 (3H, s), 3,32 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,98 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,86 (4H, széles s, ex), 7,19 (1H, m, ex), 7,65 (1H, széles s, ex), (52) Rs = H, Re = (19) képletű csoport, op.: 110-111 °C

H1NMR (250 MHz, DMSO) 5:0,96 (6H, t), 2,48 (4H, q), 2,52 (2H, t), 2,62 (2H, t), 3,19 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,85 (4H, széles s, ex), 7,39 (1H, széles s, ex), 7,63 (1H, széles s,_Qex).

II (53) Rs = H, Re = -CH2C-OCH2CH3, op.: hab

Ml NMR (250 MHz, DMSO) 5:1,21 (3H, t), 2,64 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,92 (2H, d), 4,13 (2H, quartet), 6,74 (1H, s), 7,21 (4H, széles s, ex), 7,82 (1H, t, ex), 8,08 (1H, t, ex).

(54) Rs = H, Re = (21) képletű csoport, op.: 148-150 °C ²Η NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,64 (2H, t), 3,29 (3H, s), 3,37 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,76-7,31 (8H, m inc. 4H, ex), 7,71 (1H, széles s, ex), 7,87 (1H, széles s, ex).

(55) Rs = H, R6 = (22) képletű csoport, op.: 114-115 °C

Hl NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,63 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,81-7,28 (8H, m inc. 4H, ex), 7,68 (1H, széles s, ex), 8,02 (1H, széles s, ex).

(66)	Rs = H, 118-120	Re = °C	(23)	képletű	csoport,	op.:
Hí NMR (250	MHz,	DMSO) 5:2,63	(2H, t),	3,25
5 (3H,	s), 3,37	(2H,	m),	3,61 (2H,	s), 3,73	(3H,

sí, 4,32 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,89 (2H, széles s, ex), 6,90 és 7,27 (4H, ABq), 7,7 (2H, széles s, ex), 8,01 (2H, széles s, ex).

10	(67) Rs = H, 159-160	R6 = (24) képletű °C	csoport,	op.:
	Hi NMR (250	MHz, DMSO) 5:2,63	(2H, t),	3,25
	(3H, s), 3,37	(2H, m), 3,61 (2H,	ε), 3,74	(3H,
15	s), 3,76 (3H,	s), 4,31 (2H, s),	6,58 (1H,	, s),

6,83-7,02 (7H, m inc. 4H ex), 7,73 (1H, széles s, ex), 8,01 (1H, széles s, ex).

(58) Rs = H, Re = (25) képletű csoport, op.: 129-130 °C

Hl NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,30 (3H, s), 2,64 (£H, t), 3,27 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,84 (4H, széles s, ex), 7,06-7,27 (4H, m), 7,71 (1H, széles s, ex), 8,01 (1H, széles s, ex).

(69) Rs = H, 140-141	Re = °C	(26) képletű	csoport,	op.:
3° W NMR (250	MHz,	DMSO) 5:2,30	(3H, s),	2,64
(2Ή, t), 3,28	(3H,	s), 3,39 (2H,	m), 3,62	<2H,

s), 4,36 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,86 (4H, széles s, ex), 7,18 (4H, m), 7,69 (1H, széles s, ex), 7,91 (1H, széles s, ex).

(60) Rs = H, Re — (27) képletű csoport, op.: 129-130 °C

H) NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,28 (3H, s), 2,64 ⁴⁰ (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,35 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,83 (4H, széles s, ex), 7,08-7,24 (4H, ABq), 7,80 (2H, széles s, ex).

⁴^ (€1) Rs = H, Re = (28) képletű csoport iH NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,64 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,84 (4H, széles s, ex), 7,05⁵⁰ -7,43 (4H, m), 7,69 (1H, széles s, ex), 8,07 (1H, széles s, ex).

