KR19990087397A - 프론톤 펌프 억제제 - Google Patents
프론톤 펌프 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990087397A KR19990087397A KR1019980706813A KR19980706813A KR19990087397A KR 19990087397 A KR19990087397 A KR 19990087397A KR 1019980706813 A KR1019980706813 A KR 1019980706813A KR 19980706813 A KR19980706813 A KR 19980706813A KR 19990087397 A KR19990087397 A KR 19990087397A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- thiadiazolo
- benzimidazole
- lower alkyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 249
- -1 thiadiazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 75
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 33
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- KWSWJTVKEONKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(Br)=NSC3=NC2=C1 KWSWJTVKEONKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- ZFLBPHGSWGRDOL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 ZFLBPHGSWGRDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KIVFNLXSRLIIDE-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 KIVFNLXSRLIIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DCTNVDDTRBUYPY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=NSC2=NC=CN21 DCTNVDDTRBUYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YWTNBGSRRHSFFX-UHFFFAOYSA-N phenyl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 YWTNBGSRRHSFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- OFMBIWJBZVRYEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 OFMBIWJBZVRYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- YNAUHLAGHAGKQM-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)O)=NSC3=NC2=C1 YNAUHLAGHAGKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFCLDTQOCKUYDF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KFCLDTQOCKUYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGSLZIUZLWEMIG-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C=1C=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C1=CN=CC=N1 OGSLZIUZLWEMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJGSOSZVTQHTKI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 OJGSOSZVTQHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NATGAZORBDZHKQ-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NATGAZORBDZHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- RAAVQALXZUEBDF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NC1=CC=CC=N1 RAAVQALXZUEBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGHDAWLUIWSFCX-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QGHDAWLUIWSFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCTHHCLKMHEOBX-UHFFFAOYSA-N (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 UCTHHCLKMHEOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCCZQAFUYNNKRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CC1=NC=CN1 MCCZQAFUYNNKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GULIPGCNYLGXOT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 GULIPGCNYLGXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGKUVBVEMVCVKY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 RGKUVBVEMVCVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMEXAUNFFXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 LMEXAUNFFXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPMUTVLOZLBRNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 UPMUTVLOZLBRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUFLKTXJGNDRPU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=CC=CC=N1 NUFLKTXJGNDRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXUYDNMAIRMGKU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(CBr)=NSC3=NC2=C1 GXUYDNMAIRMGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPSHZNVVYJUXQI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PPSHZNVVYJUXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEWOBZSTVOLISG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 BEWOBZSTVOLISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNHMMHGJMROKW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 LSNHMMHGJMROKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXXGGFYHDPSPJT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 GXXGGFYHDPSPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWUJYMAQKVFQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 IWUJYMAQKVFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRHCPKWJSHAMLW-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-ylethanone Chemical compound C1=CN2C(C(=O)C)=NSC2=N1 YRHCPKWJSHAMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMVALDFXJPKYNL-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QMVALDFXJPKYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYKZXGGOWZXNEA-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)morpholine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN1CCOCC1 ZYKZXGGOWZXNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NC2=C1NC=N2 NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDSBDLSWTGLNQA-UHFFFAOYSA-N Dibromoacetonitrile Chemical compound BrC(Br)C#N NDSBDLSWTGLNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SOOWCZOTQQVCDI-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-yl(phenyl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOOWCZOTQQVCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPASOMQWJAYWCY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(C)C)=NSC3=NC2=C1 XPASOMQWJAYWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCWGVYAAHSRKOK-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NCC1=CC=CC=N1 OCWGVYAAHSRKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZCKROURIKZBSV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CC)CC)=NSC3=NC2=C1 CZCKROURIKZBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMAUPLJDSYAOQB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-pyridin-2-ylethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1N(C)CCC1=CC=CC=N1 DMAUPLJDSYAOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVDRAUSMVHSPDX-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CCC)CCC)=NSC3=NC2=C1 IVDRAUSMVHSPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 3
- TWTUAEIOZLHHBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 TWTUAEIOZLHHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WHOIBZMAPVHWPF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=CC=CC=C1 WHOIBZMAPVHWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVCQHFIOLRFFPO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=NC=CC=N1 HVCQHFIOLRFFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIOVZAZAWYNDAB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-butylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NIOVZAZAWYNDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTWYKLDGPUOGY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-propylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 LWTWYKLDGPUOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWLILTGTKOOAJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 WWLILTGTKOOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZYWNSSVTJWZHK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 YZYWNSSVTJWZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISLKXYZZYVVXOP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 ISLKXYZZYVVXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIJIAMMSKSDZHT-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 KIJIAMMSKSDZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VASXGPYJIGZYQA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-6-amine Chemical compound C=1C(N)=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C1=CC=CC=C1 VASXGPYJIGZYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWGCOKOWXFYMRS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QWGCOKOWXFYMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFAZXDVQDCQKIR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 IFAZXDVQDCQKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 44
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 9
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HWDAVRIZPJBJEW-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C=NSC3=NC2=C1 HWDAVRIZPJBJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- JOJXJYRHCWCPQF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(=O)C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)=C1C JOJXJYRHCWCPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MVIDVCMJRNZUCO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(CCCC)S3)=O)C3=NC2=C1 MVIDVCMJRNZUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 5
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZZAJMOKJQQDSG-UHFFFAOYSA-N 2-butylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCCC)SC2=N1 RZZAJMOKJQQDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 4
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LSULSVDZTPTSOJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(N(C)C)=NSC3=NC2=C1 LSULSVDZTPTSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- SHTOPPHCAJYLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)C)=NSC3=NC2=C1 SHTOPPHCAJYLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIYDLTDULCMQCU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OC)=NSC3=NC2=C1 GIYDLTDULCMQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- OALYLKVVUSKOIX-UHFFFAOYSA-N methyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OC)=NSC3=NC2=C1 OALYLKVVUSKOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N oxomalononitrile Chemical class N#CC(=O)C#N JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLUPQQYJSYRYNM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-(6-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C YLUPQQYJSYRYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRDXWCJQMHHUTN-UHFFFAOYSA-N 1,6-didiazoniohexa-1,5-diene-2,5-diolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])CCC([O-])=C[N+]#N YRDXWCJQMHHUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUTVMNCVCFUGDH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 ZUTVMNCVCFUGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBKWOIHUDBNGHP-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(O)C)=NSC3=NC2=C1 KBKWOIHUDBNGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVOJVXPQKLUKIS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CC(Br)(Br)C1=CC=CC=N1 RVOJVXPQKLUKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYKLNQUZZUEEI-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SC(C#N)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C NTYKLNQUZZUEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZDAOKJRCDEDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CC(Br)C1=CC=CC=N1 JUZDAOKJRCDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 2
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEIOGGBFYIYOPY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)C(S)=NC2=C1 QEIOGGBFYIYOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZULWXJKACOPKQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=CN2C(Br)=NSC2=N1 ZULWXJKACOPKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- TYVOXFQXUDXZTK-UHFFFAOYSA-N C1C(=O)C=CC=C1CC2=NSC3=NC4=CC=CC=C4N23 Chemical compound C1C(=O)C=CC=C1CC2=NSC3=NC4=CC=CC=C4N23 TYVOXFQXUDXZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M cyanoformate Chemical compound [O-]C(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- MQGCIPZPKDEBLT-UHFFFAOYSA-N ethyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OCC)=NSC3=NC2=C1 MQGCIPZPKDEBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- FAYZPGXRRFBXIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C FAYZPGXRRFBXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSUJZTXIDGLR-UHFFFAOYSA-N methyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OC)=NSC2=N1 KRVSUJZTXIDGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- CARWCGHQDXQOKP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-sulfanylidene-1h-imidazole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)N1C=CNC1=S CARWCGHQDXQOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRMZSKSKLTSGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1N OIRMZSKSKLTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- BZHPTPZQDDJZAY-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C#N BZHPTPZQDDJZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VGFCEBZPDAUCCI-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGFCEBZPDAUCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTMHUWWPXDTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(O)C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)=C1C VZTMHUWWPXDTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBFEEHMLBYZJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CC=1N=CNN=1 GHBFEEHMLBYZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFWKHQDGHLVAK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(CC(C)C)=NSC3=NC2=C1 HYFWKHQDGHLVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYKZQVIFMGRAE-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)CCC)=NSC3=NC2=C1 BDYKZQVIFMGRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQNJUDQGTZEEH-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)CC)=NSC3=NC2=C1 DFQNJUDQGTZEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMQOPKCZXDREO-UHFFFAOYSA-N 1-[dibromo(pyridin-2-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(Br)(Br)C1=CC=CC=N1 RGMQOPKCZXDREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYIFJIKHFIYBP-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OCCCC)=NSC3=NC2=C1 GZYIFJIKHFIYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOGCIGKQWJTDP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(Cl)=NSC3=NC2=C1 WPOGCIGKQWJTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOURTYXBSAPMCT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyloxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CCCC1OC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 XOURTYXBSAPMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWMSLLOTMWUCJQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OCC)=NSC3=NC2=C1 GWMSLLOTMWUCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NTYSHMHTCCFFCJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NTYSHMHTCCFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRWYNDWHBFQNG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OC(C)C)=NSC3=NC2=C1 MZRWYNDWHBFQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZCQBKTKYCLOM-UHFFFAOYSA-N 1-propoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OCCC)=NSC3=NC2=C1 NYZCQBKTKYCLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSXHRIRPNJVLGK-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrol-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=CN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 YSXHRIRPNJVLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZZUVQSFNIBFH-UHFFFAOYSA-N 1h-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CN(C(=O)O)SC3=NC2=C1 UYZZUVQSFNIBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTGVBZBUDLKCM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 BUTGVBZBUDLKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN1 BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEWLNDAMUOKTG-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-yl)-1H-benzimidazole Chemical compound C1=CNC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 FYEWLNDAMUOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHHJCUJNSTUQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SC(C#N)C1=CC=CC=N1 QOHHJCUJNSTUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQKVXNEEFXXAY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfanyl)-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)SC1=NC=CN1 LHQKVXNEEFXXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHOUJCFEIJKFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(CN4C(C5=CC=CC=C5C4=O)=O)=O)=NSC3=NC2=C1 CHHOUJCFEIJKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAAFLKSWSNMAM-UHFFFAOYSA-N 2-benzylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound S1C2=NC=CN2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DRAAFLKSWSNMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAMSLJJKLDJBB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(Br)C#N)=C1C DWAMSLJJKLDJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1 SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNICJAVFSDEZPO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound S1C2=NC=CN2C(=O)N1C1CCCCC1 DNICJAVFSDEZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTODSOBBPGVFA-UHFFFAOYSA-N 2-hexylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCCCCC)SC2=N1 VWTODSOBBPGVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWGUXUAFFOGRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(C)SC2=N1 FIWGUXUAFFOGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- NQQXZDZPEZXQCL-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 NQQXZDZPEZXQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQKHXLDXAIEDL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(C(C)C)SC2=N1 DNQKHXLDXAIEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXRDDIXJOUZLV-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d]thiadiazole Chemical class N1SC2=NC=NC2=N1 BOXRDDIXJOUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBAPTBRNNCVUFB-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-g][1,2,3]benzothiadiazole Chemical class C1=CC2=NNSC2=C2N=CN=C21 ZBAPTBRNNCVUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWZHPCPDUFQAL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2,4-thiadiazole Chemical compound BrC=1N=CSN=1 YMWZHPCPDUFQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFCNXRHPFHZIV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CSC=1N=CSN=1 KIFCNXRHPFHZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNBGMSAQVCAPI-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CS(=O)(=O)C=1N=CSN=1 SBNBGMSAQVCAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- BXDMTLVCACMNJO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound NC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 BXDMTLVCACMNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHWZHRBVCVNFLR-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1SC2=NC3=C(N2C1)C=CC=C3 Chemical compound C(CCC)N1SC2=NC3=C(N2C1)C=CC=C3 HHWZHRBVCVNFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWDFIPNECWGGO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)N=C3N2C(=NS3)CCBr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)N=C3N2C(=NS3)CCBr APWDFIPNECWGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPWELPPKATOOH-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CC2=NSC3=NC4=CC=CC=C4N23)C5=CC=CC=C5O Chemical compound C1CN(CCN1CC2=NSC3=NC4=CC=CC=C4N23)C5=CC=CC=C5O STPWELPPKATOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBOJCCFIMTGDB-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=C(C(=C1OC)C)C(=O)CN2C3=CC=CC=C3NC2=S Chemical compound CC1=CN=C(C(=C1OC)C)C(=O)CN2C3=CC=CC=C3NC2=S SIBOJCCFIMTGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRAWBHXBOVLHK-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)N1C2=C(C(=C(C=C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)NC1=S Chemical compound CCCCC(=O)N1C2=C(C(=C(C=C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)NC1=S UNRAWBHXBOVLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGDECBEPQQUQN-UHFFFAOYSA-N CCCCN1C(=O)N2C3=C(C=CC=C3N=C2S1)N Chemical compound CCCCN1C(=O)N2C3=C(C=CC=C3N=C2S1)N YXGDECBEPQQUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIOAFTAVUIPUIM-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(=O)N1CNC2=CC=CC=C21 Chemical compound CCCCNC(=O)N1CNC2=CC=CC=C21 JIOAFTAVUIPUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVMPCNWTWCIUPH-UHFFFAOYSA-N N-[phenyl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 BVMPCNWTWCIUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 238000006778 Pummerer Sulfoxide rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M [(4ar,6r,7r,7ar)-6-[6-(butanoylamino)purin-9-yl]-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-yl] butanoate Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M 0.000 description 1
- UHUZSCJIDNGREY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(N)=NSC3=NC2=C1 UHUZSCJIDNGREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- QHZPEWQDRIKITI-UHFFFAOYSA-N butyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OCCCC)=NSC3=NC2=C1 QHZPEWQDRIKITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXZRLOIVCFPIA-UHFFFAOYSA-N butyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OCCCC)=NSC2=N1 QUXZRLOIVCFPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004523 catalytic cracking Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical class C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N cyanopyrazine Chemical compound N#CC1=CN=CC=N1 PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQKYQARCMCJDT-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)OC1CCCC1 LPQKYQARCMCJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QEDJAQYQIHRTSB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=NSC3=NC2=C1 QEDJAQYQIHRTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JFQWILIKTPRUCD-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OCC)=NSC2=N1 JFQWILIKTPRUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- RIGOGAHFLPGUED-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 RIGOGAHFLPGUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- BEUCAPZBKHHWRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-1-carboximidate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=N)OC)C(S)=NC2=C1 BEUCAPZBKHHWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTJFFBRLRKHKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 WKTJFFBRLRKHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N methyl phenylglyoxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N methyl thiocyanate Chemical compound CSC#N VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMPYYDHDNHUPX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=S)N(C(=O)NCCCC)C2=C1 BAMPYYDHDNHUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCMTUYLPNWESV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CCCC)CCCC)=NSC3=NC2=C1 CZCMTUYLPNWESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAUDVHWNNWMQIV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(NCC)=NSC3=NC2=C1 QAUDVHWNNWMQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXVHZSWXUGQDL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(NC)=NSC3=NC2=C1 VTXVHZSWXUGQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZIQMHDFKONDUAI-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NC1=CC=CN=C1 ZIQMHDFKONDUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCVGCFBLJJKOF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OC(C)C)=NSC3=NC2=C1 NGCVGCFBLJJKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVQBTSFBJDQFB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OC(C)C)=NSC2=N1 XWVQBTSFBJDQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- CICIMBZHCRIFAS-UHFFFAOYSA-N propyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OCCC)=NSC2=N1 CICIMBZHCRIFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
프로톤 펌프 효소 H+/K+-ATPase를 저해함으로써 소화성 궤양을 치료하는데 유용한, 프로톤 펌프 억제제로 효과가 있는 신규의 티아디아졸 화합물이 제공된다. 화합물은 일반식 (I)에 상응하는 3-치환된 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 3-치환된 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-온이다. 식중, X와 Z는 디아졸 핵에 융합된 임의 치환된 벤젠고리, 또는 다양한 독립적인 화학기(수소, 저급 알킬, 할로 등)를 나타내며, Y는 헤테로고리 및 카르보닐 기와 같은 다양한 범위에서 선택된다.
Description
발명의 배경 및 종래의 기술
소화성 궤양은 산업화된 국가에서 가장 많은 질환의 하나이다. 위산 분비의 조절이 소화성 궤양의 주된 처방이다. 산의 분비는 다시 세가지 생리적 자극물질, 즉, 가스트린, 아세틸콜린 및 히스타민과 각각의 체강벽 세포 수용체의 상호 작용에 의해 발생된다. 시메티딘 및 라니티딘 같은 히스타민 H2-수용체 길항제의 발견 이전에는, 소화성 궤양의 치료는 항산 처방 및 항콜린성 의약(예, 디시클로민 HCl)으로 이루어졌다. 그러나, H2-수용체 길항제의 출현과 함께, 항콜린성 약품 처치는 히스타민 H2-수용체 길항제 처방에 의해 많은 부분 대체되어 왔다. 이러한 류의 치료물질의 개발은 의약 화학 분야에서 가장 중요한 진보의 하나로 나타난다.
소화성 궤양의 치료에서 또하나의 주요한 발전은 오메프라졸 같은 H+/K+-ATPase 억제제의 도입으로 실현되었다. 프로톤 펌프라고도 알려진 효소 H+/K+-ATPase는 위 체강벽 세포의 막에 위치하여 혈액으로부터 내강으로 프로톤을 이송하는 역할을 하고, 이것이 다시 위 내용물의 pH를 감소시켜 소화성 궤양의 악화를 초래한다.
오메프라졸 자체는 사실상 전구의약으로 산성 조건에서 활성 의약, 즉 상응하는 술펜아미드로 변환된다. 오메프라졸의 작용 메카니즘은 잘 연구되어, 화학적 활성인 술펜아미드의 황 원자 상에 H+/K+-ATPase의 하나의 (또는 둘의) 티올 기의 친핵 공격을 수반하는 것으로 알려져 있다. 결과되는 효소의 티올기의 화학적 변성(H+/K+-ATPase 황과 벤즈이미다졸 피리디늄 염 사이의 디설파이드 결합의 형성)이 프로톤 펌프의 관찰된 억제를 초래하는 것이다. H+/K+-ATPase의 저해를 선도하는 분자 변화의 복잡한 캐스케이드를 도1에 나타낸다.
도1에 나타난 바와 같이, 산의 존재는 오메프라졸이 그의 화학적 활성인 술펜아미드로 변환하는데 없어서는 안될 조건이다. 그러나, 결과되는 술펜아미드는 불안정한 분자여서, H+/K+-ATPase 티올에 의한 친핵 공격에 반응성을 갖지 않는 수많은 다른 화합물로 변환되고, 따라서 그 효소를 억제할 수가 없다. 이러한 변환은 산에 의해 촉매된다. 따라서, 엄격히 화학적으로 말해서, 오메프라졸이 그 활성 형태로 변환되려면 산이 필수적이고, 이 또한 손해로 작용한다. 이러한 문제점의 부분적 해법으로, 오메프라졸 의약 제품은 장용피에 의해 위의 산성 매질에 견디도록 조제된다. 피복은 십이지장의 비교적 중성인 환경에서 용해되고, 오메프라졸은 상기 전구의약을 프로톤 펌프로 나르는 혈류에 흡수된다. 그러나, 강조되어야 할 점은, 상기 전구의약이 활성 효소 억제제로 변환하는 것은 산성 매질에서만 이루어질 수 있고, 이는 활성 술펜아미드의 실질적인 분해를 초래한다는 것이다. 요약하면, 오메프라졸의 프로폰 펌프 억제제로의 활성화에 있어서 필수요건인 산성 환경에서의 불안정성은 이 약의 커다란 단점이다.
