LU85978A1 - Benzamides substitues pharmacologiquement actifs - Google Patents

Benzamides substitues pharmacologiquement actifs Download PDF

Info

Publication number
LU85978A1
LU85978A1 LU85978A LU85978A LU85978A1 LU 85978 A1 LU85978 A1 LU 85978A1 LU 85978 A LU85978 A LU 85978A LU 85978 A LU85978 A LU 85978A LU 85978 A1 LU85978 A1 LU 85978A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
compound
radical
alkyl
chloro
amino
Prior art date
Application number
LU85978A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of LU85978A1 publication Critical patent/LU85978A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

f· sz.
Benzamides substitués pharmacologiquement actifs.
La présente invention concerne de nouveaux benzamides substitués de formule : -i. / / i.r-, V s « CONHR1 JL * ' {I) *-Λρ- I4 ou Rlf r2, r3, r4, r5 et A sont tels que définis ci-après, qui sont utiles pour le traitement du vomissement, en particulier celui ayant son origine dans la chimiothérapie, comme l'administration du cisplatine ä des patients cancéreux, et/ou pour le traitement de perturbations de la motilité gastrique, comme le ralentissement de l'évacuation gastrique, la dyspepsie, la flatulence, la régurgitation et analogues.
Etat connu de la technique
Le vomissement est un trouble fréquent et grave chez les patients sous chimiothérapie anticancéreuse. Les nausées et vomissements sont tellement C graves chez un nombre sensible de patients que ceux-ci interrompent leur chimiothérapie avant terme. Bien qu'aucun antiémétique connu ne soit parfaitement efficace contre les vomissements d'origine chimiothéra-peutique, il existe un grand nombre de composés (dont beaucoup sont des benzamides substitués) qui ont une bonne activité antiémétique.
Le mécanisme détaille ce l'action des antiémétiques n'est pas connu, mais les antiémétiques efficaces sont généralement des antagonistes dopaminer-gigues. En effet, la sélection en première approximation des antiemetiques potentiels est normalement effectuée par des épreuves visant a déterminer le ' : blocage dopaminergique, par exemple ces épreuves ce fixation de la spipérone ir, vitr·: et ces épreuves sur
A
rr.f;d:.Cr:.ûr - · - sY-nr-- <* le vomisBercent induit par 1'aporcorphine chez le chien. En conséquence de leur antagonisme dopaminergique et/ou de leur effet depresseur sur le système nerveux central, les antiémétiques connus ont des effets secondaires gênants, comme de la sédation, des réactions - dystoniques, de la diarrhée et de l'acsthisie.
±r
La Demanderesse a dëcouvet avec surprise un groupe de benzamides substitués antiémétiques a effet hautement spécifique qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques et qui sont exempts des effets secondaires gênants des antiémétiques actuellement connus.
Un excellent article récent de revue des benzamides différemment substitués et de leurs effets pharmacologiques est dû à M. S. Hadley sous le titre "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" (pages 140-153) dans "Chemical Regulation of Biological Mechanisms" édité par A. M. Creighton and S. Turner, Royal Society of London (1982). Cet auteur précise que ces composés sont définis par les formules : t' i..
CONH---NRj / „
j CONH -i N-R
/'\,OCH, et V ' ,'arÎlvoch3 V. / \ t ou le cycle "ARYL" est le plus souvent le cycle phényle et un radical rcéthcxy est presque invariablement présent en position ortho ce l'entité benzamide. έ L'auteur indique que les divers effets des benzamides ^ substitués peuvent être considérés comme étant une «f.y conséquence du fait qu'ils sont des antagonistes de 1ε 1 dopamine.
On trouvera ci-apres l'aperçu d'un certain nombre de brevets concernant des benzamides N- substituës portant différents substituants sur le cycle phényle.
• Le brevet. E.U.A. 3.219.528 (23 novembre 1965, M. L* Thominetî décrit des benzamides substitués de formule :
CONKW-V
z'^Nf^X
y zRl Γ\ Λ ou V représent -N ou -N L, où R·1- et R2 repré- ^^2 \ / sentent des radicaux alcoyle, L représente un atome d'oxygène ou radical méthylène ou NR, où R représente > un atome d’hydrogène ou radical alcoyle ou alcoylsul- £. famoyle; VJ représente un radical alcoylène; A repré- Μ»!) i sente un radical alcoyle; B représente un atome de soufre ou d’oxygène; et X, Y et Z représentent des atomes d’hydrogène ou d’halogène ou radicaux alcoxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acyle(inférieur 5, acylaminoinférieur ), cyano, alcovlmercacto, sulfamoyle, alcoylsulfamoyle, dialcovlsulfamoyle ou halogénomethyle. Ces comoosés sont des antagonistes de 1’apomorphine et sont-décrits comme étant des antiémétiques. Les brevets E.Ü.A. 3.177.252 {6 avril 1965; et 3.312.739 (4 avril 1967) ont des obdects semblables.
" Le brevet anglais 1.500.105 (publication le 5 8 février 1978) décrit des benzamides substitués de formule : :r·.- ; :·ch.3p - , -
CO-NK-Vî-B
/v>v/OA
i T
' ï
ou A représente un atome d'hydrogène ou radical (Cl-5)-alcoyle ou (C2-5)-alcënvle; X représente un atome d’hydrogêne ou radical (Cl-5)-alcoxy, (C2-5)-alcoyle, (C2-5)-alcényloxy' ou (C2-5)-alcénvle; Y représente un atome d'hydrogêne ou d’halogène ou radical nitro, (Cl-5)-alcoyle, (Cl-5)-alcoxy, amino ou amino substitué; Z représente un atome d'hydrogêne ou d'halogène ou radical (Cl-5)-alcoxy, (Cl-5)-alcoylsulfonyle ou de formule -SC>2Nr1r2 où Rl et R2f identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou radical (Cl-5)-alcoyle, ou bien -NR1r2 représente un hétéro-( cycle contenant éventuellement un autre hétéroatome; W
représente un radical (Cl-5)-alcoylêne en chaîne droite C ou ramifiée; B représente un radical -Nr3r4 0û r3 représente un radical (Cl-5)-aicoyle et r4 représente un radical (Cl-5)-hydroxyalcoyle, ou bien B représente un hëtérocycle uni par l'azote contenant éventuellement un second atome d'azote et portant éventuellement un substituant, ou encore B représente un hëtérocycle racémique, dextrogyre ou lévogyre de formule :
|-(CH. U
-O "
R
* % ou R représente un radical (Ci—5î—alccvle contenant une fonction réactive telle eu'hycroxyle, mercapto, oxo, thioxo, oxa ou thia? et m représente lr 2 ou 3; outre leurs sels d'addition d'acides, oxydes et sels d'ammonium quaternaire. Ces composés sont décrits comme étant· « des antagonistes de 11apomorphine et comme ayant d'utiles propriétés thérapeutiques, en particulier antiémétiques.
Le brevet E.U.A. 4.207.327 (10 juin 1980, C. D. Lunsford et al.), décrit des composés de formule : R2 COHH-H—i-1
A I
3 Im Wn-r <R)n I . μ ou R représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou phénylalcoyle: R^ représente un radical alcoyle, cycloalcoyle ou phénylalcoyle; R2 représente un atome w * d'hydrogène ou radical alcoyle ou phënyle; R 3 représente un radical hydroxyle, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, alcoyle, alcoxy, sulfamoyle ou acétamido, chaque R3 pouvant être le même ou différent;. Ces composés sont décrits comme ayant des propriétés antiémétiques et favorisant l'évacuation gastrique.
Le brevet E.U.A. 3.966.957 (29 juin 1976,
Cale, Jr. et al.) décrit des benzamides substitués de formule : *· » t \ s R1 CON--
A
i r s. s
l II
4 <R >„ ou R représente un radical cycloalcoyle, phénvle ou phënylalcoyle; Rl représente un atome d'hydrogêne ou radical (Cl-8)-alcoyle ou phényle; représente un atome d'halogène ou radical alcoyler alcoxy, amino, nitro, alcoylamino, dialcoylamino, mercaptométhyle, acëtamido, sulfamoyle, cyano, hydroxyle, benzyloxy ou trifluoromëthyle; et n représente 0, 1, 3 ou 3; de même que des thiobenzamides substitués de formule : R1 -y ou R représente un radical cycloalcoyle; R- reorëse-i4-' l un atome d'hydrogène ou radical (Cl-8 }-alcoyie· t?2 r ' - représente un atome d'halogëne ou radical nitro, amino, r sulfamoyle ou alcoxy et n représente 0, 1, 2 ou 1; i ~ et leurs sels d'addition d'acides p h a r r. a c e u t i q u $ -r, a r + | acceptables.
" brevet E.U.A. 3.963.745 a sensiblem en·*- {k"V même objet. Ces composés sont décrits cerne étant .-c.= antagonistes de 1 'aoonorphine et corn- d'utiles ~ **· “ Ci a, // j- r- f if 2" J,- ^ «—JJ 'Z *“ 2 émétiques. Il est indique que certains des composés atténuent la catalepsie chez le rat.
Description détaillée de l'invention ^ La présente invention a pour objet les com poses de formule : COKHR1 rV*"*2 R4 où r3 représente un atome d'hydrogène ou bien, lorsque R4 et r5 représentent chacun un atome d'hydrogêne, R 3 peut représenter un radical alcoxy(inférieur ) ; R^ représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy(inférieur); R^ représente un atome d'hydrogêne ou radical ^ chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(in férieur), alcanesulfinyle(inférieur ), alcanesulfonyle-( inférieur), sulfamyle ou r6-C0-, ou bien R^ et R^, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; représente un radical alcoyleiinférieur), alcényle-(inférieur) ou alcynyle{inférieur); R- représente R10 /r/ )—\ < -(CH2>n-\ ou -/ K-E7 1 » : ‘ n représente 1, 2, 3 ou 4; / «* R7 et R8» identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcénvle(inférieur), alcy-nyle(inférieur), v -- ' 17CHckA- ou x>iO)-(CH2>n- ;
UC* R
Ri0 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); R^-^ représente un atome d'hydrogène ou radical halo-géno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); | A représente un atome d'oxygène ou -S-*-(0)p; R2 représente f12 f12 r12^x
-CHOCH,CH_OR2 2 , -CHCH.OR11, -Ç-C
2 2 ί»\κΐ4· V * R12 ^^-R14 R12^0—^ K12
-Ç-C<— R9 , -C-C£ (CH-) -CH(CH,) B
R13 \0R15 ' 2q'
R12 ,-> 0-K
r- -a' \ / \\ -18 ” C- —r» Z f -u r.r-Vv. y—Ss ou i13 v_/ 2 t\ t - a / *12 T 14 -Ç-CH-CK-R ; i Iiî I 21 * 20
R‘3 OR 1 OR/U
X représente un atone a'oxyqêne ou de soufre ou =NORj-6; i Z représente -(CH2)p-, 0, N ou -S-*-(0)pï B représente o (O) s*3 fi Λ* il q * P ο / Il /
-NHCR9, -S-R% -S. , -ON
V V
^CH ) >v J 2 Γ ' pyridyle ou oxazolidinvle;
H
V
m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; R^ représente un atone d'hydrogêne ou radical aicoyle-(inférieur); RÜf Rl2f r15 et r!6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alco-yle{inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle{infé rieur), alcoxy(inférieur)alcoyle{inférieur), cycloal- j. coyle de 5 â 7 atones de carbone inclusivenent, ou - **.
:: ch.3F - : ’ - « - ,JQ-'“’’"- ' ** étant entendu que lorsque RÜ, r!5 ou r16 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement a un atome d'oxygène ou d'azote? r14 représente un atome d'hydrogène ou radical halo-géno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcyny-le(inférieur), cycloalcoyle de 5 a 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy(inférieur), alcényl-oxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiënyle, phënyle, 4 R12/ r1tA=/ r!8 et R19, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur)? r20 et R^l représentent chacun un atome d'hydrogêne ou, pris ensemble, représentent
ou XCH — Z
H3c \r3 h3c ce3 . OU bien Rl2 et R13f pris avec l'atome de carbone auquel ». ils sont unis, peuvent fermer un cycle saturé de 5 à 7 BuO3Ti03 1Π C i. U S 1V θΐϊΐθ Π t. f ΟΟΠ w^nsriu éventuellement SU moins un hëtéroatome choisi entre les atomes £1 osvcène, * de soufre et d'azote; ou bien r!2 et Rl4f pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé t ou insaturé de 5 .à 7 atomes inclusivement, contenant v ^ éventuellement au moins un hétëroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Rl4 et r15, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 à 7 chaînons; et leurs sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables .
Une classe de composés de formule I davantage préférés comprend ceux de formule : CONHR1 ci * nh2 ou R3 représente un atome d'hydrogène ou bien, lorsque R4 et R5 représentent chacun un atome d’hydrogène, R^ peut représenter un radical alcoxv(inférieur ) ; R-*- représente 7 R10 -<C:Vn*\K8 o, ! L.
h n représente 1, 2, 3 ou 4; et identiques ou differents, représentent des "*" - *· * 2 -· w » » C- , ^ — i .
radicaux alcoyle(inférieur), alcényieiinférieur) ou alcynvle(inférieur); RIO représente un atome d’hydrogène ou radical alcoxy-£ (inférieur); ^ r2 représente \ v K12 R12 I 11 I il -CHOCH2CH2ORaa , -CHCH2ORaa , tVx ' ?12 ^r1<
i13^R14 llT\0RlS
f12
Wm ' -CB(CH2)qB , R1·5 O--'
r12 _ . r12 o—N
-C-CB , V\ -CH-43“r18 °U
: V_y > R12 «» ^___ P TT_ rt»»_ »,14 r ?c—Ç*“—* I 13 I 21 * on R CR2* OR20 X représente un atome â * oxygène ou de soufre ou =ΝΟΡ20; i * Z représente -(CH2)p-, 0, N ou -Ε->(0)ρ; B représente Λ- Ή ο (01 .R5 0 Λ? II ο ΐ P 9 / « / r -NHCR* , -S-R , “K , -C-N ,
Λ· V V
' pyridyle ou oxazolidinyle; N__' l
H
m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3? R9 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle-(inférieur); ^ R·*-·*-! R-1-2, R^3, R15 et r!6, identiques ou différents, £ représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alco- yle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(infé rieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur) ou cyclo-alcoyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, étant entendu que lorsque R·*--, R^ ou représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur}, l'atome de carbone insature peut ne pas être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; r!4 représente un sterne c'hydrogène ou radical halo- géno, alcoyle(inférieur), alcényle{inférieur ), alcy-- nyle(inférieur), cycioslcoyie ce 5 a 7 atomes de „ carbone inclusivement, alcoxy(inférieur), hydroxyle, ^ alcényloxy(inférieur), hydrazino, alcoxy(inférieur)car- • c bonvlalcényle(inférieur}, acérylhvôrazino, thiényle, phényle, phénylalcoyle(inférieur; ou i." Λ r» r _ ' _ Q- w *"*:* - 1( ä*
Rll ««*> %* et R-^, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur); R2Û et r21 représentent chacun un atome d'hydrogêne ou, pris ensemble, représentent \ / / \ CHfPCs » H3C CH3 °U HjC? \η3 ou bien R^2 et Rl4f pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; “ ou bien R-1-^ et R-'-S, pris avec les atomes de carbone et s d'oxygène, auxquels ils sont unis, peuvent former un τ cycle oxygéné saturé de 5 ä 7 chaînons; et leurs sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables .
Une classe de composés de formule I davsntaae préférés comprend ceux de formule c 2
/ .•'"X eu,Md?«. :'r - 15 - EY-l’ECA
Μ fc ou R7 et R8, identiques ou différents, représentent des radicaux méthyle ou éthyle; ~ r2 représente X» r*V «12 x -CH OCH CH,ORU , -CH,CH,OR11 , -èacf N-14 Λ R12 /^r14 ? "ÇHCN ' -CH-CH—-R9 , -CH-CH-SR9 , t9 \0R15 · 2 2 O—N -CH2-ÇE-ÇH ; . -ch2-43-R1S ou t(\> ; R19 h3ctîh3 w X représente un atome d'oxygène ou =NOR16; r9 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle- (infêrieur); et identiques ou différents, repré sentent des atones d'hydrogène ou radicaux alcovle{inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle{inférieur), alcoxy(inferieur5alcoyle(inférieur) ou cycloalcoyie de 5 a 7 atomes de carbone inclusivement, étant entendu . lorsque R^--1-, r!5 ou R^-6 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de ^ carbone insaturê peut ne pas être uni directement a un y*.
atome d oxygène ou d'^zcfe; tî**· ** represenre un ^ T "r>vc,q~^^ qj r’sSlcsi η ~ ~ o— :r*.*:ac.cH.3r _ 26 - £v-'7: t géno, alcoylef inférieur )., alcoxv(inférieur ), hydroxyle, hydrazino, alcoxy(inférieur)carbonylalcényle(infé rieur), acétylhydrazino, thiényle, phënyle, phënylai-v coyle(inférieur) ou N- ;
Rl2^ R^·® et ident iques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux méthyle; ou bien Rl2 et Rl4f pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien R^-4 et R^, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un s. cycle oxygéné saturé de 3 â 6 chaînons, " et leurs sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium ^ quaternaire non toxigues pharmaceutiquement accep tables.
Des composés particulièrement préférés de formule I sont : le 4-amino-5-chloro-N-/"“2-(diëtbylamino)éthyI_J7-2-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, le 4-amino-5-chloro-K-/72-{diéthylamino)éthyl J7-2-(2-hydroxyethoxy)benzamide, le 4-amino-5-chloro-ïi-ZT2-(ciéthylamino;éthyl _7~2-ί2,Ια iméthoxyéthoxy)benzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)éthyl _7-2-^{2-méthoxyéthoxy)méthyloxy J7benzamide, le 4-amino-5-chlorc-Tï—2Γ 2-{diéthyla~ino)éthyl_7-2-(2-propanon-l-yi 5 cxybenzamide, le 4-5mino-2-benzoylméthyioxy-5-chloro-N-/“ 2-(ëiérhyl- •^Γ· ^—· - -- - - · ·»- i-’ » b- — * — S ^ « amino)ëthyl_7benzamide, le 4-amino-2- (butan-2-on-3-yl 'oxy-S-chloro-N-/- 2-(di-éthylamino )éthyl _7benzamide, ς le 4-amino“5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-/“2-(di- ëthylamino)éthyl _7benzamide, V ' le 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)éthyl _7-2-(5- hexén-2-on-3-yl)oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/-2-(diéthylamino)éthyl(2-hydroxyimino)propan-l-yl_7oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/·2-(diéthylamino)éthyl J-2-/~[2-méthoxyimino)propân-l-yl _7oxybenzairide, le 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)éthyl J-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N-/_ 2-(diéthylami-no)éthyl_7benzamide, l'acétate de 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)-5-chlo-ro-N-/~ 2-(diéthylamino )éthyl_7benzamide, le 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chloro-N-/"2-(diéthyl-amino)éthyl_7benzamide, ^ le 4-amino-5-chloro-N-/-2-(diéthylamino)éthyl _7-2-/~ 2- - (méthylsulfinyl)éthoxyJ7benzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/“ 2-(diêthylamino )etnyl _7~2-(pen-tan-2-on-3-yl)oxybenzamide, le 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N/~ 2-(di-éthylamino)ëthyl_7benzamide, le 4-amino-5-chloro-K-/" 2-(diéthylanino )éthvi J-2- (pen-tan-2-on-l-yl)oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro~2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-di-étbylaininoéthyl )benzamide, le 4-amino-'5-chloro-N-/’2-(cilt.bvlcr.inc· ;étr.yl J7-2- (2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide, le threo-4-amino-5-chloro-N-/~2-(ciéthylamino}éthyl J-2- ( 2-hydroxybut-3-yl ) oxybenzar.iôe , ** 11 érythro-4-amino-5-chloro-i;-J· 1- 'ciëtnylamino}éthyl J?- v 2-( 2-hydroxybut-3-yl )oxybenzamide, :: .tf:.ch.3f - - sy-178';.
te le 4-amino-5-chloro-N-/~2-(ciéthylamino)ëthyl_7-2-/”2-(méthylamino)-2-oxoéthoxy _7oenzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/- 2-(diéthylamino )ëthyl_7-2-^ (éthyl-3-méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide, l» le 4-amino-5-chlorG-N-/~ 2- (diéthylamino Jéthvl ~]—Ί— ( 1,3— .«Ç*' ' dioxolan-2-yl)oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/~2-(äiethylamino}ethyl_7-2-(oxa-zolidin)-2-one-5-ylméthyl)oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthylJ7-2-(2-pyridinomëthyl)oxybenzamide, le 4-amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl J7-2-të-trahydrofurfuryloxybenzamide, et le 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)éthyl J7-2-(2-méthoxyéthoxvëthyl)oxybenzamide, et leurs sels, hydrates, solvatés et sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet tous les isomères optiques et géométriques possibles des composés de formule I, outre leurs tautomeres lorsqu'il en existe. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet des procédés pour préparer les composés de formule I et des compositions antiémétiques et/ou gastrocinétiques contenant au moins un composé de formule I comme constituant actif.
Les composés de formule I peuvent être préparés suivant différents procédés. Suivant le procédé préféré, illustré au schéma de réaction 1 ci-atres, un composé de formule II est mis a réagir avec un composé de formule R^-L fou L représente un radical partant classique) en présence d'une base comme accepteur „ d'acide, pour la formation du composé de formule I.
"l.
/
Schéma de réaction 1 CONHR"^ --..,--,1
I ÇONHR
Λτ“ -£—. «V
? «•'Vv R4 R4
II I
Des radicaux partants L appropriés 'sont bien connus du spécialiste et sont, par exemple, les radicaux chloro, bromo, iodo, mëthanesulfonyle, toluênesulfonyle, etc.
La base peut ête une base de force moyenne, comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfate de magnésium, ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que l'hydroxyde de tétrabutylammonium ou l'hydroxyde de benzyltriéthylammonium, ou un mélange de ceux-ci. La réaction est exécutée dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, 1'acétonitrile, le --s»,' chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le dimé- thylacëtamide, le méthanol, l'éthanol, 1'Isopropanol, le diglyme, etc. Il est possible aussi de prendre l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium comme base dans un solvant organique aprotique anhydre ou bien d'utiliser une base forte, comme 1Jhydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium à l'état de solution très concentrée dans un système de solvants à transfert entre phases, comme le système chlorure de méthylène- eau, avec addition d'un haicgénure, sulfate ou hvdrc- xyde d'ammonium quaternaire comme catalyseur de trans- * fert entre phases, par exemple le chlorure de tétrabu- tylammonium, le bromure de cetyltriméthylammonium, le ^ chlorure de benzyltriéthylammonium, etc.
' V II est évident pour le spécialiste que le schème de réaction 1 peut aussi être modifié cens la / ? fc .
mesure oü les substituants R^, r4 et/ou R5 peuvent être insérés dans le composé de formule I (ou convertis au départ d'un radical précurseur) au dernier stade au Ts lieu d’être présents dans le composé de formule II. Par exemple, le composé I oû R5 représente un atome d'hy-; drogëne peut être chloré en un composé I oû R^ repré sente un radical chloro. De même, R4 dans le composé I peut être, par exemple, un radical -N02r -NHCOR ou **N=CHN(R)2, ou R peut représenter un radical alcoyle-(inférieur). Le radical -NO2 peut être réduit ensuite en radical amino, ou bien les radicaux -NHCOR ou -N=CHN(R)2 peuvent être hydrolyses en un radical amino.
La Demanderesse préfère utiliser un sel d'ammonium tëtrasubstitué soluble en milieu organique, comme illustré ci-aprês pour l'un des composés préférés de formule I.
^2*5
COKHCH-CH-N
^ OH 2 5
& I
KH2
Ha N a OH, K20 fC4H9)4NBr V* Æ 1.
. >- t /·’ /=2¾ co:«hck2ch,h C2H5 I Ct) N(W< / - Ka2
Hit CH3CN CK3C0C(CH3)HC1 /C2H5
CONHCH-CH-N
1 ^=2=5 s Vv OCE—C-CH- • I ^H3 Ä Ia
ClA^ NH2
Au premier stade, le composé lia est dissous dans ^ l'hydroxyde de sodium aqueux et additionné de 1 équi- valent de bromure de tétrabutylammonium. Le sel d'ammo-5 nium quaternaire Ilia précipite hors de la solution et en est isolé par filtration. Il est ensuite mis à réagir avec l'agent d'alcoylation souhaité dans un solvant organique inerte tel que le diméthylforraamide, le diméthylacétamide, 1 ’acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le cimëthylsulfoxyde ou le diglvme, pour donner le produit la recherché.
L'intermédiaire de formule lia peut être préparé, par exemple, par déméthylation du métochlo-pramide de formule .·*- % «Γ /C2H5
; COKHCH,CE,K
1 2 2 \ v /V .rvw r ts v r ----3 U2“5 ' C.JU) KH2 qui est commercialisé. Le métoclopramide peut être déméthylé suivant des procédés connus du spécialiste. Des procédés appropriés sont notamment la réaction avec un thioalcoolate ou thiophénate tel que NaSC2H5, KSC2H5r LÎSC2H5 ou
NaS-^~^ dans un solvant organique inerte, comme le diméthvlfor-mamide ou le diméthylsulfoxyde, ou bien la réaction avec l'hydroxyde de sodium ou l’hydroxyde de potassium dans un solvant tel que 1'ëthylêneglycol, le propylêneglycol ou le diglyme, ou aussi la réaction avec l'acide bromhy-drique aqueux a 48%. La Demanderesse préfère la déméthylation au moyen de NaSC2Hs dans le diméthyiformamide.