(62) Rs - H, R6 - (29) képletű csoport, op.: 127-128 °C

Hi NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,63 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,38 <2H, s) 6,5z (1H, s), 6,86 (4H, széles s, ex), 7,13— -7,42 (4H, m), 7,72 (1H, széles s, ex), 8,08 θθ (1H, széles s, ex).

(63) Rs = H, Re = (30) képletű csoport *H NMR (260 MHz, DMSO) 5:2,64 (21), t), 3,28 ⁶⁵ (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,49 (21),

-1121

d), 6,57 (ÍH, s), 6,83 <4H, széles s, ex), 7,58-7,71 (5H, m inc. ÍH ex), 8,11 (ÍH, t, ex).

(64)	Rs = H,	Rs = (31) képletű	csoport,	op.:
	228-230	°C
Ml NMR (250	MHz, DMSO) 6:2,63	(2H,	, t),	2,86
(6H,	s), 3,23	(3H, s), 3,40 (2H,	m),	3,61	(2H,
s), 4	,26 (2H,	s), 6,57 (ÍH, s), 6,6!	9 és	7,17	(4H,

ABq), 6,84 (4H, széles s, ex), 7,66 (ÍH, széles s, ex), 7,90 (ÍH, széles s, ex), (65) Rs = H, Rí = (32) képletű csoport, op.: 214-215 °C *H NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,63 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,39 (4H, m), 3,62 (2H, s), 6,58 (ÍH, s), 6,86 (4H, széles s, ex), 7,27 (5H, m), 7,63 (2H, széles s, ex).

(65a) Rs = H, Rs = -C=N ^lH NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,64 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,56 (ÍH, s), 6,57 (ÍH, széles s, ex), 6,82 (4H, széles s, ex), 7,94 (ÍH, széles s, ex).

(65b) Rs = H, Re = (33) képletű csoport, op.: 216-218 °C ^XH NMR (250 MHz, DzO) <5:2,72 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,72 (2H, s), 6,84 (ÍH, s), 7,11 (ÍH, s), 8,16 (ÍH, s).

(66) 3—(N— (3— /3-piperidinmetil-f enoxi/-propil )-amino ]-4- metil-5- (/2- dimetilamino-etil/-amino )-l ,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid ³Η NMR (250 MHz, DMSO) 6:1,45 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,14 (2, 6H), 2,34 (s, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,85 (m, 4H), 7,21 (t, ÍH).

H. példa (67) 3-{N-[2- (/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amino}-4-metil-5-metilamino-1,2,4,6-tiatriazin-l-oxid

Ezt a vegyületet a C., E. és F. példákban leírt módon állítottuk elő, csak kihagytuk a D. példában adott oxidációs lépést. Op.: 98-101 °C.

»H NMR (60 MHz, DMSO) 6:2,55 (2H, t), 2,60 (3H, d), 3,12 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,56 (2H, s), 6,50 (ÍH, s).

Ugyanazzal a módszerrel állítottuk elő a (68) 3-{N-(2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil]-amino}-4-metil-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin- 1-oxidot.

Op.: 171-173 °C.

Hí NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,64 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,56 (ÍH, s), 6,89 (6H, széles s, ex), 7,22 (ÍH, t, ex).

I. példa (69) 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-meti]tio)-etil]-amino}-4H-5-amino-l,2,4,6-tiat10 riazin-1,1-dioxid

200 mg 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil)-amino}-4-(4-nitrobenzil)-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxidot 30 ml etil15 -acetátban feloldunk és az oldathoz 24 mg nátrium-karbonét 10 ml vízzel készített oldatét és 200 mg 10%-os palládium-csontszén-katalizátort adunk. Az elegyet 3 óra hosszat Parr-féle hidrogénező készüléken 3,4 atm nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet .Hyflow szűrési sedéganyagon keresztül leszűrjük és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk és igy 114 mg cím szerinti terméket kapunk nátriumsó for25 májában.