오메프라졸의 산에 대한 불안정성은 그 약의 생물학적 유용성을 감소시킬 뿐 아니라, 그 제제에 있어서 상당한 어려움을 유발하고, 최종 의약 제품의 비용을 증가시킨다.
상응하는 술펜아미드의 산 안정성을 증가시키도록 합성된 다수의 오메프라졸 동족체에서도 이러한 고유의 문제점들이 관찰된다. 오메프라졸의 산성 매질에서의 불안정성에는 두가지 요인이 작용한다. 첫째는 , 다른 술폭시드에서 관찰되듯이, 오메프라졸이 푸머러 변위(Pummerer rearrangement)로 알려진 독특한 산 촉매 분해반응을 갖는다는 것이다. 둘째는, 황 원자에 대한 친핵성 공격에 이어지는 술펜아미드의 삼가 질소의 프로톤화가 이들 화합물의 또하나의 특이한 반응이다. 효소 저해는 H+/K+-ATPase -S-가 친핵체로 작용할 경우에만 관찰된다. 한편, 술펜아미드 분해는 Cl-이 친핵체로 작용할 때 유발된다. 따라서, 화학적 변성(Cl- 공격에 견디는)에 의해 도입될 수 있는 술펜아미드 (또는 술폭시드)의 산 안정성을 조금만 얻을 수 있다면, 상기 동족체의 H+/K+-ATPase -S- 공격에 대한 반응성을 감소시키는 것에 의해 상쇄될 수 있다. 그 결과는 효과가 보다 적은 의약이다.
오메프라졸의 또하나의 단점은 서로다른 환자들에서 일정치 않은 활성을 갖는다는 것이다. 소화성 궤양 환자들에서 위산 분비의 억제에 의해 결정되고, 오메프라졸의 생변환에 대한 높은 1차적 통과 효과에 기인한다고 생각되는 오메프라졸에 대한 변화되는 반응의 임상적 증거가 있다. 또한, 오메프라졸의 대사가 동질이상의 유전적 제어 하에 일어난다는 사실이 주어진 투여량에 따른 전신 순환에 미치는 약의 분량을 변화시킨다.
발명의 분야
본 발명은 약제학적 용도를 갖는 신규의 화학적 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 포유류의 소화성 궤양을 치료하는데 유용한 신규의 헤테로고리 화학적 화합물, 그의 합성 방법, 및 포유류의 소화성 궤양을 치료하기 위한 그의 조성물 및 용도에 관한 것이다.
도1은 오메프라졸과 H+/K+-ATPase의 화학적 상호작용 모드를 도시하는 도이다.
도2는 본 발명에 따른 화합물과 H+/K+-ATPase의 제안된 화학적 상호작용 모드를 도시하는 유사도이다.
도3은 티아디아졸로벤즈이미다졸 화합물과 펜에틸머캡탄의 화학 반응을 나타낸다.
도4는 본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물의 특이적 합성 경로를 그래프로 나타낸다.
도5는 하기 실시예 40의 결과를 그래프로 나타낸다.
바람직한 구현예의 설명
본 발명에 따르는 바람직한 화합물의 일군은 하기 식 II에 상응하는 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈아미다졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이다:
(II)
식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR', CONR'R"이다.
R', R"는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬이거나, NR'R" 의 R'과 R"은 질소 원자와 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; Y는 상기 정의와 같다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물의 두 번째 군은 하기 식 III의 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸이다:
식중, R5및 R6은 상기 식 II에서 R1, R2, R3, R4와 같은 의미이고, Y는 상기 정의와 같다.
본 발명을 어떤 특정한 이론이나 작용 모드에 국한시키려는 의도는 아니지만, 본 발명의 화합물은 프로톤 펌프 효소의 표면 시스테인 잔기 상의 설프히드릴기와 반응함으로써 상기 효소의 작용을 억제하도록 작용하는 것으로 생각된다. 이는 첨부된 도2에 의해 일반적으로 설명된다. 1,2,4-티아디아졸의 S-N 결합은 적어도 부분적으로 황 원자의 d 오비탈과 질소 원자 p 오비탈 사이의 비결합 전자 반발력에서 유래하는 높은 에너지 함량을 갖는다. 따라서 1,2,4-티아졸은 친핵성 공격을 받기 쉽다. 40여년 전에 1,2,4-티아디아졸은 환원제와 함께 S-N 결합 절단반응을 하는 것이 보고된 바 있다 (Gordeler, Chem. Ber., 1954, 87, 57). H+/K+-ATPase의 티올기는 환원제 (친핵체)로 작용하는 것으로 보이며, 따라서 도 2에 나타난 바와 같이 화학적으로 변성되어 효소 활성을 저해하게 된다. 티아디아졸 핵의 3-위치의 Y기는 그 전자 당김 성질 때문에 인접한 결합들의 상기 반응을 촉진한다.
프로톤 펌프 효소의 불활성화에 대한 티아디아졸 화합물의 반응성을 인식하기 위한 유용한 체외 모델은 티아디아졸 화합물의 펜에틸-머캡탄에 대한 반응성에 의해 제공된다. 본 발명의 티아디아졸로벤즈이미다졸 화합물에 적용된 것과 같은 상기 과정의 화학적 메카니즘은 첨부된 도3에서 도식적으로 설명된다. 반응의 첫 번째 단계에서는 티아디아졸 고리의 S-N 결합의 절단에 의해 디설파이드 화합물을 형성한다. 이 디설파이드 X는 제2의 머캡탄 기와 매우 신속하게 반응하기 때문에 단리될 수가 없고, 펜에틸머캡탄의 디설파이드와 중간체 XI을 형성한다. 실질적인 효소에 있어서, 또다른 티올 기의 공격을 수반하는 두 번째 단계는 두 효소의 접근을 저해하는 입체 장에 때문에 일어나지 않거나, 또다른 인접 티올기가 있을 경우에만 디설파이드의 형성을 유도한다. 두 경우 모두, 이는 효소의 저해를 유도한다. 경우에 따라, 중간체 XI이 2-머캡토벤즈이미다졸 VIII 또는 1-시아노-2-머캡토벤즈이미다졸 XII로 더 분해된다. 본 발명의 이미다조티아디아졸에 의해서도 유사한 메카니즘이 따른다. 상기 반응과 시험 방법의 기재 및 논의는 구체적인 실시예 부분에 포함되어 있다.
본 발명에 따른 일반식 II의 바람직한 화합물은, 식중 R1,R2, R3및 R4가 각각 수소 또는 저급 알콕시이고; Y가 (2-피리딜)카르보닐 또는 2-피리딜 (여기서, 각 경우에 피리딜 고리는 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의 치환되어 있음), 또는 저급 알콕시이고; Y는 NR'R" (식중 R' 및 R"는 상기 정의된 바임), 헤테로시클릴 (예. 피페라지노 또는 모르폴리노), R7CO (식중 R7은 저급 알킬, 아릴, 히드록시 또는 수소임)인 것들이다.
화학식 II의 특히 바람직한 화합물은, 하기 서브-클래스에 속하는 것들이다:
(a) R1, R3및 R4가 수소이고, R2가 저급 알콕시이고, Y가 (2-피리딜)카르보닐 (여기서, 피리딜 고리는 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의 치환되어 있음)인 것들;
(b) R1,R2, R3및 R4가 각각 수소이고, Y가 저급 알콕시, 헤테로시클릴 특히 질소 헤테로시클릴, 또는 R7CO [식중 R7은 알킬, 아릴, 수소 또는 2-피리딜 (여기서, 피리딜 고리는 메틸 및 메톡시에서 선택되는 3개까지의 치환체로 임의 치환되어 있음)임]인 것들;
(c) R1,R2, R3및 R4가 각각 수소이고, Y가 피페라지노, 모르폴리노, R7CO (식중 R7은 저급 알킬, 페닐 또는 히드록시임)인 것들.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 구체적으로는 이들 화합물들의 이미다조[1,2-d]-티아디아졸 핵이 아민, 히드록시드 또는 요오다이드 이온과 같이 생체내에 존재하는 다른 친핵체에 대한 반응성이 제한되거나 없다. 화학적 모델 시스템에서, 특히 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 헤테로환식 고리는 이들 친핵체에 대해 특히 비반응성이다.
본 발명에 따른 일반식 III의 특히 바람직한 일군의 화합물들은, 식중 R5및 R6이 수소이고 Y가 R7CO- (식중 R7은 저급 알킬, 아릴, 수소, 또는 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의 치환되어 있는 2-피리딜임)인 것들이다.
본 발명에 따른 일반식 III의 특히 바람직한 또다른 일군의 화합물들은, 식중 R1, R2, R3, R4가 수소이고, Y가 4-치환된 피페라지닐, r-치환된 피페라지닐-메틸, 또는 아미노로 임의 치환된 2-피리딜인 것들이다. 가장 바람직한 이러한 피페라지닐-메틸 화합물은 4-위치에 1-페닐-1-(4-클로로페닐)-메틸 치환체를 갖는 것이다.
여기서 사용된 바처럼:
용어 "저급"이란, 예를들어 저급 알킬에 사용된 바처럼, 탄소원자수 1 내지 8을 의미한다.
용어 "아릴"이란, 단독 또는 조합으로, 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미하며, 이들은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아민 등에서 선택된 하나 이상의 치환체를 임의로 가지며, 예를들면, 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 있다.
용어 "아릴알콕시 카르보닐"은, 단독 또는 조합으로, 일반식 -C(O)-O-아릴알킬을 의며하며, 여기서 용어 "아릴알킬"은 하기 주어진 의미를 갖는다. 아릴알콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다.
용어 "아릴알킬"은 하나의 수소원자가 아릴 라디칼로 대체된 알킬 라디칼을 의미하며, 예를들면 벤질, 페닐에틸 등이 있다.
용어 "시클로알킬카르보닐"은 단환식 또는 가교된 시클로알칸카르복실산에서 유도된 아실기를 의미하며 예를들면 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐 등이 있고, 또는 예를들어 알킬아미노에 의해 임의 치환된 벤즈-융합된 단환식 시클로알칸카르복실산에서 유도되며, 예를들면 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일이 있다.
용어 "아릴알카노일"은 아릴-치환된 알칸카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미하며, 예를들면 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 히드로시나모일, 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로시나모일, 4-아미노히드로시나모일, 4-메톡시히드로시나모일 등이 있다.
용어 "아로일"은 방향족 카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 이와 같은 라디칼의 예로는 방향족 카르복실산, 임의치환된 벤조산 또는 나프토산이 있으며, 예를들면, 벤조일, 4-클로로-벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-[(벤질옥시)카르보닐]벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-[(벤질옥시)카르보닐]-2-나프토일, 3-벤질옥시카르보닐-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-[(벤질옥시)포름아미도]-2-나프토일 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴"이란, 특히 언급된 경우를 제외하고 여기서 사용된 바로는, 안정한 5- 내지 7-원 단환식 또는 이환식 또는 안정한 7- 내지 10-원 이환식 포화 또는 불포화 헤테로환식 고리를 의미하며, 이것은 탄소원자들 및 N, O, S 로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자로 구성되며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자들은 경우에 따라 4급화되어 있을 수 있으며, 상기 정의된 헤테로환식 고리들중의 어떤 것은 벤젠 고리에 융합된 이환식 기를 포함한다. 헤테로환식 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착되어 있을 수도 있는데 그 결과 안정한 구조가 만들어진다. 보통 헤테로시클릴로서 알려진 그러한 헤테로환식 요소의 예로는 피페리디닐, 피레라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페르-아지닐, 2-옥소피파리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐 (예. 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀리닐, 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 (예. 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀리닐, 등), 퀴노옥사리닐, 베타-카르볼리닐, 2-벤조푸란카르보닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 옥사디아졸릴 등이다. 헤테로고리은 안정한 구조를 창출할 수 있는 방식으로 치환될 수도 있다.
"아미노산 잔기"란 천연원 알파-, 베타- 및 감마-아미노 카르복실산 중의 임의의 것을 의미하며, D 및 L 광학 이성체 및 그들의 라세미 혼합물, 그리고 이들 아미노산의 N-저급 알킬- 및 N-페닐 저급 알킬-유도체들을 포함한다. 아미노산 잔기는 아미노산의 질소를 통해 결합된다. 본 발명에 혼입될 수 있는 천연원 아미노산으로는, 이들로 제한되지 않지만, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 타이록신, 트립토판, 티로신, 발린, 베타-알라닌 및 감마-아미노부티르산이 있다. 바람직한 아미노산 잔기는 프롤린, 루이신 페닐알라닌, 이소루이신, 알라닌, 감마-아미노부티르산, 발린, 글리신 및 페닐글리신이다.
글리신을 제외한 모든 알파-아미노산은 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 그 결과, 그들은 광학적으로 활성이며, D 또는 L 형태로 또는 라세미 혼합물로서 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물들 중의 몇몇은 광학적으로 활성인 형태로 제조될 수도 있거나, 또는 여기서 청구된 화합물의 라세미 혼합물로서 제조될 수 있다.
용어 "A" (식중 A는 아미노산 또는 2 내지 3의 아미노산 잔기의 펩티드임)는 A의 좌측에 -HN 라디칼로 시작하여 우측에서 -C(O) 라디칼로 종료되는 펩티드 디라디칼을 지칭한다. 예를들면, 아미노산 글리신은 HAOH (식중 A는 HN-CH2-C(O) 임) 로 약칭된다.
용어 "아릴옥시알카노일"이란 일반식 아릴-O-알카노일의 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"이란 헤테로시클릴-O-CO-로부터 유도된 아실기를 의미하며, 여기서 헤테로시클릴은 상기 정의된 바이다.
용어 "헤테로시클릴알카노일"이란 헤테로시클릴-치환된 알칸 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하며, 헤테로시클릴은 상기 주어진 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐"은 헤테로시클릴-치환된 알킬-O-COOH 로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하며, 여기서 헤테로시클릴은 상기 주어진 동일한 의미를 갖는다.
용어 "아미노알카노일"이란 아미노-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 라디칼을 의미하며, 여기서 아미노기는 수소 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선택되는 치환체를 함유하는 1차, 2차 또는 3차 아미노기일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 비독성 염"은 모화합물의 생물학적 활성도를 유지하며 생물학적으로든 다른 방식으로든 비소망스럽지 않은 (예를들면 염은 안정함) 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 두가지 유형의 염들이 본 발명의 화합물로부터 형성될 수 있다 : (1) 카르복실산 관능기를 가지는 일반식 I의 화합물로부터 무기 및 유기 염기의 염. (2) 산부가염은 본 발명의 화합물들 중의 많은 것들의 아민 관능기에서 형성될 수도 있다.
무기 염기로부터 유도되는 약학적으로 허용가능한 염으로는 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 제1철, 아연, 구리, 제1망간, 알루미늄, 제2철, 제2망간 염 등이 있다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘염들이다. 유기 염기로부터 유도되는 약학적으로 허용가능한 비독성 염들은 1차, 2차 및 3차 아민의 염들, 천연원 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지이다. 그러한 염들로는 예를들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라브라민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이 있다. 특히 바람직한 비독성 유기 염기들은 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 피페리딘, 트로메타민, 디시클로헥실아민. 콜린 및 카페인이다.
약학적으로 허용가능한 산부가염들은 무기산, 예를들면 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로써 형성된다.
용어 "동물 (animal)"이란 인간 뿐만 아니라 모든 다른 동물종, 특히 포유류 (예. 개, 고양이, 말, 소, 돼지 등), 파충류, 어류, 곤충 및 기생충을 지칭한다.
본 발명에 따라 구체적이고 가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
3-(1-옥소에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(1-옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(4-모르폴리닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-[(4-메톡시-3.5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(4-메틸페닐술포닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(1-옥소에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(옥소페닐메틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸, 다음 화학식을 가짐:
3-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-[4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-[4-(2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-[4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐-메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-[4-(2-피리딜)피페라지닐-메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
3-{[4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸, 다음 화학식을 가짐:
본 발명은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하기 위한 합성 방법들을 제공한다. 이들 방법들 중의 몇몇은 본 발명에 따른 하나의 화합물을 또하나의 다른 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 방법의 선택은 대개로는 원하는 Y기, 즉 최종 화합물의 3-위치 상의 치환체에 좌우된다.
첫 번째 방법에서, 4-위치에 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬 치환체를 갖는 일반식 IV의 대응 3-옥소 화합물을 비활성 용매에서 YCN과 반응시킨다. 이 방법은 Y가 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 1-할로알킬, 1,1-디할로알킬, 헤테로시클릴, 저급 알킬술포닐 또는 아릴술포닐인 화합물들에 대해 적당하다. 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다:
적절한 니트릴 화합물 YCN (식중 Y는 저급 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 1-할로알킬, 1,1-디할로알킬 또는 헤테로시클릴임)은 대부분 상업적으로, 예를들면 알드리치 케미칼사 (Aldrich Chemical Co.)로부터 구입가능하다. 대안으로서, 이들은 당업계 공지 기술 [예를들면, Organic Functional Group Preparation, Vol 1,(by Sandler and Karo, Academic Press, 1983)의 Chapter 17을 참조할 것]에 의해 제조될 수 있다. 아세토니트릴, 벤조니트릴, 2-시아노피리딘, 시클로펜틸시아나이드, 디브로모아세토니트릴, 6-시아노푸린 및 p-톨루엔술포닐 시아나이드가 몇몇 전형적인 예들이다. 반응은 보통 70 내지 140 ℃ 사이의 상승된 온도에서 톨루엔, 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 6 내지 24시간, 바람직하게는 16시간 동안 수행된다. 몇몇 경우에, YCN이 용매로서 사용된다. 생성물은 전통적인 수단으로 단리된다.
식중 Y가 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 티오알킬인 일반식 I의 화합물들은 또한 일반식 YCN의 화합물 (식중 Y는 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 티오알킬임)을 사용함으로써 제조될 수 있다. 이러한 범주의 YCN의 예들은 시안아미드, 1-피페리딘카르보니트릴, 메틸 티오시아네이트이며, 이들은 상업적으로 구입가능하다. 화합물 YCN은 또한 문헌 기재의 방법에 따라 시아노겐 브로마이드로부터 합성될 수 있다 [참고: p.174, Fieser and Fieser, Reagents in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967].
일반식 IV의 2-알킬-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸-3(2H)-온은 알킬 이소시아네이트 및 2-메르캅토벤즈이미다졸으로부터 문헌 [Martin et al., Tetrahedron, 1983, 39, 3311]의 절차에 따라 제조된다. 일반식 IV의 2-알킬이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-온은 알킬 이소시아네이트 및 2-메르캅토이미다졸으로부터 문헌 [Tittlebach et al., J. Prakt Chem. 1988, 330, 338-348]의 절차에 따라 제조된다. 2-메르캅토벤즈이미다졸은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업계에 주지되거나 문헌으로 입수가능한 방법에 의해 제조할 수 있다. 상업적으로 구입가능한 2-메르캅토벤즈이미다졸으로는, 5-메틸-2-메르캅토벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-메르캅토벤즈이미다졸, 5-클로로-2-메르캅토벤즈이미다졸이 있다. 상업적으로 구입할 수 없는 적절한 2-메르캅토벤즈이미다졸은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 제조 방법은 다음 문헌에 있는 것들이다: Billeter et al., Ber., 1887, 20, 231; Org. Synth., Coll. Vol. 4; 569, Futaki et al., J. Pharm. Soc. Jpn., 1954, 74, 1365; Bucknall et al., Nature, 1967, 213, 1099.