Il convient d'observer que certains substituants en position 2 peuvent être difficiles a insérer directement dans le comoosé lia sans mesures compliquées de protection et de céprotection. D'autre Part, le substituant initialement inséré en position 2 peut être modifié ensuite. Différentes conversions sont illustrées ci-après â titre d'exemple dans le cas du composé Ib, qui est un autre composé préféré conforme a 1'i nvent ion.
! ; 2 v "Ί' 'Γ — ^ — - * C E /2*5 CONECH-CH-N r - 1 22 'v _ Η,ΝΟΗ 2B5 fp^Y°CH2{îCH3 C2ES· 2 - ÇOKBCHjCh/ IJ O CrF C—K— - “γζ JuTï.3 KH_
Ib 2 /C2H5 conhch2ch2n H-KOCH, J C.-H-
Ib -> /^X)CH2CCH3 CÎXf> “*> NH2 /2H5
ό CONHCHjCHjH
KaBH. I ^C-H_
Ib --i—> A/H2f CS3 2 5
OH
/L
Cl Ύ KH2 c « /C2“5
C0NHCE2CE2K
NaH | f?
Ib _^ /t^/CHCCH3
BrC52CH=CE2 Cr.2CE=Cn2 » K&u- \ **-'V-- / _ : '' :: - · · - SY-: ': - /C2B5
C0NECB2C52H
KaH ] 9 ^C2H
Ib -—>
·*-. rr T II
Λ , u“3* ci * kh2
KaH
BrCH2CE=CH2 /C2E5 CONBCHjCH^ ^ 1 ?H3 X^Ov^OCCH-CH^CH-
Il T 1 2 2
Il Λ c=o C1 jT Ah3 nh2 j
Suivant une variante de la préparation des composés de formule la, un composé de formule IV portant le substituant souhaité en position 2 est mis a réagir pour 1*introduction du radical carboxamido substitué requis en la position 1. Comme l’illustrent les schémas de reaction 2a a 2h, plusieurs variantes ~ sont possibles pour cette réaction. Un substituant
Jh préféré en position 1 est représenté pour les besoins ' "N.-· - ce 1 ixrusoration.
/ / ce.·.·· ' - 25 - sc-:": ». !*
Schéma de réaction 2 a) yF ' COOH + triphënyl- /^2^5 phosphine (|| + H-NCH,CH,!^ JJ .xJL * * * \ C2H£ R4 , IVa /C2H5
CONHCH,CH,N
J 2 2 N: disulfure de di ( 2-pyridyle )—► 2^5 Ä - s,.
Cette réaction est décrite plus en détail, avec l'uti-J lisation -de différents disulfures et composés du phosphore, dans le brevet anglais n° 1.449.524 (15 septembre 1976).
b)
CODE
/c2es
+ H,NCH,CH,N _* V
2 2 2 Ve. t > p!4 IVb cd.Mac. :r - ;·: - ev-:~: :c ΛΒ5 COKKCH2CH2î{"
I ο ^C-E
\ 2 5
- · JuC
sr^f'R3 R«
Le composé de départ et l'amine sont chauffés a environ 100°C et, à ce moment, le P2O5 est ajouté et la température est portée jusqu'à environ 150°C pour une courte durée. Ce procédé est décrit dans le brevet anglais 1.441.352 (30 juin 1976). c ) CO-halogene C0NHCH2CH2C1 fl k2nch2ch2ci rrV**2
«V*s -> AA
NHCOCH, 1 3 NHCDCH3 ' IVc ^/C2H5 CONHCH2CH2N^ I ' -, ^C-B- X. ,„2 2 5 / vyAr, (1) diétnviamine ji } ....... 1 -—il*' I [ ! (2) hydrolyse alcaline C* kh2
Bans cette réaction, un radical amino occupant la position 4 doit être protégé par acylation en un radical amido approprié, par exemple acétamido. Après l'introduction du substituant en position 1, le radical * acétamido en position 4 est converti en radical ar.ino’ par hydrolyse alcaline. Ce procédé avec des variantes est décrit dans le brevet anglais 1.395.132 (21 mai 1975).
d) C00(lover) elcoyie 1 . 1 ' CONHCw rw λπ * rrV! Λτ»Γ""“ rfV··*. JCX.
nhcoch3 Îhcoch3 xva /c2hs' CONHCH2CH2.N^
(D soci2__h I
(2) hydrolyse alcaline nh2
Cette réaction, qui est une variante de celle illustrée en (d) ci-dessus, est décrite dans le brevet anglais 1.395.131 (21 mai 1975). s. e)
COOH
Π Ί /-C2H5
+ E„KCH.CE«K
ciT K * 2 " \c c KE2 u2~5 IVe ; C-E_ y 2 o
hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro- CONHCE C» K
: ->i \ 2 N
eûar 1,3,5,2,4,t-trrEratrrpr-cspncrrne , ^ r £ I ^ r Λ . . r- ,η il T ” _ ** T „ T‘ ** J fr t
Ce procédé et ses variantes sont décrits dans le brevet anglais 1.409.686 (15 octobre 1975).
^ f) f r*rn»wp-ç ,* *«.
» r wvn-v-ô t rt ' I /Λ - A^ak2 + h2sch2ch2k ->
JX
• /C2H5 CONHCH-CH,»
Jf
Ce procédé est décrit dans la demande publiée de brevet japonais (Kokai) 51-026840 (5 mars 1976).
g) /c2e5
CONHCH CH,N
1 f*1 2 /|η2 r^W·^2
(1) HN
aX ^ s «5Ά' R 1 ^ NK«
NKCOCK« Z
(2) diéthylamine (3) hydrolyse alcaline
Dans ce procédé, le radical amine en position 4 est protégé par acylation, par exemple sous forme de radical acétamido, lequel est ensuite hydrolyse en « radical amino libre dans le produit final. Ce procédé t et ses variantes sont décrits dans la demande publiée 1 de brevet japonais (Kokai) 47-18652 {16 septem bre 1572).
- r:--i78ûA
A k h ) ôr ' - alcanol ( inférieur ) -—> ‘ I« HN=C-0 alcoyle ( inférieur ) ^Âv-AR2 Z^2®5
(7 Vf^ · E-NCR^CE.N
„A^,· Sh .
R4 CZS5 /C2H5 hn«cnhch5ch5n çonhcb2ch2k 1 2 Xc2h5 Αλ*2 Vs
• ac : A
; J* -> R4 hydrolyse
Ce procédé et ses variantes sont décrits dans le brevet belge 692.670 (17 juillet 1967).
La physiologie et la neuropharmacologie du -, vomissement, en particulier du vomissement induit par la chimiothérapie, n'ont pas été parfaitement élucidées. Le mécanisme gui commande le vomissement a son origine dans deux unités bulfcains distinctes, a savoir le centre émétique et la trigger zone chimioréceptrice s- (TZC). Le centre émétique, qui est le trajet commun \r- final pour tons les stimulus émétiques, est situé dans *^v' z la formation réticulaire laterale du quatrième ventri cule. La triccer cc-ne chimioréceptr ice esc également / « * située dans le plancher du quatrième ventricule dans la région postérieure et est activée par des stimulus chimiques du sang ou du liquide cérébrospinal. Lors-qu’ils sont stimulés, les récepteurs, par exemple les V ' réceoteurs de la coDamine, dans la TZC engendrent des impulsions qui sont transmises au centre émétique qui provoque le vomissement. Le vomissement induit par réflexe peut aussi être provoqué par une irritation (et le stimulus résultant) du tractus gastro-intestinal ou par la stimulation de récepteurs dans le système nerveux central. 'Le cortex du cerveau est, croit-on, une autre origine du vomissement. Par conséquent, le problème habituel du vomissement anticipé chez les patients sous chimiothérapie n’est de façon évidente pas associé à une stimulation chimique exogène. L’hypothèse est que le vomissement anticipé est sous la médiation initiale du cortex qui peut ensuite stimuler le centre émétique médullaire.
Il existe un certain nombre de médicaments antiémétiques commercialisés actuellement, comme le métoclopramide, le bromopride, 1’alizapride, le clébo-pride, la dompêridone et la nabilone. Le métoclopramide est un composé important administré fréquemment en association avec le cisplatine, qui est un agent chimiothérapeutique efficace, mais très émétique.
Les benzamides substitués antiémétiques actuellement disponibles sont généralement des antagonistes dopaminergiques qui semblent en effet exercer leur action antiémétique en bloquant les récepteurs de la dopamine dans la tngger zone chimioréceptrice. Les essais de sélection des antiémétiques potentiels ont traditionnellement des essais visant a déterminer ; l’antagoniste dopaminergique, par exemple la fixation n de la spipërone in vitro et 15atténuation du vomisse ment induit par 1’apomorphine chez le chien ou le chat.
r / " Les principaux effets défavorables des benza mides substitués antiémétiques déjà connus sont dus à leur effet de blocage sur la dopamine et sont notamment v- l'acathisie, la dystonie aiguë, les manifestations , - parkinsoniennes et la dyscinésie tardive, souvent associées à une dépression du système nerveux.
Les composés de formule I conformes à l’invention sont des antiémétiques efficaces qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques comme le montrent tant les essais in vitro (fixation de la spipérone) que les essais in vivo (vomissement induit par l’apomorphine chez le chien). Par conséquent, les composés de formule I ont un bon effet antiémétique (en particulier contre les vomissements d’origine chimiothérapeutique) avec une haute spécificité d’action, mais n’ont aucune des tendances aux effets secondaires (comme décrit ci-dessus) que suscitent les benzamides substitués antiémétiques qui sont des antagonistes dopaminergiques.
Beaucoup des benzamides substitués antiémétiques commercialisés (comme le métoclopramide) ont aussi un effet gastrocinëtique et sont utiles pour le traitement des troubles associés aux perturbations de la motilité gastro-intestinale, comme le retard à l’évacuation gastrique, la dyspepsie, la flatulence, la régurgitation, etc. Certains des composés de formule I se sont révélés avoir une activité semblable â celle du métoclopramide dans l’essai sur iléon de cobaye stimulé par un champ (tableau II), qui est un essai de débrouillage normalisé pour l’activité gastrocinétique. A nouveau, du fait qu’ils ne sont pas des antagonistes - dopaminergiques, les composés de formule I n’ont pas ^ les tendances aux effets secondaires précités que ,--¾ présentent les benzamides suostitués actuellement - commercialisés tels que le miétoclooranide et le clebc— pride.
CD.McC.CH.?- -
Techniques pour les essais biologiques A) Déplacement de la ^H-spipérone
Cet essai permet de détecter les composés qui sont capables de déplacer la spipérone radio-active in vitro et est exécuté sur du produit d1homoaénéisation *·; du corps strié du rat. L'essai permet d’identifier les composés manifestant une affinité pour les récepteurs dopaminergiques (D2)·
On décapite des rats (150 + 10 g; Charles River), on dissèque le corps strié et on le congèle sur neige carbonique.' On rassemble les tissus et on les conserve à -80°C jusqu'au moment de les utiliser. On centrifuge â 39.000 G les produits d'homogénéisation (Brinkmann Polytron) du corps strié dans du tanpom HEPES.KOH froid (pH final 7,4). On rejette le liquide surnageant et on remet les culots en suspension dans du tampon HEPES.KOH et on procède ä une nouvelle centrifugation comme ci-dessus. On jette â nouveau le liquide surnageant et on met les culots en suspension dans un tampon consistant en HEPES.KOH 50 mM contenant 0,1% (p/v) d'acide ascorbique, de la pargyline 10/tM, du NaCl 120 mM, du KC1 5 mM, du CaCl2 2 mM et du MgCl2 1 mM à 20°C (pH final =7,4), â une concentration de 1 g de culot du tissu humide pour 100 ml de mélange tampon.
I On exécute comme décrit ci-après les expé— [ riences visant à déterminer la concentration inhibi- * trice 50 (CI5Q) des composés de formule I et composés J de référence â l'égard de la --K-spipérone. On prépare \ des tubes contenant soit iûO^litres de mélange tampon [ .. (pour la fixation totale), soit 100 u litres de mélange j ^ tampon plus 100^ulitres de D(+)-butaclamol 100^/tM (pour ! „ les blancs, c'est-a-dire la fixation non spécifique), i ~ soit 100 litres de mélange tam.por: contenant le compose expérimental 0,1, 1 ou ICOn cloute dans chaque *·/ J* r* *"* Z? *2 tT _ Ί Ί ^ £« f « » wrn y, ^
— - * -V.* 'T
, c t- — fcf tube lOO^tcIitres d'une solution de ^H-spipérone (Société New England Nuclear) dans un mélange tampon (2.000 coups par minute dans le mélange d'incubation) et 800ytlitres de la suspension de tissu strié. On -jx dilue le contenu des tubes alors à 1 ml avec du mélange tampon pour arriver à une concentration finale en composé expérimental de 0,01, 0,1 ou 1jlM et en ^h- spipërone d'environ 100 pM. On met les échantillons à incuber pendant 15 minutes à 37°C, on les filtre sous vide sur des filtres en fibres de verre et on procède au comptage dans un spectromètre à scintillation en milieu liquide. Pour chaque composé expérimental, la CI 50 n'est pas atteinte à la concentration maximale (1 jiM = 1.00 0 nM) du composé expérimental, de sorte que les résultats au tableau II sont reportés en >1.000 nM. Pour les composés de référence, où la CI50 est atteinte (ou excédée) aux concentrations d'origine, on répète les essais avec 1/4, 1/2, 1, 2 et 4 fois la concentration estimée (d'après les concentrations d'origine) comme les plus proches de la CI50/ de manière à· définir plus précisément la CI59. Ces der-niers résultats sont repris au tableau II. Toutes les expériences sont effectuées en double.
B) Antagonisme du vomissement induit par 1'apomorphine chez le chien
On prend comme sujets d'expérience des chiens beagle des deux sexes qui ne sont pas à jeun. On administre les composés expérimentaux et 1'apomorphine tous par voie sous-cutanée ê l'état d'émulsion aqueuse, le composé expérimental étant administré 30 minutes avant 1'apomorphine. On observe les chiens pendant 60 minutes après l'administration de 1'apomorphine pour évaluer le vomissement ou la protection complète contre t le vomissement (réponse par tout ou rien).
On administre 1 ' apomorphine en une cose de
P
/ ? ♦
0,3 mg par kg. Comme les composés expérimentaux sont sensiblement exempts d'antagonisme a 1'apomorphine, on les administre en une dose de 3 mg par kg. L'impossi-bilité d'atteindre 50% d'antagonisme {prévention du ‘--v vomissement) à cette dose est reportée au tableau I
sous la forme > 3 mg par kg. Comme les composés de comparaison tels que le métoclopramide, l'alizapride, le clébopride et la dompéridone ont une activité antagoniste dopaminergique, ces composés étalons sont administrés en dose plus faible et les DE50 calculées sont reprises au tableau I. Toutes les expériences sont exécutées sur au moins deux chiens.
C) Antagonisme du vomissement induit par le cisplatine chez le furet
On anesthésie au pentobarbital sodique (30 mg par kg i.p.) des furets putoisés mâles châtrés adultes (1,0-1,5 kg). On rase la région ventrale et dorsale de la nuque et on y pratique une incision de 3 cm. On dégage la veine jugulaire gauche et on la ligature avec un fil de soie a l'extrémité céphalique. Le catéther entrant est un tube en Silastic d'une longueur de 18 cm (diamètre intérieur 0,51 mm, diamètre extérieur 0,94 mm) muni d'un manchon en polyéthylène de 2 cm 1 (diamètre intérieur 1,14 mm, diamètre extérieur 1,57 mm) rempli d'héparine (1.000 unités par ml) et ; scellé a l'extrémité opposée au moyen d'une aiguille , n° 23 de 25 mm sertie aux deux bouts. On réalise une I petite incision à la veine jugulaire et on y insère le ! cathéter en laissant l'extrémité libre ergacée dans une aiguille nc 13 de 5 cm insérée sous peau et fixée ê la i ; nuque au moyen d'un fil de soie. On héberge les furets ; a dans des cages individuelles et on les laisse en h ' ·% convalescence pendant 2 ä 4 jours avant les essais.
" Au jour de l'essai, on administre les composés t 1 expérimentaux i.v. (3 me car ml ou 1 ml par ko} au f “ " ! / moyen du cathéter 5 minutes avant et 90 minutes après le cisplatine. On prépare la solution de cisplatine en ajoutant de la solution physiologique salée â 70°Cr en agitant et exposant aux ultrasons jusqu’à dissolution. On conserve la solution résultante (4 mg par ml) à 40°C et on l'administre i.v. (12 ml par kg) à l'aide du cathéter. Après l'administration du cisplatine, on observe les furets sans interruption pendant 4 heures ; et on note les épisodes de vomissement. On considère ; comme constituant un épisode unique deux ou plusieurs épisodes de vomissement dans la minute.
On euthanasie les furets au T-61 i.v. au terme de l'expérience et on vérifie la bonne mise en place du cathéter. Les résultats expérimentaux sont présentés au tableau I en pourcentage de protection (réponse échelonnée) en comparaison d'une administration de solution physiologique salée. La dose et le nombre des animaux sont également indiqués pour chaque essai.
D) Activité gastrocinëtique
Un certain nombre de composés conformes à l'invention se sont révélés accentuer la contraction de I préparations d'iléum de cobaye stimulées par le champ électrique. Cette activité est considérée comme étant . en corrélation avec l'activité gastrocinétique (proci-i nétique) in vivo, c'est-à-dire l'augmentation de la motilité qastricue et de 1'évacuation Gastrique.
On sacrifie par dislocation cervicale des ; cobayes males normaux (Hartley; Charles River) d'un poids de 300-400 g. Or. prélève la partie terminale de
S
[; l'iléon apres avoir rejeté le segment de 10 cm le plus ; - proche de la jonction iléo-caecale. On dispose les ; , bandes d'une longueur de 3 à 4 cm dans un bain d'organe : ^ de 20 ml contenant de la solution tampon physiologique ί * de Krebs. On fait barboter un mélanue 95% 0->-5% C02 ] dans le bain maintenu à 37 °C. On ajuste la tension l· h / ^ v^r r-u 1:- __ 5 - _ r;.·"·: ' * ; Vl W · *W-« * *r' - -·- ·“·“·**’ s *
; H
résiduelle à 1,0 g et on amène le tissu a l'équilibre sans stimulation pendant 15 minutes. Pour la stimulation électrique, on fait passer un fil de platine (cathode) dans la lumière intestinale et on attache un v autre fil de platine (anode) à la tiae de verre â x - - laquelle le tissu musculaire est suspendu. On stimule le tissu coaxialement à 1,5 fois le voltage nécessaire pour provoquer l'amplitude de mouvement maximale, avec des impulsions uniques d'une durée de 0,5 milliseconde émises d'une toutes les 10 secondes. Apres les 15 minutes de mise â l’équilibre (sans stimulation), on fait fonctionner le stimulateur (stimulateur Grass S88) et on laisse le tissu venir à l'équilibre pendant environ une heure ou bien jusqu'à amplitude de contraction constante, en réalisant des lavages toutes les 20 minutes. On enregistre les contractions de l'iléum isométriquement à l'aide d'un transducteur à déplacement de force (Grass FT03C), avec affichage sur un enregistreur Dynograph. Certains des composés de formule I qui induisent une contraction accrue des • ” préparations d'iléum de cobaye stimulées par le champ électrique sont repris au tableau II indiquant l'augmentation maximale moyenne en pourcent, la concen tration efficace minimale ( jx. M), la concentration efficace3o {CE30) et parfois la concentration effi-csce50 (CE50) (yiK).
/ Îi ,7
ï/^N
TABLEAU I
Antagonisme dopaminergique et activité antiémétique s. Composé de -S pi péroné Apomor- Vomissement l'exemple (1) phine(2) (3) „ Dose Protection __ (4) (%) 1 >1000 >3 3 76 2 >1000 >3 3 68 3 .>1000 >3 3 82 4 >1000 >3 3 100 5 >1000 >3 3 90 6 >1000 >3 3 100 7 >1000 >3 3 95 8 >1000 >3 3 95 9 >1000 >3 3 100 10 >1000 >3 3 100 11 >1000 >3 3 90 12 >1000 >3 3 86 - 13 >1000 >3 3 90 ” 14 >1000 >3 3 62 15 >1000 >3 3 30 16 >1000 >3 3 21 18 >1000 >3 3 72 19 >1000 >3 3 72 20 >1000 >3 3 50 21 >1000 j >3 3 49 24 >1000 | >3 3 67 25 >1000 >3 1 58 26 >1000 >3 3 90 27 >1000 >3 1 90 'V 28 >1000 >3 1 82 ; ] 29 >1300 ! >3 j 1 44 j 30 >1000 ! >3 j 3 100 ; / | 31 >1000 I >: ! 1 67 1 / _ --:--:--1 22 CH. 3F - . - SY-1“: : . m ï 32 ' >1000 >3 1 72 33 >1000 >3 1 54 34 >1000 >3 1 54 35 >1000 > 3 3 72 36 >1000 > 3 3 86 37 >1000 > 3 3 57 38 >1000 > 3 3 57 39 >1000 > 3 3 71 40 >1000 > 3 3 62 41 >1000 > 3 3 81 42 ‘ >1000 >3 3 95 43 >1000 > 3 3 67 44 >1000 > 3 3 71 45 >1000 > 3 3 80 46 >1000 > 3 3 76 47 >1000 >3 3 8 48 >1000 > 3 3 47 49 >1000 > 3 3 62 50 >1000 > 3 3 62 51 >1000 > 3 3 71 52 . >1000 > 3 3 95 53 >1000 > 3 3 91 54 >1000 > 3 3 81 55 >1000 > 3 3 66 56 >1000 > 3 3 81 57 >1000 > 3 3 66 58 >1000 > 3 3 66 59 >1000 > 3 3 66 60 > 1000 > 3 3 52 61 760 > 3 3 71 62 >1000 > 3 3 71
Metoclopramide 310 0,5 3* 89
Alizapride 290 0,3 3 27 ^ Clébopride j 11 0,04 j 2 j 70 j
Dompêriccr.e \ 4,1 0,2 j 3 5 50 j / / \ « ï fe (1) Déplacement de la 3H-Spipérone, CI50 (nM) -s (2) Antagonisme du vomissement induit par l'apomor- phine chez le chien, DE50r mg/kg, s.c.
* (3) Antagonisme du vomissement induit par le cisplatine chez le furet (4) Dose (mg/kg, i.v.) x 2 (Nombre d'animaux = 3) * Nombre d'animaux = 4
TABLEAU II
Activité gastrocinëtique
Composé Nombre Augm. EC30 (95% lim.fiab.) de ec30 (95% lim.fiab.) l'exemple (1) (2) (3) 4 4 58% a 0,1 1,5 (1,1-2,0) 10yUM 5,2 (3,8-7,8) 14 6 55% a 0,1 4,3 (3,2-5,9) 30/iM 18 (12-28) 16 6 72% à 0,03 0,5 (0,3-0,9) 100jlK 3,7 (2,9-9,3) 17 5 41% a 0,3 5,4 (3,6-9,1) 10 μκ 15 (8,8-44) / 19 6 39% a 0,1 1,7 (1,2-2,7) 3/UM 5,9 (3,5-18) 21 6 88% a 0,1 0,57 (0,24-1,0) 30/1K 2,3 (1,3-4,3) ✓ 36 4 55% a C,1 0,5 (0,09-1,4) i lOyiM 4,6 (1,7-56) 37 4 83% à 0,72 (0,28-1,4) = 300jlV, 6,6 (3,5-1,3) , 40 6 I 56% 5 j 0,1 0,9 (0,5-1,5) î 10 UK I 5,5 (3,0-15) I_ 1 " j
: . · T C. CH. 3F - - HV-l'-OA
; * 48 4 47% a 0,1 2,3 (1,8-21) 10yUM 13 (9,4-21) 50 4 45% à 1,0 12 (9-14) 4 .30/iM 39 (30-55) 51 6 51% ä 0,03 0,23 (0,25-0,51 10 5,0 (2,0-43) 56 4 59% à 0,1 1,1 (0,59-1,8) 30juM 7,3 (4,2-16) 58 4 72% à 0,3 1,5 (0,8-2,5) 30jllM 5,6 (3,4-10) 59 6 38% a 1,0 5,2 (3,2-11) 10 yuM 20 (10-134) 60 6 66% à 0,1 0,88 (0,58-1,2) 30 4,8 (3,3-7,4) Métoclo- 10 62% a 0,03 1,6 (1,0-2,4) pramide 30 ^UM 11 (7,0-20) (1) Nombre de préparations (2) Augmentation maximale moyenne, %
(3) Concentration efficace minimale, jk-M
„ Les tableaux I et II montrent que les composés de l'invention ont un effet antiémétique et gastroci-nétique utile et le tableau I fait ressortir que les composés sont sensiblement exempts d'antagonisme dopaminergique, ce qui évite la tendance aux effets secondaires des benzamices substitués antiémétiques et des agents gastrocinetiques couramment disponibles.
Les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale ou bien en suppositoires. Lorsqu'ils sont pris comme antiémétiques par des patients sous chimiothérapie anticancéreuse, par exemple recevant du cisplatine, ils sont de préfé- - rence administrés en perfusion intraveineuse à l'état - dilué dans un plus grand volume de solution parentérale (comme du dextrose â 5% dans l'eau, du dextrose s 5% « ¢- “ dans le chlorure de sodium a 0,45%, du liquide à injecter de Ringer ou du liquide a injecter de Ringer lacté). Lorsqu'ils sont administrés comme agents gastrocinétigues, les composés sont de préférence pris par voie orale si les symptômes ne sont pas graves. En cas de symptômes graves, le traitement commence de préférence par administration i.m. ou i.v. jusqu'à ce que la disparition des symptômes graves permette d'instituer le traitement par voie orale.