Hl NMR (250 MHz, DzO) 6:2,72 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,76 (2H, s), 6,76 (ÍH, s).

^1SC NMR (250 MHz, DzO/DMSO) 6:32,03, 32,40, 40,68, 108,60, 149,24, 158,50, 161,20, 163,63,

175,66.

J. példa (70) 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil ]-amino}-4-f enil-5-metil-l ,2,4,6-tiatriazin-1,1- dioxid mg 2-guanidino-4-(/2-amino-etil/-tio40 metil)-tiazol 5 ml etanollal készített kevert oldatához 5 ml száraz acetonitrilben feloldott 51 mg 3-klór-4-fenil-5-metiI-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxidot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket oszlopkromatografálással szilikagél-oszlopon tisztítjuk és kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 76 mg cím szerinti terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában.

Ml NMR (250 MHz, DMSO) 6:1,80 (s, 3H>, 2,53 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,70 (s, ÍH), 7,52-7,63 (m, 5H).

Analóg reakciófeltételek mellett állítottak elő az alábbi vegyűleteket:

(71) 3—(Ν—12-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amíno)-4-metil-5-fenil-l,2,4,6- tiatriazin-1,1-dioxid ⁶⁰ Op.: 238-240 °C (bomlik).

Ml NMR (250 MHz, DMSO) 6:2,70 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,67 (s, 2H|, 6,65 (s, ÍH), 7,5-7,67 (m, 5H).

(72) 3-(N-12-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metil12

-1223 tio)—e til |-amino}-4-metil-5-metil-1,2,4,6- tiatriazin-1,1-dioxid *H NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,33 (3H, s), 2,63 (2H, t), 3,29 (3H, ε), 3,39 (2H, m), 3,78 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,99 (1H, t, ex), 8,21 (4H, széles s, ex).

Az I. példában kiindulási anyagként használt klór-tiatriazinokat az alábbi módszerekkel állítottuk elő (K. példa):

K. példa.

(73) 3-klór-4-fenil-5-metil-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid mg 3-metiltio-4-fenil-5-metil-l,2,4,6tiatriazin-l,l-dioxidot 5 ml vízmentes etil-acetátban szuszpendálunk keverés közben és lassan klórgázt buborékoltatunk az elegyen keresztül, ameddig a szilárd anyag fel nem oldódik. Kismértékű hűtésre van szükség, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartsuk. A klór feleslegét az etil-acetátos oldat vákuumban történő bepárlásával távolítsuk el és a terméket hexán hozzáadáséval kristályosítjuk. A kristályos terméket elkülönítjük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér tűket kapunk, termelés: 32 mg, op.: 198-200 °C.

*H NMR (250 MHz, CDCb) 5:2,07 (s, 3H), 7,36-7,62 (m, 5H).

Tömegspektrum: 259 (M + 2), 257 (m/4), 216 (M-CH3CN), 117 (M-CsHíNCN).

Ezzel a módszerrel állítottuk elő az alábbi vegyületet is:

(74) 3-klór-4-metil-5-metil-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid *H NMR (250 MHz, DMSO) δ:2,40 (3H, s), 3,28 (3H, s).

L. példa (75) 3-klór-4-metil-5-fenil-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

100 mg 3-metiltio-4-metil-5-fenil-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxidot 5 mg vízmentes cink-klorid 10 ml etil-acetáttal készített oldétában szuszpendáljuk. Lassan klórgázt buborékoltatunk az elegyen keresztül, amíg tiszta oldat nem keletkezik és mialatt a reakcióelegyet hűtéssel szobahőmérsékleten tartjuk. A klór feleslegét és az oldószer egy részét vákuumban eltávolítjuk és a terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk. 74 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér tűk formájában. ^JH NMR (60 MHz, CDCb/aceton-de): 3,63 (s, 3H), 7,60 (széles s, 5H).