두 번째 유사한 방법에서, 식중에서 최종 화합물 중의 Y가 R7-C=O이고, R7이 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 헤테로시클릴 (헤테로환식 고리는 안정한 구조를 창출하도록 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착되어 있음), NR'R", ANR'R", AOR" (식중에서 A는 아미노산 잔기 또는 2 내지 3의 아미노산 잔기들의 펩티드이고 R', R"는 상기 정의된 바와 동일한 정의를 가짐)인 화합물의 제조에 적용가능한데, 하기 일반식
의 화합물을, 2-위치에 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬 치환체를 갖는 대응하는 3-옥소 화합물, 즉 상기 방법 A에서 사용된 일반식 IV의 화합물과 반응시키는데, 즉 다음과 같다:
반응은 비활성 용매, 예를들면 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드에서 수행될 수 있다. 반응은 실온에서 3 내지 48 시간, 대개로는 약 6시간에 걸쳐 수행된다. 다음으로, 결과된 고형물을 전통적인 수단에 의해 단리한다.
일반식 V의 대부분의 시아노케톤, 시아노에스테르 유도체들은 상업적으로 구입가능하다. 본 발명에서 사용되는 시아노케톤 유도체들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 시아노케톤으로는 벤조일 시아나이드, 아세틸 시아나이드, 메톡시카르보닐시아나이드가 있다. 상업적으로 구입가능한 시아나이드의 목록은 입수가능하다 (Chem Sources, U.S.A., 24th Ed., 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). 상업적으로 구입가능하지 않은 적절한 시아노케톤, 시아노에스테르는 문헌 [Mathieu et al., Formation of C-C Bonds, Vol I, p. 456-457, Georg Thieme Verlag, 1973, Stuttgart]에 기술된 것들과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 즉시 제조될 수 있다. 다른 적절한 방법으로는 문헌 [Koenig et al., Tet. Lett., 1974, 2275 and Ando et al., Synthesis, 1983, 637]의 것들이다. 이들 방법들은 산 클로라이드를 시안화제1구리 또는 시안화칼륨과 반응시키는 것을 포함한다.
또다르게는, 식중 Y가 R7-C=O이고, R7이 상기와 동일한 정의를 가지는 일반식 I의 화합물은, 식중 Y가 R7-C(Hal)2이고, Hal 이 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식 I의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이와같은 가수분해는 강산성 매질에서 또는 수성 질산은에서 수행될 수 있는데, 다음과 같이 나타내질 수 있다:
상기 기술된 두 번째 방법의 경우에서와 동일한 말단 생성물을 제조하는 세 번쩨 방법은, 최종 단계로서, 일반식 VI의 2-티오에테르 디아졸 화합물을 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA)와 비활성 용매 중에서 반응시켜 고리화를 행하여 1,2,4-티아디아졸 고리를 형성하는 것을 포함하는데, 다음과 같이 나타내질 수 있다:
브로모헤테로시클릴아세토니트릴 유도체 (VII)은 염기 중에서 2-메르캅토벤즈이미다졸 (VIII)과 반응되어 일반식 VI의 화합물을 산출할 수 있다. 염기의 예는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 반응은 물 및 알콜의 혼합물에서 실온에서 약 1 내지 16시간 동안, 바람직하게는 8시간 동안 수행되며, 생성 화합물 VI는 전통적인 수단에 의해 단리한다.
화합물 VI은 m-클로로퍼벤조산과 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 비활성 용매에서 반응하여 식중 Y가 R7-C=O인 일반식 I의 화합물을 산출한다. 반응은 실온에서 약 3 내지 8시간, 바람직하게는 3시간 동안 수행된다. 생성물은
전통적인 수단에 의해 단리한다.
브로모헤테로시클릴아세토니트릴 (VII) 유도체는 일반식 IX의 화합물을 N-브로모숙신이미드와 카본 테트라클로라이드와 같은 비활성 용매에서 반응시킴으로써 또다시 제조될 수 있다.
네 번째 방법은 출발 물질로서 식중 Y가 R7-C=O인 일반식 I의 화합물 (일반식 IA)를 사용하며, 이것을 식중 Y가 -CHOH-R7(일반식 IB) 또는 -C=(NOR10)-R7(일반식 IC), 또는 -COOH (일반식 ID)인 일반식 I의 화합물로 유도화시키는데, 다음과 같다:
일반식 IB의 화합물은 식중 Y가 R7-C=O인 대응하는 일반식 IA의 화합물을 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드로써 알콜 중에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식 IB의 화합물은 전통적인 수단에 의해 단리된다. 일반식 IC의 화합물은 식중 Y가 R7-C=O인 일반식 I의 화합물을 히드록실아민 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실아민의 예는 히드록실아민, 메톡실아민, 에톡실아민, 벤질옥실아민이다. 케톤을 옥심으로 전환시키는 것은 당업계에 주지되어 있다 [참고, 예를들면, Sandler and Karo, Organic Functional Group Preparations, 1989, Vol. III, Chapter 11].
식중 R7이 히드록시인 일반식 ID의 화합물은, 식중 Y가 R7-C=O이고 R7가 저급 알콕시인 일반식 I의 화합물의 염기 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 반응은 1M 수산화나트륨에서 실온에서 물 및 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 생성물은 염기를 희석산으로 중화시킨 후에 전통적인 수단에 의해 단리된다.
다섯 번째 방법은, 식중 Y가 할로겐 또는 할로메틸을 나타내는 일반식 I의 화합물의 제조에 적용가능한데, 방법 A 및 방법 B에서 사용된 것과 동일한 일반식 IV의 출발 화합물을 사용하며, 이것을 시아노겐 할라이드 또는 할로아세토니트릴과 반응시키는데, 다음과 같다:
반응은 비활성 용매에서 수행된다. 화합물은 전통적인 수단에 의해 단리된다.
여섯 번째 방법은 출발물질로서 식중 Y가 할로겐을 나타내는 일반식 I의 화합물, 예를들면 상기 다섯 번째 방법에 따라 제조된 화합물을 사용하며, 이들을 1차 또는 2차 아민, 또는 알콜과 반응시켜 일반식 I의 화합물 (식중 Y가 NR'R", AOR', ANR'R", OR', R', R"는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타냄)을 산출한다. 이 방법은 출발물질 중의 Y가 브롬일 때 최상으로 진행된다. 이것은 다음과 같이 나타내질 수 있다.
저급 알콕시드, 아릴옥시드, 저급 아릴알콕시드, 저급 시클로알콕시드, 암모니아, 저급 알킬아민, 저급 디알킬아민, 헤테로환식 아민, HNR'R", HANR'R", HAOR' (식중 A는 아미노산 잔기 또는 2 내지 3개의 아미노산 잔기들의 펩티드임)과 같은 친핵체들은 식중 Y = 브로마이드인 일반식 I의 화합물과 비활성 용매 중에서 반응하여, 식중 Y가 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아릴알콕시, 저급 시클로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", ANR'R", AOR' (식중 A는 아미노산 잔기 또는 2 내지 3개의 아미노산 잔기들의 펩티드임)인 일반식 I의 화합물을 산출한다.
일곱 번째 방법은 출발물질로서 식중 Y가 COOH를 나타내는 본 발명에 따른 일반식 I의 화합물 (상기 방법 D에 의해 제조가능)을 사용하며, 이것을 아민과 반응시켜 식중 Y가 CO-R7이고 R7이 NR'R", AOR', ANR'R"인 일반식 I의 화합물을 산출하는데, 다음과 같다:
이러한 방식으로, 식중 Y가 R7-C=O 이고 R7이 NR'R", AOR', ANR'R"인 일반식 I의 화합물들은, 식중 Y가 COOH인 일반식 I의 카르복실산 화합물을 아미노산 아미드 HANR'R", 또는 아민 HNR'R", 또는 아미노산 에스테르 HAOR'과, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (EDCI) 및 히드록시벤조트리아졸과 같은 탈수제의 존재하에 비활성 용매, 예를들면 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
여덟 번째 방법은, 출발물질로서 식중 Y가 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 저급 아릴알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로시클릴술피닐 또는 저급 아릴알킬술피닐을 나타내는 일반식 I의 화합물의 제조에 적용가능하며, 대응하는 티오에테르 화합물을 소정의 화학양론량의 산화제와 반응시키는 것으로 구성되는데, 다음과 같다:
상기식에서, n은 1 또는 2 이며 R12는 저급 알킬, 저급 아릴알킬 또는 아릴을 나타낸다. 이 방법에서 사용하기에 바람직한 산화제는 메타클로로퍼벤조산 mCPBA 이지만, 그와같은 적절한 산화제들은 많이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 하나의 중요한 특색은 이들 화합물들이 분자량 450 이하의 헤테로고리이라는 것이다. 저분자량 화합물은 일반적으로 더욱 우수한 생이용성(bioavailable)이다. 이들 분자들의 log P의 스펙트럼, 즉 옥타놀 및 물 사이의 분배 계수는 0.5 내지 4.0 에서 변하며, 이것은 대부분의 공지 약물들의 친지질성을 포괄한다.
본 발명에 따른 하나의 구체적이고 바람직한 화합물은 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸이다. 상기 분자는 전자-당김기를 헤테로환식기의 3-위치에 가지고 있다. 그것은 물에 제한된 용해도를 갖는다. 이에 대한 구체적인 합성 경로는, 본 발명에 따르면, 첨부된 도면의 도4에 묘사되어 있다. 이의 구조는 X-선 결정화법에 의해 밝혀졌다.1H 및13C NMR, IR, 질량 분석 및 원소 분석은 상기 화합물의 화학적 동정에 대해 추가의 증거를 제공하였다. 그의 제조, 특성화 및 성질들의 추가의 구체적 상세한 것은 하기 구체적 실시예들에 주어진다. 이것은 동물 모델에서 위산 분비 억제에 활성이다.
소화성 궤양의 치료를 위해, 본 발명의 화합물들은 전통적인 약학적으로 허용가능한 비독성 담체, 보조제 및 운반체를 함유하는 투여 단위 제형물로 경구, 국소 또는 비경구로 투여될 수도 있다. 여기서 사용된 바의 용어 비경구는 피하 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 생쥐, 쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에도 효과적이다.
조성물을 위해서, 전통적인 비독성 고형 담체로는 예를들면 약전 등급의 만니톨, 락토스, 스타치, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈컴 (talcum), 셀룰로스, 글루코스, 슈크로스, 탄산마그네슘 등을 사용할 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물은 액제로서 제형화될 수도 있는데, 약학적으로 투여가능한 조성물은 예를들면 상기 정의된 바와 같은 활성 성분 및 임의의 약학적 보조제를 담체 내에, 예를들면 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해, 분산 등을 시키고, 이에 의해 용액 또는 현탁제를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 원한다면, 투여될 약학 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예를들면 습윤 또는 유화제, 예를들면 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이와 같은 투여 형태를 제조하는 실제 방법들은 공지되어 있으며, 또는 당업계 숙련인에게 명백할 것이다 [참고, 예를들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15th Edition, 1975]. 투여될 제형물의 조성은, 어떠한 경우에도, 처치될 피검자의 증상을 경감시키는데 유효한 양으로 활성 성분(들)의 양을 함유할 것이다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 적절한 경구용 형태로, 예를들면 정제, 트로키, 함당정제, 수성 또는 오일상 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 유제, 경질 및 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 있을 수도 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수도 있으며 그러한 조성물은 약학적으로 품위있고 구미에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 함유한다. 정제는 정제 제조에 적절한 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와의 혼가물 중에 활성 성분을 함유한다. 부형제는 예를들면, 비활성 희석제, 예를들면 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를들면 콘 스타치 또는 알긴산; 결합제, 예를들면 스타치, 젤라틴 또는 아라비아 고무, 및 윤활제, 예를들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제는 공지 기법에 따라 코팅하여 위장관 내에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 지속된 작용을 장기간에 걸쳐 제공할 수 있다. 이를 위해 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 이용할 수도 있다.
경구용 제형으로는, 활성 성분들이 비활성 고형 희석제, 예를들면 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분들이 물 또는 오일 매질, 예를들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 캡슐로서 존재할 수도 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제를 제조하는데 적절한 부형제와의 혼가물 중에 활성 물질을 함유한다. 이와 같은 부형제는 현탁제, 예를들면 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 수듐 알긴네이트, 폴리비닐피롤리돈, 고무 및 아라비아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 천연원 인산염, 예를들면 레시틴, 또는 알켄 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예를들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를들면 헵타데카틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥세톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수도 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를들면 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 예를들면 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
오일상 현탁제는 활성 성분들을 식물유, 예를들면 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛오일 중에, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유 중에 현탁시킴으로써 제형화될 수도 있다. 오일상 현탁제는 점증제, 예를들면 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 감미제, 및 향미제들을 첨가하여 구미에 맞는 경구 제제를 제공할 수도 있다. 이들 조성물들은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼가되어 있는 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시되어 있다. 추가의 부형제로서, 예를들면 감미, 향미 및 착색제들이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 (oil-in-water) 유제의 형태로 또한 있을 수도 있다. 오일상은 식물유, 예를들면 올리브 오일 또는 낙화생유 (arachis oil), 또는 광물유, 예를들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적절한 유화제는 천연원 인산염류, 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 에스테르류, 예를들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 전술한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수도 있다. 유제는 또한 감미 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로즈로써 제형화될 수 있다. 이와 같은 제형물들은 또한 점활제 (demulcent), 보존제 및 향미 및 착색제를 또한 함유할 수도 있다. 약학 조성물은 상기 언급되어진 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지 기술에 따라 제형화될 수도 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의, 예를들면 용매로서 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수도 있는 허용가능한 운반체 및 용액은 물, 링겔 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 게다가, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 무자극성 고정 오일을 이용할 수도 있는데 합성 모노- 또는 디글리세라이드가 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방상이 제제 또는 주사가능 제제에서 사용될 수 있다.
비경구 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 특징된다. 주사가능한 것들은 통상적인 형태, 즉 액형 용액 또는 주사 이전의 액체 중의 현탁제으로서, 또는 유제로서 제조된다. 적절한 부형제들은 예를들면 물, 염수, 덱스트로즈, 글리세롤 또는 에탄올 등이다. 게다가, 원한다면, 투여될 약학 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예를들면 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를들면 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 또한 함유할 수 있다.
1회 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 대상에 따라 변화될 것이나, 인체 투여의 특정한 모드에서 총 조성물의 약 5 내지 약 95%에서 변할 수 있는 담체 물질의 적절하고 통상적인 양과 조제된 0.5 mg 내지 5 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg 의 활성 성분을 갖는다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물의 조합 및 치료받고자 하는 특정 질환의 정도를 포함하는 다양한 요인에 따라 변한다.
본 발명을 하기 구체적 실시예로 더 설명한다.
가장 바람직한 구현예의 구체적 기술
[실시예 1]
브로모(2-피리딜)아세토니트릴의 제조
사염화탄소 150㎖에 녹인 (2-피리딜)아세토니트릴(12.0g, 0.10mole) 용액에 N-브로모숙신이미드(0.10 mole) 18.1g을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 1.5 시간동안 교반시켰다. 그로부터 수득한 침전물을 여과하여 걸러낸 다음, 용매를 다시 감압하에서 제거하고 원료물질을 얻었다. 이 원료물질을 헥산으로부터 재결정하여 18.6g의 적색결정인 주화합물을 얻었다. 이 적색 화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 62-64℃;1H NMR (DMSO-d6)8.67 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (td, 1H) 5.60 (p, 1H) ppm; IR (KBr) : 3064,2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051, 993cm-1; MS m/z 196, 198 (M+), 117 (M+- Br) ; C7H5BrN2195.9630에 적합한 HRMS는 195.9645이다.
비슷한 방법을 수행하여 아래와 같은 화합물을 만들었다 :
브로모(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴 : mp 56-57℃;1H NMR (CDCl3) δ 6.31 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) ppm;13C NMR(CDCl3) δ 164.84, 150.19, 149.56, 123.23, 123.59, 115.49, 60.135, 27.99, 13.51, 11.05 ppm; IR (KBr) : 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997, 791cm-1; MS m/z 255, 257 (MH+), 175 (M+- Br)
[실시예 2]
[(2-벤지미다졸릴)티오](2-피리딜)아세토니트릴의 합성
건조한 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 2-머캅토벤지이미다졸(0.30g, 3.0 mmole), 브로모(2-피리딜)아세토니트릴(059g, 3.0 mmole)와 포타슘 카보네이트 (0.37g, 3.0 mmole)를 섞은 혼합물을 6시간동안 60℃에서 가열하여 용매를 증발시켰다. 잔류물질을 에틸아세테이트에 용해시킨후, 물로 세척하고 염화나트륨 용액으로 포화시켰다. 유기물층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발시켜서 고체물질을 얻었다. 원료물질을 실리카젤(100% 에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 좀더 정제하여 고체의 주화합물 66mg (10%)을 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다:
[실시예 3]
[(5-메톡시-2-벤지이미다졸릴)티오](4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴의 합성
8.4% 수산화나트륨 40㎖에 녹인 2-머캅토-5-메톡시벤지이미다졸(15.1g, 0.14 mole)용액에 메탄올 170㎖을 첨가한 후 브로모(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 질소환경하에서 1시간동안 가열하여 교반하였다. 그로부터 생성된 침전물은 여과하여 제거하고, 메탄올은 증발시켜 제거하였다. 수득된 물질은 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름은 물로 3번 세척하여 제거한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 원료물질은 디에틸에테르를 이용하여 재결정화하여 노란색의 결정인 주화합물 22.6g(90%)를 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 193 - 197℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 1H) 6.30 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm
[실시예 4]
3-[옥소(2-피리딜)메틸]이미다조[1,2-d]1,2,4-티아디아졸의 합성
클로로포름 5㎖에 녹인 [(2-이미다졸릴)티오](2-피리딜)아세토니트릴(30mg, 0.14 mmole)용액에 60% m-클로로페벤조익애시드 (0.42mmole) 0.12g을 분할하여 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하고, 물로 세척한 뒤, 탄산수소염용액으로 포화시켰다. 유기물층을 목탄으로 처리한 후 여과하여 원료물질을 얻었다. 실리카겔(100% 에틸 아세테이트)상의 크로마토그래피로 정제하여 노란색 결정인 주화합물 22mg(84%)를 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 147-188℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.57 (m, 1H) 7.52 (m, 1H) ppm; IR (KBr) 1700, 1660 cm-1; MS m/z 230 (M+) ; C10H6N4OS 230.0262에 적합한 HRMS는 230.0267이다.
[실시예 5]
7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4 -티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
클로로포름 400㎖에 녹인 [(5-메톡시-2-벤지이미다졸릴)티오](4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴 (5.31g, 15 mmole)용액에 1시간동안 0-5℃에서 클로로포름 100㎖에 녹인 60% m-클로로페벤조익애시드 (8.62g, 30mmole)을 한방울씩 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 후 용매를 증발시켜 원료물질을 얻었다. 실리카젤(에틸 아세테이트 : 핵산 = 1:1)상의 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 0.828g과 고체인 6-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 0.828g을 얻었다.
7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 : mp 170-171℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H) 3.84 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1684, 1654 cm-1; MS m/z 369 (M++1)
6-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 : mp 196-197℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H) 8.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1684 cm-1; MS m/z 369 (M++1)
[실시예 6]
디브로모(2-피리딜)아세토니트릴의 합성
사염화탄소 120㎖에 녹인 (2-피리딜)아세토니트릴(6.0g, 50.8mmole) 용액에 N-브로모숙신이미드(18.5g, 104m mole)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 22시간동안 가열하여 교반시켜 혼합한 후 냉각시켰다. 전기 냉각 후에 침전물을 여과하여 사염화탄소를 증발시킨 후 암갈색 고체인 디브로모(2-피리딜)아세토니트릴 13.5g(96%)를 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 59-61℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H) ppm;13C NMR (CDCl3) δ 155.23, 148.94, 138.24, 125.38, 120.5, 115.81, 30.81 ppm ; C7H4N2Br2273.8741에 적합한 HRMS는 273.8730이다.