La dose des composés de formule I dépend de l'effet recherché'(antiémétique ou gastrocinétique), de la nature du composé administré, de l'âge, du poids et de l'état général du patient, outre de la gravité de l'affection et est laissée à la discrétion du médecin.
A des fins gastrocinétiques, les composés de formule I sont généralement administrés en une dose de 1 à 100 mg et de préférence de 5 à 50 mg deux à cinq fois par jour, et de préférence quatre fois par jour, par exemple avant chaque repas et au moment du coucher.
Pour la prévention des nausées et des vomissements induits par des agents chimiothérapeutiques anticancéreux émétiques, les composés de formule I sont généralement administrés (dilués dans un plus grand volume de solution parentérale) en une dose de 0,1 à 50 mg par kg et de préférence de 0,5 à 10 mg par kg, plusieurs fois par jour. La dose dépend des facteurs indiqués ci-dessus, ainsi que du pouvoir émétique particulier de l'agent chimiothérapeutique antican-cëreux. En général, la première dose doit être administrée avant l'agent chimiorhérapeutique anticancéreux, par exemple avec une anticipation de 30 minutes, puis .* toutes les 2 à 8 heures après l'administration de - l'agent chimiofchérapeutique, jusqu'à disparition ou , atténuation des nausées et vomissements, Dar exemple pendant 12 â 24 heures.
- « * Les comprimés et capsules à usage oral sont présentés de préférence en forme dosées unitaires et peuvent contenir des excipients habituels, comme des ^ liants, des charges, des lubrifiants de pastillage, des agents de désintégration, des mouillants, etc. Si la chose est souhaitée, les comprimés peuvent être pellicules, suivant les techniques habituelles. Les préparations liquides à usage oral peuvent prendre la forme de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs ou bien la forme d'un produit sec â diluer dans de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'administration. Les préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, des émulsionnants, un véhicule non aqueux (notamment une huile comestible), des conservateurs, outre des aromatisants et/ou colorants.
Pour l'administration par voie parentérale, s les composés de formule I sont combinés avec un véhi cule stérile. Suivant la nature du véhicule et la ^ concentration en constituant actif, la forme dosée peut être une solution ou suspension. Le véhicule est normalement formé par de l'eau stérile au moins en majeure partie, mais des solutions salines, des solutions de glucose et solutions analogues conviennent aussi. Les suspensions a injecter conviennent aussi, auquel cas elles peuvent contenir des agents de mise en suspension. Les conservateurs, tampons et agents analogues habituels peuvent être ajoutés aux formes dosées a usage parentéral.
La base libre ou un sel des composes de formule I peut être utilisé dans les formes dosées * solides. Dans le cas des solutions aoueuses ë usage oral ou parentéral, il est souvent oreférable de choisir un sel du composé de formule I en raison de 1s « plus grande solubilité habituelle des sels dans les solutions aqueuses.
Il est spécialement avantageux de formuler les compositions pharmaceutiques ci-dessus en formes dosées unitaires pour la commodité d*administration et l'uniformité de dosage. Par formes dosées unitaires, on entend des unités physiquement distinctes, comme des doses unitaires dont chacune contient une quantité déterminée au préalable de constituant actif calculée pour exercer l'effet souhaité, en association avec l'excipient pharmaceutique désiré.
La présente invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à soulager la nausée et le vomissement, qui comprennent, en quantité antiémétique efficace, au moins un composé de formule I ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a aussi pour objet des . compositions pharmaceutiques pour le traitement des troubles associés à une perturbation de la motilité gastrique, qui comprennent en quantité facilitant la motilité gastrique au moins un composé de formule I ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a de plus pour objet un procédé pour soulager la nausée et le vomissement chez un mammifère en manifestant le besoin, qui comprend l'administration ä ce mammifère, en quantité antiémétique efficace, d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a en outre pour objet un procédé pour traiter les troubles associés S une perturbation de la motilité gastrique ch et un mammifère, qui comprend l'administration I ce mammifère, en quantité Y ^ -.T:· _ _ C"~ > « « - t facilitant la motilité gastrique, d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
-v Aux fins de l'invention, le terme "alcovle(in férieur}" désigne un radical alcoyüe en chaîne droite c, ' ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone. De même, les
V
termes "alcényle(inférieur)" et "alcynyle(inférieur)" désignent des radicaux alcényle et alcynyle de 2 à 6 atomes de carbone. Toutes les températures indiquées sont données en degrés centigrade.
Préparation 1 4-Amino-5-chloro-N/~ 2-(diëthylamino)éthyl_7-2-hydroxy-benzamide A) Chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylami-no)ëthyl_7~2-hydroxybenzamide
On ajoute a une suspension agitée refroidie (<10°) d'hydrure de sodium (57,44 g a 60%, 1,436 mole) dans du DMF (1275 ml) goutte à goutte une solution froide d'éthanethiol (89,22 g, 1,436 mole) dans du DMF (250 ml). Au terme du dégagement d'hydrogêne, on ajoute du 4-amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino)éthyl _7-2-mé-thoxybenzamide (287,0 g, 0,957 mole) (préparé suivant le brevet E.U.A. 3.357.978 (1965)) et on chauffe le mélange au bain d'huile à 100-105° pendant 90 minutes. On chasse le solvant sous vide et on soumet le résidju au partage entre du chlorure de méthylène (800 ml) et de l'eau (400 ml). On lave la couche aqueuse avec une nouvelle aliquote de chlorure de méthylène et on lave le mélange des extraits organiques en retour avec de l'eau (150 ml). Or. refroidit le mélange des phases aqueuses au bain de glace et on l'additionne d'acide chlorhydrique concentré (200 ml). Après 20 minutes, on recueille par filtration le précipité qu'on essore brièvement sur le filtre, qu’on disperse dans du inéthanol (500 ml) et qu'on filtre a nouveau. On sèche / //V-\ 'l' v cd.hc - - 45 - sy-17£-oa - * « - * le produit sous vide pour obtenir sous la forme d'un « ** solide beige clair, 302,3 g (98%) du compose annoncé au titre, P.F. 235-237°.
Analyse pour Ci3H2QClN302*HCl calculé : C, 49,-46; H, 6,57; N, 13,04; Cl, 22,00% trouvé : C, 47,67; H, 6,73; N, 12,84; Cl, 21,43% B) 4-Amno-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)ëthyl _7-2-hy-droxybenzamide
On ajoute à de l'hydroxyde d'ammonium concentré agité (6 ml) du chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N- /”2-(diéthylamino)éthyl_7-2-hydroxybenzamide (3,0 g, 9,3 millimoles) et on agite le mélange pendant encore 5 minutes avant d'y ajouter 3 à 4 ml d'eau et de poursuivre l'agitation pendant 5 minutes. Apres filtration, on lave le solide deux fois avec 3 ml d'eau à chaque reprise pour obtenir, après séchage, 2,37 g du composé annoncé au titre, P.F. 134-136°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes, 6:7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (multiplet, 6H); 1,06 (t, 6H).
- Préparation 2 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-hydro- xybenzamide (Variante)
On agite et on chauffe “au reflux pendant 20 heures, puis on concentre sous vide un mélange de 4-amino-5-cnloro-N-£ 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-mëtnoxy-benzamide (29,5 g, 0,1 mole), d'hydroxyde de sodium en pastilles (4,0 g, 0,1 mole) et de 1,2-oropanediol (70 ml). On ajoute au résidu du HCI IN (100 ml) et on concentre le mélange à nouveau sous vide. On chromatographie le résidu sur de la silice en prenant du chlorure de méthylène (9û), du méthanol (10) et ce - l'ammoniaque (0,5) comme système solvant. On combine
CD.MdC.CH.3F - 46 - SY-17E0A
Λ m χ 5 * . les fractions appropriées et on les concentre sous vide, puis on cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 9,3 g de produit. On dissout celui-ci dans de l'eau chaude et on filtre la solution sur du charbon de bois. On refroidit' le filtrat et on le filtre pour recueillir 6,7 g du composé jaunâtre annoncé au titre, ** P.F. 126-127° (suivant le brevet E.U.A. 3.357.978, P.F. 160°).
Analyse pour C13H20CIN3O2 calculé : C, 54,64; H, 7,05; N, 14,70% trouvé ; C, 54,44; H, 7,15; N, 15,65%
Préparation 3
Sel de tétra-n-butylammonium du 4-amino-5-chloro-N-Z~ 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-hydroxybenzamide
On ajoute sous agitation de 1'hydrogénosulfate de tétra-n-butylammonium (10,0 g, 31 millimoles) à une solution de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/~2-(di-ëthylamino)ëthyl_7-2-hydroxybenzamide (10 g, 31 millimoles) et de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On recueille les cristaux qu'on lave ä l'eau et qu'on sëche (14,7 g, 87%). Par recristallisation dans *· 1 'acétate ' d'éthyle, on obtient le composé annoncé au
titre qui contient 0,5 mole d'eau, P.F. 136,5-138,5°. Analyse pour C29H55CIN4O2.0,5 H2O
calculé : C, 64,95; H, 10,53; N, 10,44; H2O, 1,71% trouvé : C, 65,Ό6; E, 10,42; N, 10,40; H2O, 1,41% EXEMPLE 1.— 4—Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëtny2_~-2-(2-më-thoxyéthoxy)benzamide
On agite au reflux pendant 4 heures un mélange de chlorhydrate de 4-aminc-5-chloro-K-/~ 2— (ai — éthylamino)éthyl _7-2-hydroxybenzamide (2,50 a, 7,76 millimoles), de l-méthoxy-2-chloroéthane (1,47 g, 15,5 millimoles), de carbonate de potassium. (2,14 g, - 15,5 millimoles) et de bromure de sodium (0,80 ç, / i f
CD.MdC.CH.3F - 47 - SY-1780A
* ' = * 7,76 millimoles) dans 40 ml de diméthylformamide (DMF).
On chasse le DMF sous vide et on redissout le résidu dans le chlorure de méthylène, puis on lave la solution à l'eau et au NaOH dilué. On évapore le solvant et on " chromatographie le’ produit avec un gradient d'élution de méthanoi-chlorure de méthylène contenant 0,25* d'hydroxyde d* ammonium. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour recueillir 2,34 g (87,6%) d'un solide de couleur crème. Par recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre, P.F. 108-110,5°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : <5 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (si, 2h ) ; 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). Analyse pour C15H26CIN3O3 calculé ï C, 55,89; H, 7,62; N, 12,22; Cl, 10,31% trouvé î C, 55,66; H, 7,66; N, 12,15; Cl, 10,35% , EXEMPLE 2,- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-(2-hy-. droxyëthoxy)benzamide - On répète le mode opératoire général de l'exemple 1, sauf qu'on y remplace le l-méthoxy-2-chlo-roéthane par 1,50 g (18,62 millimoles) de 2-chloro-êthanol. On purifie le produit brut par chromatographie , “ rapide sur 50 q de gel de silice (n° 230-400 soit 0,062-0,037 mm) avec un gradient d'élution de méthanoi-chlorure de méthylène contenant 0,25% d'ammoniaque. On combine les fractions appropriées et on recristallise le résidu solide dans 1'acétoni trile pour obtenir 1,30 g (42,5%) du composé annoncé au titre, P.F. 144-146,5°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le DMSO.CDC 13 donne les résonances suivantes : 6 E,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,75 (si, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H}; 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
/_ /·- ^ CD.MdC.CH.3F - 48 -
Analyse pour C15H24CIN3O3 calculé : C, 54,62; H, 7,33; K, 12,74, Cl, 10,31% trouve : C, 54,67; H, 7,68; N, 12,92; Cl, 10,69% EXEMPLE 3,- " 4-Amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)ethyl_7-2-(2,2-di- mëthoxyéthoxy)benzamide - On agite et on chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-^" 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-hydroxybenzamide (8,06 g, 25 millimoles), de dimêthylacétal de chloro-acëtaldéhyde (6,23 g, 0,05 mole), de carbonate de potassium (6,91 g, 0,05 mole) et de bromure de sodium (2,57 g, 25 millimoles) dans 100 ml de DMF sec. Apres 4 heures au reflux, on ajoute un supplémentât de l'agent d'alcoylation (6,23 g, 0,05 mole). On filtre le mélange et on chasse le DMF sous vide. On redissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylène et on lave la solution successivement avec de l'eau, du NaOH aqueux 1,0N, de l'eau et une solution saturée de NaCl. On évapore le solvant et on purifie le produit davantage par chromatographie avec un gradient d'élution de i mëthanol-chlorure de méthylène contenant 0,25% d'ammo niaque. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour obtenir un résidu jaune. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle-éther de pétrole, on obtient, sous la forme d’un solide blanc, le composé annoncé au titre 5,5 g (59,8%), P.F. 64-67°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : 08,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (si, 2H ) ; 4,08 (d, 2H ) ; 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Analyse pour C17H28CIN3O4 calculé : C, 54,61; K, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48% trouvé : C, 54,21; E, 7,42; N, 11,07; Cl, 10,34% /
% CD.MdC.CH.3F - 4; - SY-178CA
* EXEMPLE 4,-- 4-Amino-5-chIoro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthylJ7~2~Z~(2-méthoxyëthoxy)méthyloxy Jfoenzamide
On ajoute à une suspension bien agitée d ' hy-drure de sodium (0,34 g a 60%, 14 millimoles) dans 5 ml de DMF-sec une solution de 4-amino-5-chloro-N-/· 2-“ (diéthylamino)éthyl_7“2-hydroxyben2amide (3,57 g, 12 millimoles) dans 15 ml de DMF sec a la température ambiante, en 18 minutes. On agite ensuite le mélange pendant encore 1 heure pour obtenir une solution sensiblement limpide. On ajoute à celle-ci goutte à goutte une solution de chlorure de 2-méthoxyéthoxymé-thyle (1,74 g, 14 millimoles) dans 5 ml de IMF sec. Apres encore 4 heures à la température ambiante, on concentre le mélange sous vide et on soumet le résidu au partage entre de l'eau (200 ml) et du chlorure de méthylène (75 ml). On extrait la phase aqueuse deux fois avec des aliquotes de 75 ml de chlorure de méthylène. Après combinaison, on lave la phase organique " trois fois avec 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux a 10% et trois fois avec de la saumure, puis on la sèche " sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concen tre sous vide pour obtenir 4,26 g de résidu. Par cristallisation dans l'éther, on recueille 2,53 g du composé annoncé au titre, P.F. 79-81°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CZXII3 donne les résonances suivantes : 08,18 (s, 2H ) 7 6,61 (s, 1K ) ; 5,4C (s, 2H ) ; 4,40, (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4K); 2,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse pour C27H28-IN3O4 calculé : C, 54,60; H, 7,56; N, 11,24% trouvé : C, 54,16; H, 7,75; N, 11,16% u / CD.MfC.CH. 2" - 50 - SY-l.-cOA'
“V
ri s - « EXEMPLE 5,- 4-Amino-5-chloro-N-£~ 2-(diëthylamino)ëthyl J7-2-(2-pro-panon-l-yl)oxybenzamide 5 On ajoute â une suspension agitée de chlorhy drate de 4-amino-5-chloro-N-ir2(ciéthylamino)éthylJ7-2-hydroxybenzamide (5,0 g, 16 millimoles) et de carbonate de potassium (10,62 g, 77 millimoles) dans du DMF (25 ml), de la chloroacétone (2,32 g à 90%, 22 millimoles) et on agite le mélange vivement pendant 5 heures, puis on le verse dans de l’eau (130 ml) et on filtre le tout pour obtenir, après séchage, 4,57 g de produit brut. On dissout celui-ci dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur une colonne courte d'alumine, puis on concentre la phase liquide et on recristallise le résidu dans du toluène pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, 4,16 g (78%) du composé annoncé au titre, P.F. 105-106,5°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : 6 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, lH ) ; 6,16 (s, lH); 4,72 (s, 2H) ; 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H).
Analyse pour C15H24CIN3O3 calculé : C, 56,21; H, 7,08; N, 12,29; Cl, 10,37% trouvé : C, 56,14; H, 6,97; N, 12,29; Cl, 10,29% EXEMPLE 6.- 4-Amino-2-(2-phényI-2-oxoéthoxy)-5-chloro-N-/~ 2-{ci-éthylamino)éthyl _7benzamide
On ajoute à une suspension agitée d'hydrure de sodium (320 mg â 60%, 8 millimoles, lavé au n-pentane) dans du DMF (15 ml) du chlorhydrate de 4-a-ino-5-chloro-N-/-2-(diéthylamino}éthyi J7-2-hydroxybenzamide v. (1,289 g, 4 millimoles) et on agite le mélange pendant 20 minutes avant d’y ajouter de la chlorcacétopbénone 5 (619 mg, 4 millimoles}. Or agite le mélange pendant 4 heures et on le verse dans de l'eau glacée (50 ml),
P
:.5.*:dC.CH.3F - : 1 - £Y-1?îCA
e te « A * -- 5 ce qui fait se séparer un solide. On recueille celui-ci par filtration, on le sèche et on le recristallise dans méthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, 810 mg (50%) du composé annoncé au titre, P.F. 153-154°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : 6 8,64 (si, 1H); 8,2 (s, lH); 8· (m, 2H); 7,6 (m, 3H ) ; 6,22 (s, 1H ) ; 5,36 (ε, 2H ) ; 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).
Analyse pour C21H26CIN3O3 calculé : C, 62,45; H, 6,49; N, 10,40; Cl, 8,78% trouvé : C, 62,54; H, 6,39; N, 10,83; Cl, 8,68% EXEMPLE 7,- A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-/"2-(di-éthylamino)éthyl_7benzamide
On ajoute à une suspension agitée d'hydrure de sodium (40 mg à 60 %, 1 millimole, lavé au n-pentane) dans du DMF (2 ml) du 4-amino-5-chloro-N-^“2-(diéthyl-amino)éthyl_7-2-(propanon-l-yl)oxybenzamide, préparé dans l'exemple 5, (349 mg, 1 millimole) sous azote. On agite le mélange jusqu'à fin du dégagement d'hydrogêne, puis on ajoute de 1'iodomëthane (0,07 ml, 160 mg, ^ 1,1 millimole) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On soumet le mélange au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène et on lave la phase organique a l'eau, on la sèche, on la concentre et on chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant du chlorure de méthylène (ICO), du mëtha-nol (4,5) et de l'ammoniaque (0,5) comme système solvant. On combine les fractions appropriées pour recueillir, sous la forme d'une huile épaisse, 160 ma du composé annoncé au titre. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : «S 8,24 (s, superposé a un singulet large, 2H ) ; 6,08 (s, 1H ) ; 4,70 (q, J=5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2K ) ; 3,56 (m, 2H) ; 2,62 (m, 6H}; 2,2 (s, 3K); 1,6 (c, 0=5,4 Hz, 3H); / j ^ ^ ^ ^ ___^ μ 5 · « ’ 1,04 (t, 6H ).
B) Chlorhydrate de 4-amino-2-{butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl _7benzamide
On ajoute à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-K-/· 2-(diéthylamino)éthyl_7- 2-hydroxybenzamide (1/94 g, 6 millimoles) et de carbonate de potassium (4,16 g, 30 millimoles) dans du DMF (10 ml) de la 3-chloro-2-butanone (0,95 g, 8,9 millimoles) et on agite le mélange pendant 3 heures, puis on le verse dans de l'eau et on extrait le tout au chlorure de méthylène. On lave l'extrait soigneusement à l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans du 1-propanol et on l'additionne de HCl 2N, puis on le concentre pour obtenir un résidu huileux. On crisallise celui-ci dans l'acëtaone et on recristallise le produit dans le 2-propanol pour obtenir, sous la forme de 1’hémihydrate, 1,4 g du composé annoncé au titre, P.F. 98°.
Analyse pour Ci7H26C1N3O3.HC1.0,5 H2O
calculé : C, 51,00; H, 6,80; N, 10,50; Cl, 17,71% trouvé : C, 51,26; H, 6,86; N, 10,51; Cl, 17,38% C) Chlorhydrate de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)ëthyl_7benzamide
On ajoute ä une suspension agitée de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/“ 2-(diéthylamino)éthyl_7- 2-hydroxybenzamide (19,4 q, 60 millimoles), de carbonate de potassium (41,6 g, 0,3 mole) et d'iodure de sodium (10 g) dans du DM F (100 ml) de la 3-chloro-2-butanone (9,5 g, 89 millimoles) et on chauffe le mélange sous vive agitation jusau'a 70-80° pendant - 2 heures, puis on le laisse refroidir et on le soumet au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène.
- On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre. On additionne le résidu de HCl 2îî et on le soumet a la distillation azéotropique avec n- v'- / * C D · M *3 C » C P » 3 _ z *! __ c v o r ^ ,· e * Λ propanol, puis on cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir 19,0 g (81%) du composé annoncé au titre, P.F. 177-175°.
EXEMPLE 8,- «...
4-AF.ino-5-chloro-K-/~2-(diéthyl5îr,ino)éthyl J-2-£ 3 —me— thyl )-5-hexën-2-on-3-yl _7oxybenzamide " On ajoute à une suspension agitée d'hydrure de sodium (0,2 g à 60%, 5 millimoles, lavé au n-pentane) dans du DMF (10 ml) goutte ê goutte une solution de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-/“2-(diéthyl-amino)éthvl_7benzamide (1,78 g, 5 millimoles) dans du DMF (10 ml). Au terme du dégagement d'hydrogène, on ajoute du bromure d'allyle (690 mg, 5,7 millimoles) et on agite le mélange pendant 72 heures, puis on le soumet au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre. On chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant du chlorure de méthylène (100), du mëthanol (4) et de l'ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées pour recueillir 0,58 g du produit brut à l'état d'huile épaisse. On cristallise celle-ci dans l'éther pour recueillir, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au titre, P.F. 138-140°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : (5 8,24 (s, 1E); 8,0 (si, 1HÎ; 5,92 (s, 1H ) 7 5,9-5,0 (m, 4H)? 4,38 (si, 2H ) ; 3,5B (m, 2H); 3,0-2,3 (m, 8H 5 : 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H).
Analyse pour C2QH3GC1N3Q3 calculé ïC, 60,67; H, 7,68; N, iG,61% trouvé : C, 60,34; K, 7,67; K, 10,54% EXEMPLE 9,- 4-Amino-4-chloro-2-CYclohezanon-2-yl)oxy-N-/~ 2-(di-ét'nylamino )éthyl JHaenzamide
On agite pendant quarre jours, puis on soumet / 3r — - ~ — S - — 1 “ au partage entre l'eau et du chlorure de méthylène une suspension de chlorhydrate de 4-airiino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyî_/-2-hydroxybenzamide (6,4 g, ^ 20 millimoles) et de carbonate de potassium (13,8 g, 0,1 mole) dans du DMF (34 ml) et de la 2-chlorocycio-hexanone (3,8 g, 28,6 millimoles). On lave la phase organique soigneusement à l'eau, on la sèche et on la concentre. On chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant du chlorure de méthylène (100), du méthanol (4) et de l'ammoniaque (0,5) comme système solvant. On combine les fractions appropriées et on les purifie davantage par chromatographie liquide sous basse pression pour recueillir, sous la forme d'une mousse incolore, 1,0 g du composé annoncé au titre. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : ό 8,4 (si, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m, lH); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J=7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3-1,4 (m, 8H); 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Analyse pour Ci9H28clN303 calculé : C, 59,75; H, 7,39; N, 11,00; Cl, 9,29% trouvé : C, 59,40; H, 7,32; N, 10,94; Cl, 8,99% EXEMPLE 10,- 4-Amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)éthyl (2- hydroxyimino)propan-l-yl _7o-xybenzamide
On chauffe au reflux pendant 10 minutes, puis on concentre sous vide un mélange de 4-amino-5-chloro-N-/~ 2- (diêthylsmino )éthyl J7-2-propanon-l-yl ) oxyber.za-mide (1,0 g, 2,9 millimoles) et de chlorhydrate d'h.v-droxylamine (0,3 g, 4,3 millimoles) cens du méthanol (20 ml). On soumet le résidu au partage entre du carbonate de sodium aqueux et du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on la concentre, puis on dissout le resiau dans du méthanol, on y sioate du charbon de bois et on filtre le tout. On concentre le
CD.! fl. Z~ . s r - ΞΞ - 3V-1^S:A
c filtrat sous vide et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle-n-pentane pour obtenir 0,58 g (56%) du composé annoncé au titre contenant 0,25 mole d'eau de cristallisation, P.F. 112-113°. Le spectre RMN % (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : d 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,72 ; (s, 2H ) ; 4,36 (s, 2H); 3,68 (m, 2H5ï 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, superposé â une absorption large, 4H); 1,12 (t, 6H).
Analyse pour C16H25N403.0,25 H2O
calculé : C, 53,18; H, 7,11; N, 15,50; Cl, 9,80% trouvé : C, 53,18; H, 7,01; N, 15,36; Cl, 9,52% EXEMPLE 11,- 4-Ämino-5-chloro-N-/~2-(diëthylamino)éthyl_7~2~Z~(2-méthoxyimino)propan-l-yl _7oxybenzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 10, sauf qu'on y remplace le chlorhydrate d ’hydroxylamine par du chlorhydrate de mëthoxyamine et qu’on exécute la réaction à la température ambiante (pendant 16 heures) pour obtenir le composé annoncé au ^ titre, avec un rendement de 70%, sous la forme d'un solide blanc, P.F. 121-123° â partir du chlorure de mëthylêne-n-pentane. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 est semblable à celui de l'exemple 10, avec un singulet supplémentaire à 6 3,92 (3H).
Analyse pour C17H27CIK4O3 calculé ; C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56% trouvé : C, 54,69; H, 7,48; K, 14,92; Cl, 9,47% EXEMPLE 12,- 4-Amino-5-chlorG-N-/~2-(c j é thy 2ar. 1 r.o -éthyl _/-2—(2—hy— droxypropan-l-yl ) oxyberzamide
On chauffe un mélange de 4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-(2-propanon-l-yl)oxybenza-mice '1,28 g, 3,7 millimoles) et de borohydrure de sodium (80 mg, 2,1 millimoles) dans de l’éthanol absolu /
· CD.MdC.CH.3F - 56 - SY-17S0A
_ β *ί (15 πιΐ) au reflux pendant 30 minutes, puis on y ajoute un supplément de 50 mg (1,3 millimole) de borohydrure de sodium et on poursuit le chauffage au reflux pendant ^ 10 minutes. On acidifie le mélange avec du HCl 2N et on le concentre sous vide. On soumet le résidu au partage entre de l'eau et de l'éther et on rejette la couche * éthérée. On alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de sodium et on recueille par filtration le solide pour obtenir 0,80 g (77%) du composé annoncé au titre, P.F. 149-150°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : ¢8,48 (si, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, lH)? 4,4-3,4 (m, 7H); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J=7,5 Hz, 3H); 1,08 (t, 3H).
Analyse pour C16H26CIN3O3 calculé : C, 55,88? H, 7,62; N, 12,22; Cl, 10,31% trouvé : C, 56,08; H, 7,65; N, 12,05; Cl, 9,80% EXEMPLE 13,- 4-Amino-5-chloro-2-cyanomëthoxy-N-/~ 2-(diéthylamino)-ëthyl_7~benzamide
On ajoute à une suspension agitée d'hydrure de sodium (420 mg à 60%, 10,5 millimoles, lavé au n-pen-tane) dans 10 ml de DMF du chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)éthyl J7-2-hydroxybenzamide 1,612 g, 5 millimoles) et on agite le mélange pendant 20 minutes, puis on le refroidit (au bain de glace) et on y ajoute du chïcroacétonitrile (418 mg, 5,5 millimoles) et du bromure de sodium (10C mg). On a ai te le mélange au froid pendant 1 heure et à la tenoërature ambiante pendant 16 heures, puis on le verse dans un mélange d'eau et de glace et or. filtre le solide résultant. On dissout le produit dans au chlorure de méthylène et on filtre la solution sur de l'alumine, _ puis on concentre le filtrat sous vide pour obtenir le produit brut, un recristallise celui-ci dans le métra— nol pour obtenir, sous la forme d'un solide cristallit Γ blanc, 930 mg (57%) du composé annoncé au titre, F.F. 188-189°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : if 6,1 (s, 1H); 7,78 (si, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 5 3,43 (m, 2H); 2,59 '(m, 6H); 1,02 itf 6H).
Analyse pour C15H21CIN4O2 i. calculé : C, 55,47; H, 6,52; K, 17,25; Cl, 10,92% trouvé : C, 55,85; H, 6,59; N, 16,95; Cl, 10,97% EXEMPLE 14,- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diëthylam.ino)ëthyl _7-2- ( 1-cya-no)éthoxybenzamide
On agite et on chauffe à 50° pendant 20 heures un mélange de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/T 2-(diëthylamino)êthylJ7-2-hydroxybenzamide (4,036 g, 12,5 millimoles), de carbonate de potassium (8,56 g, 62 millimoles), de 2-chloropropionitrile (1,57 g, 17,54 millimoles) et d'iodure de sodium (300 mg) dans du DMF (18 ml), puis on le verse dans un mélange d'eau et de glace et on filtre le tout pour obtenir un solide brut. On dissout celui-ci dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur une colonne courte d'alumine. On concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène-éther pour recueillir 3,57 g (84,4%) du composé annoncé au titre, P.F. 139-140°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : Ô 8,2 (s, 1H ) ; 7,75 (si, 1H); 6,28 (1, 1H); 4,97 (q, J=7,0 Ks, 1H ) ; 4,5 (si, 2H): 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H: ; 1,88 (d, J=7,0 Hz, 3H ) ; 1,02 (t, 6H).
Analyse pour CJ6H23CIN4O2 calcule : C, 56,71; H, 6,84; N, 16,53; Cl, 10,46% trouvé : C, 56,63; K, 6,96; N, 16,53; Cl, 9,64% ή /
CD.vcc.cH.3F - 58 - SY-178CA
; * * Γ * EXEMPLE 15.- 4-AiRino-5-chloro-N-/~ 2-{giéthylamino)éthyl J-2- ( 2-mëthoxy-2-oxoéthoxy)benzamide
On ajoute a une suspension agitée d’hydrure de sodium (420 mg à 60%, 10,5 millimoles) dans du DMF
{10 ml) du chlorhydrate de 4-amiho-5-chloro-N-/~2-(di-ëthylamino)éthyl _7-2-hydroxybenzamide (1,612 g, 5 millimoles) et on agite le mélange pendant 20 minutes, puis on le refroidit (eau glacée) et on y ajoute du bromoacétate de méthyle (832 mg, 5,44 millimoles). On agite le mélange pendant 20 minutes au froid et pendant encore 10 minutes â la température ambiante, puis on le verse dans 70 ml d’eau glacée. On recueille par filtration le solide qui s'est séparé et on le sèche pour obtenir 1,58 g de produit brut, P.F. 92-94°. On recristallise celui-ci dans le chlorure de méthylène-éther pour obtenir, sous la forme d’un solide cristallin blanc, 1,21 g du composé annoncé au titre, P.F. 94-95° (rendement de 67,6%). Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : 6 8,2 (s, lH); 6,16 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (si, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse pour C15H24CIN3O4 calculé : C, 53,70; H, 6,76; N, 11,47; Cl, 9,82% trouvé : C, 53,57; H, 6,78; N, 11,48; Cl, 9,91% EXEMPLE 16,-
Acétate de 4-amino-2-f2-amino-2-oxoéthoxv)-5-chloro-N-/~ (2-diéthylamino)éthyl_7benzamide monohvdraté
On chauffe a 75° pendant 3 heures un mélange bien agité de chlorhydrate de 4-an.ino-5-chloro-N-/~2- (diéthylamino)éthyl_7-2-hydroxybenzar:ide (2, G g, 6,2 millimoles), de carbonate de potassium (2,57 g, „ 18,6 millimoles), d’iodure de sodium (0,93 g, 6,8 mil limoles/ et de 2-chioroacétamide (0,64 g, 5,ê millimoles). On évapore le mélange ensuite sous vide et on / / - 59 - ξυ-ι~?:α a - soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On extrait la phase aqueuse à deux reprises au chlorure de metylêne, on ajoute un excès d'acide acétique au mélange des extraits et on procède ensuite à là concentration sous vide. On ajoute de chlorure de méthylène (150 ml) au résidu semi-solide w et on filtre le tout pour recueillir un solide inco lore. On recristallise celui-ci dans 1’acétonitrile pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc cassé, 1,04 g (41%) du composé annoncé au titre, P.F. 116-125°. Le spectre- RMN (90 MHz) dans le D2O donne les résonances suivantes : (5 7,8 (s, 1H); 6,26 (1H, s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, 6H).
Analyse pour Ci6H23ClN4O3.CH3CO2H.H2O
calculé : C, 48,51; H, 6,94; N, 13,31; Cl, 8,43% trouvé : C, 48,37; H, 6,88; N, 13,26; Cl, 8,32% EXEMPLE 17,- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diroéthylamino)ëthyl 1-2-hydroxybenzaraide - On répète le mode opératoire général de la préparation IA, sauf qu'on y remplace le 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)êthyl_7-2-méthoxybenzamide par le 4-amino-5-chloro-N-/“ 2(diméthylamino )étnylJ7-2-mêthoxybenzamide (préparé suivant le brevet anglais 1.793.771). On chasse le solvant (DMF) sous vide et on ajoute au résidu de l'eau et du chlorure de méthylène sature de dioxyde de carbone, puis on concentre le mélange et on isole - le produit brut avec un rendement de 89% par extraction dans l'éthanol. On chromatographie un échantillon sur une colonne de ael de silice en utilisant du chlorure de méthylène (97), du mëthanol (3) et de l'ammoniaque (0,3) comme système solvant. On combine les fractions appropriées et on les concentre sous vide. On cristallise le résidu dans du mëthanol ’Z.j· ftd Z. CH. 3F — £ T — cv—2.“ 5'"t pour obtenir, sous la forme d'un solide incolore, le composé annoncé au titre, P.F. 163-165°.
Analyse pour Cuhi6C1N302
Ti calculé : C, 51,26; H, 6,62; N, 16,31; Cl, 13,76% trouvé : C, 51,46; H, 6,35; N, 16,12; Cl, 13,60% EXEMPLE 18,- 4-Amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino)ëthyl 7-2-{2,2-dimëthyl-1,3-dioxalan-4-yl)mëthoxybenzamide
On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/” 2-(di-éthylamino)ëthyl_7-2-hydroxybenzamide (3,22 g, 10 millimoles), de 4-chloromëthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxalane (1,65 g, 10 millimoles), de carbonate de potassium (2,76 g, 20 millimoles), de bromure de sodium (1,03 g, 10 millimoles) et de 40 ml de DMF. On chasse le DMF sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait le tout au chlorure de méthylène pour obtenir une gomme. On purifie celle-ci par HPLC (Waters ; prep 500, cartouche de silice, chlorure de méthylêne-2- propanol-ammoniaque concentrée (100:1:0,5) pour l’élu-tion). Par combinaison des fractions appropriées, on obtient, sous la forme d'un solide cristallin, le composé annoncé au titre (1,8 g, P.F. 76-78°.
Analyse pour C19H30CIN3O4 calculé : C, 57,06; H, 7,56; N, 10,51; Cl, 8,87% trouvé : C, 56,65; H, 7,69; K, 10,46; Cl, 8, s3% EXEMPLE 19,- 4-Amino-5-chloro-N-/~~ 2- (diéthylâir:ino)éthvl _?~2- ( 3-méthylisoxazol-5-ylJméthoxybenzanlde
On ajoute du 5-bremoré; tr.yl-3-méthyli soxazole “ à une solution du sel de tétrabutylammonium du 4-araino- *- 5-chloro-N-/- 2-(diéthylamino )ethyl _7~2-hydroxybenzamide (4,82 g, 9,14 millimoles) dans 50 ml d'acétonitrile w qu’on agite pendant 1,5 heure. On recueille le procnit cristallin eu'on sèche (2,53 g s. On cotient une seconoe k A. » ? ' récolte en concentrant le filtrat et en cristallisant le résidu dans l’acétate d'éthyle (0,51 g, rendement de 87%), On recristallise l’échantillon analytique dans l'acétate d'éthyle, P.F. 109-111°.
Analyse pour C18H25CIN403 - calculé : C, 56,76; H, 6,62; N, 14,71; Cl, 9,31% trouvé : C, 56,78; H, 6,90; N, 14,97; Cl, 9,40% EXEMPLE 20,- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2- (diéthylamino )éthyl _7-2-/~ 2-(méthylthio)ëthoxy _7benzamide
On chauffe au reflux pendant 10 heures un mélange agité de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N- £ 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-hydroxybenzamide (10,0 g, 31,06 millimoles) (de la préparation IA), de carbonate de potassium anhydre (12,84 g, 93,16 millimoles), d'iodure de sodium (4,66 g, 31,06 millimoles) et de sulfure de 2-chloroéthyle et de méthyle (3,70 ml, 4,10 g, 37,26 millimoles) dans 60 ml de DMF sec. On évapore le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu semi-solide foncé au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium pour amener le pH de la couche aqueuse à 14. On agite le mélange soigneusement et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec trois aliquotes de chlorure de méthylène. On sèche le mélange des solutions organiques sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore. On dissout le solide résultant dans 100 ml d'acetonitrile chaud. On ajoute du Darco G-60 â la solution, on filtre le tout et on évapore le filtrat a 30 r.l, pris on le conserve a -15°. - On filtre le solide pour recueillir, sous forme de i, cristaux blanc cassé, 3,56 g (32%) du composé annoncé au titre, P.F. 118-120°.
/ 9 CD·Mcl·'"' » rw „ 3^ — -— cv-17:··^; i ! [ ί *4. “
* Analyse pour C16H26C1N302S
calculé : C, 53,39; H, 7,28; N, 11,67; Cl, 9,85; S, 8,91% trouvé : C, 53,60; H, 7,39; N, 11,69; Cl, 9,47: S, 9,43% EXEMPLE 21.-'
P
4-Aiaino-5-chloro~N-/~ 2-(diéthyIamino?éthyl _7~2-/~ 2-(mëthylsulfinyl )éthoxy _7benzamide
On ajoute du metaperiodate de sodium (0,625 g, 2,92 millimoles) à une solution agitée de 4-amino-5-j chloro-N-/-2-(diéthylamino)éthylJ-2-£ 2-(méthylthio)- ! éthoxy_7benzamide (1,0 g, 2,28 millimoles) (préparé i dans l'exemple 20) et de solution de HCl 1,4N (3,97 ml, 5,56 millimoles) dans 15 ml d'eau à 0-5°. On agite à 0-5° pendant 2 heures le mélange qui commence à s'assombrir rapidement. On dilue le mélange ensuite à 50 ml et on l'alcalinise (pH = 12) avec une solution de NaOH. On ajoute du chlorure de méthylène (50 ml) et on agite le mélange soigneusement, puis on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec trois aliquotes de chlorure .de méthylène et on sèche le mélange des | solutions organiques (sulfate de magnésium anhydre), puis on l'évapore. On obtient une huile foncée (0,96 g) ! gui se solidifie au repos. On soumet le produit brut à.
! la chromatographie rapide sur silice qu'on élue avec le système chlorure de mëthyiêne:mëthanoI:hydroxyde d'ammonium 80:20:0,5. On combine les fractions appropriées I et on les évapore pour recueillir, sous la forme d'une i résine jaune qui cristallise au repos, 0,BG g (77%) du 1 composé annoncé au titre, P.F. 11G-114C.
: - Analyse pour C16H26CIN3O3S
calculé : C, 51,12; H, 6,97; N, 11,18; Cl, 9,43% ; _ S, 8,53% I. trouvé : C, 50,42; K, 6,94; K, 10,51; Cl, 9,54% I S, 8,30% i / 1' / / \ 'Tl V Ar 'T —> £ ? — ~ ~ 1 * B -’À N» * w-- * — - w - * __ r - *' EXEMPLE 22,-
Chlorhydrate de 4-amino-2-(2-butanon-3-yI)oxy-5-c'nloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl _7benzamide ^ On ajoute de la 3-chloro-2-butanone (0,11 ml, 0,12 g, 1,1 millimole) à une solution du sel de tétra- n-butylammonium du 4-amino-5-chloro-N-/”2-(diéthylamino )éthyl _7-2-hydroxybenzamide (0,53 g, 1,0 millimole) dans de 1'acétonitrîle qu'on agite pendant 16 heures â 20°. Apres avoir chassé 11acétonitrile sous pression réduite, on ajoute 10 ml d'eau au résidu et on exécute une extraction a l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec du carbonate de sodium dilué, on les sèche et on les concentre pour obtenir une huile qu'on convertit en le monochlorhydrate au moyen de 1,0 ml d'acide chlorhydrique IN. Par cristallisation de ce sel dans le 2-propanol:acétate d'éthyle, on obtient le composé annoncé au titre, P.F. 176-179°. Ce composé est identique ä celui préparé dans l'exemple 7C.
EXEMPLE 23.-
W ......... ...........I
A) 4-Amino-5-chloro-2- (cyclohexanon-2-yl )oxy-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl _7benzamide
On agite pendant quatre jours un mélange de chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/*2-(diéthylamino)-éthyl_/-2-hydroxybenzamide (15 g, 47 millimoles) (de la préparation IA), de bromure de tëtrabutylammonium (15 g, 47 millimoles), de carbonate de potassium anhydre (34,32 g, 0,234 mole 5 et de 2-chlorocyclohexa-none (8,9 g, 67 millimoles) dans du DMF (60 ml). On soumet le mélange de réaction au partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Or. lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec du NaOH G,4N et de l'eau et on l'extrait avec du HCl IN (50 ml). On alcalinise l'ex-- trait acide avec une solution saturée de carbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. Or. sèche l'extrait et on le filtre sur de la silice, puis CD.^dC. 'Τ’. 3“ - · " F~î - 7 fr . " * on concentre le filtrat et on dilue le concentré au pentane. On cristallise dans le toluène (30 ml) le produit séparé qui s'est solidifié au repos pour ^ obtenir le composé annoncé au titre, P.F. 96-99°.
Analyse pour C19H23CIN3O3 calculé : C, 59,75? H, 7,39,* N, 11,00; Cl, 9,29% trouvé : C, 59,65; H, 7,34; N, 10,68; Cl, 9,03% B) Sulfate de 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-/~ 2-{diéthylamino)éthyl _7benzamide
On dissout le 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexa-non-2-yl )oxy-N-/" 2-(diêthylamino)ëthyl _7benzamide (190 mg, 0,5 millimole) dans 25 ml de 2-propanol et on y ajoute 1 ml d'acide sulfurique IN. On concentre la solution sous pression réduite, ce qui induit la cristallisation donnant le composé annoncé au titre, P.F. 175°, décomposition.
Analyse pour C19H30CIN3O2S
calculé : C, 47,54; H, 6,30; N, 8,75; Cl, 7,39 S, 6,68% trouvé : C, 47,52; H, 6,39; N, 8,46; Cl, 7,26% S, 6,80% u C) Chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2- ” yl)oxy-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl ,7benzamide
Au moyen d'acide chlorhydrique IN, on le prépare de la même façon que le sulfate, P.F. 150-153% décomposition.
Analyse pour C19H29CI2N3O3 calculé : C, 54,54; H, 6,95; N, 10,04% trouvé : C, 54,54; H, 7,03; N, 9,95% EXEMPLE 24.-
Chlorhydrate de 4-amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)-►, éthyl J-2- ( 5-hexên-2-on-3-yl )oxybenzamide - On ajoute a une suspension agitée d'hydrurs de - sodium {400 rc a 60%, 10 millimoles, lavé au n-pentane) dans du DM F (10 ml) du 4-amino-5-chloro-L'-^f 2- (diéthyl- / 2.···"* cd.mû.·:. - 65 - sv-iceda « « * ! , ** aniino)éthyl _7~2-( 2-propanon-l-yl )oxybenzamide (3,4 g, 10 millimoles) (préparé dans l'exemple 5) sous azote.
On agite le mélange jusqu'à fin du dégagement d'hydro-gêne. Or* ajoute du bromure d'allyle (0,9 ml, 1,26 g, I 10,5 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant j - 18 heures. On soumet le mélange au partage entre de ! l'eau et du chlorure de méthylène et on lave la phase | organique à l'eau, on la sèche, on la concentre et on i chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (100), mëthanol (-4), ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées pour obtenir 1,14 g de la base libre. On dissout celle-ci dans du 1-propanol et on y ajoute 7 ml de HCl 2N, puis on concentre le mélange en un résidu huileux. On cristallise celui-ci dans l'acétone: éther et on recristallise le produit dans le 2-propanol pour recueillir 0,53 g du composé annoncé au titre, P.F. 171-173°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le D20 donne les résonances suivantes : δ 7,88 (s, 1H); .
6,42 (s, 1H); 6,12-4,88 (m, 3H ) ; 3,76 (dl, 2H); 3,28 (m, 6H); 2,88 (tl, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t, 6H). Analyse pour C19H29CI2N3O3 - calculé : C, 54,55; H, 6,99; N, 10,04; Cl, 16,95% trouvé : C, 54,22; H, 7,11; N, 9,90; Cl, 16,51% I EXEMPLE 25.- I 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthyIamino)éthyl_7-2-(ngntan- r ; 2-on-3-yl)oxybenzamide ï On ajoute à une solution du sel de tétrabutyl- i ! ammonium du 4-amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)- ét’nyl 2—hydroxvbenzamide (10,5 g, 20 millimoles) (de l . la préparation 3) dans de 1'acéton!trîle (15C ml) de la I ^ 3-bromo-2-pentanone (3,3 g à 80%, 20 millimoles, ; _ contaminée par 15% de l-bromo-2-pentanone) £ obtenue suivant le mode opératoire de E.T. Borrows, ; D.C. Holland et J. Kenvon, J. Chem. Soc. 1083, L f*
CB.MdC.CH.3F - tr - SY-1"81A
Λ Λ ί I J k (1946)_7· Après 3 heures, on évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle i et de l'eau. On lave la phase organique à l'eau, on la | τ sèche et on en évapore le solvant. On triture le résidu semi-solide dans de 1'éther pour obtenir un solide qu'on recristallise dans 1'éther:éther de pétrole pour isoler 1,5 g du composé annoncé au titre, P.F. 75-78°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : δ 8,26 (s, 1H); 8,14 (si, 1H); 6,1 (s, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H ) ; 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,1-1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H).
Analyse pour C18H28CIN3O3 calculé : C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36; Cl, 9,59% trouvé î C, 58,30; H, 7,61; N, 11,20; Cl, 9,20% EXEMPLE 26,- 4-Amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N-/~ 2-(diéthyl-amino)éthyl J7benzamide
On ajoute de la l-bromo-2-butanone (1,5 g, 10 millimoles) à une solution du sel tétrabutylammonium du 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)éthyl J7-2-hy-droxybenzamide (5,3 g, 10 millimoles) dans de l'acéto-nitrile (100 ml) qu'on agite à 20° pendant 2 heures. On ajoute de l'eau au résidu obtenu après concentration et on l'extrait à l'acétate d'éthyle et au chlorure de méthylène:2-propanol 5:1. On collecte l'insoluble 1 solide et on le mélange aux extraits organiques. Par ! concentration du mélange, on obtient une substance : cristalline collante qu'on recristallise dans l'acéto- ! nitrile:eau (4:1) pour obtenir le composé annoncé au • titre (3,1 g, 86%), P.F. 103,0-104,5°.
i », Analyse pour C17H26CIN3O3 j calculé : C, 57,37; H, 7,37; N, 11,81; Cl, 9,96% ! , trouvé : C, 57,21; H, 7,34; N, 11,76; Cl, 9,67% ί r i ί /
/^\ CH. 3r - 67 - FY-ITSOA
• « * * EXEMPLE 27.- 4-Ämino-5-chloro-N-/~2- (diëthylamino)éthyl J7~2-pentan- 2-on-l-yl)oxybenzamide % On ajoute à une solution du sel de tétrabutyl- ammoniun du 4-amino-5-chIoro-N-/~ 2- (diëthylamino )-éthyl _7-2-hydroxybenzamide (10,54 g, 20 millimoles) •m dans de 11 acétonitrile (150 ml) de la l-bromo-2-pentanone (3,3 g d'une pureté de 45%; obtenue comme sous-produit de la bromation de la 2-pentanone suivant le mode opératoire de E.T. Borrows, D.O. Holland et J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083 (1946) et identifiée par RMN) et on agite le mélange pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, on soumet le résidu au partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique ä l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur de la silice désactivée au moyen du système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées pour obtenir un ; solide qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle afin i w d'isoler 0,8 g du composé annoncé au titre, P.F. 112- ! 115°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : (S.8,48 (tl, 1H ) ; 8,24 (s, 1H); : 6,14 (s, 1H); 4,7 (ε, 2H ) ; 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H ) ? 2_, 66 (m, 8H ) ; 1,7 (m, 2H); 1,06 (t, 9H).
Analyse pour Cigj^BCiNgOg , calculé : C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36% j trouvé : C, 58,16; H, 7,66; K, 11,28% EXEMPLE 28,-
Chlorhydrate de 4-amino-5-cr.loro-2— fpentan-3-on-2—y! ) — “ * oxy-N-(2-diéthylaminoéthyl)benzamide - On agite et on chauffe a 90-95° pendant 2 heu- ^ res un mélange de chiorhvdrate de 4-amino-5-chlorc-N- C 2-(diéthylamino }éthyl_7-2-hydroxybenzamide (4,33 5 15 millimoles(de la préparation lA), de 2-bromo-3-
CD.MdC. CH «. 3Γ - 6c - £7-1 " £ IA
i » « a pentanone (2,72 g, 16,5 millimoles) /"préparée suivant J.M. Kclntosh et G.M. Masse, J. Orq. Cheml., 40, 1284 (1975)_7 et de carbonate de potassium (4,14 a, 30 mil-limoles) dans 80 ml de DMF sec. On filtre le mélange et on chasse le DMF sous vide. On redissout le résidu huileux dans du chlorure de méthylène et on lave la solution successivement avec de l'eau, du NaOH aqueux 1,0N et de l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant, on purifie l'huile brute par chromtographie rapide sur 86 g de gel de silice (n° 230-400 soit 0,062-0,037 mm) en utilisant un gradient d'élution méthanol-chlorure de méthylène contenant 0,25% d'ammoniaque. On combine les fractions appropriées et on les évapore pour recueillir 4,31 g (77,7%) d'une gomme jaune clair.
On dissout la base libre (4,30 g, 11,6 millimoles) dans 75 ml d'isopropanol, on ajoute 2,90 ml de HCl aqueux 4, ON et on concentre la solution à environ 30 ml pour obtenir, après refroidissement, filtration et séchage sous vide, 3,85 g (63,2%) du produit brut.
__ On recristallise celui-ci dans 1 ' acétonitrile pour ! recueillir, sous la forme d'un solide blanc, le composé annoncé au tire, P.F. 100-112°.
Analyse pour C18H28CIN3O3 I calculé : C, 53,20; H, 7,19; N, 10,34; Cl, 17,45% [i trouvé : C, 53,24; H, 7,17; N, 10,26; Cl, 17,47% î EXEMPLE 29.- 1 4-Amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)éthyl _7-2-/~(3- t mëthyl)butan-2-on-l-yl _7oxybenzamide Γ _ [ On agite pendant 20 heures sous azote un I ~ mélange de chlorhydrate de 4-amino-5-chlorc-N-/~2-(di- 1 ». ëthylamino)-éthyl_7-2-hydroxybenzamide (5,82 g, 18 mil- ρ - limoles), de carbonate de potassium anhydre (12,48 g, |„ _ 90 millimoles) et de l-bromc-3-méthyi-2-bütanone π /“4,5 g, 27 millimoles, préparée suivant X. Gaudry et P Λ u /
- L^'· CT, Mi 1, CH« 3F - - i.-l"50A
s r i · . * A. Marquet, Org. Syn. 55, 24 (1976) _7 dans DMF (30 ml).
On verse le mélange dans de l'eau (150 ml) et on recueille le solide qu'on sèche et qu'on cristallise dans le toluène pour obtenir le composé annoncé au titre (4,86 g, 73%), P.F. 109-110°. Le spectre RMN (90 MHz) donne les résonances suivantes : 5 8,56 (tl, 1H); 8,24 (s, 1H)? 6,18 (s, 1H); 4,8 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t, 6H).
Analyse pour C18H28CIN3O3 calculé : C, 58,45; H, 7,63; N, 11,36% trouvé : C, 58,38; H, 7,63; N, 11,25% EXEMPLE 30.- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl _7~2~(3-phé-nyl-2-propanon-l-yl)oxybenzamide
On agite a 20° pendant 18 heures une solution du sel de tétrabutylammonium du 4-amino-5-chloro-N-2-(diéthylamino)êthyl_7~2-hydroxybenzamide (3,45 g, 6,5 millimoles) et de l-chloro-3-phényl-2-propanone (1,1 g, 6,5 millimoles) dans de 1 'acétonitrile. Après avoir chassé 11acétonitrile sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait au chlorure de méthylène. Après concentration des extraits, on chromatographie le résidu sur de l'alumine (qualité III) en prenant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. Par combinaison des fractions appropriées, on obtient 1,1 g de produit qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour recueillir le composé annoncé au titre, P.F. 138-139°.
Analyse pour C22H28~1N3°3 calculé : C, 63,22; H, 6,71; N, 10,05; Cl, 8,48% trouvé : C, 63,23; H, 6,71; N, 9,92; Cl, 8,28% rjj M^r ” - c* - * ~ ~.
/ ·; 9
z B
EXEMPLE 31.- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diëthylamino)ëthyl _7-2-/~ 3-iiiéthyl )butan-2-on-3-yl _7oxybenzamide nonohydraté
On ajoute, à une solution du sel de tétrabutyl-ammonium du 4-amino-5-chloro-N—/" 2- (diéthylamino)— ét'nyl J7-2-hydroxybenzamide (15,81 g, 30 millimoles) dans du DMF de la 3-bromo-3-méthyl-2-butanone /"4,95 gf 30 millimoles, (pureté de 80%), préparée suivant M. Gaudry et A. Marquet, Tetrahedron 26, 5611 (1970)_7. Après 20 heures d'agitation, on évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche d'acétate d'éthyle au NaOH 0,4N et a l'eau, puis on la sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur de l'alumine désactivée en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées pour obtenir 4,86 g d'une huile. On cristallise une fraction de celle-ci (3,86 g) dans 1'acétonitrile:eau et on la recristallise dans le méthanol:eau pour obtenir 1.,23 g du composé annoncé au titre, P.F. 84-88°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : δ 8,24 (s, 1H ) ; 8,08 (si, 1H); 5,92 (s, 1H); 4,34 (s, 2H) ; 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H ) ; 2,32 (s, 3H ) ; 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).
Analyse pour C18H28CIN3O3.H20 calculé : C, 55,73; H, 7,80; N, 10,83; Cl, 9,14 H20»· 4,67% trouvé : C, 55,75; H, 7,83; N, 10,72; Cl, 8,74 H20/ 4,62% EXEMPLE 32,- 4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chloro-N-/~ 2-(dimë-thylamino)éthvl Jfoenzamide
On agite pendant 1,5 heure une solution de 4 - s r. i r. ο - E - c h I c r ο -N -/- 2 - ( d ime t hy 1 a m i η o ) é t hy 1 _7 - 2 -hy d r o - / •t t Λ xybenzamide (1/90 g, 7,37 millimoles) (préparé dans l'exemple 17), de carbonate de potassium (3,06 g, 2,21 millimoles), d'iodure de sodium (1,11 g, 7,37 mil-** limoles) et de 3-bromo-2-butanone à 91% (1,81 g, 12 millimoles) dans du DMF (30 ml). On chasse le solvant sous vide et on soumet le résidu au partage entre de l’eau et au chlorure de méthylène. On extrait la phase aqueuse a deux reprises au chlorure de méthylène. On sèche le mélange des. extraits et on le concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (99,5), méthanol (0,5), ammoniaque (0,2). On combine les fractions appropriées et on les concentre sous vide en un solide. On recristallise celui-ci dans 11acétonitrile pour obtenir, sous la forme d'un solide incolore, 1,18 g du composé annoncé au titre, P.F, 124-125°.
Analyse pour Ci5H22clN3°3 calculé ï C, 54,96; H, 6,76; N, 12,82; Cl, 10,82% trouvé : C, 55,17; H, 6,86; N, 12,80; Cl, 10,83% EXEMPLE 33.- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl _y-2-/~ 2-(2-hydroxy-3-phénylpropvl) _7oxybenzamide
On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution du sel de tétrabutylammonium du 4~amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino)ëthyi _7-2-hydroxybenzamide (2,64 g, 5 millimoles) et de l-chloro-2-hynroxy-3-phé-nylpropane (0,85 g, 5 millimoles) dans 10 ml de DMF. On concentre le mélange sous pression réduite. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, or. lave la solution â 1'hydroxyde de sodium dilué, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre. On recristallise le produit dans l'acétate d’éthyle pour > obtenir le composé annoncé an mitre (1,05 g;, P.F. 155- 157°.
CD.KdC.CE,35 - 72 - Sl'-lliZï s » * . ' Analyse pour C22H30CIN3O3 calculé : C, 62,92; H, 7,20; N, 10,01; Cl, 8,44% trouvé : C, 62,71; H, 7,26; N, 10,01; Cl, 8,27% EXEMPLE 34,- * - 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl _7-2-(2- hydroxyiminobut-3-'yl )oxybenzamide
On chauffe au reflux pendant 15 ininutes une solution de chlorhydrate de 4-amino-2-{2-butanon-3-yl)-oxy-5-chloro-N-/“2-diétnylamino)éthyl_7benzaraide (1,14 g, 2,9 millimoles) (préparé dans l'exemple 7C) et de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,3 g, 4,3 millimoles) dans du méthanol (20 ml). On évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre du chlorure de méthylène et une solution saturée de carbonate de sodium. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'éther de pétrole pour obtenir le composé annoncé au titre, P.F. 113-115° (0,37 g). Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : 6 9,8 (si, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,02- 3.08 (ml, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3H); 1,6 (d, 3H); 1.08 (t, 6H).
Analyse pour C17H27CIN4O3 calculé : C, 55,05; H, 7,34; N, 15,11; Cl, 9,56% trouvé : C, 54,91; H, 7,34; N, 14,97; Cl, 9,45% EXEMPLE 35,-
Ester éthylique d'acide o< - ( 3-amino-4-chloro-6~/"N-(2-/~ diéthylamino _7éthyl _7carbamoylphéno>:y} phënyl-acëtique
On ajoute à une suspension bien agitée d'hy-drure de sodium (0,36 g à 60%, 9 millimoles, lavé au n-pentane) dans 5 ml de DM F sec une solution de 4-ami-no-5-chloro-N-£ 2-(diéthylamino)éthyl J?-2-hvôroxybenza-mide (2,28 g, 8 millimoles) (de la préparation IB) dans /
ls' --« „-J, — -j p-^nofU
v « * ï « » 10 ml de DMF sec. Au terme du dégagement d’hydrogêne, - on ajoute au mélange une solution d ’c< -bromophényl-acétate d’éthyle (2,12 g, 8,7 millimoles) dans 5 ml de ^ DMF sec. Apres encore 18 heures à la température ambiante, on concentre le mélange sous vide et on soumet le résidu au partage entre de l'eau (200 ml) et du chlorure de méthylène (75 ml). On extrait la phase aqueuse deux fois avec 75 ml de chlorure de méthylène à chaque reprise. Après combinaison, on lave la phase organique trois fois avec 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et 'trois fois avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir 3,5 g d’une huile qui cristallise lentement. Par trituration dans du pentane, on obtient 3,34 g du composé annoncé au titre, P.F. 84-87°. Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 donne les résonances suivantes : <$8,55 (tl, 1H ) ; 8,20 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); , ^ 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 (m, 9H ).
I Analyse pour C23H30CIN3O4 ; / calculé : C, 61,66; H, 6,76; N, 9,38% I trouvé : C, 61,75; H, 6,76; N, 9,27% EXEMPLE 36.- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl_7-2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxv)benzamide trihydraté
On agite une suspension de 4-amino-5-chloro-N- j i £ 2-(diëthylamino)éthyl_7-2-(2-méthoxy-2-oxoéthoxy)- j benzamide (3,58 g, 10 millimoles) (préparé dans l’exem- I pie 15) dans de l’hydrate d’hydrazine a 64% dans de [ l’eau (0,6 g, 12 millimoles) et du méthanol (3 ml) \ ΰ pendant 1 heure, au terme de laquelle une solution j *· limpide s’est formée. On concentre le mélange sous vide ï r et on recristallise le résidu dans de l’eau pour obtenir, après séchage, sous la forme du trihydraté, 3,65 g (88,6%) du composé annoncé au titre, P.F. 13C- CD.Me·2. CH. 3F - "4 - SY-l“: * « « > 131°.
Analyse pour C25H24N5CIO3.3H20 calculé ! C, 43,73; H, 7,34; N, 17,00; Cl, 8,60; * h20, 13,12% trouve ; C, 44,07; H, 7,46; N, 17,19; Cl, 8,77; H20, 11,60% EXEMPLE 37. -
Acétate de 4-amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)-ethyl J-2-Ç 2- ( 2 -acétylhydrazino)-2-oxoéthoxy J-benzamide
On sèche du 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthyl-amino)éthylJ-2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide tri-hydraté (1,0 g, 2,43 millimoles) (préparé dans l'exemple 36) à 110°/0,02 mm pendant 3 heures pour obtenir le composé anhydre correspondant (865 mg). On fait réagir celui-ci avec une solution d'anhydride acétique (248 mg, 2,428 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5 ml) jusqu'à obtenir une solution limpide. On concentre la solution sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide hygroscopique blanc, 1,115 g (100%) du compose annoncé au titre.
Analyse pour C19H30N5CIO6 calculé : C, 49,62; H, 6,58; N, 15,23; Cl, 7,71% trouvé : C, 48,86; H, 6,67; N, 14,87; Cl, 8,20% EXEMPLE 38.- 4-Ap1ino-5-chlorQ-l'-/~ 2-(diéthylamino)éthyl 3- (phtalimido/proooxy _7benzamide
On ajoute à une suspension du sel de tétra-n-butylaramonium du 4-amino-5-chloro-N-/_ 2-(diéthylamino)-éthyï _7-2-hycroxybenzamide (15,8 g, 30 millimoles) (de ·' la préparation 3) dans de 1 'acëtonitrile (5C ml) du N- * (3-bromopropyl)phtalimide et on agite le mélange i pendant 16 heures à la température ambiante et pendant 1 heure a 65-70°. On concentre le mélange sous vide et on soumet le résidu au partage entre ce l'eau et un
A
- ^ CL.M5C.CH.2r - 72 - SY-1780A
U
t t
K
t- r t c « » , * mélange 1:1 d'éther et de chlorure de méthylène. On j lave la phase organique à plusieurs reprises à l'eau, ; on la sèche et on la concentre à petit volume pour ; provoquer la cristallisation. On recueille les cristaux | et on lave les solides à l'éther pour obtenir, sous la j - forme d'un solide blanc, 12,3 g (86,7%) du composé annoncé au titre, P.F. 141-143°.
Analyse pour C24H29N4CIO4 calculé : C, 60,94; H, 6,18; N, 11,85; Cl, 7,5% trouvé : C, 61,05; H, 6,43; N, 11,80; Cl, 7,63% EXEMPLE 39,- 4-Amino-2- (3-aminopropoxy )-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylami-no)ëthyl JZbenzamide
On chauffe brièvement au reflux jusqu'à formation d'une solution limpide, un mélange de 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)éthyl J-2-£ 3-(phtalimido)-propoxy_7benzamide (4,73 g, 10 millimoles) (préparé dans l'exemple 38), d'hydrate d'hydrazine à 64% (800 mg, 16 millimoles) et d'éthanol absolu (15 ml). On chauffe la solution pendant 16 heures à 55-57° et pendant 2 heures au reflux. Après refroidissement, on sépare par filtration un solide qu'on lave à l'éthanol. On concentre le filtrat et les liqueurs de lavage sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthy- [lêne et on sépare un solide insoluble par filtration.
On lave le filtrat à l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide pour obtenir un produit solide. On jjj recristallise celui-ci dans le chlorure de méthylênern- [ pentane pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, î 2,96 g (86,3%) du composé annoncé au titre, P.F. 119- I - 121°.
I Analyse pour C16H27N4C102 j , calculé : C, 56,05; H, 7,94; N, 16,34; Cl, 10,34% I trouvé : C, 56,05; H, 7,92; N, 16,10; Cl, 10,47% ï ( t L / CD.MdC. CH. 3F - - : · 1 i * · t ; * • ' EXEMPLE 40.- 4-ATnino-5-chloro-M-Z~ 2-(diéthylamino)ëthyl 2- (mëthylamino ) -2-oxoéthoxy _7benzamide ^ On ajoute 3 ml de mëthanol à une suspension de 4-amino-5-chloro-N-£ 2-(diéthylamino)ëthyl _7-2-(2-mé-' thoxy-2-oxoéthoxy)benzamide (1,074 g, 3 millimoles) (prépare dans l'exemple 15) dans une solution IN de mëthylamine dans du toluène (10 ml) et on agite le mélange pendant 16 heures. On le concentre sous vide et on cristallise le résidu dans le mëthanol-éther pour obtenir, sous la 'forme d'un solide blanc, 815 mg (76%) du composé annoncé au titre, P.F. 149-151°.
Analyse pour C16H25N4C103 calculé : C, 53,85; H, 7,06; N, 15,70; Cl, 9,94% trouvé : C, 53,85; H, 7,16; N, 15,63; Cl, 10,00% ! EXEMPLE 41,- 4-Ainino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl_7-2-/~(2-hy-droxy)but-3-yl_7oxybenzamide (mélange des isomères thrëo et érythro)
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)ëthyl J^benzamide (obtenu en neutralisant 1,2 g ou 3,1 millimoles du chlorhydrate correspondant, préparé dans l'exemple 7C, au moyen d'une solu-I tion saturée de carbonate de sodium) et de borohydrure ; de sodium (100 mg) dans de l'éthanol (20 ml). On | concentre la solution, on la dilue à l'eau, on l'aci- ! difie à l'acide chlorhydrique 2N et on l'alcalinise | avec une solution saturée de carbonate de sodium. On | extrait le mélange au chlorure de méthylène pour ; ' obtenir 1,16 g d'une mousse. On chromatographie celle- ! * ci sur de la silice désactivée en utilisant le système i solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ji - ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées ? r-orr obtenir, sous la forme d'un mélanae mousseux de / ^ F __ .....__ £ a » . * diastëréoisomêres, le composé annoncé au titre (470 mg). Le spectre RMN (90 MHz) dans le CDCI3 oonne les résonances suivantes : 8,54 (dl, 1H); 8,2, 8,15 ^ (2s, 1H); 6,32, 6,35 (2s, 1H); 4,36 (s, 2H); 4,24-4 (m, 1H ) ; 4-2,12 (m, 3H ) ; 2,8-2,52 (m, 6H ) y 1,41- 0,96 (m, 12H ),
Analyse pour C17H28CIN3O3 calculé : C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91% trouvé : C, 56,34; H, 7,79; N, 11,55; Cl, 9,65% EXEMPLE 42,- 4-Aiaino-5-chloro-N-/~ 2- (diéthylamino)éthyl _7-2-(ëthyl- 3- méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 35, sauf qu'on y remplace l'*i -bromophényl-acétate d'éthyle par une quantité équimolaire de 3-mé-thoxy-4-chlorocarbonate d'éthyle (préparé suivant le brevet E.Ü.A. 4.348.333). On chasse le solvant (DMF) sous vide et on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène au résidu. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium à 10%, de l'eau et de la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. Par recristallisation du solide brut dans l'éther-chlorure de méthylène, on obtient le composé annoncé au titre, P.F. 109-111°.
Analyse pour C20H30CIN3O5.
calculé : C, 55,99; H, 7,06; N, 9,80% trouvé : C, 55,96; H, 7,14; N, 9,77% EXEMPLE 43,- 4- Amino-5-chloro-N-/~2-(diéthv1 aminn'érhvi 7-9-Π 3- "" ' —- - — —— .. * « dioxolan-2-yl)oxybenzamide
On répété le mode ooératoire général de „ 1 exemple 35, sauf qu'on y remplace 1'o( -bromophényl— acetate d'ethyle par une quantité équimolaire de 2—bro— moéthyi—1,3—aioxo-Lane et qu'on chauffe le meiance de réaction à 80° pendant 30,5 heures. On chasse le P7" —'L' t w ^ .2* c ^ # ». ^ ^ «ta ^ ^ n ^ ^ ^ ^ ’ solvant (DMF) sous vide, on ajoute de la saumure et du chlorure de méthylène au résidu et on lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et de la s saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. Par recristallisation dans le chlorure de méthylène-hexane, on obtient le composé annoncé au titre, P.F. 93-95°.
Analyse pour Ci7H26clN3°4 calculé : C, 54,90; H, 7,06; N, 11,30% trouvé : C, 54,98; H, 7,07; N, 11,40% EXEMPLE 44.-
Fumarate de 4-amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)-ëthyl _7-2-(oxazolidin)-2-one-5-ylmëthyl)oxybenzamide
On chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures des quantités équimolaires (6 millimoles) du sel de tëtra-n-butylammonium du 4-amino-5-chloro-N-/" 2-(diêthylamino)êthyl _7-2-hydroxybenzamide (de la préparation 3) et de 5-chlorométhyl-2-oxazolidinone dans 15 ml de DMF. Après avoir chasse le solvant, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave la solution à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration, on obtient 2,7 g de produit brut. On purifie celui-ci par chromatographie sur de l'alumine de qualité III au moyen d'acétate -d'éthyle contenant 5% et 10% d'éthanol comme éluant. On fait réagir le produit partiellement purifié (1,1 g) dans du 1-propanol avec de l'acide fumarique (0,33 g) pour recueillir 0,81 g (30,5%) du fumarate cristallin, P.F. 165-167°.
Analyse pour /~·-17«2571Ν4θ4_/2·-4κ4θ4 calculé : C, 51,52; H, 6,15; N, 12,65; Cl, 8,01% trouvé : C, 51,21; H, 6,18; N, 12,40; Cl, 7,99% · *riQ w # c Π * jT “ ” -
m T
6 b EXEMPLE 45,- 4-Amino-5-chloro-N-/'~ 2-(diéthylamino)éthvl _7-2-(2-pyridinonéthyl)oxybenzamiâe - On ajoute à une solution du sel de tétra-n- butylammonium du 4-amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino )-* éthyl _/-2-hydroxybenzamide (2,64 q, 5 millimoles) (de la préparation 3) dans 30 ml d'acétonitrile de la 2-chlorométhylpyridine (préparée par neutralisation au K2CO3 de 0,01 mole du chlorhydrate correspondant). On agite le mélange de réaction résultant pendant 18 heures, puis on le concentre. On chromatographie le résidu sur de l'alumine de qualité III au moyen d'acétate d'éthyle et d'acétate d'éthyle-éthanol (100:2) comme ëluant pour obtenir 1,8 g du produit purifié qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle n-hexane 2:1. On obtient 1,45 g (77%) du composé annoncé au titre, P.F. 84-85°.
Analyse pour C19H25CIN4O2 calculé : C, 60,55; H, 6,69; K, 14,87; Cl, 9,41% trouvé : C, 60,62; H, 6,76; N, 14,81; Cl, 9,34% „ EXEMPLE 46.- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl_7~2~(2-mé-thoxyéthoxyéthyl)oxybenzamide
On répète le mode opératoire de l'exemple 35, sauf qu'on y remplace l'oi -bromophényiacétate d'éthyle par une quantité équimolaire de l-bromo-2-(2-mêthoxy-ëthoxy)ëthane. On chasse le solvant (dmf) sous vide et on ajoute de la saumure et du chlorure de méthylène au résidu, puis on lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium a 10% et de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la con-~ centre. Par recristallisation dans l'éther, on obtient le composé annoncé au titre, P.F. 49-51°.
Analyse pour CigH30ClN3O4 ! calculé : C, 55,72; H, 7,81; N, 10,83% i trouvé : C, 55,50; H, 7,59; N, 10,78% ' * EXEMPLE 47,- 4-Ami no—2— ( 2—aminos thoxy ) — o—c h 1 oro—L —2** ( d i e thylam. t— C no)éthyl .7-benzamide ! On ajoute à une suspension d'une cuillerée à ï thé de nickel de Raney (bien lavé au inéthanol) dans du méthanol (130 ml) du 4-amino-5-chloro-2-cyanomêthyl-N-£ 2-(diéthylamino)éthyl Jfoenzamide (12,05 g, 37,1 millimoles) (préparé dans l'exemple 13) et on hydrogène le mélange pendant 5 heures sous 27 6 kPa. On sépare le catalyseur par filtration sous azote et on concentre le | filtrat sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave la solution à l’hydroxyde de sodium lN (4 x 25 ml). On extrait les ligueurs de lavage en retour au chlorure de méthylène et on combine les extraits organiques qu'on sèche et qu'on concentre -· sous vide pour recueillir 5,56 g du composé annoncé au titre qui est un semi-solide. On recristallise celui-ci dans le mëthanol-éther a froid pour obtenir un échantillon de P.F. 97-99°.
Analyse pour C15H25CIN4O2 J calculé : C, 54,78; H, 7,60; N, 10,78; Cl, 17,04% I trouvé : C, 54,71; H, 7,64; K, 10,91; Cl, 16,81% : EXEMPLE 48,- jj 2-( 2-Acétylaminoëthoxy )-2-amino-5-chloro-N-/~ 2- (di- I éthylamino)éthyl_7benzamide ji On ajoute de l'anhydride acétique (245 mg, 2,4 millimoles) à une solution de 4-amino-2-(2-amino- j " ëthoxy)-5-chloro-N-/“2-(diéthvlamino)ëthyl_7benzamide ! - (780 mg, 2,4 millimoles) (préparé dans l'exemple 47) * ' dans du chlorure de méthylène et on agite le mélance - pendant 30 minutes. On concentre le mélange sous vide i et on soumet le résidu au partage entre du chlorure de ή / ' '·. CD. Md C. CH. 3? - ~ r..---- „ - ft . " méthylène et une solution de bicarbonate de sodium. On concentre la phase organique et on soumet le résidu ä la chromatographie rapide sur silice au moyen du système solvant chlorure de méthylène :methanol: ammoniaque (100:4:0,5). On combine les fractions appropriées et on les concentre sous vide. On cristallise le résidu dans le chlorure de méthylène:éther pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc, 445 mg du composé annoncé au titre, P.F. 143-145°.
Analyse pour C17H27CIN4O3 calculé : C, 55,05; H, 7,37; Cl, 9,56; N, 15,11% trouvé : C, 54,82; H, 7,28; Cl, 9,71; N, 15,54% EXEMPLE 49,- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl J-2-f 3-(mëthylthio)propoxy _7benzamide
On ajoute â une solution du sel de tétrabutyl-ammonium du 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)-éthyl_7-2-hydroxybenzamide (10,54 g, 20 millimoles) (de la préparation 3) dans du DMF (100 ml) du l-bromo-3-chloropropane (3,268 g, 2,2 ml, 20,76 millimoles) et on agite le mélange pendant 2 heures a la température ambiante et encore 30 minutes S 40°. On refroidit le mélange à 0° et on le verse sur de l'hydrure de sodium (1 g d'une dispersion a 60% dans l'huile minérale, 25 millimoles, lavé au n-pentane) sous azote. On agite le mélange à froid, tandis qu'on y fait barboter du mëthyimercaptan gazeux jusqu'à fin du dégagement d’hydrogêne. On chauffe le mélange à 35-40° pendant 2 heures, on le verse dans l'eau (700 ml) et après 1 heure de repos, on isole sous vide le solide rësul-- tant pour obtenir, après séchage a l'air, 7,06 g (94%) du produit brut, P.F. 58-59°. On dissout celui-ci dans du chlorure de méthylène et on filtre la solution sur une colonne courte garnie ce silice et d'alumine. On concentre le filtrat et on cristallise le résidu dans λ ^ ^ ^ n *2 P _ P **· r· v 1 r r. - - * * = l'éther pour obtenir, bous la forme d'un solid e bianc,
4,95 g (66%) du composé annoncé au titre, P.F. 79-80°. Analyse pour C17H28CIN3O2S
calculé : C, 54.,61,- H, 7,55; Cl, 9,48; N, 11,24; S, 8,56% trouvé : C, 54,56; H, 7,52; Cl, 9,38; B, 11,10: S, 8,23% EXEMPLE 50.- 4-Aminô-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)éthyl _7~2-/~ 3-mëthylsulf inyl )propoxy _7benzamide
On ajoute du periodate de sodium (856 mg, 4,0 millimoles) à une solution agitée du produit de l'exemple 49 (1,496 g, 4 millimoles) dans de l'acide chlorhydrique 2N (5,0 ml, 10 millimoles) et de l'eau (20 ml) et on agite le mélange pendant 2,5 heures. On l'alcalinise ensuite avec de 1'hydroxyde de sodium 4N (3 ml) et on l'extrait au chlorure de méthylène (3 x 30 ml). On concentre les extraits sous vide et on - soumet le résidu a la chromatographie rapide sur une colonne de silice désactivée en utilisant le système ΰ solvant .chlorure de méthylène:méthanol: ammoniaque (100:3,5:0,5). On combine les fractions appropriées et on les concentre en une huile jaune qu'on cristallise dans le chlorure de méthylène-éther pour recueillir, sous la forme d'un solide jaune clair, le produit annoncé au tite, P.F. 116-117°.
Analyse pour C17H28CIN3O3S
calculé : C, 52,37; H, 7,24; Cl, 9,09; N, 10,78; S, 8,21% trouvé : C, 52,31; H, 7,25; Cl, 6,70; N, 10,68; S, 7,88% - EXEMPLE 51,- 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diëthylâmino)éthyl J7-2- ( 1B-4,5- - dihydroiinidazol-2-yl )mëthoxybenzairiide
On chauffe au reflux pendant 3 heures un CD.>:cC.CH.:r - 83 - fi c « s s e , * mélange de 4-amino-5-chloro-2-cyanométhoxy-N-/· 2-(di- éthylamino)éthyl_7benzamide (3,25 g, 10 millimoles) (préparé dans l'exemple 13) et de 1,2-diaminoéthane (0,6 g, 10 millimoles) dans du mëthanol (25 ml). On concentre le mélange de réaction en un résidu cristallin qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit annoncé au titre (2,78 g, 76%), P.F. 144-145°.
Analyse pour C17H26CIN5O2 calculé : C, 55,50? H, 7,12; Cl, 9,64; N, 19,04% trouvé : C, 55,64; H, 7,21; Cl, 9,75; N, 18,94% EXEMPLE 52,- 4-Amino-5-chloro-N-/' 2-(diéthylamino)ëthyl ,7-2-(2-thiënoylméthoxy)benzamide
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange d'acide 2-thiophênecarboxylique (2,6 g, 20 millimoles), de chlorure de thionyle (2,4 g, 20 millimoles) et de toluène (15 ml). On concentre le mélange de réaction en une huile (2,8 g). On ajoute une solution de cette huile dans de l'éther diéthylique (10 ml) - à une solution de diazométhane (s'obtenant à partir de 8,1 g ou 80 millimoles de N-méthyl-N-nitrosourée) dans de l'éther (200 ml). Après 2 heures d'agitation â 20°, on ajoute en 20 minutes un excès de chlorure d'hydrogêne gazeux au mélange de réaction. Après encore 0,5 heure d'agitation, on concentre le mélange de réaction pour obtenir le chloroacétyl-2-thiophêne sous la forme d'une huile foncée (3,2 g). On reprend une fraction de cette huile foncée (1,6 g) dans de l'acétoni-trile (25 ml), on y ajoute le sel de tétrabutylammo-nium du 4-amino-5-chloro-N-/~ 2- (diéthylamino)éthyl J-2-hydroxybenzamide (2,6 g, 5 millimoles) (de la prépa- * ration 3) et on agite le mélange pendant 18 heures.
- Apres concentration, on purifie le résidu par chromatographie sur de l'alumine de qualité III en utilisant de / / " D » M j ^ , P # *3 ^ — P 4 — c "’ _ “J “7 r 2 9 a s * l'acétate d'éthyle contenant 2% d'éthanol comme êluant, afin de recueillir le produit annoncé au titre qu'on recristallise dans l'acétonitrile, P.F. 135-139°.
* Analyse pour C19H24CIN3O2S
calculé : C, 55,67; H, 5,90; N, 10,25; S, 7,82% trouvé ï C, 55,86; H, 5,91; N, 10,18; S, 7,54% EXEMPLE 53,- 4-Amino-5-chloro-2-(2-chloroëthoxy)-N-/~ 2-(2-diëthyl-amino)ëthyl _7benzamide
On ajoute du p-toluênesulfonate de 2-chloro-éthyle (3,64 g, 16 millimoles) à une solution agitée du sel de sodium du 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diëthylami-no)éthyl_7-2-hydroxybenzamide préparé à partir du chlorhydrate correspondant (5,0 g, 16 millimoles) (de la préparation 1) et d'hydrure de sodium (1,3 g à 60%, 32,6 millimoles) dans 15 ml de DMF et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante et encore 3 heures à 80-90°. On concentre le mélange sous vide et on soumet le résidu au partage entre de la saumure et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique. avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, de la , saumure et. de l'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 2,02 g du composé annoncé au titre, P.F. 153-154°.
Analyse pour C15H23CI2N3O2 calculé : C, 51,72; H, 6,67; N, 12,06% trouvé : C, 51,76; H, 6,64; N, 11,42% EXEMPLE 54,- 4-Amino-5-chloro-K-/~ 2-(diéthylamino}éthyl2-mé-thyl-2-(l,3-dioxolan)-4-yl_7oxybenzamice
En 35 minutes, on ajoute du 4-amino-5-chloro-2-(diéthylamino)éthyl_7-2-hydroxybensamide (8,57 g, - 3 millimoles) dans 12 ml de DMF ê une suspension bien agitée d'hydrure de sodium lavé au pentane (1,26 g a //~\ r* T\ VA ~ ;*r _ 2: _ ·· » * 60%, 32 millimoles) dans 3 ml de DMF sec. Apres 1,5 heure d'agitation, on ajoute en 8 minutes de la 2-mëthyl-2-(iodoëthyl)-l,3-dioxolone (6,54 g, 27 milli-v moles) (préparée suivant Org. Chem., 48, 5381-5382 (1983)), puis on agite le mélange pendant 24 heures. On verse le mélange ensuite dans 300 ml de saumure, puis on l'extrait quatre fois avec 100 ml de chlorure de méthylène à chaque reprise. Après combinaison, on lave la phase organique deux fois avec 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 9,44 g d'une huile. On purifie une aliquote de 5 g de ce composé par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange solvant formé de chlorure de méthylène (93), de méthanol (7) et d'ammoniaque (0,2). On combine les fractions appropriées et on les concentre sous vide pour obtenir 2,68 g du composé annoncé au titre, < ~ P.F. 84-86°.
Analyse pour C19H30CIN3O4 » calculé : C, 57,05; H, 7,58; N, 10,51% trouvé : C, 56,82; H, 7,55; N, 10,40% EXEMPLE 55,- 4-Amino-5-chloro-2-/~ 2-(diméthylamino)-2-oxoëthoxy _7-N-2-diëthylamino)éthyl_7benzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 40, sauf qu'on y remplace la mëthylamine par la diméthylamine. Après six jours de réaction, on concentre le mélange sous vide et on soumet le résidu au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène.
On sèche la phase organique, on la concentre sous vide et on cristallise le résidu dans le méthanol-chlorure de méthylene-éther pour obtenir, sous la forme d'un *· solide blanc contenant 0,5 mole d'eau de cristalli sation, le composé annoncé au titre, P.F. 130-131°.
CD. Kf 0. CH. 2"~ - : c * e ?
Analyse pour C17H27CIN4O3.1/2H20 calculé : C, 53,74; H, 7,42; Cl, 9,33; N, 14,36% trouvé : C, 54,09; H, 7,17; Cl, 9,02; N, 14,74% EXEMPLE 56,- 4-A~iino-5-chloro-N-/~ 2-(ciéthylamino)ëthyl _7~2~ (4-di-. thylamino-4-oxobutoxy)benzaroide
On ajoute du 4-amino-5-chloro-N-/_2-(diëthyl-amino)éthyl _7-2-hydroxybenzamide (3,43 g, 12 millimoles) (préparé dans l’exemple 53) a une suspension bien agitée d'hydrure de sodium lavé au pentane (0,52 g à 60%, 3 millimoles) dans 3 ml de DMF sec. On y ajoute 10 ml de DMF et on agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on le chauffe à envrion 50° pendant 15 minutes, après quoi on y ajoute du 4-chloro-N,N-diéthylbutyramide (1,92 g, 11 millimoles). On agite le mélange ensuite à 60-70° pendant 6 heures, à la température ambiante pendant deux jours, puis à 60-70° pendant encore 4 heures. Après refroidis- - sement, on verse le mélange dans 400 ml de saumure et on l'extrait au chlorure de méthylène (4 x 100 ml).
; Après combinaison, on lave la phase organique deux fois avec 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir une huile (3,75 g). On purifie celle-ci par chromatographie rapide sur gel de silice, afin de recueillir, sous la forme d'une huile, 1,64 g du composé annoncé au titre. Analyse pour C21H35CIN4O3 calculé : C, 55,06; R, ε,28; N, 13,12% trouvé : C, 57,71; H, 8,15; N, 12,71% EXEMPLE 57,- - 2-(2-Acétoxyéthoxy )-4-amino-5-chloro-N-i/~ 2-(diëthyl- * amino)éthvl _7-benzamide
On agite pendant 48 heures, une solution du sel de tétrabutylammonium du 4-amino-5-chlorc-N-/~ 2- 5 ~ » ' (diéthylamino)ëthyl _7-2-hydroxybenzamide (5,27 g, 10 millimoles) (de la préparation 3) dans de l'acétoni-trile (100 ml) et d'acétate de 2-bromoéthyle (2 g, ^ 12 millimoles). On évapore le solvant et on soumet le résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique avec une solution
Jr glacée d'hydroxyde de sodium 0,4N et avec de l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2), ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées et on en évapore le solvant pour obtenir un résidu de 3,18 g (85%) du composé annnoncé au titre. Par cristallisation dans le toluène, on obtient un échantillon, P.F. 101-102°.
Analyse pour C17H26CIN3O4 calculé : C, 54,91; H, 7,05; N, 11,30% trouvé : C, 54,86; H, 7,01; N, 11,28% EXEMPLE 58,- 4-(Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diéthylamino)ëthyl J7-2-/~4-c (mëthylsulfinyl)butoxy _7benzamide A) 4-Amino-5-chloro-N-2r 2-(diéthylamino)ëthyl J-2-/~ 4-(mëthylthio)butoxy _7benzamide
On agite pendant 24 heures un mélange du sel de tëtrabutylammonium du 4-amino-5~chloro-N-/'2-{di-éthylamino)éthyl J7“2-hydroxybenzamide (15,82 g, 30 millimoles (de la préparation 3) dans du DMF (150 ml) et de 1,4-dibromobutane (6,48 g, 30 millimoles). On refroidit la solution et on la verse dans un ballon de 500 ml contenant de l'hycrure de sodium (1,5 g, ~ 37,5 millimoles d'une émulsion à 60%, lavé au pentane).
<· On refroidit la suspension dans de la glace, on l’agite - et on y fait barboter du méthylmercaptan jusqu'à fin du i. dégagement d'hydrogène. On chauffe la solution limpide à 35—50° pendant 5 heures, on la verse dans 1400 ml /
S
7ΛΑΓ nvs ^p _ n ; CV-" — W* WU| Jl O _ Z. / » - 3 s ο ' d'eau et on extrait le mélangé à l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique a l'eau, on la sèche et on en évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (100), méthane] (2), ammoniaque -, * (0,5). Les composés obtenus sont : 1) le 1,4-bis-[4-ami- no-5-chloro-N-/” 2- (diéthylamino)éthyl J?-2-oxybenza-mideJ butane, P.F. 172-176° et 2) 2,5 g du composé annoncé au titre cristallisé dans le 2-propanol, P.F. 101-103°.
Analyse pour C18H30CIN3O2 calculé î C, 55,72; H, 7,79; N, 10,83; Cl, 9,14; S, 8,27% trouvé ; C, 55,59; H, 7,87; N, 10,81; Cl, 9,26: S, 8,19% B) 4-Amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)ëthyl J-2~f 4-mëthylsulf inyl )butoxy _7benzamide
On répète le mode opératoire général de l'exemple 21, sauf qu'on y remplace le 4-amino-5-chlo-ro-N-/~ 2- (diéthylamino)éthyl J-2-£ 2-(mëthylthio)-éthoxy_7benzamide par le produit du stade A afin d'obtenir, avec un rendement de 78% après chromatographie sur silice et cristallisation dans le chlorure de méthylène-éther, le composé annoncé au titre qui est un solide, P.F. 80-83°.
Analyse pour C18H30CIN3O3S
calculé : C, 53,51; H, 7,49; N, 10,40; Cl, 8,78; S, 7,94% trouvé : C, 53,70; H, 7,72; K, 10,36; Cl, 8,40; S, 7,781 i EXEMPLE 59,- 4-Amino-5-chloro-N-^f 2-(diëthylamino)ëthyl J-2-£ 2-£ (1-pyrrolidinyl )-2-oxoëthoxy _7benzaraide - On chauffe au reflux jusqu'au lendemain une solution de 4-amino-5-chlorc—X-/* 2- < diéthylamino)- /
-* CD.McC.CH.3F - 3: - SY-178CA
* e ar ‘ éthyl _7-2-(2-méthoxy-2-oxoéthoxy)benzamide (ir07 g, 3 millimoles) (préparé dans l’exemple 15) dans du méthanol (10 ml) et de pyrrolidine (0,952 g, 23 milli-w moles). On évapore JLe solvant et on chromatographie le résidu sur de la silice désactivée en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (100), méthanol (2,5), ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées, on en évapore le solvant et on cristallise le résidu dans le 2-propanol, puis on le recristallise dans le mêthanol-ëther afin d’obtenir 0,86 g (72%) du composé annoncé au titre, P.F. 160-162°.
Analyse pour C19H29CIN4O3.I/4H20 calculé : C, 56,84; H, 7,40; N, 13,96% trouvé : C, 56,89; H, 7,24; N, 13,67% EXEMPLE 60,- 4-Amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)éthyl J-2-£ 2-(ëthylsulfinyl)éthoxy J7benzamide A) 4-Amino-5-chloro-N-/~ 2-(diëthylamino)ëthyl_7~2-£ 2-(éthylsulfinyl)éthoxy _7benzamide
On répète le mode opératoire général de î l’exemple >20, sauf qu’on y remplace le sulfure de 2- chloroéthyle et de méthyle par le sulfure de 2-chloroëthyle et d’éthyle, afin d’obtenir, avec un rendement de 61%, sous la forme d’un solide blanc cassé après cristallisation dans 1’acêtonitrile, le composé annoncé au titre , P.F. 92-94°.
Analyse pour C17H28CIN3O2S
calculé : C, 54,60; H, 7,55; N, 11,24; Cl, 9,48; S, 8,58% trouvé : C, 54,14; H, 7,57; N, 10,97; Cl, 9,03; S, 8,58% B) 4-Amino-5-chloro-N-/~2-(diëthylamino)éthyl J-2-£ 2- (ëthvlsulfinyl)ëthoxv _7benzamide * En utilisant le produit du stade A dans le mode opératoire de l’exemple 21, on obtient avec un / //"*" " C Γΐ 23 ~ V ~ r- — Z ~ ~ r- * s » * " rendement de 53%, sous la forme de cristaux jaune clair luisants, le composé annoncé au titre, P.F. 140-142° après recristallisation dans 11acétonitrile.
-¾ Analyse pour C17H28CIN3O3S
calculé : C, 52,36; H, 7,24; N, 10,78; Cl, 9,09; ' S, 8,22% trouvé : C, 52,56; H, 7,38; N, 10,75; Cl, 8,89; S, 8,21% EXEMPLE 61. -
Cis-4-amino-5-chloro-N-fl-/~ 3-(4-fluorophénoxy)pro-pyl _7-3-méthoxy-4-pipëridinyl}-2-/~ 2-(méthylthio)-ëthoxy _7benzamide monohydraté A) Cis-4-amino-5-chloro-N-{l-/'3-(4-fluorophënoxy)-propyl _7-3-méthoxy-4-pipëridinyl —2-hydroxybenzamide On répète le mode opératoire général de la préparation 1, sauf qu’on y remplace le 4-amino-5-chlo-ro-N-/~ 2-(diéthylamino)éthyl_7'-2-méthoxybenzamide par le cis-4-amino-5-chloro-N-{l-/" 3-(4-fluorophënoxy)pro-- pyl _7-3-méthoxy-4-pipéridinylJ-2-méthoxybenzamide (2 g, 4,3 millimoles) (préparé comme décrit dans la demande ; de brevet européen publiée n° 76.530 (1983)). On cristallise le produit dans le 2-propanol pour obtenir, avec un rendement de 54%, le composé annoncé au titre, P.F. 146-148°.
Analyse pour C22H27CIN3O4 calculé : C, 58,34; H, 6,01; N, 9,28; Cl, 7,83% trouvé : C, 58,31; H, 6,19; N, 9,12; Cl, 7,88% C) Cis-4-amino-5-chloro-N-{l-/~ 3-(4-fluorophënoxy)-propyl/—3—mëthoxy-4—pjpëridinyl —2—Γ 2-(méthyl— thio)éthoxy _7benzamide monohydraté
On ajoute le produit du stade A (0,45 g, * 1 millimole) à une suspension agitée d’hydrure de sodium (40 mg, 1 millimole a 60%, lavé à l’éther de ~ pétrole) dans de 11acétonitrile (10 ml), puis on ajoute au cromure de tétrabutylammonium (0,32 g, 1 millimole).
/-.--- CL. IC.CH.3F - l1 - À « * On chauffe le mélange de réaction à 40° pendant 15 mi nutes, puis on y ajoute du sulfure de 2-chloroéthyle et de méthyle (0,44 g, 4 millimoles) et de l'iodure de * potassium (50 mg). On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On évapore le solvant et on soumet le v ' résidu au partage entre de l'acétate d'éthyle (conte nant 10% de chlorure de méthylène) et de l'eau. On sèche la couche organique et on en évapore le solvant pour laisser subsister un résidu. On cristallise le résidu dans le 2-propanol pour obtenir 0,26 g (50%) du composé annoncé au titre, P.F. 58-60°.
Analyse pour C25H33CIN3O4S.H20 calculé : C, 55,18; H, 6,48; N, 7,72% trouvé ; C, 55,46; H, 6,42; N, 7,47% EXEMPLE 62.-
Cis-4-amino-2-(2-amino-2-oxoéthoxy)-5-chloro-N-{1-/"3-(4-fluorophénoxy)propyl_7-3-méthoxy-4-pipéridinyl } -benzamide sesquihydraté » On ajoute du cis-4-amino-5-chloro-N-£l-/~3-(4- fluorophénoxy)propyl_7-3-méthoxy-4-pipéridinylJ-2-hy-, droxybenzamide (1,35 g, 3 millimoles) (préparé dans l'exemple 61, stade A) à une suspension agitée d'hy-drure de sodium (0,12 g, 3 millimoles d'une émulsion a 60%, lavé S l'éther de pétrole) dans de 1 'acétonitrile (20 ml), puis on ajoute du bromure de tétrabutylammonium (0,96 g, 3 millimoles). On chauffe le mélange de réaction à 40° pendant 15 minutes, puis on y ajoute du bromoacétate de méthyle (0,92 g, 6 millimoles). Après deux jours d'agitation, on soumet le mélange de réaction au partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique, on la concentre ^ sous vide et on chromatographie le résidu sur de la " silice désactivée en utilisant le système solvant chlorure de méthylène (100), mëthanol (2), ammoniaque (0,5). On combine les fractions appropriées et on en / ! ‘\ g T f.—- ~ ·. *.r _ c.'/ _ c V—"! *? c ' r * * * évapore le solvant. On dissou't le résidu dans du chlorure de méthylène par addition de méthanol et on sature la solution au moyen d'ammoniac gazeux à froid. % Après 30 minutes, on évapore le solvant et on cristal lise le résidu dans l'éthanol-eau pour recueillir, sous la forme d'un sesquidrate, (19%) 0,3 g du composé annoncé au titre, P.F. 173-175°.
; Analyse pour C24H30CIN4O5.1,5H20 I calculé : C, 53,78; H, 6,20; N, 10,45% I trouvé : C, 53,59; H, 6,21; N, 10,36% IOn peut ‘préparer le composé ci-dessus également en appliquant la variante ci-après.
^ On ajoute du cis-4-amino-5-chloro-N-£l-/~3- (4-fluorophênoxy)propyl _7-3-méthoxy-4-pipéridinyl]-2-hydroxybenzamide (0,68 g, 1,5 millimole) (préparé dans l'exemple 61, stade A) a une suspension agitée d'hy-drure de sodium (60 mg, 1,5 millimole d'émulsion à 60%, lavé â l'éther de pétrole) dans de 1'acétonitrile (10 ml), puis on y ajoute du bromure de tétrabutylam-monium (0,48 g, 1,5 millimole). On chauffe le mélange ; de réaction à 40° pendant 15 minutes pour former une I solution limpide a laquelle on ajoute du chloroacé- tamide (0,56 g, 6 millimoles) et de l'iodure de potassium (0,25 g), après quoi on la chauffe au reflux. On évapore le solvant et on soumet le résidu au partage [ entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On chromato- graphie le résidu de la couche organique sur de la silice désactivée en utilisant le système solvant [ chlorure de méthylène (100), méthanol (2) ammoniaque \ (0,5). On combine les fractions appropriées et on i “ cristallise le résidu (0,2 g) dans l'éthanol-eau pour 1 * obtenir le composé annoncé au titre, (60 mg), P.F. 173- ; J 175°.
2^' CD.MoC.CH.3F - ri - SY-178:P
1· & 2 "exemple 63,- 4-Aïïiino-5-chloro-N-/~ (2-diéthylamino)éthyl 2- mëthoxy)propan-l-yl_7oxybenzamide ί On rëpèt.e le mode opératoire général de l’exemple 31, mais en y remplaçant la 3-bromo-3-méthyl-^ ' 2-butanone par une quantité équimolaire de l-chloro-2- méthoxypropane pour obtenir le composé annoncé au titre. Après nouvelle chromatographie, la pureté est de I 95% (HPLC).
Analyse pour CJ.7H28CIN3O3 calcule : C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91% trouvé : C, 56,95; H, 7,92; N, 11,56; Cl, 9,90% EXEMPLE 64,- 4-Amino-5-chloro-N-/’ (2-diéthylamino)ëthyl _7-2-/~(2-hydroxy-2-méthyl)propan-l-yl_7oxybenzamide
On répète le mode opératoire général de l’exemple 31, sauf qu’on y remplace la 3-bromo-3-mé-thyl-2-butanone par une quantité équimolaire de 1-chlo-ro-2,3-époxy-2-méthylpropane, après quoi on réduit l’intermédiaire résultant à l’aide de borohydrure de I * sodium, suivant le mode opératoire de l’exemple 41, de Ι manière à obtenir le composé annoncé au titre, P.F. 88- ! 89°.
! EXEMPLE 65,-
On répète le mode opératoire général de ' l’exemple 64, sauf qu’on y remplace le l-chloro-2,3- époxy-2-méthylpropane par une quantité équimolaire de 2-chloro-3,4-époxy-3-mëthylbutane pour obtenir ainsi le 4-amino-5-chloro-N-/“(2-diéthylamino)éthyl(2-hy-droxy-2-méthyl)but-3-yl_7oxybenzamide.
I k EXEMPLE 66.- I * On répète le mode opératoire général de ! *" l’exemple 63, sauf qu’on y remplace le l-chloro-2-mé- ! * thoxypropane par une quantité équimolaire de 2-chloro- 1 3-méthoxybutane et de 2-chloro-3-méthoxy-3-méthylbu- il î, f n ^ y *. " w ^ / r* CA.
X
Λ 1 tane, respectivement, de manière a obtenir un mélange de thréo- et érythro-4-amino-5-chloro-N-/~(2-diéthyl-amino)éthyl _7~2~£ (2-méthoxy)but-3-yl _7oxybenzamide et de 4-amino-5-chloro-N-/~(2-diéthylamino)ëthylJ-2-£ (2-méthoxy-2-méthyl)but-3-yl _7oxybenzamide, respectivement.
—. CD.K5r.c:-:.3F - 95 - sy-ite:·.-.

Claims (32)

1.- Composé de formule : > e CONKR1 yi\yA-R2 i T I4 où R3 représente un atome d'hydrogêne ou bien, lorsque r4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogêne, R3 peut représenter un radical alcoxy(inférieur); R^ représente un atome d'hydrogêne ou radical amino ou alcoxy(inférieur); : R3 représente un atome d'hydrogêne ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(in-; férieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle- - (inférieur), sulfamyle ou R^-CO-, ou bien R4 et R5, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; R6 représente un radical alcoyle(inférieur), alcényle-(inférieur) ou alcynyle(inférieur); R3 représente k\° \ *(CH ) -N OU -v N-R7 ‘ N8 \_/ n représente 1, 2, 3 ou 4; ' ^ et R8, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcény!e{inférieur), alcy- f S**·. CD.MdC. CH. 3^ _ q; _ SY—172 01-. 4 i J nyle(inférieur}, o» . r17/>-f sP S- Rio représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); représente un atome d'hydrogëne ou radical halo-gëno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(infé-rieur)? A représente un atome d'oxygène ou -ε-*·(0)ρ· R2 représente f12 r12 -CHOCH CB OR11 , -CHCH.OR11 , -Ç-Cf' ,
2 A13 N.14 R12 ^-r14 f12 -C—C— R? , -Ç-CH (CH2)b, -CH(CH ) Ey 113 \oe15 A1SV"û_y Ç R12 ,_v 0-N -C-CK . -I- E . "E-T^1 \ E1! · f* W ί* CD.McC.CK.SF - S7 - FF-;-- H- * « R12 I *ι 4 h -c — CK-CK-K' ; l13 OR21 k20 X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou =NORl6; Z représente -(CH2)p-, O, N ou -S-»-(0)p; B représente 0 (0> ,RS O /R9 -HHÎR*. -E—P9, V , -£-< N9 ^R9 (CK^) · pyridyle ou oxazolidinyle; H m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0f 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3 ; r9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle-(inférieur); RH, r!2, r13, r15 et r16, identiques ou différents, * représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(infé-- rieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cyclo- » alcoyle de 5 a 7 atomes de carbone inclusivement, ou CD.HdC.CH.3F - ri - SY-178CA s R étant entendu que lorsque RÜ, r!5 ou r!6 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement a un atome d'oxygène ou d’azote? Rl4 représente un atome d'hydrogène ou radical halo-gëno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle (inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy(inférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcény-le(infêrieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, *> - R Ri® et R·^, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur); r2Û et R^i représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent s» y \ / ou CK_-C /N. 2 / \ H3C ch3 E3C C H3 ou bien Rl2 et Rl3f pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 a 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au j » A moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Rl2 et r14, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont Unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant ' éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Rl4 et R^5, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 à 7 chaînons; ou un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiguement acceptable de ce composé.
2,- Composé suivant la revendication 1 de formule : CONHR1 /k/°-R2 O 1 Cl NE2 ou r! représente E10 : / , ! - (CH_ ) -K ou ; 2 v Λ_/ i » ! i I ** i . n représente 1, 2, 3 ou 4; R 7 et r8, identiques ou différents, représentent des ) 'S radicaux alcoyle(inferieur), alcényle{inférieur) ou ai- ; cynyle(inférieur); s Γ ~.·μ. p _ — " "7 > rIO représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxy-(inférieur); R2 représente jfc* _12 12 12 R R R I - 11 I il 1 -CHOCH-CHpOR·1 X , -CHCH.OR, -C-C , Â13Vr14 R12 ^^-R14 R12 r12 -C—c--R9 , -C-C£ (CH.) , -£h{CH,) b, l13 \or“ ^\0_y 2 °- R12 /-. R12 ο—N -Ç-CH , N-/ '! , -CH-Cji-R1,8 R13 W R12 ! 14 -C-CH-CK-R ; I13 I 21 1 20 FTJ OR OR X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou =NOr16; i Z représente _(εΗ2)Ό-, O, N ou -?->{0)p; - B représente 0 (0)_ /R' 9 Il 9 + - „S P v- -SSCE , -S-λ , -R , -C-R \ Q N S R CD.KdC.CH. — l'il — ΒΥ--1~ £Γ- X fi , “C (CKj)r ' pyridyle ou oxazolidinyle; * ^ H m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, lr 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; R9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle-(inférieur); RH, r!2, Rl3f r15 et R^-^, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(infé rieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(infërieur) ou cycloal-: coyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, étant entendu que lorsque RÜ, r!5 ou R*6 représente un “ radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; r14 représente un atome d'hydrogêne ou radical halo-géno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur ), alcynyle (inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, alcoxy(inférieur ), hydroxyle, alcényloxy(inférieur), hydrazino, alcoxy(inférieur)car-bonylalcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phênyle, phényle ou Rll N- ; r12^" RiS et r19, identiques ou différents, représentent des r-'- « * Λ ^ nr~ Z'XT - ✓-.«r r η -j ς· * -r _ w & . : Γ; » ù i ~ _ J 3 2. "** » %-· L: i 6 atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur ) ; r2û et r21 représentent chacun un atome d'hydrogêne ouf pris ensemble, représentent \ / \ / ou CE--C / \ 2 / \ h3c ch3 h3c ^ck3 ou bien Rl2 et r!4, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 â 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote* ou bien Rl4 et Rl5, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 5 à 7 chaînons; ou un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
3. Composé suivant la revendication 1 de formule : /R? CONHCH-CH-N JL 2 V* Cl^S^ 1 NH2 où r7 et R^, identiques ou différents, représentent des radicaux méthyle ou éthyle; R2 représente Γ*î"i V ** ^ f* 15 ~ Τ' - - c*; **· ·; - wA-/ · . - 'w. * i -C *“ _ . _ W- J. — - - -t1·- —v 4 R12 xX -ŒjOCHjCHjOR11 , -CH CK OR11 , -CHC^ , N14 JS. R12 ,R14 ο “ÇHCN , -CH-C“—-R9 , -c« Cu SR9 I 9 \ ,e ' t.^t^SR , R ^OR15 O—N -CH2-4>^18 ou -CH2CH-CK2 ; ‘19 ' ' °X° h3c ch3 9k X représente un atome d'oxygène ou =NOR16; R9 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle-(inférieur); R^# R^r R15 et Rl6, identiques ou différents, repré~ sentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur) ou cycloalcoyle de 5 a 7 atomes de carbone inclusivement, étant entendu que lorsque RÜ, Rl5 ou r16 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement â un atome d'oxygène ou d'azote; R1^ représente un atome d'hydrogêne ou radical halo-„ géno, alcoyle(inférieur), alcoxy(inférieur ), hydroxyle, hydrazino, alcoxy(inférieur)carbonylalcényle(infé rieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle, phénylal-coyle(inférieur) ou ΓΤ) Mrîr ΓΊ1 *2ττ· _ - — - - - ***-! · -A Ü *w- · Wiï é Zi t “ » J t * Rll ^ N- ; Rl2"" r!8 et identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux méthyle? ou bien Rl2 et R^-4, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote? ou bien R14 et R15, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 à 6 chaînons, ou un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
4. Composé suivant la revendication 1 qui est 2 le 4-amino-5-chloro-N-Z“2-(diéthylamino)éthyl_7-2-(2,- 2-diméthoxyéthoxy)benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
5. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)éthyl(2-méthoxyétnoxy)méthyloxy_7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
6. Composé suivant la revendication 1 qui est 4-amino-5-chloro-N-/~ 2- (diéthylamino )éthvl _7-2-( 2-pro-panon-l-yl )oxybenzamide ou un sel, hydrate, ester ou ; sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti quement acceptable de ce composé.
7. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-2- (butan-2-on-3-yl )oxy-5-chlorc-'^- Γ 2-(ci- / CL.M3C·CH. 2? - ICr - ëthylamino)éthyl _7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti-quement acceptable de ce composé.
8. Compose suivant la revendication 1 qui est le 4-araino-5-chioro-2-(cyclohexanon-2-yl )oxy-N-^A 2-(di-éthylamino)éthyl _7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti-quement acceptable de ce compose.
9. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino )éthyl_7~2-/?2-hydroxyimino)propan-l-yl_7oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
10. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-N-/" 2- (diéthylamino )êthyl_7-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharraa- " ceutiquement acceptable de ce composé. tr 11.- Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N-/“2-(diéthylami-no)ëthyl _7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 12, - Composé suivant la revendication 1 qui est l'acétate de 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)-5-chlo-ro-N-_£" 2-(diéthylamino)éthyl _7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 13, - Compose suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-N-/_2-(diétnylamino)éthyl J7-2-A 2-(mëthylsulf inyl )éthoxy J7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable ce ce composé. 14, - Composé suivant la revendication 1 qui est CD.MdC.CH.3F ~ - ï- le 4-amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino)êthyl _7~2-(pen-tan-2-on-3-yl)oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti-^ quement acceptable -de ce composé. 15. -.Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-araino-2-( 2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N-.j/” 2-(dié-thylamino)éthyl J7benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti- quement acceptable de ce composé.
16. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino )éthyl_7“2_ (pen-tan-2-on-l-yl)oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti- quement acceptable de ce composé.
17. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-dié-thylaminoéthyl )benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceuti- quement acceptable de ce composé.
18. Composé suivant la revendication 1 qui est le 4-amino-5-chloro-N-/'2-(diéthylamino)éthyl_7-2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharma-ceutiquement acceptable de ce composé.
19. Composé suivant la revendication 1 qui est le thrëo-4-amino-5-chloro-N-/‘ 2-(diéthylamino)éthyl _7~ 2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharma-ceutiquement acceptable de ce composé.
20. Composé suivant la revendication 1 qui est 1 ' érythro-4-amino-5-chloro-N-/’ 2- (diéthy lamino ) éthyl J- * 2-( 2-hydroxybut-3-yl )oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharma-ceutiquement acceptable de ce compose.
21. Composé suivant la revendication 1 qui est - * !'.c -. _ π. — i. V - ; . —_ ί S OA s le 4-amino-5-chloro-N-/' 2-(diéthylamino)ëthyl_7-2-(éthyl-3-méthoxvcroton-4-yl)oxybenzamide, ou un sel, hydrate, ester ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement* acceptable de ce composé.
22. Composition pharmaceutique pour soulager la nausée et le vomissement, caractérisée en ce qu'elle comprend, en quantité antiémétique efficace, au moins un composé de formule I, ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. 23, - Composition pharmaceutique pour traiter des troubles associés à une perturbation de la motilité gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique, au moins un composé de formule I, ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. 24, - Procédé pour soulager la nausée et le » vomissement chez un mammifère en manifestant le besoin, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère, en quantité antiémétique efficace, au moins un composé de formule I, ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25, - Procédé pour traiter des troubles associés à une perturbation de la motilité gastrique chez" un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère, en quantité efficace pour faciliter la motilité gastrique, au moins un composé de formule I, ou un sel, hydrate ou solvaté de celui-ci, dans un exci- » pient pharmaceutiquement acceptable. 26, - Procédé de préparation d'un composé de s formule I : cr.rf - ιοε - ?γ-:"eca CONER1 * yk^A-R2 ί J R4 où représente un atome d’hydrogène ou bien, lorsque et R5 représentent chacun un atome d’hydrogène, R 3 peut représenter un radical alcoxy(inférieur); r4 représente un atome d’hydrogêne ou radical amino ou alcoxy(inférieur); R5 représente un atome d'hydrogêne ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(inférieur),. alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur ), sulfamyle ou R^-CO-, ou bien R^ et R^, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; i. R6 représente un radical alcoyle ( inférieur ), alcényle- (inférieur) ou alcynyle(inférieur); Rl représente ·*; ou "\ K-R7 N8 n représente 1, 2, 3 ou 4; R^ et r8, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle (inférieur), -ÎT C3.MdC.CH.3F - IO? - SY-178CA Λ - R*7 R10 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxy-(inférieur); R17 représente un atome d'hydrogêne ou radical halogéno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); A représente un atome d'oxygène ou -S->(0)p? r2 représente *12 Ç12 I 11 l il I -CHOCH,CH,OR , -CHCH.OR , -CKT ) R13 N*14 ?12 ^ f12 -Ç — C--R* , -Ç-CÂ (CH ) (CH.) B. v. 13 15 I I3^v. J * m) 2 a > R·1*3 ^OR'R ^0--y «12 r\ J~\_ 1B js" -\j - -ŒfS>Rl8 s12 I -î 4 or -C — CH CH E ? i13 OR21 i?.2C * / X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou =NORl6; i Z représente -(CH2)p-, O, N ou -S-*-(0)p? B représente Q (0) R9 0 ,R9 H 9 tF c / il s “NKCR, -S R , -N , -C-N \ 9 \ 9 R R* “Ck ΦΗ2^ ' pyridyle ou oxazolidinyle? vs H m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; R9 représente un atome d'hydrogëne ou radical alcoyle-(inférieur) ; R^r R^r R·^/ R^·^ et identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloal-coyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, ou „ étant entendu que lorsque R^, r15 ou r!6 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur}, l’atome de carbone insaturé peut ne pas être uni ^ ΓΊΖ Ί p *i ”* 1 --- — w*. . — j. x JL — j- -.*·*-.· . ·. * directement à un atome d'oxygène ou d'azote; représente un atome d'hydrogène ou radical halo-géno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur ), alcy-nyle(inférieur), cycloaicovle de 5 ä 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxvie, alcoxy(inférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcény-le(inférieur), hydrazino, acêtylhydrazino, thiényle, phënyle, *> · R·1' Ri® et Ri^f identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoyle(inférieur); R^O et R^l représentent chacun un atome d'hydrogêne ou, pris ensemble, représentent V yc\ ou ce2 /c\ H,C tH. E.C CH, ou bien et R^·^, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hëtéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Rl2 ge R-^, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant f éventuellement au moins un hëtéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Ri4 et r-5, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un * cycle oxygéné saturé de 3 à 7 chaînons; ou d’un sel, hydrate, solvaté ou sel à* ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce -i» composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II : CONER1 /V O R3 R4 ou Ri, R3, r4 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule r2-L, ou R3 est tel que défini ci-dessus et L représente un radical partant classique, en présence d'une base comme accepteur d'acide, pour former le composé de formule I et, si la chose est souhaitée, on convertit le composé de formule I en un de ses sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
27.- Procédé de préparation d'un composé de formule I : COKHK1 a-»2 _ R5 '"'Xi^R3 I4 oû r3 représente un atome d'hydrogène ou bien, lorsque R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogêne, R3 9 9 ** peut représenter un radical alcoxy{inférieur); r4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy(inférieur); représente 'un atome d’hydrogêne ou radical chloro, bromo, fluoro, tnf luorométhyle, alcoylthio(in-» férieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle- (inférieur), sulfamyle ou R6-C0-, ou bien r4 et R5, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; r6 représente un radical alcoyle(inférieur), alcényle-(inférieur) ou alcynyle(inférieur); r! représente R10 / )-\ -(CH2>n-\8 ou -/ N-R7 : n représente 1, 2, 3 ou 4; R^ et R8, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle (inférieur), R10 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); r17 représente un atome d'hydrogêne ou radical halo-gëno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); i A représente un atome d'oxygène ou -S-»-ÇO)p; R2 représente CD. I * CF. 3r , - _ & R12 R12 R12^X I 11 1 II r r^ -CHOCH-CE.OR“ , -CHCK.OR , , 2 2 2 ]ΐ13Νϊ14' R12 fl2/0^\ Rl2 ?:7cc~r9,, < Xk” jcVn> -kioy b( R13 ^OR15 R13 --S 4 î12 ΓΛ Γ\ » -C-CN , -N Z , -CH-i<s>-R-° OU R13 ^-/ ^19 R12 -C-CH-CE-R14; i13 iR21 k20 X représente un atome d'oxvgene ou de soufre ou =NOR^6; i Z représente -(CH2)p-f O, K ou -S—*-(0}ρ; B représente 0 (0) .R9 0 V?-5 I! o p ο / Il / -KHCîT, -S-ïT, -N , -C-K \ t> \ c s Λ λ . CD.MdC.Ch.2? - 115 - Λ ) pyridyle ou oxazolidinyle; ' H 1* m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; r9 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle-(inférieur); RÜ, Rl2, r!3, r15 et Rl6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(infé rieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloal-coyle de 5 ä 7 atomes de carbone inclusivement, ou étant entendu que lorsque R-*--*-, R-*· 5 ou R-*-® représente un radical alcênyle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; r14 représente un atome d'hydrogène ou radical halo-gëno, alcoyle(inférieur), slcénvie(inférieur), alcynyle (inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de » carbone inclusivement, hydroxyie, alcoxy(inférieur), ; alcényloxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcény- le(inférieur), hydrazino, acêtylhydrazino, thiényle, phényle, / v- V ^ ί~"ΐζ '· rr _ "J £. r?v ^ C r ^ · * *Jl w · w... ~ 1 *”-5. / C Λ. ιίβ^κ'ΐ’“·: V .«* r18 et R19, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur); r20 et r21 représentent chacun un atome d’hydrogêne ou, pris ensemble, représentent N. ✓ v / / \ . O» «2—C B3C CHj ou bien R^2 et r!3, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, - de soufre et d'azote; ou bien R^2 et R-*-^, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien R^ et R-5, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 à 7 chaînons; ou d'un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, k- caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III : ΛΓ·, »f/Γ" Ä . — -« w · w-Λ · Zi Γ J — ^ _ 4· COKHR1 iV ” ! I ^ ; ou Ri est tel que défini ci-dessus, avec un composé de foirmule R--L, ou est tel que défini ci-dessus et L représente un radical partant classique, en présence d'une base comme accepteur d'acide, pour former un composé de formule IV : CONHR1 IV (PJ JH - puis on introduit les radicaux R3, R4 et/ou R^ dans le composé IV par des moyens classiques ou bien on convertit des radicaux précurseurs en radicaux R3, R4 et/ou R3 pour obtenir le composé de formule I.
28.- Procédé suivant la revendication 26, de préparation d'un composé de formule V : /C2K5 CONHCH-CH„N ! 2 * \c c /vS^OCH-C-CH. CH, 15 ^ V NK. = jL caractérisé en ce qu'on fait réagir le métoclooramide de •f? « formule VI : •ï /C2E5 CONHCH.CK..N A>f0Ch3 C255 cA^J Kn2 avec un thioalcoolate ou thiophénate dans un solvant organique inerte, ou avec 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium dans un solvant organique ou bien avec l'acide bromhydrique aqueux à 48% pour obtenir un composé de formule VII : /C2E5 COKHCK-CH^N Ä JL rZ nc,h. 2 5 VII i. Ci-W NH2 puis on fait réagir le composé de formule VII avec le bromure de tétrahutylammonium dans 1'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir un composé de formule VIII : /V-;s ! < 1 \ c2ïïs p VÏI1 JL /J ^nîc4hc)4 = 4 " KH2 Γ) PL 1ip ~ m ."V — 1_ et on fait réagir finalement le composé VIII avec 0 il ^ ck3cchci CH-2 dans un solvant organique inerte pour obtenir le composé de formule V.
29.- Procédé de préparation d'un composé de formule IX, X, XI ou XII : C v /2 « C ONE CH £ C K 2 N c2:-:5 ix. A A R ke2 /C2H5 COKECHjCHjK^" ‘ ÇKCK3 C2h5 *' | OB d'y K /C2E5 CONHCE-CE-N 2 2 \
0. P V Il 2“5 YT Λ iCHCCH, XI' ci NE- 2 .C-E = / ^ * CONECE-CH-N ^ ^ \ CE- CE, JL i 3 z v Xn^C>CCK-CH=CH- : ,Vr KH, 3 / Λ--'' \ rn γκ ~ît _ i -,γ _ - · - - · · . ki'^l .i JU» I w, JL ^ l · î ou R représente un radical NOH ou NOCH3, v R-5- représente un radical CH3 ou CH2-CH=CH2f caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XIII : /C2H5 CONHCr* CK,K^ Ar°» 'Λ JÇT NH2 avec la chloracétone dans un solvant inerte et en présence d'une base pour obtenir un composé de formule XIV : Λ C v / il COKHCH.CH.S \ \ Ee ^^Y°CK2CCH3 xiv I / 0 NH2 puis on fait réagir le composé XIV avec H2NOH ou H2NOCH3 ou bien NaBH4 pour obtenir les composés de formules IX et X, ou bien on fait réagir le composé XIV avec BrCH2CH=CH2 ou CH3I en présence d'hydrure de sodium pour - obtenir un composé XI ou bien on fait réagir en outre le composé XI ou F.1 représente CH3 avec 3rCH2CH=CH2 en s, présence d'hydrure de sodium pour obtenir le composé XII.
30.- Procédé de préparation d'un composé de CE . K5C . Ci . j: r — T*?! _ ',ά » formule I : CONHR1 v I _ 1 R5 I4 ou r3 représente un atome d'hydrogêne ou bien, lorsque r4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogêne, R8 peut représenter un radical alcoxy(inférieur); R4 représente un atome d'hydrogêne ou radical amino ou alcoxy(inférieur); R5 représente un atome d'hydrogêne ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur ), sulfamyle ou R^-CO-, ou bien R^ et R-*, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; r6 représente un radical alcoyle(inférieur), alcényle- (inférieur) ou alcynyle(inférieur); Ri représente MCE2,n^N^B n représente 1, 2, 3 ou 4; R7 et R8, identiques ou différents, représentent des « radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcy- nyle(inférieur), r17/N-' R17 Λ R·*-® représente un atome d1 hydrogène ou radical alcoxy-^ (inférieur); représente un atome d’hydrogêne ou radical halogéno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxyiinférieur); * I A représente un atome d'oxygène ou -S-»(0)p; R2 représente r12 R12 f*Vx î 11 1 il JL -CHOCH-Ch’ OR , -CECH-OR^ , 2 2 2 r13^r14 R12 ^R14 î12/°~\ -Ç—C^—RS , -Ç-Cf St^>»l"tH‘CT2,qB< i13 ^OR15 -C-CN , Z - -CBj-O^R18 OU R13 W ' J® R12 I 14 -C CK ÇK-F ; i13 CR21 L·20 * X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou =N0F.16; Z représente -(CH2)p-, 0, N ou -S-W0)p; B représente / 9 Ο (Ο) .R9 Ο /R9 II 9 ^ Ρ 9 / H / -KHCR9, -S-ΐΤ, -Ν , -C-K V ^-R5 /Λ \ ^F^2^r* pyridyle ou oxazolidinyle; E m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle-(inférieur); RH, r!2, r13# r15 et r16, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle-(inférieur), alcényle(inférieur ), alcynyle{inférieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloalcoyle de 5 a 7 atomes de carbone inclusivement, ou étant entendu que lorsque RÜ, r!5 ou r!6 représente un - radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni direc-: tement à un atome d'oxygène ou d'azote; R-4 représente un atome d'hydrogêne ou radical halogène, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(infé- CI-.MôC.CH.lr - 124 - 9 r rieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement/ hydroxyle, alcoxy(inférieur), alcényloxy(infé-rieur)/ alcoxy ( inférieur )carbonylalcényle ( inf érieur ) / hydrazino/ acétylhydrazino, thiénylef phényle, k\n_ ou R12/ Rl8 et Rl9/ identiques ou différents, représentent des atomes d’hydrogène ou radicaux alcoyle{inférieur)? R20 et r21 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent \ / B,/ \h, ou “J“,Cv ; 3 3 S3c CB3 J- „ ou bien et r13^ pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 a 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien R^-2 et pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; u ou bien R^ et Rl5f pris avec les atomes de carbone et t d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 a 7 chaînons; t ou d'un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quater naire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, CD.MdC.CH. 3F . - _ il caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule XV : * COOK t xv »s'V'*3 R4 ou R2, r3, r4 et r5 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule H2NRI, où Ri est tel que défini ci-dessus, en présence de triphénylphosphine et de disulfure de di-(2-pyridyle) pour obtenir un composé de formule I, ou b) on chauffe un composé XV avec H2NRI en présence de P2O5 pour obtenir un composé de formule I, ou c) on fait réagir un composé XV avec H2NRI en pré- a» sence d'hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro-l,3,5,2,4,6-tria-zatriphosphorine pour obtenir un composé I, et si la chose est souhaitée, on convertit le composé I résultant suivant l'un quelconque des procédés ci-dessus en un de ses sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
31.- Procédé de préparation d'un composé de formule I : COKKR1 /^γΑ-ρ·2 R5 'k^R3 V !i i CD.MdC.CH.3F - 123 - ΞΥ-1750Α s Λ OÙ R3 représente un atome d’hydrogêne ou bien, lorsque r4 et RS représentent chacun un atome d’hydrogène, peut représenter un radical aicoxy(inférieur) ; -a r4 représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou aicoxy(inférieur); R5 représente un atome d'hydrogène ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou R^-co-, ou bien R4 et R^, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; R6 représente un radical alcoyle(inférieur), alcényle-(inférieur) ou alcynyle(inférieur ) ; Ri représente Λ n représente 1, 2, 3 ou 4; et R^, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle (inférieur), R rIO représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); : r!7 représente un atome d'hydrogène ou radical halogéno, ^ hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou aicoxy(inférieur); A représente un atome d'oxygène ou -S—*(0)p; R2 représente / L " CD.Mdc.cH.i?, - c:- - sc-i R^2 K12 R12 I il I 11 I -CHOCH CH ORiJ- , -CH CH, O R1 , -C-C^ , I,13\r14 R12 ^/R14 j» tf^ R12 “Ç c--R9 , ‘-Ç-C^ (CH, ) -CK (CE ) B '13 ll3\o J 2 E; ς ?12 /-^ „ Ti-ie -C-CN , -N 2 » "Q2V Ä ^13 '-1 j^L9 ou - R12 -C-CE-ÇH-Rl4; II 3 1 21 i 20 R* OR OR X représente un atome d’oxygène ou de soufre ou =NOr16; t Z représente -(CH2)p-, O, N ou -S->(0)p; B représente #>. Q O (O) R' ο /R' ' Il 9 * p „9 ï ,.χ —KHCR , -s-R , -î' ' -C-R , V ^p.9 / a - β -C (CH ) > pyridyle ou oxazolidinyle; , H ni représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle-(inférieur) ; RÜ, Rl3f r15 et r!6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcënyle(inférieur), alcynyle(inférieur) , alcoxy(inférieur)carbonylalcoyle(inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, ou jCH·- ît étant entendu que lorsque R^, r!5 ou r!6 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement â un atome d'oxygène ou d'azote; Rl4 représente un atome d'hydrogène ou radical halo-~ géno, alcoyle(inférieur), alcényle{inférieur), alcy- > nyle(inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de * carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxyiinférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxy{inférieur)carbonylaicény-le(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, CD.MdC.CH.3F, - 123 - SY-272DA r1\ [/ ·\\ N- ou U 'V(CK ) -» Ri*/ ' yX==J Λ Λ h» Riß et r!9, identiques ou différents, représentent des atomes d’hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur)? R20 et r21' représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent \ / / \ CH -C p r ou ^ / \ fi3C 3 E3C CH3 ou bien R^2 et R^3, pris avec l’atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 â 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétëroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien R^2 et R^-4, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 â 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétëroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d’azote; ou bien R34 et Ri5, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 a 7 chaînons; ou d'un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce - ^ composé, -, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XVI : ‘ ' ’ Λ “ V A ** ” *2 —- m r. * » ·» *> r*. λ « — — * w-- .3 Li/i. COfK=S .. · ,‘Yi K4 où r2, r3, r4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule H2NR3, ou Ri est tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule I et, si la chose est souhaitée, on convertit le composé de formule I résultant en un de ses sels, hydrates ou solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
32.- Procédé de préparation d'un composé de formule I : * CONHR1 R5 -^îA-3 nh2 ou r3 représente un atome d'hydrogène, r5 représente un atome d'hydrogêne ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou R6-C0-; ^ R6 représente un radical alcoyle ( inférieur ), alcé- nyle(inférieur) ou alcynyle(inférieur); R3 représente y / / f CB.MdC.CR.3F - 131 - /p7 . -<CV»-Kv 5 n représente 2; R7 et r8, identiques ou differents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcy-nyle(inférieur), 17x€^icVn" °u 17Æ>(cb^- , H R R^O représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); R^"7 représente un atome d'hydrogêne ou radical halogéno, i hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); ^ A représente un atome d*oxygène ou -S—>(0)p; représente R12 R12 R12 ,χ
11 I 11 I -CBOCH CH OR11 , -CKCH.OR11 , -C-C^ s12 14 22 I t r9 / -C-CH (CF ) R12 R13 \npîs I13V. } 2Jn7 I R 0R R -CH(CE.J B, 2 q / CD.KdC.CH.3F, - - SY-17fcl-. ?12 /-Λ Γ\\ ,. -Ç-CS , -K Ζ , ou lu v_/ 2 X R12 I 14 -C-CH-ÇH-R ; i13ÔR21.is20 X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou =N0Rl6; Z représente -(CH2)p-, 0, N ou -S-1(0)p? B représente 9 9 i 0 (0) ,R O /R Il o 1 P 9 / Il ' -NHCR , -S-R , -N , -C-N r : v x® -C Γ ' pyridyle ou oxazolidinyle ; n m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; ï r représente 2 ou 3; " R 9 représente un atome d'hydrogëne ou radical alcoyle- (inférieur); R.H, Rl2f Rl3r pic et r16, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogëne ou radicaux alcoy- A CD.MaC . CH. 3- - — 133 — ·"·_1 7?γ··ζ. le(inférieur ), alcényle(inférieur ), alcynyle(inférieur ), alcoxy(inférieur)carbonylalcoyle(inférieur), cycloalcoyle de 5 a 7 atomes de carbone inclusivement, ou S. étant entendu que lorsque RÜ, r15 ou r16 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement à un atome d'oxygène ou d'azote; R^ représente un atome d'hydrogêne ou radical halo-gëno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle (inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de _ carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy(inférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcény-le(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phënyle, >- ou V (CE„ ) - ; R·^·® et identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoyle(inférieur); r20 et r21 représentent chacun un atome d'hydrogêne ou, ; pris ensemble, représentent \ / \ / C CF-C / \ ou 2 / N K3C 'tHj B3C CH, fl - —; -. - » „n. 3F . — — ~ S Y—u7 ö ol·. ou bien Rl2 et r13, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hëtéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Rl2 et Rl4f pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien Rl^ et Rl5f pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 5 à 7 chaînons; ou d'un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XVII : V C0C1 NHCOCH3 avec 1'éthylëneamine pour obtenir un composé de formule XVIII : » * / CD.MqC.CB.3F - 335 - -1“31r s - COtrXH^CH^Cl *«. . | "" ï. ' \\ I XVIII, γΛ^Κ3 NHC0CH3 on fait réagir ensuite le composé XVIII avec HNX2, où X2 représente R? et R^, pour obtenir un composé de formule XIX : COKHCE^CH^KX, X»» ‘ i NHC0CH3 et finalement on hydrolyse le composé XIX pour-obtenir le composé I, et si la chose est souhaitée, on convertit le composé I résultant en un de ses sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
33.- Procédé de préparation d'un composé de formule I : COKHR1 JL 2 / CD.McC.CH.3F - 136 - ΞΪ-1780Α r où r3 représente un atome d'hydrogène ou bien, lorsque et R^ représentent chacun un atome d'hydrogêne, R-peut représenter un radical alcoxv{inférieur); représente un atome d'hydrogène ou radical amino ou alcoxy{inférieur); R5 représente un atome d'hydrogène ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou R^-co-, ou bien R^ et R^, pris ensemble, peuvent représenter -HN-N=N-; R6 représente un radical alcoyle(inférieur), alcényle-(inférieur) ou alcynyle(inférieur ) ; Rl représente r7 ‘(CE2,n"1‘v^B n représente 1, 2, 3 ou 4; R^ et R®, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcy-nyle(inférieur), Λ E“ R^-0 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); R-*-7 représente un atome d'hydrogène ou radical halogéno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); * „ i A représente un atome d'oxygène ou -S-»-(0)p; r2 représente CD.MdC.CH.3F - 137 - SY-17&CA r 12 rjl2 y R γ R -CHOCH,CE,ORU , -CBCH OR11 , -i_C^ , & ' K12 ?" -c—c—K9 , -Ç-ra (.ch2)d , -CBICH ) B, IT -3 \ 15 ll2^vn y R*3 ^“OR R ^ 12 I /—\ ’ -Ç-CN , -S Z , -CE,—4x 3^R1E ou R13 W 2 Y, R RiS R12 I 14 -C — CH CH-R ; ii·; l *ji I ?r, y~ OR“* OR““ X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou =NORl6; Z représente -(CH2)p-, O, N ou -S-»(0)p; B représente : ° (o) /r5 9 /r9 Il ο Λ·» P q / H / -NHCR9, -S-R# “N / -C-N t N9 ^K9 / ^ ' CD.McC.CH.3F, - 23S - SY-1780A J* ·* "C (CH„) · pvridyle ou oxazolidinyle; * \ / 2'r " E m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; g représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou 3; R9 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle-(inférieur); Rl3f r15 et r16, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(infé rieur ), alcoxy(inférieur)carbonylalcoyle(inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, ou Jù-**'- étant entendu que lorsque R11, R^·5 ou R^6 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle{inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement a un atome d'oxygène ou d'azote; R^4 représente un atome d'hydrogêne ou radical halo-» géno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcy nyle (inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de » carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy(inférieur), alcényloxy (inférieur ), alcoxy(inférieur)carbonylalcé-nyle(inférieur), hydrazino, acëtylhydrazino, thiényle, ^ phënyle, j CD.MdC.CH.3F_ - 135 _ A S\ /7~\ K- ou (/ V)-(CE ) e12/ · R V» et identiques ou différents, représentent des atomes d’hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur); R20 et r21 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, représentent /C\ ou CH2 \ K3C 'fcH, CHj ou bien R^2 et pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au » moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien r12 et Rl4f pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturë de 5 ä 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien r!4 et r15, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 à 7 chaînons; ou d'un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium guater-; naire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XX : !.. / .'/'N /7 \ CL.vdC.CH.3r - 14Γ - SY-1780A Μ Η· ** C=N ι S^sp^T3 ** X * R4 avec un alcanol inférieur en présence d'acide chlorhydrique pour obtenir un composé de formule XXI : HN=C-0alcoyle(inférieur) Λτ’ xxi R* puis on fait réagir le composé XXI avec H2NRI, ou R* b est tel que défini ci-dessus, pour obtenir un composé de formule XXII : HK=CNHR1 N XXII k5¥ *3 R** puis on hydrolyse le composé XXII à l'aide d'un acide i pour obtenir le composé I, et si la chose est souhai tée, on convertit le comoosé I résultant en un de ses i » sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire l non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
34.- Procédé de oréoarat ion d'un comoosé de j» A. Λ. formule I : fi / CD.MdC.CH.3F . - - s.-H-r jk » ** COKKK* * v / VN. / Λ-Λ . - IJ a Y»5 Nh~2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, Ri représente A - (CH_ ) “K 2Γ· N* n représente 2; fc R*^ et R^, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcy-L nyle(inférieur), j£3-°(cKA- ou <fy^H2)n- r17/W R10 représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoxy-(inférieur); R17 représente un atome d’hydrogêne ou radical halogêno, hydroxyle, alcoyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); A représente un atome d'oxygêne ou -S—*(0)n; F - R2 représente «r L , -"A. - ’· il. s? - 141 - sy-nhv.z * E* R12 ' ?12 FS* -CHOCH^OR1' , -CHCH.OK1^ -Ç;CX i4 , Λ R12 ^^-R14 O R12 -Ç —C—-RS , -Ç-CS (CK2)a(-èHlCE2)g3 , R13 ^-OR15 R13 ----- ?12 ^ _T\\_ 18 s? -VJ -“ίΛΓ* R19 » R12 • 14 -C — CE CE R ; 113 1 21 1,,20 R CR OR X représente un atome d'oxyqêne ou de soufre ou =NOR^6; i Z représente -(CH2)p-, O, K ou —S —* (O }p ; B représente O (0)^ R5 0 /RS il q ^ ? o / ï / —KHCr/ / / “N t / L \ 5 \~S R « CD.MdC.CE. P?. - ' - cv_·:-7 pn* -C iCH„) · pyridyle ou oxazolidmyle; E m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; q représente 0, 1, 2, 3 ou 4; r représente 2 ou.3 ; représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle-(inférieur); R13, R12r R13# R35 et Rl6f identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloal-coyle de 5 S 7 atomes de carbone inclusivement, ou étant entendu que lorsque RÜ, R^3 ou R-*-3 représente un radical alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni directement a un atome d'oxygène ou d'azote; Rl4 représente un atome d'hydrogène ou radical halo-génû, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur ), alcynyle ( inférieur ), cycloalcoyle de 5 â 7 atomes de j carbone inclusivement, hvdroxyle, alcoxy(inférieur), I » alcényloxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcény- j t le(inférieur ), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, j phényle, t ! ‘ | / 2D.MdC.CH.3F. - 144 - SY-178QA ot ι> “ R17 b- ** et r19, identiques ou différents, représentent des atomes d’hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur); R2û et R21 représentent chacun un atome d'hydrogêne ou, pris ensemble, représentent V / \ / C CE -C / \ ou 2 / \ h3c ce3 h3c ce3 ou bien R^2 et r13? pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 â 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygêne, de soufre et d'azote; ou bien R^2 et R^4, pris avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturê de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien R^-4 et R^, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle oxygéné saturé de 3 â 7 chaînons; ou d'un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quater-* naire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, % caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de t formule XXIII : / / CD.MdC.CH.3F . - 145 - SV-l""!-- ac s. CQO alcoyle ( inf éi i eur ) .. . Λγ™2 JL 3 XXIII C1T K NHCOCH3 avec 1'éthanolamine pour obtenir un composé de formule XXIV : COHHCH.CHJJH I * 2 jo R3 XXIV - NHCOCH, puis on fait réagir le composé XXIV avec le chlorure de thionyle pour former le dérivé chloré correspondant, puis on fait réagir ce dérivé chloré avec HNX2, ou X2 représente R7 et R8, pour obtenir le composé de formule XXV : CONHCK2CK2-N-X2 Λγ·«2 | xxv ci'XpV NHCOCE, m, «3 et on hydrolyse finalement le comcosé XXV au moyen d'un / CD.Ma~.CH.3F . - 14t - 3Y-1780A Μ alcali pour obtenir le composé I, et si la chose est souhaitée, on convertit le composé I résultant en un de ses sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quater-naire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
35,- Procédé de préparation d'un composé de formule I : COKHE1 ! R5 nh2 oû représente un atome d'hydrogêne? r5 représente un atome d'hydrogêne ou radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alcoylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou R8-CO-; R6 représente un radical alcoyle(inférieur), alcé-nyle(inférieur) ou alcynyle(inférieur); Rl représente Z7' - (CH. ) -N "n Νε ’ n représente 2; * R7 et R8, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcy-nyle ( inférieur ), L 1/Λ \ C D. M ô C C H. ~ ^ ” — — - _ i — r r- ·. * <TW> - /''' , / ί Ti OU >' / V"-;,',.'1’ U «* r->οιeuer:r. ·-:.-; L: re .·' '.iyarcgêne ou r ·*..:* b; a 2 eu·. , ' {inférieur ] -, P.17 représente un atome ci ’nvu^ogéne ou ·_ j v : e-1 n :".c; · h/ôtoxyle, alcoyle( inférieur.« c\ a! -ony ; :· ·:· rieur} i A représente un atome d’oxycé *- c..j H2 représente -.1' .52 „12 t. R . I ‘· T i 1 ^ ··. - v "·- ---------η— r r J jU Λ κ1ί. . - r12 .-....., Oî ? /' c v ,/· \ r -c—c-R"* , -C”C:t ( ,ic ·. tu.1 ! v* \ 15 i i:" ·-.„ / ' R ΟΚΑ ^ R O - “ C"-K - . „ f 2 \/ 4. c „ % ; ·' --- 19 X*« •S» £· w V .. _ _2. -- V- " '--Λ.. ZA . 122 1...21 i _ 2 C L r er. er. Jk X représente un atome <3'oxygène ou de soufre ou =N0r16; i Z représente -{CH2)p~, 0, N ou -S-»(0)p? y B représente lr c o 0 (C) 0 /R Il c φ P o / H X -NKCR', -S-λ', -N , -C-N , \ 9 N.^9 R* R -C (CK-) ' pyridyle ou oxazolidinyle; \ j 2 r f-7 E m représente 2 ou 3; p représente 0, 1 ou 2; g représente 0, 1, 2, 3 ou 4; * r représente 2 ou 3; représente un atome d'hydrogêne ou radical alcoyle-(inférieur) ; Ri-*-, r!2, r!3, r15 et r16, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogêne ou radicaux alcoy-le(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alcoyle(inférieur), cycloal-coyle de 5 â 7 atomes de carbone inclusivement, ou ^)-(ce,)b-
9 V/ / *J
4- R1' «a étant entendu que lorsque R^, r!5 0u R-6 représente un radical alcényle(inférieur ) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone insaturé peut ne pas être uni CD.MdC.CH.- 14Q - ^ν_'7=Π; V directement à un atome d’oxygène ou d'azote; représente un atome d'hydrogène ou radical halo-K géno, alcoyle(inférieur), alcényle(inférieur ), alcy- nyle(inférieur), cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de t carbone inclusivement, hydroxyle, alcoxy(inférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxy(inférieur)carbonylalcény-le(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phënyle, [> ·· R et identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alcoyle(inférieur); r20 et r21 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, 7 pris ensemble, représentent " \ / /V - CK~/C\ B3C CK3 B3C CK3 ou bien R^ et r13, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant éventuellement au moins un hétëroatome choisi entre les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien r!2 et Rl4f pris avec les atomes de carbone * auxquels ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant « éventuellement au moins un hétéroatome choisi entre les i atomes d'oxygène, de soufre et d'azote; ou bien R^4 et R^5, pris avec les atomes de carbone et d'oxygène auxquels ils sont unis, peuvent former un CI-.MdC.CH.3P - ’ ~ - SY-178GA ✓ cycle oxygéné saturé de 3 a 7 chaînons; ou d’un sel, hydrate, solvaté ou sel d'ammonium quaternaire non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, t , caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XXVI : CO" fialogène ^>^3 XXVI H | NM COCH. avec H2NCH2CH2CI pour obtenir le composé de formule XXVII : CONHCH- CH,. Cl v- I Ιέ ? 5 3 XXVII NHCOCH^ puis on fait réagir le composé XXVII avec HNX^, ou représente R 7 et r8, pour obtenir le composé de formule XXViii : m V* ta. t \ CD.MdC.CH. 3F - 151 - SY-1780A A sX Λ' COKHCK2CH2N-X2 . - 1 XXVIII • R5 NHCOCH3 et on hydrolyse finalement le composé XXVIII au moyen d'un alcali pour obtenir le composé I, et si la chose est souhaitée, on convertit le composé I résultant en un de ses sels, hydrates, solvatés ou sels d'ammonium quaternaire non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
36.- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on prépare les composés 1 à 30 et leurs sels, hydrates, solvatés et sels d'ammonium ^ quaternaire non toxiques pharmaceutiquement accep- tables : 1. le 4-amino-5-chloro-N-/· 2-(diéthylamino)éthyl J7-2-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, 2. le 4-amino-5-chloro-N-//_ 2-(diéthylamino)éthyl J- 2-(2-hydroxyéthoxy)benzamide, 3. le 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)ëthylJ-2-(2,2-diméthoxyëthoxy)benzamide, 4. le 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)éthyl J7-2-/" (2-méthoxyëthoxy)méthyloxy_7benzaraide, 5. le 4-amino-5-chloro-N-J/_2-(diéthylamino)éthyl_7~ * 2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamide, 6. le 4-amino-2-benzoylméthyloxy-5-chloro-N-/* 2-(dié- “* thyl-amino )éthyl _7benzamide, " 7) le 4-amino-2-(butan-2-on-3-vl)oxy-5-chloro-N-/”2- (di-éthylamino)éthyl _7benzamide, 8. le 4-amino-5-chloro-2-{cyclohexanon-2-yl)oxy-N-/" / CD.MdC . CH - 3K - - cv.i-’cn' 6 1t h· ** ί 2-(di-éthylamino)éthyl_7benzamide, 9. le 4-amino-5-chloro-N-/· 2-(diéthylamino)éthyl_7~2-(5-hexên-2-on-3-yl)oxybenzamide, W 10. le 4-amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)éthyl_7-2- . , £ ( 2-hydroxyiinino )propan-l-yl _7oxybenzamide, 11. le 4-ainino-5-chloro-N-/-2-(diéthylamino )ëthyl_7-2-jT ( 2-méthoxyimino )propan-l-y 1 J7oxybenzamide, 12. le 4-amino-5-chloro-N-^"2-(diéthylamino)éthylJ7“2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamide, 13. le 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N-7-2-(diéthylamino )éthyl _7benzamide , 14. l'acétate de 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)-(5-chloro-N- C 2-(d iêthylamino)éthyl JTbenzamide, 15. le 4-amino-2-(2-butyn-l-yl)oxy-5-chloro-N-(7'2-dië-(diéthylamino)éthyl_7benzamider 16. le 4-amino-5-chloro-N-/~2-(diéthylamino)éthyl J7-2- 2-méthylsulfinyl)éthoxy_7benzamide, ^ 17) le 4-amino-5-chloro-N-7~2-(diéthylamino)éthyl_7~2- (pentan-2-on-3-yl)oxybenzamide, 18. le 4-amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chloro-N^”2-(diéthylamino)êthylJ7benzamide, 19. le 4-amino-5-chloro-N-/"2-(diéthylamino)§thyl J7-2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamide, 20. le 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diéthylaminoéthyl)benzamide, 21. le 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)éthylJ7-2-(2-hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide, 22. le thrëo-4-amino-5-chloro-N-/" 2-(diéthylamino)-éthylJ7-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, “ 23) l,érythro-4-amino-5-chloro-N-^"2-(diéthylamino)- ^ éthylJ-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide, - 24) le 4-amino-5-chloro-N-/“2-(diéthylaiTiino)éthyl_7-2- /~2-(méthylamino)-2-oxoéthoxy_7benzamide/ 25. le 4-amino-5-chloro-N-7~2-(diéthylamino)éthvl_7~ 2-(éthyl-3-méthoxycroton-4-yl)oxybenzamide, /' CD.MdC.CH.3F - 153 - r/-!- ; ji ' « ί 26. le 4-amino-5-chloro“N-/“2-(diéthylainino)éthyl_7-2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxybenzamide, 27. le 4-araino-5-chloro-N-/“2-(diéthylamino)éthyl-7-2-(oxazolidin)-2-one-5-ylméthviJoxvbenzamide, fr * — 28. le 4-amino~5-chloro-N-/’2-{diéthylaTriino)éthyl (2-pyridinomëthyl)oxybenzaraide, 29. le 4-amino-5-chloro-N-/_2-(diéthylaiRino)éthyl_7“2-tétrahydrofurfuryloxybenzamide, et 30. le 4-amino-5-chloro-N-^“2-(diéthylamino)ëthyl J7-2_ i (2-roéthoxyéthoxyéthyl )oxybenzamide. ΙΛ k U h 0 •4 CD.MdC.CH.3F. - 134 - SY-i~ll~
LU85978A 1984-06-28 1985-06-27 Benzamides substitues pharmacologiquement actifs LU85978A1 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US62574284 1984-06-28
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides
US72951385 1985-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU85978A1 true LU85978A1 (fr) 1986-01-24

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU85978A LU85978A1 (fr) 1984-06-28 1985-06-27 Benzamides substitues pharmacologiquement actifs

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (fr)
KR (1) KR920000270B1 (fr)
AR (1) AR244677A1 (fr)
AT (1) AT394363B (fr)
AU (1) AU592759B2 (fr)
BE (1) BE902760A (fr)
CH (1) CH663954A5 (fr)
CY (1) CY1597A (fr)
DE (1) DE3523076C2 (fr)
DK (1) DK170332B1 (fr)
ES (5) ES8609218A1 (fr)
FI (1) FI83768C (fr)
FR (1) FR2566773B1 (fr)
GB (1) GB2160871B (fr)
GR (1) GR851576B (fr)
HK (1) HK50991A (fr)
HU (1) HU195475B (fr)
IE (1) IE58705B1 (fr)
IL (1) IL75621A (fr)
IT (1) IT1200657B (fr)
LU (1) LU85978A1 (fr)
MY (1) MY102080A (fr)
NL (1) NL8501856A (fr)
NO (1) NO169485C (fr)
NZ (1) NZ212499A (fr)
PT (1) PT80731B (fr)
SE (1) SE502926C2 (fr)
SG (1) SG41691G (fr)
YU (1) YU45726B (fr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (fr) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamides, agents d'inversion de la resistance multiple aux anti-cancereux
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
CA2761762C (fr) 2009-05-20 2018-09-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antagonistes du recepteur 5-ht3 de la serotonine utilisables dans le traitement de troubles vestibulaires entrainant des lesions
EP2253316B1 (fr) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonistes du récepteur 5-HT3 de la sérotonine pour une utilisation dans le traitement ou la prévention d'une pathologie de l'oreille interne avec déficits vestibulaires
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
NL281394A (fr) * 1961-07-25
FR1407055A (fr) * 1963-03-05 1965-07-30 Ile De France Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués
GB1019781A (fr) * 1963-03-05
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
ES336000A1 (es) * 1966-01-22 1968-04-01 Ile De France Nuevo procedimiento de preparacion de 2-alcoxi-5-halogeno- benzamidas n-aminoalquil sustituidas.
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (fr) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (fr) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (fr) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (fr) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide; derives

Also Published As

Publication number Publication date
SE8503207L (sv) 1985-12-29
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
ES551393A0 (es) 1987-05-16
IL75621A (en) 1990-03-19
BE902760A (fr) 1985-12-30
HUT38897A (en) 1986-07-28
NZ212499A (en) 1989-11-28
AT394363B (de) 1992-03-25
HU195475B (en) 1988-05-30
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
NO852561L (no) 1985-12-30
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
IE58705B1 (en) 1993-11-03
KR860000246A (ko) 1986-01-27
IT1200657B (it) 1989-01-27
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
FI83768C (fi) 1991-08-26
YU107085A (en) 1988-02-29
NO169485B (no) 1992-03-23
SG41691G (en) 1991-07-26
ES544527A0 (es) 1986-09-01
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
AU4424285A (en) 1986-01-02
FI852512L (fi) 1985-12-29
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
GR851576B (fr) 1985-11-25
HK50991A (en) 1991-07-12
AR244677A1 (es) 1993-11-30
US4808624A (en) 1989-02-28
DK291385A (da) 1985-12-29
SE502926C2 (sv) 1996-02-19
DK291385D0 (da) 1985-06-27
NL8501856A (nl) 1986-01-16
YU45726B (sh) 1992-07-20
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
ES557076A0 (es) 1987-12-16
PT80731B (en) 1987-04-23
IL75621A0 (en) 1985-10-31
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
CY1597A (en) 1992-04-03
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
ATA193185A (de) 1991-09-15
PT80731A (en) 1985-10-01
MY102080A (en) 1992-03-31
GB2160871A (en) 1986-01-02
NO169485C (no) 1992-07-01
IE851623L (en) 1985-12-28
GB2160871B (en) 1988-07-27
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
ES557365A0 (es) 1988-01-01
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
FI83768B (fi) 1991-05-15
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
ES557364A0 (es) 1988-01-01
DK170332B1 (da) 1995-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU85978A1 (fr) Benzamides substitues pharmacologiquement actifs
JP2617546B2 (ja) ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
CH634318A5 (fr) Quinazolines.
EP0373998B1 (fr) Ethers d&#39;oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
BE1003571A5 (fr) Benzamides substitues pharmacologiquement actifs.
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
EP0124476A1 (fr) Carboxamides, procédé pour leur préparation et préparations pharmaceutiques les contenant
JPS6116394B2 (fr)
EP0841330B1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0825997B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物
LU81554A1 (de) Alkylthiophenoxyalkylamines
US6458817B1 (en) Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
BE897580A (fr) Nouveaux derives de la benzamide leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2563519A1 (fr) Derives d&#39;iminothiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100373957B1 (ko) 신규한아민유도체,그의제조방법및항부정맥제로서의용도
FR2728571A1 (fr) Nouveaux ethers d&#39;oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
JPH0433787B2 (fr)
FR2542741A1 (fr) 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l&#39;histamine
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
PL162009B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy

Legal Events

Date Code Title Description
DT Application date
TA Annual fee