M. példa (76) 3-metiltio-4-fenil-5-metil-l,2,4,6-tíatriazin-1,1-dioxid

2,8 g l-fenil-2-metil-3-(N’-acetil-szulfamoil)-izotiokarbamidot 50 ml diglimben oldunk ée 5 óra hosszat nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az oldatot gyapjún keresztül leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék terméket etanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 370 mg cim szerinti teméket kapunk, op.: 295-299 °C (bomlik).

m NMR (250 MHz, CDCb) <5:1,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 7,58-7,71 (m, 5H).

A fenti módszerrel állítjuk elő az alábbi vegyületet is:

(77) 3-metiltio-4-nietil-5-fenil-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

Op.: 188-190 °C.

NMR (250 MHz, CDCb) 5:2,58 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 7,55 (m, 5H).

(78) 3-metiltio-4-metil-5-metil-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

Op.: 233-235 °C.

NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,38 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,45 (3H, s).

N. példa (79) l-fenil-2-metil-3-(N’-acetil-szulfamoil)-izotiokar baiaid

2,23 g l-acetil-l-fenil-2-metil-izotiokarbamidot (lásd: H. Wheeler, Am. Chem. J., 27, 270 /1902/) 50 ml vízmentes acetonitrilben oldunk és szobahőmérsékleten keverünk. 10 ml vízmentes acetonitrilben 1,25 g trietil-amint 10 ml vízmentes acetonitrilben és 1,47 g amino-szulfonil-klorídot csepegtetünk hozzá egyidejűleg. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal és vízzel kirázzuk. A vizes fázist extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk vízzel, magnézium-szulfáttal szárítjuk bepároljuk és a cím szerinti vegyületet fehér kristályos termék formájában kapjuk, 2,8 g mennyiségben. Op.: 144- 148 °C.

NMR (250 MHz, CDCb) 5:2,18 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,32-7,45 (m, 5H).

Ezzel a módszerrel kapjuk a következő vegyületet:

(80) 1,2- dimetil- 3- (N benzoil- szulf amoil )-izotiokarbamid

-1325 ‘H NMR (60 MHz, CDCb) 4:2,37 (s, 3H), 3,10 (d, 3H), 7,3-8,1 (m, 5H).

A nyers termék NMR és vékonyrétegkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy bizonyos mennyiségben ciklizált tiatriazin van jelen. A nyers terméket tisztán tiatriazinná alakítjuk oly módon, hogy az M. példa szerint melegítjük.

(81) l,2-dimetil-3-(N’-acetil-szulfamoil)-izotiokarbamid !H NMR (60 MHz, CDCb) 4:2,14 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,06 (3H, d).

(2H, t), 3,22 (3H, el, 3,35 (3H, m), 3,60 (2H, s), 4,47 (2H, q), 6,50 (IH, s), 6,73 (3H, széles s, ex), 7,75 (IH, széles s, ex).

Claims

1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy rövidszénláncú alkoxicsoport-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal szubsztituált fenoxi-csoport, piperidino- vagy -NR^SR⁶képletű csoport - ahol hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciano-, fenil-(rővidszénláncú lalkil-csoport, 1-2 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, egy metiléndioxicsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoportal, CPa vagy csoporttal helyettesített fenil-( rövidszénláncú l-alkil-csoport, vagy - (CH2h-3 Y képletű csoport - ahol furil-, tetrahidrofuril-, tienil-, piridil-, dihidropiranil-, imidazolil-, piperidino-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolídinil, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxil, 2-5 szénatomos karbalkoxi, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NRa^sRa⁶általános képletű csoport, ahol Ra⁵ és Ra⁶ azonos vagy különböző, és jelenté14