[실시예 7]
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-one의 합성
농축기가 장치된 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣은 2-머캅토벤지이미다졸(29.30g, 0.195mole)과 부틸 이소시아네이트(48.3㎖, 0.33mole)의 혼합물을 130-140℃의 유조에서 45분동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 고체를 여과하고, 핵산으로 세척한 후 진공하에서 건조하여 흰색결정인 1-(부틸카바모일)-1,3-디하이드로벤즈-이미다졸-2-티온 43.48g(89%)를 얻었다. 이 결정은 다음과 같은 특성을 지니고 있다 : mp 179-180℃
클로로포름 250㎖에 녹인 1-(부틸카바모일)-1,3-디하이드로벤즈-이미다졸-2-티온(39.89g, 0.16mole) 용액에 클로로포름 110㎖에 녹인 브롬인 25.57g(0.16mole)을 0℃에서 첨가하였다. 여기에 클로로포름 80㎖에 녹인 트리에틸아민을 반응물에 한방울씩 첨가하고, 0℃에서 4시간동안 교반하고, 실온에서 재차 14시간동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물과 10% 소듐 설페이트용액으로 세척하였다. 유기물층은 마그네슘 설페이트로 건조한 후 증발시켜서 원료물질을 얻었다. 메탄올로부터 재결정화하여 무색의 결정인 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) 27.10g(69%)를 얻었다. 이 결정은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 153-154℃ (lit.: 156-157℃, Martin et al. Tetrahedron 1983,39,2311)
비슷한 방법으로 다른 알킬 이소시아네이트를 가진 n-부틸이소시아네이트를 대치하여 아래의 화합물을 만들었다 :
2-에틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)
2-이소프로필-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)
2-메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)
2-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)
2-벤질-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)
[실시예 8]
3-[디브로모(2-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)(2.0g, 8.1 mmol)과 디브로모(2-피리딜)아세토니트릴 (4.91g, 17.8 mmol)을 디클로로메탄 50mL에 녹인 혼합액을 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 디클로로메탄으로 여과, 세척한 후 다시 건조하여 밝은 갈색의 주화합물 2.76g(80%)을 얻었다: mp 195℃ (dec);1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (m, 2H), 7.96 (dt, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.95 (t,1H), 6.92 (s, 1H) ppm;13C-NMR (CDCl3)166.08, 157.95, 150.34, 148.28, 147.71, 138.31, 128.76, 124.79, 124.58, 122.94, 121.68, 119.49, 113.97, 54.37 ppm; C14H8Br2N4S 421.8836에 적합한 HRMS는 421.8850이다.
[실시예 9]
3-옥소페닐메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (6.0g, 24.3 mmmole)과 벤조일시아나이드 (6.36g, 48.5 mmole)을 디클로로메텐 80mL에 녹인 혼합 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 디클로로메탄으로 여과, 세척했다. 원료물질을 아세톤에서 재결정하여 6.48g, (96%) 3-옥소페닐메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 결정을 얻었다: mp 190-191℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (d, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (t, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3)δ 180.86, 163.69, 150.82, 146.70, 134.79, 134.34, 131.22 (2C), 129.46 (2C), 128.74, 125.82, 122.27, 119.49, 115.23 ppm; IR(KBr) : 1671 cm-1; C15H9N3OS 279.0466에 적합한 HRMS는 279.0475 이다. C15H9N3OS c, 64.50; h, 3.25; N, 15.04에 적합한 유사체는 c, 63.93; H, 3.10; N, 14.53이다.
비슷한 방법으로 벤조일 시아나이드를 피루보니트릴로 대치하여 아래의 화합물을 만들었다.
3-(1-옥소에틸)-1,2,4-티아딜라졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 180-181 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 2.83 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 187.02, 164.15, 150.69, 147.78, 129.63, 125.82, 122.26, 119.27, 115.94, 26.74 ppm; IR (KBr) : 1703 cm-1. C10H7N3OS 217.0310에 적합한 HRMS는 217.0318 이다. C10H7N3OS C, 55.29;H, 3.25; N, 19.34 에 적합한 유사체는 C, 55.31; H, 3.29; N, 19.46 이다.
비슷한 방법으로 벤조닐 시아나이드를 다른 시아나이드 종류로 대치하여 아래의 화합물들을 만들었다.
3-(1-옥소프로필)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(1-옥소부틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(1-옥소-2-페닐에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(1-옥소-2-프탈리이미도에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
[실시예 10]
3-메틸-1,2,4-시아디아졸로[4,5a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5 a]벤지이마다졸-3(2H)-원(dne) (1.00 g, 4.04 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴에서 18시간 동안 교반했다. 용매는 탈수하고 잔류물은 메탄올에서 재결정하여 0.671g (88%)의 주 화합물을 얻었다.: mp 192-193 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (dm, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.92 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756, 745 cm-1; MS m/z 189 (M+), 148 (M+ -CH3CN).
비슷한 방법으로 아세토니트릴을 다른 알킬 니트릴들로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-에틸-1,2,4-티시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(2-메틸프로필)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
[실시예 11]
3-([4-(메톡시카르보닐)페닐])-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (0.3g, 1.2 mmole) 과 메틸 4-시아노카보벤조에이트(0.41g, 2.5 mmole)을 디클로로메탄 7mL에서 20시간 동안 가열하여 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 0.16g (48%)의 흰색 고체 3-([4-(메톡시카르보닐)])페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5a]벤지이미다졸을 얻었다. : mp 204-206℃: 1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm:13C NMR (CDCl3)165.96, 165.30, 151.08, 149.10, 133.16, 132.55, 130.24(2C), 128.6993C), 125.34, 121.58, 119.96, 112.01, 52.56 ppm; IR (KBr) 1729, 1508, 1448, 1275, 733 cm-1: C16H11N3O2S 309.0572 에 알맞은 HRMS는 309.05719이다.
[실시예 12]
3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (10.0g, 40.4 mmole)과 톨루엔설포닐 시아나이드 (14.7g, 81.0 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 120 mL에 넣어 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 12.2g (91%)의 흰색 고체 상태인 3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸을 얻었다. ; mp 231-234 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1h), 8.04 (d, 2h), 7.82 (d, 1h0, 7.56-7.44 (m, 4h), 2.53 (s, 3H) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ163.72, 150.38, 147.97, 147.54, 132.48, 130.30(2C), 128.49, 126.14, 123.06, 119.70, 114.67, 21.93 ppm; IR (KBr) : 1592,1525, 1444, 1337, 1151, 1081, 735 cm-1; C15H11N3O2S2329.0293 에 알맞은 HMRS는 329.0300이다. C15H11N3O2S2C, 54.70; H, 3.37; N, 12.76 에 알맞은 유사체는 C, 54.29; H, 3.14; N, 14.59이다.
[실시예 13]
3-(메톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (4.0g, 16.2 mmole)과 메틸 시아노포메이트 (2.75g, 32.4 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 30 mL에 넣어 21시간 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 3.36g (84%) 의 무색의 고체 상태인 3-(메톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸을 얻었다.: mp 208-209℃; 1h NRM (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.17 (s, 3H), ppm; 13C NMR (CDCl3) δ 164.02, 156.51, 150.67, 140.89, 129.34, 125.93, 122.41, 119.48, 115.41, 54.04 ppm: IR (KBr) : 1733cm-1; C10H7N3O2S 233.0259에 알맞은 HRMS는 233.0262 이다. C10H7N3O2S c, 51.50; H, 3.02; N, 18.02에 알맞은 유사체는 c, 51.41,; H, 2.89; N, 18.16이다.
비슷한 방법으로 메틸 시아노포메이트를 다른 시아노포메이트로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(부톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-(이소프로폭시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-[(벤질록시)카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-[(사이클로펜틸록시)카르보닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
[실시예 14]
3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (15.0 g, 60.7 mmole)과 2-시아노피리딘 (13.3g, 0.13 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 150 mL에 넣어 72시간 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 흰색 고체 상태인 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 10.4g (68%)을 얻었다.: mp 173-174℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (t, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3)166.10 , 151.09, 150.11, 148.74, 147.73, 137.38, 130.50, 125.85, 125.24, 124.52, 121.41, 119.11, 116.33 ppm; IR (KBr) : 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446, 727 cm-1. C13H8N4S 252.0470에 알맞은 HRMS는 252.0882 이다. C13H8N4S C, 61.89 ; H, 3.20; N, 22.21에 알맞은 유사체는 c, 61.48; H, 3.30 ; N, 22.24 이다.
[실시예 15]
3-아미노-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (2.00g, 8.08 mmole)의 차가운 용액이 함유된 디클로로메탄 25 mL에 시아나미드 (0.728 g, 16.2 mmole)에 첨가한 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 메탄올에서 현탄한 후 계속해서 디클로로메탄으로 세척하여 무색의 결정상태인 3-아미노-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 1.01g (66%)를 얻었다.: mp 255-256℃;1H NMR (DMSO-d6)8.23 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (t, 1H) ppm; IR (KBr) : 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207, 810 cm-1. C8H6N4S 190.0313에 알맞은 HRMS는 190.0293 이다. C8H6N4S C, 50.51; H, 3.18; N, 29.45에 알맞은 유사체는 C, 50.26; H, 3.26 ; N, 29.38 이다.
[실시예 16]
3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (5.0g, 20.2 mmole)과 시아노겐브로미드 (4.28g, 40.4 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 100 mL에 넣어 상온에서 26시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 흰색 가루 상태인 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 4.18 g (81%)를 얻었다.: mp 189-190℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (d, 1H) ppm; 13C NMR (1:1) CDCl3:DMSO-d6) : δ 162.78, 149.67, 129.22, 125.53, 122.25, 119.48, 117.25, 111.27 ppm; IR (KBr) : 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757, 701 cm-1. C8H4N3SBr 252.9309에 알맞은 HRMS는 252.9307 이다. C8H4N3SBr C, 37.81; H, 1.59; N, 16.54에 알맞은 유사체는 C, 37.44; H, 1.33; N, 16.57 이다.
비슷한 방법으로 시아노겐 브로미드를 다른 시아노겐 할리드들로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-요도-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
3-클로로-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
[실시예 17]
3-[옥소92-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
3-[디브로모(2-피리딜)메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (2.02g, 4.76 mmole)을 데트라하이드로퓨란 75 mL에 넣은 용액에 실버 니트레이트 (0.809 g, 5.24 mmole)을 물 75 mL 에 넣은 용액에 첨가하였다. 현탄액을 2 일 동안 교반하여 pH 6인 액상 소듐 비카르보네이트에 배양하였다. 포화 소듐 클로라이드 1 mL을 첨가한 후 혼합물을 셀라이트에 여과하고 이 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물과 함께 적출한 다음 에틸 아세테이트를 건조하고 탈수하여 얻은 원 잔여물을 클로로폼과 메탄올을 10:0.1로 혼합한 혼합물을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체상태인 주 화합물 1.05 g (78%)를 얻었다.: mp 182-186℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (m, 1H), 8.31 (dt, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (td, 1H), 7.83 (d, 1H),7.63 (ddd, 1H) ppm; IR(film) : 1673, 1511, 1444,1235, 1057, 879, 733 cm-1; MS M/z 280 (+), 148 (M+ - (2-피리딜)C(o)CN).
[실시예 18]
3-[비스(에톡시카르보닐)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (0.2g, 0.78 mmole), 디에틸 말로네이트(0.15g 0.94 mmole)과 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.94 mmole)을 THF 8 mL에 넣은 혼합물을 질소 조건에서 36시간 동안 교반하였다. 결과로 생긴 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 물과 10% 액상 소듐 설페이트로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 말려 원료 물질을 얻었으며 이 것을 프래쉬 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트 : 65% 헥산)으로 정제하여 노란색 기름상태인 주물질 0.14g (54%)를 얻었다. : 1H NRM (CDCl3)9.48 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.39 (q, 4H), 1.35 (t, 6H) ppm; IR (film) 1748 cm-1. C15H15N3O4S 333.0783에 알맞은 HRMS는 333.0794이다.
[실시예 19]
3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
메탄올 50mL에 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (4.55g, 17.9 mmole)을 넣은 차가운 혼합물에 소듐 메톡사이드 (4.55g, 17.9 mmole)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공상태에서 탈수하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣어 물로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 다시 탈수하여 무색의 결정 상태인 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 3.64g (94%)를 얻었다.: mp 172-175 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.42 (t, 1h), 7.27 (t, 1h), 4.32 (s, 3H) ppm;13C NMR (CDCl3)163.2, 150.3, 148.1, 128.2, 124.9, 1221.8, 119.2, 111.7, 57.5 ppm; IR (KBr) : 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, 755 cm-1. C9H7N3OS , 52.76; H, 3.44; N, 20.49 에 알맞은 유사체는 C, 52.28; H, 3.36; N, 20.45 이다.
비슷한 방법으로 소듐 메톡사이드를 다른 급속 알킬록사이드로 대치하여아래의 화합물들을 얻었다.
3- 에톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸
3- 프로폭시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸
3- 이소프로폭시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸
3- 부톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸
3- 데트라부톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸
3- 사이클로펜티록시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸
[실시예 20]
3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
디클로로메탄 100mL에 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (15.44 g, 0.0603 mmole)을 넣은 차가운 혼합물에디메틸아민(40% 용액) (5.44g, 0.121 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한 다음 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 탈수시켜 무색의 결정 상태인 3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 10.47g (80%)를 얻었다. : mp 102-104℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (t,2H), 7.41 (t, 1H), 3.06 (s, 6H) ppm. C10H10N4S C, 55.03; H, 4.62; N, 25.69.에 알맞은 유사체는 C, 54.53; H, 4.90; N, 25.50 이다.
비슷한 방법으로 디메틸아민을 다른 아미들과 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-(에틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 164.5-165℃ (dec);1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 3.68 (q, 2H), 1.45 (t, 3H) ppm.
3-(1-피로릴)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 118-119℃;1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.07(m, 4H) ppm.
3-(4-모폴리닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 140-142℃;1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.99 (q, 2H), 1.45 (t, 3H) ppm.
3-(1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 158-158.5℃ ;1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.15 (t, 4H), 2.00 (br s, 1H) ppm.
3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 158-158.5℃;1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.70 (t, 4H), 2.43 (s, 3H) ppm.
3-[[2-(메톡시카르보닐)메틸]아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 196-197.5℃ C11H10N4O2S C, 50.37; H, 3.84; N, 21.36에 알맞은 유사체는 C, 50.13; H, 3.96; N, 21.26이다.
비슷한 방법으로 디메틸아민을 다른 뉴클레오필릭 아민으로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸
[실시예 21]
3-[(하이드록시이미노)페닐메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸(0.5g, 7.20 mmole)을 에탄올에 넣은 용액에 하이드록실아민 하이드로크롤라이드(0.5g , 7.20 mmole)과 0.5 mL의 피리미딘 (6.46 mmole)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 모으고 메탄올과 디클로로메탄으로 세척하여 원료물질을 얻어 메탄올에서 재결정함으로써 흰색 결정 상태인 주화합물 0.47g (89%)를 얻었다: mp 247℃;1H NMR (DMSO-s6)11.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H). 7.45-7.53 (m,5H), 7.32 (t, 1H) ppm;13C NMR (CDCl3)168.25, 155.24, 150.52, 147.95, 136.94, 135.67, 134.30(2C), 133.03, 131.52 (2C), 130.35, 127.26, 124.28, 116.91 ppm; IR (KBr) : 2731,1549,1475, 1450,1251, 1194, 983, 753, 736 cm-1. C15H10N4OS 294.0575에 적당한 HRMS는 294.0583이다.
[실시예 22]
3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
3-(1-옥소에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸 (729 mg, 3.36 mmole)을 메탄올 200mL에 넣은 현탄액에 소듐 보로하드라이드 (140 mg, 3.69 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 0.1 mL의 물을 첨가하였다. 메탄올은 증발되고 잔여물은 에틸 아세테이트와 0.1 M 하이드로클로릭 산사이에 잔류하였다. 액상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 섞이고 소금물로 두 번 세척한 후 건조, 탈수시켰다. 원 잔여물을 클로로폼과 메탄올을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸을 얻었다. mp 174-175℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.36 (td, 1h), 5.39 (q,1H), 2.76 (d,1h), 1.84 (d, 3H) ppm; IR (KBr) : 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729, 711 cm-1; MS m/z 219(M+), 148 (M+-CH3CH(OH)CN).
[실시예 23]
3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
1N 수산화나트륨 용액 6 mL에 디옥산 6mL에 3-(메톡시-카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸 (1.0 g, 4.3 mmole)을 넣은 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 완전히 혼합될때까지 교반하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 pH ~2.0이 되도록 3N 염산으로 산화시켜서 다시 0.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 물로 세척한 다음 60 ℃, 진공에서 24시간 동안 건조하여 무색의 고체상태인 주물질 0.74 g을 얻었다.: mp 184-185℃(dec);1H NMR (DMSO-d6) δ 13.79 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (t, 1H); IR (KBr) : 3435, 1705 cm-1; MS m/z 193 (M+-OH), 175 (M+ - CO2).
[실시예 24]
소듐 3-카르복실라토-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성
3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸 (10.00 g, 54.62 mmole)을 메탄올 150 mL과 물 100 mL에 넣은 현탄액에 1M 수산화나트륨 (45.6 mL)을 첨가햇다. 4시간 후 용액이 깨끗해졌으며, 메탄올은 감압상태에서 제거되었다. 클로로폼으로 용액을 추출하고 액상을 동결건조하여 흰색 고체 상태인 주 화합물 (10.4 g, 95%)를 얻었다: mp 225-227℃;1H NMR (DMSO-d6)7.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.80 (t, 1H) ppm;13C NMR (DMSO-d6)167.20, 161.76,149.68, 148.84, 129.52, 126.23, 122.74, 118.37, 116.06 ppm; IR (KBr) : 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827, 729 cm-1.
[실시예 25]
3-(4-메틸-1-피페레이지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 디하이드로크롤라이드의 준비
3-(4-메틸-1-피페레이지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(6.07 g, 22.21 mmole)을 100mL의 디클로로메탄에 넣은 용액에, 하이드로겐 클로라이드 가스40분에 걸쳐 거품으로 빠졌다. 용액은 시간이 지남에 따라 농밀해졌다. 현탄액을 여과하고 진공에서 건조하여 흰색 가루 상태의 주화합물 7.60 g (99%)를 얻었다. mp 252℃(dec);1H NMR (DMSO-d6 & D2O)7.85(d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.51 ( t, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 2.91 (s, 3H) ppm;13C NMR (DMSO-d6 & D2O)164.39, 148.80, 144.27, 126.92, 126.12, 123.41, 117.08, 113.20, 51.19, 45.87, 42.32 ppm; IR (KBr) : 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981, 761 cm-1.
[실시예 26]
2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)의 준비
2-머캅토이미다졸 (24.39g, 0.244 mole)와 부틸 이소시아네이트 (48.3 g, 0.487 mole)를 둥근바닥 플라스크에넣고 섞어 50℃에서 30분 동안 또는 TLC에 의해 반응이 종결될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체화된 덩어리를 헥산 50mL로 30분간 빻았다. 고체를 여과하여 최소량의 핵산으로 세척하고 감압상태에서 건조하여 44.96 g (93%)의 1-(부틸카르보아밀)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 결정 상태로 얻었다. : mp 66-68℃
1-(부틸카르보아밀)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 (4.73 g, 23.7 mmole)을 포함한 용액을 디클로로메탄 15 mL에 현탄하여 질소조건하에서 0℃가지 냉각한 후 브로민 ( 3,79 g, 23.7 mmole)을 15mL의 디클로로메탄에 한방울씩 떨어뜨려 용해시킨 용액을 첨가했다. 그후, 트리에틸아민 (4.81 g, 47.5 mmole)을 15mL 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 반응 혼합물의 온도가 0℃를 초과하지 않은 상태에서 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃로 유지시킨 후 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 다시 이것을 150 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 물로 두 번, 포화 소듐 클로라이드 로 한번 세척했다. 유기층을 마그네슘 설파이트 상에서 건조하고 완전 탈수하여 흰색 가루 상태인 2-부틸이미다졸[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) 4.30 g ( 92%)를 얻엇다. : mp 142-143 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.957 (t, 3H) ppm; IR (KBr) : 1702 cm-1.
비슷한 방법으로 부틸이소시아네이트를 다른 선별적 이소시아네이트로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
2-메틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-에틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-프로필이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-이소프로필이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-펜틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-헥실이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-사이클로헥실이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
2-벤질이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
[실시예 27]
3-(1-옥소에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)의 합성
2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) (2.49g, 12.6 mmole)를 넣은 5mL의 디클로로메탄에 피루보니트릴 (1.74 g, 25.2 mmole)을 한방울식 떨어뜨려 첨가하고 24시간 동안 교반했다. 여과시켜 침전물을 모아 디클로로메탄으로 세척하고 감압상태에서 탈수시켜 청황색의 결정상태인 3-(1-옥소에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) 0.662 g (31%)를 얻었다. : mp 142-144 ℃; 1H-NMR (CDCl3)8.23 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.78 (s, 3H) ppm; IR (KBr)3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136, 730 cm-1. C6H5N3SO C, 43.11; H, 3.01; N, 25.13에 적당한 유사체는 C, 43.11; H, 2.91; N, 25.27.
비슷한 방법으로 피루보니트릴을 벤조닐 시아니드로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-(1-옥소프로필)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
3-(1-옥소부틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
3-(1-옥소펜틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
3-(1-옥소헥실)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
3-(1-사이클로펜틸옥소메틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
3-(1-옥소-2-프탈리미도에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)
[실시예 28]
3-(메톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸의 합성
2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) (2.95 g, 30 mole)을 25mL 디클로로메탄에 녹인 차가운 용액에 메틸 시아노포메이트 (2.54 g, 30 mmole)을 한방울씩 첨가한 후 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과한 후 계속해서 디클로로메탄으로 세척하여 무색 결정 상태의 3-(메톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸 2.18 g (80%)을 얻었다. : mp 164.5-165 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.11 (s, 3H) ppm; IR (KBr)3440, 1737, 1527,1253, 1071 cm-1. C6H5N3O2S C, 39.34; h, 2.75; N,22.94에 적합한 유사체는 C, 39.41; H, 2.51; N, 22.94이다.
비슷한 방법으로 메틸시아노포메이트 대신 다른 시아노포메이트로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.
3-(에톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸
3-(프로폭시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸
3-(부톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸
3-(이소프로폭시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸
3-[(펜틸록시)카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸
3-[(벤질록시)카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸
[실시예 29]
3-브로모이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸의 합성
2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) (4.78 g, 0.0242 mole)을 25mL 디클로로메탄 에 녹인 차가운 용액에 시아노겐 브로마이드 (5.13 g, 0.0482 mole)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시킨 후 10 mL의 메탄올로 세척하고 디클로로메탄으로 계속해서 세척하여 ------상태의 3-브로모이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸 4.45 g (90%)을 얻었다.
[실시예 30]
3-메틸설포닐-1,2,4,-티아디아졸[4,5-a] 벤지이미다졸의 합성
10mL의 디클로로메탄에 3-메틸티오-1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤지이미다졸 (100mg, 0.45mmole)을 녹인 용액에 m-클로로퍼벤조익에시드(287mg, 0.95mmole)에 첨가했다. 상기 혼합용액을 실온에서 교반시키면 출발물질은 몇 시간 후 술폭사이드로 되었다. 용매는 증발시키고, 잔류물질은 클로로포름/메탄올(10 : 0.1) 추출매로 사용하여 크로마토그래피로 50mg을 정제했다. (백색 고체로 44%의 3-메틸설포닐-1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤지이미다졸 : 녹는점 203-207℃ (dec);1H NMR (CDCL3) δ 8.31 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.43 (td, 1H), 3.63 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141, 735 cm-1, MS m/z 253 (M+), 174 (M+- CH3SO2), 148 (M+- CH3SO2CN).
[실시예 31]
3-[4-(2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아조로[4,5,-a]벤지이미다졸의 합성
2-피리딜피페라진(0.54 mL, 3.51 mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 3-브로모-1,2-4-티아디아졸 [4,5-a]벤지이미다졸 (0.30g, 1.17mmol)을 녹인 냉각된 용액에 한 방울씩 첨가한 후 상기 혼합용액을 16시간 교반 시켰다. 상기 용액을 100mL의 디클로메탄으로 희석시키고 물(2 x 30mL), 소금물(1 x 25mL) 순으로 세척했다. 유기물 층은 황산나트륨으로 건조시켜 증발시킨 다음, 황색 기름을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc; 60% hexane)로 정제하여 백색고체를 얻었다: (0.27g, 68.5%);1H NMR (CDCL3) δ 3.58 (m, 4H, 2CH2), 3.82 (m, 4H, 2CH2), 6.75 (m, 2H, pyr-H), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.55(m, 1H, pyr-H), 7.68 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 8.24 (m, 1H, pyr-H), m.p. 176-177.5 ℃
비슷한 방법으로, 2-피로딜피페라진을 피페라진 유도체들로 치환하여 아래와 같은 물질들이 만들어졌다.
3-[4-에틸피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 1.15 (t, 3H, CH3), 2.55 (q, 2H, CH2), 2.70 (br. s, 4H, 2CH2), 3.49 (br.s, 4H, 2CH2), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH),7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH); m.p. 153-154.5℃.
3-[4-프로필피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 0.96 (t, 3H, CH3), 1.58 (m, 2H, CH2), 2.45 (t, 2H, CH2), 2.74 (br. s, 4H, 2CH2), 3.49 (br. s, 4H, 2CH2), 7.26 (t, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH); m.p. 137-138℃.
3-[4-(2-하이드로크산틸)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 2.65 (s, 1H, OH), 2.72 (t, 2H, CH2) 2.84 (s, 4H, 2CH2), 3.51 (s, 4H, 2CH2) 3.70 (t, 2H, CH2) 7.31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.66 (d, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH); m.p. 160-161.5℃.
3-[4-(3-클로로페닐피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 3.37 (m, 6H, 3CH2), 3.54 (m, 4H, 2CH2), 6.88 (d, 1H, ArH), 7.04 (dd, 1H, ArH), 7.10 (br.s, 1H,ArH), 7.29 (t, 1H, ArH), 7.41 (t, qH ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH); m.p. 218.5-219.3℃.
3-[4-벤질피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 2.76 (br.s, 4H, 2CH2), 3.49 (br.s, 4H, 2CH2), 3.66 (s, 2H, CH2), 7.30-7.50 (m, 8H, ArH), 7.64 (d, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH); m.p. 110-112.5
3-[4-신나밀피페라진]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 2.81 (s, 4H, 2CH2), 3.32 (d, 2H, CH2), 3.51 (s, 4H, 2CH2), 6.27-6.36 (m, 1H, CH), 6.60 (d, 1H, CH), 7.23-7.46 (m, 7H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH); m.p. 120-121.5℃.
3-[4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ 3.42 (m, 4H, 2CH2), 3.55 (m, 4H, 2CH2), 3.88 (s, 2H, NH2), 6.92 (dd, J=4.74 Hz, 7.69 Hz, 1Hpyr-H-3), 7.30 (d, 1H), ArH), 7.44 (d, 1H, ArH), 7.76 (apparent br, t, 2H, ArH), 7.86 (dd, J= 1.57Hz, 4.78 Hz, 1H, pyr-H); m.p. 176-177.5℃.
3-[4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.63 (br.s, 4H, 2CH2), 3.49 (br.s, 4H, 2CH2), 4.35 (s, 1H, CH), 7.2-7.5 (m, 11H, ArH), 7.59 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH); m.p. 172.5-174℃.
[실시예 32]
3-[2-피리딜아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
15mL의 디클로로메탄에 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(0.30g, 1.17mmol)을 녹인 냉각된 용액에 2-아미노피리딘(0.276g, 2.93mmol)을 한 방울씩 가한 후 48시간 동안 교반 시켰다. 상기 반응 용액을 100mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(2 x 30mL)과 소금물 (1 x 25mL) 순으로 세척했다. 유기물 층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 증발시켜 황색고체를 얻었다. (0.26g, 83%)1H NMR (CDCL3) δ6.59 (apparent 5, 1H, pyr-H), 7.12 (apparent br. d, 1H, pyr-H), 7.28 (t, 1H, ArH), 7.38 (t, 1H, ArH), 7.51 (m, 2H, ArH & pyr-H), 7.70 (d, 1H, ArH), 8.28 (d, 1H, pyr-H); m.p. 155.5-157℃.
이와 유사한 방법으로, 2-아미노피리딘을 아민 유도체로 치환하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3-[3-피리딜아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ7.41 (t, 1H, ArH), 7.48 (t, 1H, ArH), 7.62 (dd, 1H, pyr-H), 7.75 (d, 1H, ArH), 8.34 (d, 1H, ArH), 8.44 (m, 2H, pyr-H), 9.02 (d, 1H, pyr-H); m.p. 175-176℃.
3-[2-피리딜메틸아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.02 (s, 1H, NH), 4.84 (c, 2H, CH2), 7.22-7.56(M, 4H, 2ArH & 2 pyr-H), 7.75 (m, 2H, ArH & pyr-H), 7.85 (d, 1H, ArH), 8.66 (d, 1H, pyr-H); m.p. 155.5-157℃.
3-[N-메틸-(2-피리딜에틸)아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ3.11 (x, 2H, CH3), 3.18 (t, 2H, CH2), 3.87 (t, 2H, CH2), 7.04-7.11 (m, 2H, pyr-H), 7.26 (m, 1H, ArH), 7.40 (t, 1H, ArH), 7.52 (m, 1H, pyr-H), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.74 (1H, d, ArH), 8.41 (d, 1H, pyr-H); m.p. 105-107℃
[실시예 33]
3-브로모에틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
디클로로메탄 (150mL)에 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-one (15g, 60.65mmol)과 브로모아세토니트릴(18.19g, 151.6mmol)을 첨가하고, 48시간동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 표재 화합물인 불용성 고체 12.50g (77%) 이 걸러졌다.:1H NMR (CDCL3) δ4.79 (s, 2H, CH2), 7.42 (t, 1H, ArH), 7.51 (t, 1h, ArH, 7.84 (d, 1H, ArH), 7.94 (, 1H, ArH); m.p. 242-244 ℃
[실시예 34]
3-{[4-에틸피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
디클로로메탄(20mL)에 3-브로모메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(704mg, 2.62mmol)을 녹인 현탁액에 1-에틸피페라진(0.732ml, 6.03mmol)을 첨가했다. 혼합용액을 실온에서 26시간동안 교반시켰다. 디클로로메탄(150ml)에 희석시킨후, 물(15mL)과 소금물(15mL)순으로 세척했다. 유기물 층을 소디움 술페이트로 건조시키고, 증발시킨후, 아세토니트릴로 결정화된 고체를 얻었다. (600mg, 75.9% 생성).1H NMR (CDCL3) δ1.06 (t, 3H, CH3), 2.39 (q, 2H, CH2), 2.44 (m, 4H, 2CH2), 2.70 (m, 4h, 2CH2), 3.90 (s, 2H, CH2), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.43 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.92 (d, 1h, ArH); m.p. 140-141.5 ℃
이와 비슷한 방법으로, 1-에틸피페라진을 피페라진 유도체로 치환하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3-{[4-프로필피페라지닐]메틸}]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ0.89 (t, 3H, CH3), 1.51 (m, 2H, CH2), 2.30 (t, 2H, CH2), 2.50 (br.s, 4H, 2CH2), 2.70 (s, 4H, 2CH2), 3.99 (s, 2H, CH2), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.95 (d, 1H, ArH); m.p. 108-110 ℃
3-{[4-(2-하이드고시에틸)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.55 (m, 6h, 피레라진의 2CH2, CH2), 2.70 (j, 4H, 2CH2), 3.61 (m, 2H, CH2), 3.99 (s, 2H, CH2), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH); m.p. 165-166.5℃
3-{[4-페닐피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.80 (m, 4H, 2CH2), 3.20 (m, 4H, 2CH2), 4.00 (s, 2H, CH2), 6.90 (m, 3H, ArH), 7.25 (t, 4H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1h, ArH), 8.00 (d, 1h, ArH); m.p. 197-197.5℃
3-{[4-페닐피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.82 (m, 4H, 2CH2), 3.00 (m, 4H, 2CH2), 3.31 (s, 2H, NH2), 4.01 (s, 2H, CH2), 6.63 (d, 2H, ArH), 6.78 (d, 2H, ArH), 7.32 (t, 1H, ArH); m.p. 199.5-200.5℃
3-{[4-벤질피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.50 (br.s, 4H, 2CH2), 2.68 (br.s, 4H, 2CH2), 3.49 (s, 2H, CH2), 3.98 (s, 2H, CH2), 7.30 (t, 6H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 7.94 (d, 1H, ArH); m.p. 120.5-122℃
3-{[4-신나밀피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.71 (m, 4H, 2CH2) 2.55 (m, 4H, 2CH2), 3.14 (d, 2H, CH2), 3.98 (s, 2H, CH2), 6.27 (d, 1H, 2CH2), 6.49 (d, 1H, CH), 7.30-7.37 (m, 6H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH), 7.93 (d, 1H, ArH); m.p. 162-163℃
3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.80 (m, 4H, 2CH2), 3.60 (m, 4H, 2CH2), 4.00 (s, 2H, CH2), 6.60 (m, 2H, pyr-H), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 2H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH); 7.98 (d, 1H, pyr-H), 8.18 (m, 1H, pyr-H),; m.p. 214-214.5℃
3-{4-(3-아미노-2-필딜)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.82 (br.s, 4h, 2CH2), 3.17 (br.s, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 2H, NH2), 4.07 (s, 1H, CH2), 6.84 (m, 1H,pyr-H), 6.94 (m, 1H, pyr-H), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH), 7.79 (m, 2H, pyr-H, ArH), 8.0 (d, 1H, ArH),; m.p. 214-215.5℃
3-{[4-(4-메톡시페놀)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.80 (m, 4H, 2CH2), 3.10 (m, 4H, 2CH2), 3.80 (s, 3H, CH2), 4.10 (s, 2H, CH2), 6.80 (m, 4H, ArH), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH); m.p. 202-204.5℃
3-{[4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
.1H NMR (CDCL3) δ2.44 (br.s, 4H, 2CH2), 2.68 (br.s, 4H, 2CH2), 3.99 (s, 2H, CH2), 4.18 (s, 1H, CH), 7.20-7.40 (m, 10H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH); m.p. 82-84℃
[실시예 35]
3-디프로필아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
디클로로메탄(40mL)에 3-브로모에티-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(0.5g, 1.87mmol)을 녹인 현탁액에 디프로필아민(0.64mL, 4.67mmol)을 첨가한다. 혼합용액을 26시간동안 실온에서 교반한다. 디클로로메탄(100mL)에 희석하고, 물(3 x 40ml)과 소디움 술페이트용액(15mL)에 세척한다. 유기물 층을 마그네슘 술페이트에 건조시키고, 증발시킨 후, 아세토니트릴로 고체로 결정화한다. (370mg, 69% 생성)
1H NMR (CDCL3) δ0.82 (t,6H, 2CH3), 1.50 (m, 4H, 2CH2), 2.60 (m, 4H, 2CH2), 4.11 (s, 2H, CH2), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 8.03 (d, 1H, ArH); m.p. 70.5-72.5℃
이와 비슷한 방법으로, 디프로필아민을 아민의 유도체로 치환하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3-디메틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.41 (s, 6H, 2CH2), 3.90 (s, 2H, CH2), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, ArH); m.p. 134-135.5℃
3-디에틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ1.07 (t, 6H, 2CH3), 2.73 (q, 4H, 2CH2), 4.08 (s, 2H, CH2), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.43 (m, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH); m.p. 109-110.5℃
3-디부틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ0.85 (t, 6H, 2CH3), 1.26 (m, 4H, 2CH2), 1.43 (m, 4H, 2CH2), 2.65 (m, 4H, 2CH2), 4.10 (s, 2H, CH2), 7.27 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, ArH); m.p. 72-72.5℃
3-(몰폴리노메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.66 (m, 4H, 2CH2), 3.71 (m, 4H, 2CH2), 3.99 (s, 2H, CH2), 7.33 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH); m.p. 145-147℃
3-(이미다졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ6.35 (s, 2H, CH2), 7.48 (t, 1H, ArH), 7.54 (t, 1H, ArH), 7.72 (d, 1H, ArH), 7.84 (m, 2H, ArH, Imd-H), 8,.14 (d, 1H, ArH), 9.12 (d, 1H, ArH); m.p. 226-227℃
3-(1,2,4-트리아졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ6.26 (s,2H,CH2), 7.39 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH), 8.10 (s, 1H, 트리아졸의 H), 8.83 (s, 1H, 트리아졸의 H); m.p. 204.5-206℃
[실시예 36]
3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
디클로로메탄(8mL)에 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-one(300mg, 1.213mmol)과 피라지네카보니트릴(319mg, 3.03mmol)을 첨가하고, 실온에서 36시간 동안 교반한다. 침전물을 여과시킨후, 디클로로메탄으로 세척하여, 3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(0.28g, 91%)을 백색 고체상태로 얻었다. ;1H NMR (CDCL3) δ7.32 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.83 (d, 1H, ArH), 8.67 (d, 1H, ArH), 8.87 (br.d, 2H, py-H), 9.59 (s, 1H, py-H); m.p. 255-256.5℃
[실시예 37]
4-(2-피리딜)피페라지닐카보닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
DMF(10mL)에 2-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(03g, 1.37mmol)을 첨가한 용액에 1,1-카보닐디이미다졸(0.355g, 2.19mmol)을 첨가했다. 이를 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응용액은 점차 백색현탁액에서 황색용액으로 변환됐다. N-(2-피리딜)피페라진(0.268g, 1.64mmol)을 첨가했다. 반응용액을 40℃에서 3시간동안 교반시킨후, 냉각시켰다. 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 1N 염산(40mL)과 5% 수산화나트륨(60mL)순으로 세척했다. 유기물 층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증반시켜 표제화합물을 고체상태로 얻었다. (0.2g, 40%)
1H NMR (CDCL3) δ3.69 (m, 2H, CH2), 3.79 (m, 2H, CH2), 4.05 (m, 4H, 2CH2), 6.70 (m, 2H, pyr-H), 7.30 (t,1H, ArH), 7.40-7.60 (m, 2H, ArH & pyr-H), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH), 8.23 (m, 1H, pyr-H); m.p. 222-223.5℃
이와 유사한 방법으로, 4-(2-피리딜)피페라진을 아민 유도체들로 치환하여, 다음과 같은 화합물을 얻었다.
3-{4-(벤질)피페라지닐카보닐}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.72 (m, 4H, 2CH2), 3.60 (x, 2H, CH2), 3.92 (m, 4H, 2CH2), 7.31 (t, 7H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.98 (d, 1H, ArH); m.p. 230.5-231.5℃
3-{4-메틸피페라지닐카보닐}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸
1H NMR (CDCL3) δ2.37 (s, 3H, CH3), 2.51 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 3.90 (t, 2H, CH2), 3.96 (t, 2H, CH2), 7.33 (t, 1H, ArH), 7.73 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.98 (d, 1H, ArH).