-1427

L·¹

P és R⁴

A, X, m és

b) olyan sük hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, egy (II) általános képletű 1,2,4,6-tiatriazint - ahol jelentése hidrogénatom, alkoxi-, vagy ariloxi-, alkil-tio vagy aril-tio-csoport, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, jelentése a fenti, R³a jelentése ugyanaz, mint R³ jelentése azzal a megkötéssel, hogy R³a hidrogénatomtól eltérő - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, de hidrogénatomtól eltérő és R⁴ = -NR⁵R⁶ képletű csoport, egy (IV) általános képletű 1,2,4,6-tiatriazint - ahol L¹ és L² azonos vagy különböző és jelentésük halogénatom, alkoxi- vagy ariloxi- alkil-tiovagy aril-tio-, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport és p és R³a jelentése az a) eljárásnál megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és egy kapott (V) általános képletű vegyületet - ahol A, n, X, m, p és Ra³ jelentése az a) eljárásnál

5 megadott és L² jelentése a fenti - egy NHR⁵R^s általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk - ahol R⁵ és R⁶ jelentése a fenti-, majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott terméket

10 i) egy R³a csoportot hidrogenolizissel vagy hidrolízissel hidrogénatommá alakít junk, ii) egy R⁴ helyén toliloxi-csoportot tartalmazó terméket alkoxi-csoportot tar15 talmazó termékké alakítunk, iii) egy (I) általános képletű savaddiciós sót a megfelelő szabad bázissá alakítunk vagy egy szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk,

20 iv) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben p jelentése 1 a megfelelő olyan vegyületté oxidálunk, ahol p jelentése 2.

1 vagy 2;

hidrogénatom, 1-4 szénatomo6 alkil-csoport, fenil-csoport, p-nitro-fenil-(rövidszénláncú lalkil-csoport;

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol

10 A jelentése

O. példa (82) 1-Benzoil-1,2- dimetil-izotiokar bamid

2,32 g N,S-dimetil-izotiokarbamid-hidrojodid-sót 40 ml tetrahidrofurán-szuszpenzióban keverünk -20 °C-on. Hozzáadunk 2,1 g trietil-amint, majd hozzácsepegtetünk 1,4 g benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk és etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk. 1,1 g cím szerinti terméket kapunk gumi formájában.

*H NMR (60 MHz, CDCb) 4:2,23 (s,

3H), 3,33 (s, 3H), 7,1-7,6 (m, 5H).

Az izomer l,2-dimetil-3-benzoil-izotiokarbamidot a fenti vegyülettel 1:1 arányú elegy formájában kapjuk, ha a fenti módszert szobahőmérsékleten hajtjuk végre oldószerként diklór-metánt alkalmazva.

*H NMR (60 MHz, CDCb)

4:2,62 (s, 3H), 3,02 (d, 3H), 7,15-8,30 (m, 5H).

(83) 1-acetil-1,2-dimetiletil-izotiokar bamid ^AH NMR (60 MHz, DMSO) 4:2,48 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,45 (3H, s).

X jelentése n jelentése ra jelentése P jelentése R³ jelentése

R⁴ jelentése

R⁵ jelentése

R^s jelentése

Ρ, példa (84) 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil]-amino}-4-metil-5-etoxi-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid

0,23 g nátrium 100 ml etanollal készített oldatához 5 g 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amino-4-metil-5-(4-metil-fenoxi)-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxidot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat keverjük és melegítjük. Az elegyet lehűtjük, szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Kloroform és metanol ele gyével eluálva 3,21 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 188-190 °C.

Hl NMR (60 MHz, DMSO) 4:1,23 (3H, q), 2,61

Y jelentése

2-guanidino-tiazol-4-il -illetve 2-(diamino-metilénamino)-tíazol-4-il-csoport, 5(rövidszénláncú-alkil )-imidazol-4-il, 5-[di-röviszénláncú-alkil)-amino-metil]-furil-2-csoport, di-(rövidszénláncú-alkil)-amino-metil]vagy piperidino-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, oxigén- vagy kénatom;

0 vagy 1;

2 vagy 3;

2. Eljárás gyógyszerkészítmények elóál25 litására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó30 anyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.