[실시예 38]
3-(4-부틸피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
THF(15mL)와 DMSO(2mL)에 포타슘 카보네이트(700mg, 5.06mmol)와 부틸 브로마이드(0.43mL, 0.4mmol), 그리고 3-피페라지닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(798mg, 3.07mmol)을 첨가한 후, 16시간 동안 역류시켰다. 용액을 증발시켜 건조시킨후, 잔류물을 디클로로메탄과 물사이에 구획시킨다. 유기물 층을 물로 5번 세척하고, 소디움 술페이트로 건조시키고, 증발시켜 기름을 얻었다. 이 기름을 아세토니트릴과 혼합하고, 여과시켜 불용성 고체를 얻었다.(595mg) 고체를 크로마토그래피로 정제하고, 헥산으로 결정화하여, 표제화합물을 얻었다. (5:95) (440mg, 41%)
H NMR (CDCL3) δ0.95 (t, 3H, CH3), 1.30 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 2H, CH2), 2.40(t, 2H, CH2), 2.7 (m, 4H, 2CH2), 3.5 (m, 4H, 2CH2), 7.3 (t, 1H, ArH), 7.4 (t, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.8 (d, 1H, ArH) ; m.p. 121-122.5℃
[실시예 39]
2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노-벤지이미다졸의 합성
A. 에탄올(80mL)과 물(10mL)에 2-메르캅토-5-니트로벤지이미다졸(10.0g, 51.23mmol)과 철 충전제(8.0g, 143.24mmol)를 첨가하고, 역류시켰다. 진한 염산(1.2mL)을 12분 동안 한 방울 씩 ca. 에 첨가했다. 반응 생성물인 진한 갈색의 용액을 1.5시간동안 역류시켰다. 얼음으로 냉각 시키고, 포화 소디움 비카보네이트용액으로 pH7 까지 중화시켰다. 에탄올(50mL)로 희석시키고, 세리트(0.82g)로 현탁시킨후, 세리트로 여과시켰다. 결과된 덩어리를 에탄올(3 x 100mL)로 세척한 후, 진공농축하여 밝은 갈색의 고체 9.2g을 얻었다. 뜨거운 물로 결정화하여 밝은 갈색의 2-머캅토-5-아미노-벤지이미다졸(6.74g, 80%)을 정제했다.
1H- NMR (DMSO) δ: 4.98 (br, s, 2H), 6.40-6.43 (m, 2H Ar-H), 6.81-6.85 (c, J=9. 0Hz, 1H, Ar-H), 12.06 (br. s, 1H).13C-NMR (DMSO)δ: 165.9(CS), 144.9, 133.4, 123.6, 109.8, 94.4 IR (KBr, cm-1): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622, 1507.
B. 무수의 THF(200mL)에 2-메르캅토-5-니트로벤지이미다졸 (22.0g, 133.2mmol)과 디-텔트-부틸디카보네이트(30.52g, 139.86mmol)를 첨가하고, 질소와 함께 실온에서 16시간동안 교반한다.
THF는 저압에서 증류를 통해 제거하고 잔류물은 아세토니트릴로 결정화하여 연한 갈색의 표제화합물을 만들었다.(28.7g, 80%)
1H- NMR (DMSO)δ: 1.50 (s, 9H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (dd, J=8.6 &1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (s, 1H, Ar-H), 9.41 (br.s, 1H), 12.41(br.s, 2Ha)13C-NMR (DMSO)δ: 167.9(CS), 152.9(C=O)134.9, 132.5, 127.5, 113.3, 109.3, 99.5, 79.0 (CO), 28.2 IR (KBr, cm-1)_ : 33oo.2127. 1724,1706, 1623, 1530.m.p. 217.1-217.7℃ 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 54.32(54.32); 수소 5.70(5.71); 질소 15.84(15.85)
[실시예 40]
5'-(텔트-부톡시카르복실)아미노-2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6'-(텍트-부톡시카보닐)아미노-2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
A. 옥실렌(50mL)에 2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노벤지이미다졸(11.46g, 43.19mmol)이 첨가된 현탁액을 100℃로 가열하여, 부틸 이소시아네이트(7.3mL, 64.79mmol)를 주사기를 통해 주입했다. 용액을 1.5시간동안 145-150℃로 가열했다. 실온에서 냉각시키고 헥산(200ml)으로 희석했다. 고체는 흡입여과와 진공상태에서 건조시켜 1-부틸카보닐-2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노-벤지이미다졸을 얻었다. (14.19g, 95%)1H- NMR (DMSO) δ: 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 4H, 2CH2), 1.51 (s, 9H), 3.37-3.43 (m, 2H,CH2N), 7.19-7.23 (dd, J=9.0 & 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s, 1H), 7.96 (s, H=9.0 & 1.9Hz, 1h, Ar-H), 9.59 (s, 1H), 10.22 (t, J=5.4Hz, 1H, NHCH2). 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 56.0(55.8); 수소 6.6(5.7); 질소 15.4(15.3)
B. 클로로포름(50mL)에 1-부틸카바모일-2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노벤지이미다졸(12.90g, 34.50mmol)을 첨가한 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 티리에틸아민(9.9mL, 70.79mmol)을첨가했다. 투명한 용액을 0℃에서 45분동안 ca.에서 교반했다. 클로로포름(40mL)에브로민(1.82mL, 35.4mmol)을 첨가한 용액을 ca. 에 1.5시간 동안 한 방울 씩 첨가했다.
0℃에서 15분동안 더 교반 시킨 뒤, 실온으로 가열하고, 클로로포름(1.25L)으로 희석시켰다. 유기물 상은 소금물(2 x 100ml)로 세척하고, 소디움 술페이트로 건조시키고, 진공여과시켰다. 잔류물은 메탄올(100mL)에 현탁시키고, 여과했다. 백색 고체를 포집하고, 진공상태에서 건조시켜 표제물질을 얻었다. 85/15 ratio (1H- NMR)
표본을 가열하여 수소의 NMR스페트럼을 통해 2개의 이성질체와 일치하는 방향족 부분이 나타났다.
이성질체 1 ;1H- NMR (DMSO) δ: 0.95(t, J=7.2Hz, 3H) 1.36-1.43(q, J=6.8Hz, 2H, CH2, N), 7.38(d, J=8.7Hz, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=8.6Hz, 1H, Ar-H), 7.98(s, 1H, Ar-H), 9.53 (s, 1H)
이성질체 2 :1H- NMR (DMSO): 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.36-1.43(q, J=7.4Hz, 2H, CH2N), 7.38(d, J=8.7Hz, 1H, Ar-H), 9.60(s, 1H).
[실시예 41]
5'아미노-[3-(2-피리딜)]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6'-아미노-[3-(2-피리딜)]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성
A. 클로로포름()에 실시예 40, B()의 물질을 첨가한 현탁액에 2-싱노피리딘()을 첨가했다. 혼하용액을 5분간 역류시키고, 실온에서 16시간동안 교반시켰다.
클로로포름은 감압상태에서 제거되고, 잔류물은 디에틸 에테르 ()와 현탁시키고, 여과시켰다. 회백색의 고체는 포집하고, 진공상태에서 건조 시켰다. 이를 통해, 5'(텔트-부톡시카보닐)아미노-[3-(2-피리딜)] -1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6'-(텔트-부톡시카보닐)아미노-[3-(2-피리딜)]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸이 1:1의 비율로 얻어졌다.
1H- NMR (CDCL3): 1.56(s, 9M), 6.67(br.s. 1H, NH), 7.23-7.32(m, 1H, py-H), 7.54-6.60(m, 1H, Ar-H), 7.66-7.69(d, J=8.7Hz, 0.5H, Ar-H), 7.79(d, J=1.9Hz, 0.5H,Ar-H), 7.93-7.98(t, J=8.0Hz, 1H, py-H), 8.28-8.32(m, 1H, py-H), 8.64(d, J=9.0Hz, 0.5H, py-H), 8.98(br.d, J=4.8Hz, 0.5H, py-H), 9.20(br.s, 0.5H)
B. 수산화메틸(25mL)에 염산이 혼합된 용액에 실시예 41, A(1.0g, 2.72mmol)의 물질을 첨가해 현탁액을 만들어 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 수산화메틸 염산 혼합용액 (25mL)을 더 첨가하여 휘발성물질은 진공상태에서 제거했다. 잔여물은 디에틸 에테르로 현탁시키고, 여과시켜 표제화합물을 얻었다. (0.99g, 96.6%) 이성질체의 1:1 혼합물( by HPLC:암모니움 아세테이트/아세토니트릴 80/20; C18 colum). IR(KBr, cm-1): 3419,1611,1551,1527. 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 41.5(41.0); 수소 3.2(3.5); 질소 18.6(18.3)
[실시예 42]
1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3-yl-L-류실 이소밀아미드의 합성.
L-류실 이소아밀아미드(0.788g, 3.94mmol)와 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(1.0g, 3.94mmol)이 첨가되 THF(15mL)의 혼합용액에 포타슘 카보네이트(544mg, 3.94mmol)를 첨가했다. 혼합용액은 실온에서 16시간동안 교반시키고, 8시간동안 역류시켰다. 용매는 증발시켜 건조시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트(125mL) 와 물(15mL)사이에서 구획하였다. 유기물 상은 소금물(10mL)로 세척하고, 소디움 술페이트로 건조시키고 증발시킨후, 칼럼 크로마토그래피(10%수산화메틸:CHCL3)로 정제 하여 표제화합물을 정제했다.(715mg)
1H- NMR (CDCL3): 0.92(d, 6H, 2CH3), 0.92-1.10(dd, 6H, 2CH3), 1.40-1.52(m, 2H), 1.54-1.78(m, 2H), 1.80-2.00(m, 2H, CH2), 3.34-3.45(b, 2H, CH2NH), 4.48-4.58(c, 1H, a-CH of leu.), 6.56(t, J=5.6Hz, 1H, NHCH2), 6.60(d, J=8.3Hz, 1h, NHCH), 7.15(t, 1H, J=7.4Hz, Ar-H),7.34(t, 1H, J=8.2Hz, Ar-H), 7.64(d, 1h, J=8.2Hz, Ar-H), 7.77(d, 1H, J=8.1Hz, Ar-H)
13C-NMR (CDCL3): 172.5(CO-CH), 164.4(C-S), 150.4, 145.0, 127.8, 124.5, 121.3, 119.a, 110.2, 55.4 (CH-CO), 41.7, 38.4, 38.2. 25.8, 24.9, 23.0, 22.4, 22.1. IR(thin film, cm-1): 3241(NH), 1660(C=0), 1574. m.p. 105-107℃. 원소분석, 계산값(실제값)%, 탄소 61.10(61.30); 수소 7.29(7.05); 질소 18.75(18.43)
[실시예 43]
1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤 지이미다졸-3-yl}-카보닐-L-류실 이소아밀아미드의 합성
3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(1.10g, 5.02mmol)이 첨가되 DMF(30mL)에 1,1--카보닐디이미다졸(1.30g, 8.03mmol)을 첨가하여 현탁액으로 만들었다. 혼합용액을 45℃에서 2시간동안 가열하면 황색용액으로 전환된다. 상기용액을 0℃로 냉각시키고, 류실 이소아밀아미드(1.21g, 6.02mmol)와 DMF(5mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 에테르(400mL)로 희석시키고, 에테르성 층을 0.5 염산(25mL),물(3 x 25mL),소금물(925mL)로 세척했다. 에테르성 층을 소디움술페이트로 건조시키고, 증발시켜얻은 고체(1.77g)를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.33g 의 목적물질을 얻었다.
1H- NMR (CDCL3)0.90 (d, 6H, J=6.5 Hz, 2CH3), 1.05 (dd, 6H, 2CH3), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 3H), 3.22-3.38(m, 2H, CH2NH), 4.62-4.78 (m, 1H, CHCO), 6.30 (t, 1H, NH), 7.32 (t, 1H, J=7.3 Hz, Ar-H), 7.45 (t, 1H, j=7.4 Hz, Ar-H), 7.75 (d, 1H, J=8.0 Hz, Ar-H), 7.93 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ar-h), 8.74 (d, 1H, J=8.3 Hz, NH).
13C-NMR (CDCl3)170.8 (COCH), 164.4 (CS), 155.4, 150.5, 144.1, 129.4, 125.8, 122.2, 119.1, 116.3, 52.6 (CHCO), 41.4, 38.3, 38.2, 25.8, 24.9, 22.9, 22.4, 22.1.
IR(KBr, cm-1): 3295(NH), 1651 (C=0), 1527. M.P. 164-167℃
13C-NMR (DMSO): 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤 지이미다졸1H- NMR (CDCL3): 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 41.5(41.0); 수소 3.2(3.5); 질소 18.6(18.3)
[실시예 44]
7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 산 안정성
상기 화합물의 산 안정성을 조사하기 위하여, 화합물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 수득된 용액을 6몰의 염산 용액에 가하였다. 화합물은 산에서 매우 안정한 것으로 밝혀졌고, 실온에서 48시간 동안 교반한 후 완전히 회수되었다. 한편, 오메프라졸은 같은 조건에서 수분 내에 완전히 분해되었다. 1,2,4-티아디아졸 유도체는 산에 안정하므로 산성 매질에서 직접적인 티올 트랩제로서 오메프라졸에 비하여 월등하다.
[실시예 45]
3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 머캡토프로피온산과의 반응
3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (250mg) 의 125 ml 메탄올과 38 ml 0.1 M 염산 중 현탁액에, 161 μL의 3-머캡토프로피온산을 가하였다. 출발물질의 소멸이 끝나면, 중탄산 나트륨 수용액으로 혼합물을 pH 6까지 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 93 mg의 2-이미노-2-(2-머캡토-1-벤즈이미다졸릴)-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)에탄온, 65 mg의 2-머캡토벤즈이미다졸 및 61 mg의 메틸 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)-2-옥소아세테이트를 수득하였다. 2-이미노-2-(2-머캡토-1-벤즈이미다졸릴)-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜) 에탄온 :1H NMR (CDCL3)10.55 (br s, 1H, NH or SH), 10.35 (br s, 1H, NH or SH), 8.10 (d, 1H, J=7 Hz, ArH), 7.80 (s, 1H, H6 OF 피리딜), 7.35-7.20 (m, 2H, 2 X ArH), 7.10 (d, 1H, J=7.9 Hz, ArH), 3.75 (s, 3H, OCH3) ppm; IR (KBr) 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1274, 1004, 764 cm-1; MS(전기스프레이) m/z 341 (MH+), 191(MH+-2-머캡토벤즈이미다졸). 2-머캡토벤즈이미다졸: 이 물질은1H NMR, 및 TLC에 의해 알드리히 케미칼사의 제품인 진정한 시료와 동일함이 밝혀 졌다. 메틸 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)-2-옥소아세테이트:1H NMR (CDCL3)8.45 (s, 1H, ArH), 4.1 (s, 3H, OCH3), 3.85(s, 3H, OCH3), 2.65(s, 3H, ArCH3), 2.4(s, 3H, ArCH3), ppm; IR (KBr) 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740 cm-1; MS m/z 224 (MH++ H), 164(M+ _CO2Me), 136(M+ _CO2Me-CO).
[실시예 46]
3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응
3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸(23 mg)의 10 ml 메탄올 중 용액에 360 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 1분 후, 반응은 완결되었다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 15 mg의 N1,N1-디메틸-2-머탭토-1-벤즈이미다졸릴아미딘 :1H NMR (DMSO-d6)7.3-7.0 (m, 4H, 4 X ArH), 3.35 (br s, 2H, NH, SH), 2.88(s, 6H, 2 x NCH3) ppm; IR (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407, 1319, cm-1; MS m/z 220 (M+), 150 (M+- Me2NC=NH).
[실시예 47]
3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응
500 mg의 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 50 ml 메탄올 중 현탁액에 790 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 고체는 신속히 용해된다. 반응이 끝난 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 2-머캡토-1-벤즈이미다졸카르보니트릴 (296 mg)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): 12.85 (br s, 1H, SH), 7.5-7.2 (m, 4H, 4 X ArH) ppm; IR (KBr) 2259, 1509, 1459, 1303, 1189, 752 cm-1; MS m/z 220 (M+), 150 (M+- CN).
[실시예 48]
3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응
23 mg의 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 용액에 376 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 1분후, 반응은 완결된다. 메틸 2-머캡토-1-벤즈이미다졸카르복시미데이트가 반응의 주 생성물로 확인되었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 13.45 (br s, 1H, SH or NH), 9.8 (s, 1H, NH or SH), 7.7(d, 1H, J=8 Hz, ArH), 7.35-7.2 (m, 3H, 3 X ArH), 3.95(s, 3H, OCH3) ppm; IR (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193, 735, cm-1; MS m/z 207 (M+), 150 (M+- MeOC=NH).
[실시예 49]
3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 펜에킬 머캡탄과의 반응
26 mg의 3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 현탁액에 31 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 알드리히 케미칼사의 2-머캡토벤즈이미다졸 진정한 시료와 비교해 볼 때, 기질은 2-머캡토벤즈이미다졸로 완전히 변환되었다.
[실시예 50]
3-[히드록시(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응
25 mg의 3-[히드록시(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 현탁액에 250 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 알드리히 케미칼사의 2-머캡토벤즈이미다졸 진정한 시료와 비교해 볼 때, 기질은 2-머캡토벤즈이미다졸로 완전히 변환되었다.
[실시예 51]
3-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄과의 반응
31 mg의 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 현탁액에 313 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 알드리히 케미칼사의 2-머캡토벤즈이미다졸 진정한 시료와 비교해 볼 때, 기질은 2-머캡토벤즈이미다졸로 완전히 변환되었다.
[실시예 52]
3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄과의 반응
3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (300 mg, 0.887 밀리몰)의 메탄올 (150 ml) 및 0.1 M 염산 (38 ml)중 현탁액에 페닐 머캡탄 (120 μL, 0.90 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 51시간 동안 교반한 후, 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 pH 6까지 중화시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(용리액 구배: 10% 에틸아세테이트/헥산 내지 30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 110 mg의 디펜에틸 디설파이드 (펜에틸 머캡탄으로부터 92% 수율), 63 mg의 2-옥소-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세트산 메틸 에스테르 (소모된 표제의 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸로부터 37.6% 수율), 44 mg의 3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (14.6% 회수된 출발 물질) 및 2-머캡토벤즈이미다졸 (46 mg, 표제의 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸로부터 40% 수율)을 얻었다.
메틸 2-옥소-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세테이트 :1H NMR(CDCl3) δ 8.45 (s, 1H, ArH), 4.1 (s, 3H, 0CH3), 3.85 (s, 3H, 0CH3), 2.65 (s, 3H, ArCH3), 2.4 (s, 3H, ArCH3) ppm; IR (KBr) 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740cm-1; MS m/z 224 (M++ H0), 164 (M+- CO2Me), 136 (M+- CO2Me - C0).
2-머캡토벤즈이미다졸 : 이 물질은1H NMR, 및 TLC에 의해 알드리히 케미칼사의 제품인 진정한 시료와 동일함이 밝혀 졌다.
디펜에틸 디설파이드 :1H NMR (CDCl3) δ: 3.03 (m, 8H, 2CH2CH2), 7.27 (m, 6H, ArH), 7.30 (m, 4H, ArH), C-NMR (CDCl3: 35.79, 40.27, 126.46, 128.57, 128.67, 140.08.
[실시예 53]
3-(4-메틸-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 티오페놀의 반응
3-(4-메틸-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (1.494 g, 4.31 밀리몰)과 티오페놀(1.43 ml, 12.94 밀리몰)의 메탄올(400 ml)과 1N HCl (120 ml) 중 용액을 실온에서 3.5일간 교반하였다. 내용물을 증발시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 에테르 (3×100 ml)와 물 (20 ml) 사이에서 분액하였다. 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 753 mg 의 디페닐 디설파이드 (53.3% 수율)를 수득하였다. 수층에 2N NaOH를 0℃에서 적가하여 중화시키고, 디클로로메탄(3×100 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 1-[이미노-(5-메틸피페라진-1-일)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올을 고체(1.13 g, 95.1 % 수율)로 수득하였다.
H-NMR (DMSO) δ: 2.19 (s, 3H, N-Me), 2.33 (br.s, 4H, 2CH2CH2-), 3.24 (br.s, 4H, 2CH2CH2-), 7.14-7.23 (m, 4H, ArH).
C-NMR (DMSO) : 44.81, 45.11, 53.59, 109.52, 110.42, 123.09, 123.89, 131.47, 131.57, 149.34(C=NH), 166.89(CSH).
[실시예 54]
3-벤조일-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 티오페놀의 반응
티오페놀(1.08 ml, 10.47 밀리몰), 3-벤조일-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (975 mg, 3.49 밀리몰)의 메탄올 (400 ml) 과 1 N HCl 용액 (120 ml) 중 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 혼합물은 고체 중탄산 나트륨으로 pH 7.0까지 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하였다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 다음 화합물을 얻었다:
디페닐 디설파이드 (700 mg 고체: R1=0.69, 10% EtOAc: 헥산) : 이 물질은 알드리히 케미칼의 디페닐 디설파이드와 NMR이 일치한다.
H-NMR (CDCl3) : δ 7.3-7.35 (m, 2H, ArH), 7.35-7.45 (m, 4H, ArH) ; 7.63-7.68 (m, 4H, ArH), C-NMR (CDCl3) : 127.326, 127.703, 129.241, 137.219.
2-머캡토벤즈이미다졸 (180 mg, 34.3% 수율; R1= 0.46, 20% 에틸 아세테이트: 헥산) : 이는 알드리히 케미칼사의 머캡토벤즈이미다졸과 NMR이 일치한다.
메틸 벤질포르메이트 (120 mg, 21% 수율; R1=0.57, 20% 에틸아세테이트/헥산) : 이는 알드리히 케미칼사의 메틸 벤조일포르메이트와 동일한 NMR을 갖는다. H-NMR (CDCl3) : 52.67, 128.86, 130.03, 132.44, 134.89, 164.01 (C=O), 185.98 (C=O), IR : 1740, 1687, cm-1.
[실시예 55]
1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 유도체와 2-머캡토에탄올의 반응. t1/2값의 결정
계산된 양의 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (최종 용액 강도 = 5×10-3M) 및 페놀 (118 mg, 최종 용액 강도 = 5 × 10-3M)을 용량플라스크에서 250 ml의 메탄올에 용해시켰다. 100 ml 의 용액을 깨끗한 계량 플라스크에 옮기고, 결과된 용액을 R.T에서 교반하였다. 100 ㎕의 2-메르캅토에탄올 (최종 용액 세기 = 1.15 × 10-2M)을 60 sec 내에 시린지 끝을 용액 내에 삽입한 채 첨가하였다. 반응 경과를 PE 엑스프레스 3.3 ㎝, C18 칼럼 및 254 ㎚로 설정된 UV 검출기를 장치한 HPLC (Hewlett Packard Model 1100)로 모니터링하였다. 칼럼을 이동상으로서 70% 50 mM 암모늄 아세테이트: 30% 아세토니트릴로써 용리하였다.
반응 완결 백분율은 다음과 같이 계산하였다:
시간 0에서, 출발물질 100% 가 미반응 잔류하였다.
시간 t에서, 미반응 출발물질 % = {시간 t에서의 h시료/h내부표준}/{시간 0에서의 h시료/h내부표준}*100. 미반응 출발물질을 시간 스케일에 대해 플로팅하였으며, t1/2은 미반응 출발물질 50%에 대응하는 시점이다.
삼환식 1,2,4-티아디아졸과 메르캅토에탄올과의 pH 7.0에서의 반응
[실시예 56]
쥐에서 위산 분비에 대한 일반식 I의 화합물의 효과
절식시킨 다자란 (140-240 g) 웅성 스프라그-돌리 (Sprague-Dawlle) 쥐를 24시간 동안 물이 아닌 음식을 절식시킬 다음, 경구 위관영양법에 의해 총부피 1 내지 1.5 mL의 일반식 I의 화합물 (300 μmmol/Kg)으로써 다른 날들에 처치하였다. 두시간 후에, 쥐들을 펜토바르티탈 및 티오펜탈의 배합물로 마취하고, 복부를 개봉하고 유문을 결찰시켰으며, 기관, 위장 및 말초 정맥 캐뉼라들을 위치시켰다. 위를 10 mL 0.9% 염수로써 매 10분마다 30분 동안 세척하고 위방출액을 용기에 수집하여 기저 산분비를 결정하였다. 산 생산량은 각각의 위방출액 샘플에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 7.0으로 역적정함으로써 결정되었다. 다음으로, 5 mL의 8% 펩톤 밀 (pH 5.5)를 위 내로 주입하고, 혼합하고, 2시간 동안 각각 10 분 후에 배출하였다. 산 생산량은 펩톤 밀을 함유하는 각각의 위방출액에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 5.5로 역적정함으로써 결정되었다.
대조군인 부형제 (n=6)에서, 8% 펩톤 자극된 산 생산량은 1시간 후에 160 mmol/30분에서 기록되었으며, 반면 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸이 투여된 쥐들은 1 시간 후에 20 mmol/30분에서 산 생산량 관찰 수준을 가졌다. 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸은 200 μmol/kg 용량에서 유의있는 (p < 0.05) 식사-자극된 산 분비 저해를 입증하였다.
[실시예 57]
쥐에서 위산 분비에 대한 일반식 I의 화합물의 효과 (용량-의존 연구)
절식시킨 다자란 (140-240 g) 웅성 스프라그-돌리 (Sprague-Dawlle) 쥐를 24시간 동안 물이 아닌 음식을 절식시킬 다음, 경구 위관영양법에 의해 총부피 1 내지 1.5 mL의 각각 4가지 다른 용량 (0.3, 3, 30 및 300 μmmol/Kg)의 화합물로써 다른 날들에 처치하였다. 두시간 후에, 쥐들을 펜토바르티탈 및 티오펜탈의 배합물로 마취하고, 복부를 개봉하고 유문을 결찰시켰으며, 기관, 위장 및 말초 정맥 캐뉼라를을 위치시켰다. 위를 10 mL 0.9% 염수로써 매 10분마다 30분 동안 세척하고 위방출액을 용기에 수집하여 기저 산분비를 결정하였다. 산 생산량은 각각의 위방출액 샘플에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 7.0으로 역적정함으로써 결정되었다. 다음으로, 5 mL의 8% 펩톤 밀 (pH 5.5)를 위 내로 주입하고, 혼합하고, 2시간 동안 각각 10 분 후에 배출하였다. 산 생산량은 펩톤 밀을 함유하는 각각의 위방출액 샘플에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 5.5로 역적정함으로써 결정되었다. 적어도 30 때의 기저 산 생산량을 측정한 후에, 산 생산량을 2시간의 히스타민의 정맥내 주입 동안 측정하였다.
도 5는 마취된 쥐에 부형제 투여 후 및 4가지 용량 (0.3, 3, 30 및 300 μmmol/Kg)의 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 투여 후에 위산 생산량 (mmol/분)를 보여준다.
7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸은 3, 30 및 300 μmmol/Kg 용량에서 유의있는 (p < 0.05) 히스타민-자극된 산 분비 저해를 입증하였다.
[실시예 58]
3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 디히드로클로라이드에 의한 시험관내 위산 분비
생쥐의 단리된 쥐 위선에서 약염기14C-아미노피린의 누적에 의해 산분비를 간접적으로 측정한다. 검량은 0.5 mL의 재현탁된 생쥐 위선을 함유하는 폴리프로필렌 에펜도르프관 (eppendorf tube)에서 수행하였다. 게다가, 관들은 시험 약물, 산 분비촉진제 (예. 히스타민, 디부티릴 환식 AMP (cAMP), 카르바콜) 및14C-아미노피린을 함유한다. 관들을 60 분동안 37℃에서 인큐베이션시키고 연속적으로 회전시킨다. 분비선 현탁액를 5분 동안 1500 g에서 원심분리하여 반응을 중지시킨다. 상청액을 흡인하여 자연그대로의 위선을 함유하는 펠렛을 남긴다. 펠렛을 광범위하게 세척하고 1 mL의 프로토솔 (Protosol)에서 하루밤동안 소화시킨다. 아세트산으로 중화하고 섬광 유체를 첨가한 후에, 방사능을 베타-계수기 (Beckman)로 계측한다. 펠렛에 포획된 방사능의 양은 분비된 산의 양에 해당한다. 각각의 실험 점수는 3회 행해진다. 각각의 실험에서, 에너지 무관 소모는 산자극제의 부재하에 0.1 mM의 디니트로페놀 및 기저 산분비로써 평가된다. 그런다음, 기저 또는 분비촉진제 자극된 산분비를 계산하기 위하여 이들 값들을 대응하는 결과로부터 공제한다.
생쥐 분비선은 여러 가지 전통적인 분비촉진제 및 후수용체 매개체에 반응하지만 가스트린에는 반응하지 않는다. 산분비의 최대 자극은 1 mM cAMP, 0.1 mM 히스타민, 0.1 mM IBMX, 10μM 포르스콜린, 10μM 칼슘 이오노포어 A23187, 1μM 탑시가린으로써 달성된다. 각각의 실험을 여러번 반복하고 모든 결과들을 최대 자극의 %로서 표현한다. 화합물의 상대적인 효능을 비교하기 위한 목적으로, 각각의 심험은 후-수용체/cAMP 매개된 반응을 위한 오메프라졸 및 라니티딘을 사용하는 양성 대조군을 포함하는데, 이들은 히스타민 매개된 산분비를 저해한다.
3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 디히드로클로라이드는 100 μM에서 cAMP 및 히스타민 자극된 산분비를 완전히 저해하였다. 상기 절차를 사용하여, 상기 화합물에 대한 ED5 값이 50 μM임을 알았다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 신규의 약제학적 화합물, 및 H+/K+-ATPase 억제제로 작용하고, 따라서 포유류의 소화성 궤양의 치료에 유용한, 그를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 H+/K+-ATPase 억제제로 유효하고 산에 안정한 일군의 신규 화학적 화합물의 발견에 기초한다. 본 발명의 신규 화합물은 이미다조[1,2-d]-티아디아졸 핵으로 특징되며, 티아디아졸 헤테로 고리 구조의 3-위치에 결합된 다양한 치환기를 갖는다.
따라서, 본 발명의 한 국면에 따르면, 하기 일반식 I에 상응하는 다양한 3-치환 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 화합물 및 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸 화합물이 제공된다:
X와 Z로 표시되는 기는, 이하에 보다 상세히 기재하겠지만, 다양한 종류의 독립적인 화학 작용기(수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 등)에서 선택되어 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸을 제공한다. 그렇지 않으면, X과 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내어, 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 화합물을 형성하고, 상기 벤젠 고리는 다양한 화학적 작용기(수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 등)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
티아디아졸 핵의 3-위치에 있는 Y기는 일반적으로 전자 당김 기이고, 다음 기의 어떤 것일 수 있다:
(1) 하기 식의 기:
식중, R7은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-저급 알킬렌, NR'R"로 표시되는 기 (R'과 R"는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아릴알킬에서 독립적으로 선택되거나, R'과 R"는 질소 원자와 함께 n이 4 또는 5인 5 또는 6원 헤테로 고리를 형성한다); 및 ANR'R", AOR로 표시되는 기 (식중, A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, R', R"는 상기 정의한 바와 같다)를 나타낸다.
(2) 헤테로 고리가 임의의 헤테로 원자나 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출하는, 그리고 헤테로시클릭 고리가 저급 알킬; 히드록시; 니트로; 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급 알킬아미노; 저급 알콕시; 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 저급 알킬; 저급 아실; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬-술포닐; 아미도; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴
에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된, 헤테로시클릴, 저급 알킬렌-헤테로시클릴, 저급 알킬렌-아미노-헤테로시클릴 또는 아미노-헤테로시클릴; 단, 헤테로시클릴 기 Y는 1-이미다졸릴이나 치환된 1-이미다졸릴이 아니다;
(3) NR'R" 또는 -CH2-NR'R" (식중, R', R" 는 상기 정의와 같다);
(4) ANR'R", AOR (A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드, 그리고 R', R"은 상기 정의와 같다)
(5) 저급 2-(알콕시카르보닐)알킬
(6) 할로
(7) 식 R8-CHOH-의 기 (식중, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 헤테로원자나 탄소원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다)
(8) 식 R9-C(=NOR10)-의 기 (식중, R10은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이고 R9은 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다;
(9) 저급 알콕시, 저급 아릴알콕시, 저급 시클로알콕시, 저급 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;
(10) 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 식 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 의미와 같다)의 기에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 저급 아릴알킬술포닐, 저급 아릴알킬술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴술피닐,
(11) 식 -C(=NOH)COOR11(R11은 저급 알킬)의 기
(12) 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 수소, 치환된 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬.
Claims (134)
- 하기 일반식 I에 상응하는 이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸:식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 기 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR', 또는 CONR'R" [식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 또는 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 저급 알킬을 나타내거나, NR'R" 중 R' 및 R"은 함께, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 프롤릴에서 선택된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 카르복시, 아미노, 페닐, 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환될 수 있다]를 나타내거나;X과 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 피페라지닐 또는 기 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' [R', R"은 상기 정의와 같다]에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고;Y기는 다음의 기에서 선택된다.(1) 하기 식의 기:식중, R7은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴, N-치환된 N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-저급 알킬렌, NR'R"로 표시되는 기 (R'과 R"는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아릴알킬 및 알킬렌에서 독립적으로 선택된다); 및 ANR'R", AOR로 표시되는 기 (식중, A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, R', R"는 상기 정의한 바와 같다)를 나타낸다.(2) 헤테로 고리가 임의의 헤테로 원자나 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출하는, 그리고 헤테로시클릭 고리가 저급 알킬; 히드록시; 니트로; 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급 알킬아미노; 저급 알콕시; 신나밀; 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 저급 알킬; 저급 아실; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬-술포닐; 아미도; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된, 헤테로시클릴, 저급 알킬렌-헤테로시클릴, 저급 알킬렌-아미노-헤테로시클릴, 아미노-저급 알킬렌-헤테로시클릭 또는 아미노-헤테로시클릴; 단, 헤테로시클릴 기 Y는 1-이미다졸릴이나 치환된 1-이미다졸릴이 아니다;(3) NR'R" 또는 -CH2-NR'R" (식중, R', R" 는 상기 정의와 같다);(4) ANR'R", AOR (A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드, 그리고 R', R"은 상기 정의와 같다)(5) 저급 2-(알콕시카르보닐)알킬(6) 할로(7) 식 R8-CHOH-의 기 (식중, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 헤테로원자나 탄소원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다)(8) 식 R9-CH=NOR10의 기 (식중, R10은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이고 R9은 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다;(9) 저급 알콕시, 저급 아릴알콕시, 저급 시클로알콕시, 저급 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;(10) 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 식 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 의미와 같다)의 기에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 저급 알킬아릴술포닐, 저급 알킬아릴 술피닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴술피닐;(11) 식 -C(=NOH)COOR11(R11은 저급 알킬)의 기(12) 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 수소, 치환된 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬.
- 제 1 항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 피페라지닐 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR', CONR'R"이고 (R', R"는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬이거나, NR'R"은 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다); Y는 다음 기에서 선택된다.(1) 하기 식의 기:식중, R7은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴, N-치환된 N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-저급 알킬렌, NR'R"로 표시되는 기 (R'과 R"는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아릴알킬 및 알킬렌에서 독립적으로 선택된다); 및 ANR'R", AOR로 표시되는 기 (식중, A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, R', R"는 상기 정의한 바와 같다)를 나타낸다.(2) 헤테로 고리가 임의의 헤테로 원자나 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출하는, 그리고 헤테로시클릭 고리가 저급 알킬; 히드록시; 니트로; 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급 알킬아미노; 저급 알콕시; 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 저급 알킬; 저급 아실; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬-술포닐; 아미도; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된, 헤테로시클릴, 저급 알킬렌-헤테로시클릴, 저급 알킬렌-아미노-헤테로시클릴, 아미노-저급 알킬렌-헤테로시클릭 또는 아미노-헤테로시클릴; 단, 헤테로시클릴 기 Y는 1-이미다졸릴이나 치환된 1-이미다졸릴이 아니다;(3) NR'R" 또는 -CH2-NR'R" (식중, R', R" 는 상기 정의와 같다);(4) ANR'R", AOR (A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드, 그리고 R', R"은 상기 정의와 같다)(5) 저급 2-(알콕시카르보닐)알킬(6) 할로(7) 식 R8-CHOH-의 기 (식중, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 헤테로원자나 탄소원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다)(8) 식 R9-CH=NOR10의 기 (식중, R10은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이고 R9은 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다;(9) 저급 알콕시, 저급 아릴알콕시, 저급 시클로알콕시, 저급 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;(10) 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 식 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 의미와 같다)의 기에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 저급 알킬아릴술포닐, 저급 알킬아릴 술피닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴술피닐;(11) 식 -C(=NOH)COOR11(R11은 저급 알킬)의 기(12) 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 수소, 치환된 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬.
- 제 2 항에 있어서, R1, R2, R3, R4가 각각 수소 또는 알콕시를 나타내는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1, R3및 R4는 각각 수소이고, R2는 수소 또는 메톡시인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, Y가 제 2 항에 정의된 하기식의 기인 화합물.식중, R7은 저급 알킬, 저급 아릴알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 헤테로시클릴, 히드록시 또는 저급 알콕시이다.
- 제 5 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R7이 메틸 및 메톡시에서 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-피리딜을 나타내는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R7이 3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜을 나타내는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 피페라진을 나타내는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 다음 일반식으로 표시되는 화합물:식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시 또는 피페라지닐을 나타내고, G는 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 3개 이하의 치환기로 임의 치환된 탄소수 1-6의 알킬이다.
- 제 12 항에 있어서, G가 4-메틸피페라지닐을 나타내는 화합물.
- 제 13 항에 있어서, 3-(4-메틸피페라지닐카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 12 항에 있어서, R'이 나타내고, G가 4-(2-피리딜)피페라지닐을 나타내는 화합물.
- 제 15 항에 있어서, 3-(4-(2-피리딜)피페라지닐카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 페닐이나 나프틸을 나타내는 화합물.
- 제 17 항에 있어서, R7이 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 18 항에 있어서, 3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 12 항에 있어서, 3-(4-벤질)피페라지닐카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R7이 히드록시를 나타내는 화합물.
- 제 21 항에 있어서, 3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, Y가 티아디아졸 고리에 직접 결합된 임의로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물.
- 제 23 항에 있어서, Y기의 헤테로시클릭 부분이 피리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피라지닐에서 선택된 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 3-(4-모르폴리닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 3-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 하기 일반식으로 표시되는 화합물:식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시 할로 또는 피페라지닐을 나타내고, G는 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 3개 이하의 치환기로 임의 치환된 탄소수 1-6의 알킬; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노 및 디-저급알킬아미노에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴이다.
- 제 30 항에 있어서, G가 임의로 치환된 저급 알킬을 나타내는 화합물.
- 제 31 항에 있어서, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 31 항에 있어서, 3-(4-에틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 31 항에 있어서, 3-(4-프로필-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 31 항에 있어서, 3-(4-부틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, 3-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 37 항에 있어서, 3-(4-페닐피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 37 항에 있어서, 3-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 37 항에 있어서, 3-(4-(3-클로로페닐피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 벤질인 화합물.
- 제 41 항에 있어서, 3-(4-벤질피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 신나밀을 나타내는 화합물.
- 제 43 항에 있어서, 3-(4-신나밀피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 2-피리딜인 화합물.
- 제 45 항에 있어서, 3-(4-(2-피리딜)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 3-아미노-2-피리딜인 화합물.
- 제 47 항에 있어서, 3-(4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 2-피리미딜인 화합물.
- 제 49 항에 있어서, 3-(4-(2-피리미딜)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 30 항에 있어서, G가 (1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)인 화합물.
- 제 51 항에 있어서, 3-(4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 하기 일반식에 상응하는 화합물:식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로 또는 피페라지닐을 나타내고, G는 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 3개 이하의 치환기로 임의 치환된 탄소수 1-6의 알킬; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노 및 디-저급알킬아미노에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴이다.
- 제 53 항에 있어서, G가 임의로 치환된 저급 알킬을 나타내는 화합물.
- 제 54 항에 있어서, 3-((4-에틸피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 54 항에 있어서, 3-((4-프로필1-피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 54 항에 있어서, 3-((4-부틸피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 54 항에 있어서, 3-((4-(2-히드록시에틸)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 59 항에 있어서, 3-((4-페닐피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 59 항에 있어서, 3-((4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 59 항에 있어서, 3-((4-(4-아미노)페닐피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 벤질인 화합물.
- 제 63 항에 있어서, 3-((4-벤질피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 신나밀을 나타내는 화합물.
- 제 65 항에 있어서, 3-((4-신나밀피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 2-피리딜인 화합물.
- 제 67 항에 있어서, 3-((4-(2-피리딜)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 3-아미노-2-피리딜인 화합물.
- 제 69 항에 있어서, 3-((4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 2-피리미딜인 화합물.
- 제 71 항에 있어서, 3-((4-(2-피리미딜)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 53 항에 있어서, G가 (1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)인 화합물.
- 제 73 항에 있어서, 3-((4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, Y가 할로인 화합물.
- 제 75 항에 있어서, Y가 브로모인 화합물.
- 제 76 항에 있어서, 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, Y가 할로메틸인 화합물.
- 제 78 항에 있어서, 3-브로모메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 3-(4-메틸페닐술포닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물:식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로 또는 피페라지닐을 나타내고; R' 및 R"은 독립적으로, 저급알킬; 벤질; 페닐; 및 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 저급 알킬을 나타내거나, R' 및 R"은 결합된 N-원자와 함께, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 프롤릴에서 선택된 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 카르복시, 아미노, 페닐, 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노로 임의 치환될 수 있다.
- 제 81 항에 있어서, R' 및 R"이 모두 저급 알킬인 화합물.
- 제 82 항에 있어서, 3-디메틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 82 항에 있어서, 3-디에틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 82 항에 있어서, 3-디프로필아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 82 항에 있어서, 3-부틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 81 항에 있어서, R' 및 R"이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 고리 구조를 형성하는 화합물.
- 제 87 항에 있어서, 3-모르폴리노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y가 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및 저급 알콕시에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의치환된 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 89 항에 있어서, 3-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 89 항에 있어서, 3-(2-니트로페닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 89 항에 있어서, 3-(2-니트로페닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 89 항에 있어서, 7-아미노-3-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y가 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및 저급 알콕시에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 2-피리딜을 나타내는 화합물.
- 제 94 항에 있어서, 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y가 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및 저급 알콕시에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 2-피라지닐을 나타내는 화합물.
- 제 96 항에 있어서, 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y가 임의로 치환된 아미노피리딜을 나타내는 화합물.
- 제 98 항에 있어서, 3-[2-피리딜아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 98 항에 있어서, 3-(2-피리딜아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y가 임의로 치환된 저급 알킬렌아미노피리딜을 나타내는 화합물.
- 제 101 항에 있어서, 3-(2-피리딜메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 101 항에 있어서, 3-[N-메틸-(2-피리딜에틸)아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y는 이미다졸릴메틸을 나타내는 화합물.
- 제 104 항에 있어서, 3-(이미다졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y가 1,2,4-티아디아졸릴메틸인 화합물.
- 제 106 항에 있어서, 3-(1,2,4-티아졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 일반식 III으로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염.(III)R5및 R6는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 식 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다.) 의 기에서 독립적으로 선택되고, Y는 다음에서 선택된다:(1) 하기 식의 기:식중, R7은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-저급 알킬렌, NR'R"로 표시되는 기 (R'과 R"는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아릴알킬 및 알킬렌에서 독립적으로 선택된다); 및 ANR'R", AOR로 표시되는 기 (식중, A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, R', R"는 상기 정의한 바와 같다)를 나타낸다.(2) 헤테로 고리가 임의의 헤테로 원자나 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출하는, 그리고 헤테로시클릭 고리가 저급 아실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬-술포닐 또는 아미도로 임의 치환된, 헤테로시클릴 또는 저급 알킬렌-헤테로시클릴; 단, 헤테로시클릴 기는 1-이미다졸릴이나 치환된 1-이미다졸릴이 아니다;(3) NR'R" (식중, R', R" 는 상기 정의와 같다);(4) ANR'R", AOR (A는 아미노산 잔기 또는 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드, 그리고 R', R"은 상기 정의와 같다)(5) 저급 2-(알콕시카르보닐)알킬(6) 할로(7) 식 R8-CHOH-의 기 (식중, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 헤테로원자나 탄소원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다)(8) 식 R9-CH=NOR10의 기 (식중, R10은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이고 R9은 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴 고리는 임의의 탄소 원자에서 결합되어 안정한 구조를 창출한다;(9) 저급 알콕시, 저급 아릴알콕시, 저급 시클로알콕시, 저급 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴옥시;(10) 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 식 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 의미와 같다)의 기에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 아릴술포닐, 아릴술피닐, 저급 알킬아릴술포닐, 저급 알킬아릴 술피닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴술피닐;(11) 식 -C(=NOH)COOR11(R11은 저급 알킬)의 기(12) 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 수소, 치환된 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬.
- 제 108 항에 있어서, R5및 R6이 모두 수소를 나타내는 화합물.
- 제 109 항에 있어서, Y가를 나타내는 화합물 (식중, R7이 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴을 나타낸다)
- 제 110 항에 있어서, 3-아세틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸인 화합물.
- 제 110 항에 있어서, 3-벤조일이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸인 화합물.
- 하기 일반식 IV로 표시되는 화합물을 식 Y-CN으로 표시되는 시아노 시약의 불활성 용매 중 용액과 반응시켜 하기 일반식 I의 바이시클릭 또는 트리시클릭 티아디아졸 화합물을 제조하는 방법:(I)식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나,X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고,Y는 저급 알킬, 저급 아릴알킬, 시클로알킬, 1-할로알킬, 1,1-디할로알킬, 헤테로시클릴, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 디알킬아미노, NR'R"(식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다), 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급 아릴알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐 및 식 CO-R7(R7은 저급 알킬, 저급 시클로 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-저급알킬렌, NR'R" (R' 및 R"은 상기 정의와 같다); 및 ANR'R", AOR (식중 A는 아미노산 잔기 또는 2-3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, R', R"은 상기 정의와 같다)의 기이다;(IV)식중, X와 Z는 상기 정의와 같고, R은 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬을 나타낸다.
- 제 113 항에 있어서, 반응이 약 25 내지 140℃의 온도에서 일어나는 방법.
- 제 114 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드인 방법.
- 제 113 항에 있어서, 시아노 시약이 아세토니트릴, 벤조니트릴, 2-시아노피리딘, 시클로펜틴시아나이드, 디브로모아세토니트릴, 6-시아노퓨린, 벤조일 시아나이드, 아세틸 시아나이드 및 메톡시카르보닐 시아나이드에서 선택되는 방법.
- 하기 일반식으로 표시되는 3-디할로 화합물을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식으로 표시되는 화합물의 제조 방법.상기 식에서, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나,X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고,R7은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-저급알킬렌을 나타낸다.
- 제 117 항에 있어서, 강산을 사용하여 가수분해를 수행하는 방법.
- 제 117 항에 있어서, 질산은을 사용하여 가수분해를 수행하는 방법.
- 하기식으로 표시되는 2-티오에테르 디아졸을 변위반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식으로 표시되는 화합물의 제조방법.상기 식에서, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나,X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고,R7은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-저급알킬렌을 나타낸다.
- 제 120 항에 있어서, m-클로로퍼벤조산을 사용하여 상기 변위반응을 수행하는 방법.
- 하기 일반식[식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나;X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고,R7은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클린-저급알킬렌, NR'R" 기(R' 및 R"은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬 및 알킬렌에서 독립적으로 선택된다), 및 ANR'R", AOR (식중 A는 아미노산 잔기 또는 2-3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이고, R', R"은 상기 정의와 같다)의 기이다]의 화합물을 변환시켜 상기 식의 다른 화합물로 제조함에 있어서 (출발 물질의 R7은 생성물의 R7과 다르다);(a) 최종 생성물의 3-치환기가가 되도록 할 경우에는 상기 식의 화합물을 화학적으로 환원시키고;(b) 최종 생성물의 3- 치환기가(식중, R10은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이다)가 되도록 할 경우에는 상기 식의 화합물을 히드록실아민 유도체와 반응시키며;(c) 최종 생성물의 3-치환기가 카르복실기가 되도록 할 경우에는 R7이 알콕시드인 상기 식의 화합물을 알칼리로 가수분해하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 식(식중, R은 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬)의 화합물을 시아노할로겐, Hal-CN (Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 식(식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나;X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있다]으로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 하기 식(식중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고, m은 0 또는 1이다)의 화합물을 적절하게 선택된 1차 또는 2차 아민과 반응시키거나, 염기 존재 하에 알코올과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기식(식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나;X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고;Q는 NR'R", AOR', AnR'R"OR' (R', R"은 상기 정의와 같다), 또는 티아디아졸 고리에 직접 결합되거나 저급 알킬렌 기를 거쳐 결합된 헤테로 고리이며, 두 경우 모두, 헤테로시클릭 고리는 하나 또는 둘의 헤테로시클릭 원자를 가지며, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐 치환 저급 알킬, 할로페닐-치환 저급 알킬, 저급 아실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 아미노, 아미도, 페닐, 할로페닐, 벤질, 신나밀로 임의 치환될 수 있다]으로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제 124 항에 있어서, Hal이 브롬인 방법.
- 제 124 항에 있어서, 아민 반응물이 임의로 치환된 피페라진인 방법.
- 제 126 항에 있어서, 임의로 치환된 피페라진이 4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라진인 방법.
- 하기 식(식중, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다)의 화합물을의 4-치환된 피페라진 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(식중, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로 또는 피페라지닐을 나타내고; G는 히드록시, 저급 알콕시카르바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로시클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐에서 선택된 3개 이하의 치환치로 임의 치환된 탄소수 1-6의 알킬; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 임의치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노에서 선택된 1-3개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클릴이다)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 제 128 항에 있어서, G가 1-페닐-1-(4-클로로페닐)메틸; 2-피리딜; 및 3-아미노-2-피리딜에서 선택되는 방법.
- 제 129 항에 있어서, R1, R2, R3, R4가 모두 수소인 방법.
- 하기 식의 화합물을 탈수제의 존재하에, 적절하게 선택된 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나;X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고;R7은 NR'R", AOR' 또는 ANR'R" (R', R"은 상기 정의와 같다), 또는 N-원자에서 결합된 질소-함유 헤테로고리로서 안정한 구조를 창출하는 것이며, 상기 헤테로고리는 하나 또는 두 개의 헤테로시클릭 원자를 가지며, 저급 아실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐 또는 아미도로 임의로 치환될 수 있다.)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
- 하기식의 상응하는 3-티오에테르 화합물을 적절하게 선택된 화학량론적 양의 산화제로 산화시키는 것을 특징으로 하는, 하기식[식중, X와 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, NR'R"은 함께 n이 4 또는 5인 5원 또는 6원 헤테로 고리를 나타낸다)를 나타내거나;X와 Z는 함께 이미다조 고리에 융합된 벤젠 고리를 나타내며, 이는 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' (식중, R' 및 R"은 상기 정의와 같다)에서 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있고;n은 1 또는 2이며; R12는 저급 알킬, 저급 아릴알킬 또는 아릴을 나타낸다]의 화합물의 제조 방법.
- 제 132 항에 있어서, 산화제가 메타클로로퍼벤조산인 방법.
- 활성성분으로 제 1 항에 정의된 식 I의 화합물 유효 투여량과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 동물의 소화성 궤양을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8/606,987 | 1996-02-26 | ||
US08/606,987 US5677302A (en) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR19990087397A true KR19990087397A (ko) | 1999-12-27 |
Family
ID=24430335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019980706813A KR19990087397A (ko) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | 프론톤 펌프 억제제 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5677302A (ko) |
EP (1) | EP0883622B1 (ko) |
JP (1) | JPH11513993A (ko) |
KR (1) | KR19990087397A (ko) |
CN (1) | CN1216547A (ko) |
AT (1) | ATE217627T1 (ko) |
AU (1) | AU1762297A (ko) |
BR (1) | BR9707757A (ko) |
CA (1) | CA2247901A1 (ko) |
CZ (1) | CZ271298A3 (ko) |
DE (1) | DE69712608T2 (ko) |
DK (1) | DK0883622T3 (ko) |
ES (1) | ES2176675T3 (ko) |
HU (1) | HUP9901565A2 (ko) |
IL (1) | IL125944A0 (ko) |
NO (1) | NO983914L (ko) |
PL (1) | PL328863A1 (ko) |
PT (1) | PT883622E (ko) |
TR (1) | TR199801670T2 (ko) |
WO (1) | WO1997031923A1 (ko) |
YU (1) | YU42598A (ko) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
US7365047B1 (en) * | 1999-09-28 | 2008-04-29 | The Regents Of The University Of California | Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic |
UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
CA2379375A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-09-28 | Apotex Inc. | Sulfonamide derivatives of 3-substituted imidazol[1,2-d]-1,2,4-thiadiazoles and 3-substituted-[1,2,4] thiadiazolo[4,5-a] benzimidazole as inhibitors of fibrin cross-linking and transglutaminases |
AU2003254282A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
MXPA04008070A (es) | 2003-03-10 | 2004-11-26 | Altana Pharma Ag | Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto. |
JP5383183B2 (ja) | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
US7803817B2 (en) * | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7981908B2 (en) * | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
JP5474541B2 (ja) * | 2006-07-25 | 2014-04-16 | ベクタ・リミテッド | 小さいジカルボン酸の誘導体と組み合わせてppiを用いる胃酸分泌を阻害する組成物および方法 |
US8653082B2 (en) * | 2009-02-25 | 2014-02-18 | Urifer Ltd. | 6-phenyl-2-[((piperidin-4-ylmethyl)-piperazin-1YL) or piperazin 1-ylmethyl)-piperidin-1-yl)]-imidazo[2,1-B][1,3,4]thiadiazole derivatives and their use |
CN110082487A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-08-02 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 检测试剂、检测系统及拉唑类药物肠吸收的试验方法 |
CN113880864A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-01-04 | 吉首大学 | 含苯并咪唑骈杂硒咪唑亚胺的化合物及其制法和应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3864353A (en) * | 1973-12-17 | 1975-02-04 | Squibb & Sons Inc | 1-(1-Imidazolyl) (1,2,4) thiadiazolo (4,5-alpha) benzimidazoles |
US5106863A (en) * | 1990-03-26 | 1992-04-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted imidazole and pyridine derivatives |
DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1996
- 1996-02-26 US US08/606,987 patent/US5677302A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-21 US US08/803,650 patent/US6093738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-26 CN CN97193847A patent/CN1216547A/zh active Pending
- 1997-02-26 WO PCT/CA1997/000125 patent/WO1997031923A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 YU YU42598A patent/YU42598A/sh unknown
- 1997-02-26 BR BR9707757-7A patent/BR9707757A/pt unknown
- 1997-02-26 PL PL97328863A patent/PL328863A1/xx unknown
- 1997-02-26 PT PT97903172T patent/PT883622E/pt unknown
- 1997-02-26 TR TR1998/01670T patent/TR199801670T2/xx unknown
- 1997-02-26 CZ CZ982712A patent/CZ271298A3/cs unknown
- 1997-02-26 HU HU9901565A patent/HUP9901565A2/hu unknown
- 1997-02-26 DK DK97903172T patent/DK0883622T3/da active
- 1997-02-26 CA CA002247901A patent/CA2247901A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-26 EP EP97903172A patent/EP0883622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 AU AU17622/97A patent/AU1762297A/en not_active Abandoned
- 1997-02-26 AT AT97903172T patent/ATE217627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 IL IL12594497A patent/IL125944A0/xx unknown
- 1997-02-26 JP JP9530480A patent/JPH11513993A/ja not_active Ceased
- 1997-02-26 ES ES97903172T patent/ES2176675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 KR KR1019980706813A patent/KR19990087397A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 DE DE69712608T patent/DE69712608T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-26 NO NO983914A patent/NO983914L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1216547A (zh) | 1999-05-12 |
NO983914D0 (no) | 1998-08-26 |
PL328863A1 (en) | 1999-03-01 |
ATE217627T1 (de) | 2002-06-15 |
BR9707757A (pt) | 2000-10-24 |
ES2176675T3 (es) | 2002-12-01 |
US5677302A (en) | 1997-10-14 |
DK0883622T3 (da) | 2002-09-09 |
PT883622E (pt) | 2002-09-30 |
DE69712608D1 (de) | 2002-06-20 |
NO983914L (no) | 1998-10-23 |
EP0883622A1 (en) | 1998-12-16 |
HUP9901565A2 (hu) | 1999-08-30 |
JPH11513993A (ja) | 1999-11-30 |
WO1997031923A1 (en) | 1997-09-04 |
IL125944A0 (en) | 1999-04-11 |
US6093738A (en) | 2000-07-25 |
TR199801670T2 (xx) | 1998-11-23 |
DE69712608T2 (de) | 2002-08-29 |
CZ271298A3 (cs) | 1999-02-17 |
YU42598A (sh) | 2000-12-28 |
EP0883622B1 (en) | 2002-05-15 |
CA2247901A1 (en) | 1997-09-04 |
AU1762297A (en) | 1997-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2114903B1 (en) | Bicyclic pyrimidinones and uses thereof | |
US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
JP2004161716A (ja) | Jnk阻害剤 | |
KR19990087397A (ko) | 프론톤 펌프 억제제 | |
HUT67349A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition comprising them and their preparation | |
CA2251580A1 (en) | Amides as npy5 receptor antagonists | |
JPWO2006083005A1 (ja) | 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 | |
JP2003321472A (ja) | Grk阻害剤 | |
TW201125865A (en) | Oxadiazole derivative having inhibion activity on endothelial lipase | |
EP2128156A1 (en) | Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having neovascularization inhibiting activity | |
US6114537A (en) | Process for scavenging thiols | |
JPH1087629A (ja) | 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途 | |
JP2001097979A (ja) | 縮合複素環化合物、その製造法および用途 | |
WO2014086478A1 (en) | Inhibitors of malt1 protease | |
KR101096948B1 (ko) | M기 키네신 저해제 | |
JP5730855B2 (ja) | イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体及びそれらの医薬製造のための利用 | |
WO2005035512A1 (ja) | チアジアゾリン誘導体 | |
US4738967A (en) | Imidazoisoquinoline compounds useful as anti-ulcerative agents | |
US7863276B2 (en) | Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders | |
WO2020139803A1 (en) | Benzothiadiazine derivatives and compositions comprising the same for treating disorders mediated by adenosine | |
US6060472A (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase | |
CN114206868A (zh) | 作为hdac6抑制剂的3-(2-(杂芳基)-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物 | |
RU2173319C2 (ru) | 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов | |
SK117698A3 (en) | Process for scavenging thiols | |
SK117598A3 (sk) | Imidazo/1,2 - d/tiadiazo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |