JPH02218661A - 改良されたセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３位がチオ、スルフィニル、またはスルホニ
ル部分で置換されている新規なプロパンアミン類、それ
らの医薬組成物、および選択的セロトニンわよびノルエ
ピネフリン取り込み阻害剤としてのその使用に関する。

モノアミンの取り込みと種々の疾患および症状、たとえ
ば摂食障害、アルコール依存症、およびうつ病との関係
は、絶えず研究されている。米国特許筒４．０１８，８
９５号、第４，１９４，００９号、および第４．３１４
，０８１号には、特定のモノアミン類取り込みについて
の強力な選択的阻害剤として３−アリールオキシ−３−
フェニルプロパンアミン類が開示されている。たとえば
、フルオキセチン（ｄｌ−Ｎ−メチル−γ−［４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンプロパンアミ
ン）の塩酸塩は、うつ病、不安、肥満症、および他の障
害の処置に有用である選択的なセロトニン（５−ヒドロ
キントリプタミン）取り込み阻害剤である。同様に、ト
モキセチン塩酸塩（（−）−Ｎメチル−γ〜（２−メチ
ルフェノキシ）ベンセンプロパンアミン塩酸塩）は、現
在、抗うつ活性について臨床調査されているノルエピネ
フリン取り込みの選択的阻害剤である。

本発明は、新規なプロパンアミン類であって、そのプロ
パンアミン鎖の３位がチす、スルフィニル、またはスル
ホニル基で置換されているプロパンアミン類を提供する
ものである。本化合物は、強力な選択的セロトニンおよ
びノルエピネフリン取り込み阻害物質である。

より詳細には、本発明は、式； ％式％ ［式中、Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換
ナフチル、チエニル、ハロチエニル、（ＣＩＣ４アルキ
ル）置換チエニル、フラニル、ハロフラニル、（Ｃ，−
Ｃ，アルキル）置換フラニル、ピロリル、ハロピロリル
、または（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換ピロリルであり、 Ｒ」はフェニル、置換フェニル、Ｃ６−０７シクロアル
キル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ，−０４アルキル
）置換チエニル、フラニル、ピリジル、またはチアゾリ
ルであり、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはメチルで
あり、 ｎは０．１または２である］ で示される化合物、およびその製薬的に許容され得る酸
付加塩に関するものである。

上記の式中、「置換フェニル」なる用語は、／％口、Ｃ
，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ３アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、またはＣ，−Ｃ，アルケニルの中から個別に
選ばれる１つまたは２つの置換分によって置換されてい
るフェニル環を意味する。その置換分はフェニル環のい
ずれの部位に位置していてもよい。

Ｒがナフチルの場合、ｌ−ナフチルまたは２ナフチルの
いずれであってもよい。Ｒが置換ナフチルの場合、ハロ
、Ｃ，−Ｃ，アルキル、またはトリフルオロメチルの中
から選ばれる置換分によってナフチル環系のあらゆる利
用可能な位置が一置換されている１−ナフチルまたは２
−ナフチルのいずれもが包含される。

ＲまたはＲ１がチエニルの場合、２−チエニル、または
３−チエニルのいずれであってもよい。ＲまたはＲ１が
フラニルの場合、２−フラニルまたは３−フラニルのい
ずれであってもよい。Ｒがピロリルの場合、２−ピロリ
ルまたは３−ピロリルのいずれであってもよい。

（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換−チエニル、−フラニルま
たは一ピロリルは、Ｃ，−Ｃ，アルキル置換置に一置換
されているチエニル、フラニルまたはピロリル環を意味
する。代表的な（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換−チエニル
、−フラニルまたは−ピロリル基には、４−メチル−２
−チエニル、３−エチル−２−チエニル、２−メチル−
３−チエニル、４〜プロピル−３−チエニル、５−ｎ−
ブチル−２−チエニル、４−メチル−３−チエニル、３
−メチル−２−チエニル、４−エチル−２−フラニル、
２−イソプロピル−３−フラニル、５−メチル−２−７
５ニル、３−プロピル−２−フラニル、４−ｔ−ブチル
−３−フラニル、２−プロピル−３−ピロリル、５−イ
ンブチル−２−ピロリル、４−メチル−２−ピロリル、
２−メチル−３−ピロリルなどがある。

ハロチエニル、ハロフラニルマタハハロビロリルは、ハ
ロ置換置で一置換されているチエニル、フラニルまたは
ピロリルである。代表的なハロチエニル、ハロフラニル
またはへロピロリル基には、３−クロロ−２−チエニル
、４−ブロモ−３−チエニル、２−ヨード−３−チエニ
ル、５−ヨード−３−チエニル、４−フルオロ−２−＋
エニル、２−ブロモ−３−チエニル、４−クロロ−２−
チエニル、３−ブロモ−２−フラニル、５−クロロ−２
−フラニル、４−ヨード−３−フラニル、２−フルオロ
−３−フラニル、５−ブロモ−３−フラニル、４−クロ
ロ−３−ピロリル、２−ヨード−３−ピロリル、５−フ
ルオロ−２−ピロリル、４−ブロモ−２−ピロリルなど
がある。

Ｒ１がピリジルの場合、２−ピリジル、３−ピリジルま
たは４−ピリジルのいずれであってもよい。Ｒ１がチア
ゾリルの場合、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは
５−チアゾリルのいずれであってもよい。

上記の式、およびそれに関連する定義中には、ｒｃ、−
Ｃ４アルキル」、ｒＣＩ　Ｃｓアルコキシ」、ｒｃ、−
ｃ４アルケニル」および「ハロ」なる用語を使用してい
る。ｒｃ、−ｃ、アルキル」なる用語は、■から４個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル鎖を意
味する。代表的なＣ１−０４アルキル基には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−−ブチル、および（−ブチルなどが
ある。「ＣＣ，アルコキシ」なる用語は、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、またはインプロポキシを意味する
。ｒｃ、−ｃ、アルケニル」なる用語は、エチレン、プ
ロピレン、イソプロピレン、ｌ−ブテン、および２−ブ
テンを意味する。最後に、［ハロ」なる用語は、クロロ
、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

本発明の化合物のすべてが哺乳動物においてセロトニン
およびノルエピネフリンの取り込みを阻害すると考えら
れるが、これらの化合物のうちでこのような用途に好ま
しい化合物がある。好ましい化合物は、Ｒがフェニノペ
置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、チエニル、ま
たは（Ｃ。

Ｃ４アルキル）置換チエニルであり、Ｒ１がフェニルで
あり、ｎ　ＳＲ！およびＲ′３が既述の定義と同意義で
ある化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｒ，Ｒ’
、Ｒ３およびＲ３が既述の定義であり、ｎが０である化
合物である。

本発明の比較的好ましい化合物は、Ｒがフェニルである
か、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換
されているフェニル、チエニル、またはメチル置換チエ
ニルであり、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ３およびｎが既述の
定義と同意義である化合物である。特に好ましい化合物
は、Ｒ，Ｒ’およびｎが既述の定義と同意義であり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がメチルである化合物である。

最も好ましい本発明化合物は、Ｎ−メチル〜３−［（２
−メチルフェニル）チオ］ベンゼンプロパンアミン、Ｎ
−メチル−３−［（２−メトキシフェニル）チオコベン
ゼンブロバンアミン、Ｎ−メチル−３−［［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］チオコベンゼンプロパンア
ミン、およびＮ−メチル−３−（２−チエニルチオ）ベ
ンゼンプロパンアミンである。

本発明の化合物は、下記式において符号を付け＊ た炭素原子「Ｃ」で示される不斉炭素原子を有している
： ＼ Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ３このように、
本発明の化合物は、個々の立体異性体と１５て、および
ラセミ混合物として存在することができる。したがって
、本発明化合物は、ラセミ体ばかりでなく、光学活性な
ｄ−および１−異性体それぞれをも包含するものである
。特に明記しない限り、本明細書において命名している
化合物はすべて、ラセミ混合物として存在しているもの
を意味する。

さらに、本発明は、上記の式で示される化合物の医薬的
に許容され得る酸付加塩をも包含している。本発明の化
合物はアミン類であるので、塩基性であり、したがって
あらゆる無機酸および有機酸と反応して製薬的に許容さ
れ得る酸付加塩となることができる。本発明の遊離アミ
ンは室温では通常油状であるので、その遊離アミンは、
通常、室温では取り扱いが容易な固体である対応する製
薬的に許容され得る酸付加塩に変換することが好ましい
。

このような塩を作成するのに普通使用される酸は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸など
の無機酸、ならびにパラ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン
酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸
などの有機酸、ならびにそれらの類縁無機酸および有機
酸などである。したかって、このような製薬的に許容さ
れ得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫
酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸−７に素酸塩、
リン酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ
ピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−
ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキン安息香酸塩
、メトキン安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩
、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩
、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル
酸塩などがある。好ましい製薬的に許容され得る酸付加
塩としては、シュウ酸、マレイン酸、およびパラ−トル
エンスルホン酸などの有機酸とで形成される塩が挙げら
れ、特に好ましくは、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸
とで形成される塩が挙げられる。

本発明の第２の目的は、本発明化合物の製造方法を提供
することにある。本発明にがかる３−チオプロパンアミ
ン類（ｎが０の化合物）は、以下の反応式（Ｉ）の工程
にしたがって製造することができる： 反応式（［） ［式中、Ｒ−Ｒ３は既述の定義と同意義であり、Ｘはハ
ロであり、 Ｍはアルカリ金１ｒ４Ｉ　Ａ族である］。

この反応式（Ｉ）では、適当な置換３−ハロプロパンア
ミンを、適当な置換メルカプタンのアルキル金属塩と反
応させ、本発明にかかる対応する３−チオプロパンアミ
ンを得る。好ましくは反応試剤はそれぞれに対しておよ
そ等モルｍで使用する。

しかし、所望ならば、いずれの反応試剤も過剰量で使用
することもできる。

上記の反応は不活性溶媒中で行うのが好ましい。

使用することのできる不活性溶媒には、メタノール、エ
タノール、イソプロパツールなどのアルコール、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族溶媒、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、またはペンタン、
ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類がある。この反応
は、温度約Ｏ′Ｃから約１５０°Ｃで行った場合、約３
０分から約４８時間で実質的に終了する。

生成物であるチオプロパンアミンは標準的な単離操作に
よって単離することができる。通常、チオプロパンアミ
ンを含有する反応溶液を蒸留による不活性溶媒の除去に
よって濃縮する。得られた残渣を水と混和しない溶媒、
たとえばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム
などの溶媒に溶解し、得られた溶液を水で洗浄し、乾燥
する。

その有機溶媒を蒸留した後は、得られた単離生成物を、
所望であれば、普通使用される溶媒から再結晶、または
シリカゲルもしくはアルミナなどの固体支持体によるク
ロマトグラフィーなどの常法によってさらに精製しても
よい。

本発明の３−スルフィニルおよび３−スルホニルプロパ
ンアミン類（それぞれｎが１または２である化合物）は
、上記反応式（［）で説明した方法と類似の方法によっ
て、適当な置換３−ハロプロパンアミンを適当な置換ス
ルフィン酸またはその一酸素化誘導体のアルカリ金属塩
と反応させて製造することができる。得られた生成物は
既述のように単離することができる。

また、本発明の３−スルフィニルプロパンアミンは、い
くつかの当業界既知の方法のいずれによっても、対応す
る３−チオ化合物を酸化することによって製造すること
ができる。使用する酸化剤は重要でない。通常、酸化剤
としては、過ギ酸、過酢酸、ｌ−クロロ過安息香酸など
の過酸（ペルオキシ酸）誘導体、ｔ−ブチル次亜塩素酸
、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド、１−クロロベンゾトリアゾールなどの正ハロゲン供
給源、過マンガン酸カリウムなどの活性ｒ　Ｍ　ｎ０ｔ
Ｊ供給源、または過酸化水素などがある。

般に、酸化剤はチオプロパンアミンに対しておよそ等モ
ル量を使用する。しかし、要すれば、若干過剰、たとえ
ば約２０％まで過剰の酸化剤を使用してもよい。強い酸
化剤、たと丸ば過酸誘導体または過酸化水素を使用する
場合、アミンの窒素原子における酸化を最小限に抑える
ため、チオプロパンアミンに対して約等モル量の強酸化
剤を使用すべきである。

この酸化反応は好ましくは不活性溶媒、たとえば塩化メ
チレン、クロロホルム、アセトン、メタノール、酢酸エ
チルなどの溶媒中で行う。不活性溶媒を選択するに当た
っては、安全性の観点から使用する酸化剤が選択する溶
媒と適合するように注意を払う必要がある。温度約−２
０°Ｃから約７５°Ｃの範囲内で行った場合、この反応
は約３０分から約４８時間で実質的に終了する。３−ス
ルホニル誘導体になる程の過剰酸化を防止するためには
、温度はしばしば約−２０’Ｃから約室温（２４℃）で
あることが望ましい。生成物３−スルフィニルプロパン
アミン類は既述のように単離精製することができる。

また、本発明の３−スルホニルプロパンアミン類は、対
応する３−チオまたは３−スルフィニル化合物を既述の
酸化反応と類似の方法により酸化することによって製造
することができる。出発物質としてチオプロパンアミン
を使用し、スルホニル化合物を製造する場合、３−スル
フィニル化合物が中間体となる。ここでも、使用する酸
化剤は重要でない。使用することのできる酸化剤として
は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸
カリウム、重クロム酸ナトリウム、ｔ−ブチル次亜塩素
酸などが挙げられる。スルホニル化合物を対応するチオ
同族体の酸化によって製造する場合、チオプロパンアミ
ンに対して酸化剤は少なくとも２当量使用しなければな
らない。スルホニル化合物の製造に強酸化剤を使用する
場合は、アミン窒素原子の酸化を最小限にするため、過
剰量（すなわち、スルフィニルまたはチオ出発物質をそ
れぞれスルホニルに変換するために必要な酸化剤２また
は２当ｍよりも多いｆｆ１）の使用は避けるべきである
。

さらに、Ｒ１およびＲ３が共にメチルである本発明の化
合物は、本発明の１級アミン化合物（Ｒ３およびＲ３が
共に水素）を、シア／ホウ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉ
ｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）および相互
溶解性溶媒の存在下に過剰量のホルムアルデヒドと反応
させることによって、製造することができる。

さらに　Ｒ＋およびＲ１の一方がメチルであり、その他
方が水素である本発明化合物は、本発明の１級アミン化
合物を、トリエチルアミンおよび適当な溶媒の存在下に
クロロギ酸エチルと反応させ、対応するカルバメート中
間体を製し、次いで水素化アルミニウムリチウムなどの
適当な還元剤の存在下に還元して本発明のＮ−メチル化
合物を製造することによって得ることができる。

Ｒ１およびＲ’の一方がメチルであり、その他方が水素
である本発明の化合物はさらに、対応するＮ、Ｎ−ジメ
チル置換化合物を脱メチル化することによって製造する
ことができる。好ましくは、クロロギ酸フェニル、クロ
ロギ酸トリクロロエチルまたは臭化シアンなどの試薬を
ジメチル化合物と反応させて中間体を得、次いでそれを
塩基中で加水分解することで、Ｒ１およびＲ章の一方が
メチルであり、他方が水素である本発明の化合物を得る
。

既述のように、本発明のラセミ体の光学活性異性体も本
発明の一部を構成する。このような光学活性異性体は、
既述の操作法またはそのラセミ混合物を光学分割するこ
とによって、それらのそれぞれ光学活性な前駆体から製
造することができる。

この分割は、クロマトグラフィーまたは結晶化の繰り返
しによって、分割剤の存在下に行えばよい。

特に有用な分割剤は、ジベンゾイル−ｄ−および−１−
酒石酸などである。

本発明の製薬的に許容され得る酸付加塩は通常、本発明
の３−チオ、スルフィニルまたはスルホニルプロパンア
ミンを等モル量または過剰量の製薬的に許容され得る酸
と反応することにより、形成される。一般に、これらの
反応試剤は、アセトン、ジエチルエーテルまたはベンゼ
ンなどの相互溶解性の溶媒中で混合する。普通、塩は約
１時間から約１０日以内で溶液から析出し、それは濾過
によって単離することができる。

本発明の化合物の合成に当たって出発物質として使用さ
れる適当な置換メルカプタン、またはより高度に酸化さ
れたその同族体のアルカリ金属塩は、市販されているか
、文献公知であるか、または当業界既知の方法によって
製造することができる。本発明化合物を製造するに当た
り使用される他の出発物質、すなわち適当な置換３−ノ
＼ロプロパンアミン類は、以下の反応式（Ｉｔ）の工程
にしたがって製造することができる； 反応式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは既述の定義と同意義であ
る］。

反応式（■）においては、ホルムアルデヒド、ベンジル
アミン（またはそのＮ−メチル化同族体）および適当な
置換ケトンをマンニッヒ反応させ、３−［（フェニルメ
チル）アミン］−１−置換−１−プロパノンを製造する
。次いで、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナ
トリウムなどの還元剤を使用して、このプロパノンのケ
ト官能基をアルコールに還元し、置換α−［２−［（フ
ェニルメチル）アミノエチルメタノールを得る。

次いで、そのフェニルメチルアミ７部分を接触水素添加
によって還元し、置換α−（２−アミノエチル）メタノ
ールを得る。最後に、ハロゲン化剤を使用してアミノエ
チルメタノールのヒドロキシ基をハロ基に変換すれば、
本発明化合物の製造に使用される３−ハロプロパンアミ
ン出発物質が得られる。使用することのできる適当なハ
ロゲン化剤には、塩化水素酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン酸、およびハロゲン化チオニル、トリハロゲン化リン
、ペンタハロゲン化リンなどのハロゲン化無機酸などが
ある。

上記の方法は、Ｒ１およびＲ’のうち少なくとも１つが
水素の出発物質を製造する場合にも使用することができ
る。Ｒ″およびＲ３の両者がメチルである出発物質は、
以下の反応式（ＩＩ［）の工程にしたがって製造するこ
とができる 反応式（ＩＩＩ） Ｒ”ＣＩＩ−ＣＨｔ−Ｃｔｌ、−Ｎ−Ｃ１１３［式中、
Ｒ＋およびＸは既述の定義と同意義である］。

反応式（ＩＩＩ）においては、ホルムアルデヒド、適当
な置換α−［２−（メチルアミン）エチル］メタノール
（反応式（■）の操作にしたがって製造する）および還
元剤を反応させ、対応するジメチル誘導体を得る。使用
できる適当な還元剤は当業界既知のものであり、例示す
れば水素および触媒である鉛、塩化水素酸、ホウ水素化
ナトリウム、ならびにギ酸などの還元剤が挙げられる。

第２のメチル基を付加したなら、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３
ハロプロパンアミン出発物質は、そのヒドロキン基を既
述のようにハロゲン基に変換することによって容易に製
造することができる。

以下に実施例を挙げて本発明の化合物およびその合成方
法をさらに説明する。これらの実施例はあらゆる点にお
いて本発明の範囲の減縮を意図するものでなく、またそ
のように理解すべきではない。

製造例１ Ｎ−メチル−３−クロロベンゼンプロパンアミン塩酸塩 ２つの還流冷却器を備えた５リツトル容量の３頚丸底フ
ラスコにメチルベンジルアミン５５８０ｇ　（４，６モ
ル）およびエタノール５００１１Ｑを加えた。この溶液
を撹拌しながら、塩酸のエタノール性溶液（エタノール
２５００ｆｆＱに酸１７０゜Ｏｇを溶解）を１時間にわ
たって加えた。塩酸の添加が終了した後、アセトフェノ
ン（５５２，５ｇ、４．６モル）およびパラホルムアル
デヒド（２０７、Ｏｇ、６．９モル）を加えた。得られ
た溶液をその液が還流し始めるまで加熱し、次いでその
温度で一晩撹拌した。翌朝、バラホルムアルデヒド１３
７．０ｇ　（４，６モル）を追加し、得られた反応溶液
を還流温度でさらに５時間撹拌した。次いで、この溶液
を室温（２４°Ｃ）まで冷し、沈殿した固形物を濾取し
、エタノールで洗浄し、次いて減圧槽中、４０°Ｃで乾
燥し、３−［メチル（フェニルメチル〉アミノ］−１−
フェニルー′ｆ−プロパノン塩酸塩１０９０．０ｇ　（
８２，０％収率）を得た。

この生成物の一部（２８９，０ｇ、１．０モル）を、イ
ソプロパツール２８０ＲＱ、および水２４０１Ｑを加え
た２リツトル容量３頚丸底フラスコ中に入れた。５０重
世％水酸化ナトリウム溶液８０ｇを１５分かけて加えた
。次いで、ホウ水素化ナトリウム（ｔｏ、Ｏｇ、０．２
７モル）を１０分かけて加えた。得られた溶液を室温く
２４°Ｃ）で約２時間撹拌した。２時間経過後、メタノ
ール５００ｍＱおよび追加量のホウ水素化ナトリウムｉ
ｏ、。

ｇ（０，２７モル）を加え、得られた溶液を室温（２４
℃）で週末にかけて撹拌した。

この反応溶液を減圧下に蒸留し、溶媒を約２／３まで濃
縮した。塩化メチレンおよび水を残った液に加えた。得
られた水層を有機層から分離し、塩化メチレンで３回抽
出した。先の有機層をこの塩化メチレン抽出液と一緒に
し、得られた溶液を水で２回洗浄し、炭酸ナトリウムで
乾燥し、２次いで減圧下に濃縮し、油状物質としてα−
［２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルコベ
ンゼンメタノール２５３．０ｇを得た。

この生成物の一部（２２４，５ｇ５Ｏ，８８モル）を３
Ａエタノール１７００＋ｆ２に溶解した。５％パラジウ
ム−炭素触媒７５ｇを加え、得られた混合物を圧力反応
器に入れた。水素ガスを使用してこの反応器を６０ｐｓ
ｉｇにまで加圧し、得られた反応混合物を室温（２４°
Ｃ）で−晩撹拌した。翌朝、この反応器を排気して大気
圧に戻し、濾過して触媒を除去した。減圧下に、この溶
媒を留去し、油状物質としてα−［２−（メチルアミノ
）エチル］ベンゼンメタノール１４０．０ｇをｆｌた。

この生成物を、塩化メチレン１０００＋ｆ２を含む３リ
ツトル容量の４つ頚丸底フラスコ中に加えた。この溶液
に塩酸ガスを約３０分間通した。塩化チオニル（Ｉ０８
，０ｍ、０．９モル）を加え、得られた溶液を室温（２
４°Ｃ）で３時間撹拌した。

次いで、ヘキサン（Ｉ０００ｘｉ２）を加え、この溶液
を週末にかけて撹拌すると、この間に白色固体が沈殿し
た。この固形物を濾取し、水酸化ナトリウムベレットの
存在下、４°０°Ｃにおいて減圧下に乾燥させ、標題の
化合物を得た。

Ｆ、Ｄ、質量スペクトル・　１８４ 元素分析（Ｃ、ｏｌ−１＋ｓＮ　Ｃ（２ｔとして）理論
値：Ｃ，５４，５６；Ｈ，６，８７；Ｎ、６．３６実測
地：Ｃ，５４，４６；Ｈ，７，１２；Ｎ、６．５５実施
例Ｉ Ｎ−メチル−３−［（２−メトキシフェニル）チオ〕ベ
ンゼンプロパンアミン塩酸塩 製造例１で得られたＮ−メチル−３−クロロベンゼンプ
ロパンアミンｔ［ｎ（Ｉ３，１４ｇ、０゜０６モル）を
冷水（０℃）に溶解した。２５重量％水酸化ナトリウム
溶液（溶液９．６ｇ、水酸化ナトリウム０．０６モル）
も０°Ｃに冷却した。これら両溶液を、トルエン５０Ｒ
ρを含有する１００籾容量分液漏斗に加えた。この漏斗
中の内容物を振盪させ、そして届を分離させた。水層を
有機層から分離し、次いでトルエン、次ぎにジエチルエ
ーテルで抽出した。先の有機層を有機抽出物と一緒にし
、得られた溶液を飽和食塩水で洗浄し、次いで炭酸ナト
リウムで乾燥し、遊離塩基としての製造例１の化合物を
含有する有機溶液を得た。

還流冷却器を備えた２５０ＲＱ容世丸底フラスコにメタ
ノール１００１Ｑおよび水酸化ナトリウムベレット２．
０ｇ　（０，０５モル）を入れた。２メトキシベンゼン
チオール（７，０ｇ、０．０５モル）を１０分かけて滴
加し、次いで得られた溶液をその液が還流し始めるまで
加熱した。この溶液をその温度で約１５分間撹拌した。

このようにして製造したＮ−メチル−３−クロロベンゼ
ンプロパンアミンの有機溶液を２５０Ｒｅ容１フラスコ
に入れた。この溶液をその液が還流し始めるまで加熱し
、次いでその温度で一晩撹拌した。翌朝、その溶液を室
ｍｃ２４°Ｃ）にまで冷却し、溶媒を減圧下に留去して
油状物質を得た。

この油状物質をジエチルエーテル／水混液に溶解した。

得られた有機層を水層から分離し、硫酸す１−　ＩＪウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して油状物質を得た。

この油状物質をジエチルエーテル２００Ｒ（ｌに溶解し
た。この溶液に塩酸ガスを約１５分間通した。固形物が
沈殿したので、それを濾過して回収した。その固形物を
温（３５°Ｃ〉塩化メチレンに溶解した。ヘキサンを加
え、塩化メチレンを留去し、再び固形物を沈殿させた。

これらの固形物を塩化メチレン−酢酸エチルから再結晶
し、６０°Ｃの減圧槽内で乾燥し、Ｎ−メチル−３−［
（２−メトキシフェニル）チオ］ベンゼンプロパンアミ
ン塩酸塩１３．０ｇを得た。

融点＝　１３０°Ｃ 元素分析（Ｃ，７Ｈ，！ＮＯ３Ｃｅとして）理論値：Ｃ
，６３，０４；Ｈ，６，８５：Ｎ、４．３２実測地：　
Ｃ，６３，６１；Ｈ，７，０３；Ｎ、４．８３実施例１
で説明した方法と類似の方法によって、以下の化合物を
製造した。

実施例２ Ｎ−メチル−３−［（２−メチルフェニル）チオ］ベン
ゼンプロパンアミン［［ｉ Ｎ−メチル−３−クロロベンゼンプロパンアミン塩酸塩
（Ｉ３，１４ｇ、０．０６モル）、２５重量％水酸化ナ
トリウム溶液（溶液９．６ｇ、水酸化ナトリウム０．０
６モル）、水酸化ナトリウムベレット（２，０ｇ、０．
０５モル）、および２〜メチルベンゼンチオール（６，
２ｇ、　０４０５モル）を反応させて、油状物質として
Ｎ−メチル−３〜［（２−メチルフェニル）チオ］ベン
ゼンプロパンアミンを得た。この油状物質を調製用ＨＰ
ＬＣで精製し、次いで実施例１に記載のように塩酸塩に
変換した。塩化メチレン−酢酸エチルから再結晶し、標
題の化合物約３．Ｏｇを得た。

融点＝９０℃ 元素分析（ＣＩ？ＨｆｆＮＳＣＱとして）理論値：Ｃ，
６６，３２；Ｈ，７，２０；Ｎ、４．５５実測地：Ｃ，
６６，５０；Ｈ，７，１０；Ｎ、４．６８実施例３ Ｎ−メチル−３−［［４−（Ｉ−リフルオロメチル）フ
ェニル］チオ］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 Ｎ−メチル−３−クロロベンゼンプロパンアミン塩酸塩
（Ｉ３，１４ｇ、　０．０６モル）、２５重量％水酸化
ナトリウム溶液（溶液９．６ｇ、水酸化ナトリウム０．
０６モル）、水酸化ナトリウムペレット（２，０ｇ、０
．０５モル）、および４トリフルオロメチルベンゼンチ
オール（８，３ｇ。

０．０５モル）を反応させて、油状物質としてＮメチル
−３−［［４−０リフルオロメチル）フェニル］チオ］
ベンゼンプロパンアミンを得た。

この油状物質をジエチルエーテル２００ｉＱに溶解し、
得られた溶液を約１５分間塩酸ガスに】■した。溶媒を
減圧下に除去し、油状物質を得、これを酢酸エチル：ジ
エチルエーテル：ヘキサン（ｌ：１：１）溶媒混液に溶
解した。この溶媒を減圧下にゆっくりと除去し、結晶を
沈殿させた。得られた結晶を、塩化メチレン：酢酸エチ
ル：ジエチルエーテル（Ｉ：　ｔ　：　ｌ）溶媒系に部
分的に溶解した結晶のスラリーを調製して精製し声。こ
の混合物を０°Ｃ１こ冷却し、得られた固形物を濾取し
、標題の化合物１３．０ｇを回収した。

融点−１２５−１３，０℃ 元素分析（Ｃ、？ｌ（、、Ｎ　Ｓ　ＣＱＦ　、として）
理論値：Ｃ，５６，４３；Ｈ，５，２９；Ｎ、３．８７
実測地：　Ｃ，５６，６５；Ｈ，５，１９；Ｎ、３．．
９６大嵐珂Ｉ Ｎ−メチル−３−［［４−＜トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルフィニル］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 実施例３で得られた化合物（Ｉｇ、２．７７モル）を塩
化メチレン１ｏＲ（ｌに溶解した。ｍ−りｏｏ過安息香
酸（０，５７ｇ、　３．３ｍｓ＋ｏｌ）も塩化メチレン
１０１（２に溶解した。これら両溶液を一緒にし、得ら
れた溶液を室温（２４℃）で−晩撹拌した。翌朝、飽和
炭酸す）　ＩＪウム溶液を加え、未反応のｍ−クロロ過
安息香酸を沈殿させた。沈殿物を濾別し、得られたＩＩ
ａＨについて溶媒を減圧下に留去することで濃縮し、粘
稠な油状物質を得た。

このａｈ状物質をジエチルエーテルに溶解した。

得られた溶液に塩酸ガスを約１５分間通した。この酸性
ジエチルエーテル溶液にヘキサンを加えて固形物を沈殿
させ、それを濾過して回収した。

回収した固形物５００ｍｇを、アセトニトリル：水温１
（Ｉ（３５：６５）を使用する逆相クロマトグラフィー
によって精製した。精製した生成物を含有する溶液をそ
の初期容量の１／３になるまで濃縮し、水酸化アンモニ
ウムを用いてｐＨを約１Ｏ１０に調節した。得られた塩
基性溶液をジエチルエーテル２５１１２で３回抽出した
。このエーテル抽出液をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥
した。

その溶液に約１５分間塩酸ガスを通すと、固形物が析出
した。減圧下に溶媒を除去して単離した固形物は、Ｎ−
メチル−３−［［４−トリフルオロメチル）フェニル］
スルフィニルコベンゼンプロパンアミン塩酸塩と同定さ
れた。

融点ご　１３５°Ｃ 元素分析（Ｃ、、Ｈ、、ＮＯＳ　Ｃｌ２Ｆ　、として）
理論値：Ｃ，５４，０４：Ｈ，５，０７；Ｎ、３．７１
実測地：Ｃ，５４，２８；Ｈ，５，３３；Ｎ、３．５８
実施例５ Ｎ−メチル−３−［［４−（＋−リフルオロメチル）フ
ェニル］スルホニル］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 ２５０ＩＣ容量丸底フラスコに実施例３の化合物０．７
５　ｇ　（２＋ｍｍｏｌ）　、水１００ｉ＋７！、ｒｏ
ｘ。

ＮＥＪ（デュポント（ＤｕＰｏｎｔ）から販売：硫酸カ
リウム１部、二硫酸カリウム１部、およびベルオキソ−
硫酸カリウム１部）３．７５ｇを入れた。この溶液を室
温（２４°Ｃ）に３時間放置し、次いで［０ＸＯＮＥ４
３．７５ｇを追加した。得られた溶液を週末まで放置す
ると、その間に、反応フラスコの底に油層が形成された
。

この２層の混合物のｐＨを５０重量％の水酸化ナトリウ
ム溶液を用いて約８．０に調節した。この２層混合物を
酢酸エチルで、次いで塩化メチレンで抽出し、油層を水
層から単離した。得られた抽出液をまとめ、飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液を減圧下に溶媒留去し、て濃縮し、油状物
質とした。

得られた油状物質をジエチルエーテルに溶解し、ジエチ
ルエーテル中に溶解した塩酸の飽和溶液を加えた。細か
な白色固形物が沈殿し、それを濾取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した。得られた固形物を風乾し、標題化合物１
００ｍｇを得た。

ＦＤ質量スペクトル：３５７ 実施例６ Ｎ−メチルー：３−　（２−チエニルチオ）ベンゼンプ
ロパンアミン塩酸塩 Ｎ−メチル−３−クロロベンゼンプロパンアミン塩酸塩
（Ｉ２，０ｇ、０．０５５モル）を冷水（０°Ｃ）１０
ｍ＋２に溶解した。５０重量％水酸化ナトリウム溶液（
溶ｉ＆４．３６ｇ、水酸化ナトリウム０、０５５モル）
をこの水溶液に加えた。この溶液をジエチルエーテルで
３回抽出し、得られた抽出液を一緒にし、次いで炭酸ナ
トリウムで乾燥した。

還流冷却器を備えた２５０ｘ（！容量３頚丸底フラスコ
にチオフェン４．２ｇ　（０，０５モル）、へ牛サン５
０３１ｉ２、およびジエチルエーテル３０Ｍ（Ｉを加え
た。この溶液をその溶媒が還流し始めるまで加熱し、こ
の時点でヘキサンに溶解上たｎ−ブチルリチウム１．６
Ｍ溶１（ＪＥ２１ｘＱ、を１５分かけて４加した。ｎ−
ブチルリチウムの４加が終了した後、この溶液を３０分
間還流温度で撹拌した。

次いで、硫黄（Ｉ，６ｇ、０．０５モル）を還流冷却器
を介して加え、得られた溶液をさらに３０分間還流温度
で撹拌した。

このようにして製造したＮ−メチル−３−クロロベンゼ
ンプロパンアミンのジエチルエーテル溶液を１０分かけ
て２５．ＯｘＱ容量フラスコに入れた。得られた溶液を
その液が還流し始めるまで加熱し、次いでその温度で４
５分間撹拌した。この溶液を室温（２４°Ｃ）にまで冷
却し、水５０酎を加えた。有機層を水層から分離し、Ｉ
Ｎ塩酸溶液５０Ｒ（ｌで抽出した。得られた抽出液を塩
基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。このエ
ーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで
乾燥し、ジエチルエーテルを減圧下に留去して油状物質
７．０ｇを得た。

この油状物質を調製用ＨＰ　Ｌ　Ｃで精製し、油状物質
２．０ｇを得た。得られた油状物質をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液に塩酸ガスを約１５分間通した。減
圧下にジエチルエーテルを除去し、塩化メチレンと置き
換えた。ヘキサンを加え、沈殿物を濾過して回収し、Ｎ
−メチル−３−（２−チエニルチオ）ベンゼンプロパン
アミン塩Ｍ塩１．２２ｇを得た。

融点−＜１００°Ｃ 元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　Ｓ　、ＣＱとして）理論値
：Ｃ，５６，０７；Ｈ，６，０５；Ｎ、４．６７実測ｔ
ｔｌｌ　：　Ｃ，５５，８３；Ｈ，６，ＯＯ：Ｎ、　４
．６２実施例７ Ｎ−メチル−３−［（５−メチル−２−チエニル）チオ
］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩実施例６で説明した方
法と類似した方法において、Ｎ−メチル−３−クロロベ
ンゼンプロパンアミン塩酸塩（Ｉ２，０ｇ、０．０５５
モル）、５０重量％水酸化ナトリウム溶液４．３６ｇ　
（ＮａＯＨＯ，０５５モル）、２−メチルチオフェン４
．９ｇ（０，０５モル）、ヘキサンに溶解したローブチ
ルリチウム１．６Ｍ溶液２１ｍ（、および硫黄１゜６ｇ
（０，０５モル）を反応させて、標題化合物を製造した
。得られた粗製の油状物質を調製用ＨＰＬＣによって精
製し、次いでジエチルエーテルに溶解した。得られたジ
エチルエーテル溶液に約１５分間塩酸ガスを通した。塩
化メチレンを加え、濾過によって回収される、沈殿した
Ｎ−メチル＝３−［（５−メチル−２−チエニル）チオ
］ベンゼンブａパンアミン塩酸塩３００ｘｇを得た。

融点＝　１００℃ 元素分析（Ｃ＋５ｌ（ｔ。ＮＳ、Ｃ１２として）理論値
：Ｃ，５７，３９；Ｈ，６，４２：Ｎ、４．４６実測地
：　Ｃ，５７，１０：Ｈ，６，２０；Ｎ、４．７１本発
明は、第３および第４の目的として、本発明の化合物ヲ
セロトニンまたはノルエピネフリンの取り込みを阻害す
るために使用する方法を提供するものである。当然なが
ら、本発明に従って投与される化合物の個々の投与量は
、投与する化合物、投与経路、処置する個々の症状、お
よび類似の考慮事項など、患者を取り巻く個々の情況に
よって決定されるものである。本発明の化合物は、経口
、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内
などの種々の経路から投与することができる。通常の１
日投与量は、本発明の活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ
から約２０ｘｇ／ｋｇである。好ましい１日投与量は、
約１０５から約ｌｏ１ｉｇ／−１望ましくは約０．１か
ら約５ｍｇ／ｋｇである。

種々の身体的機能は、脳セロトニン作動性およびノルエ
ピネフリン作動性神経系によって影響を受けることが示
唆されている。、したがって、本発明の化合物は、これ
ら神経系に関連する哺乳動物の種々の疾患、たとえば肥
満症、うつ病、アルコール依存症、疼痛、記憶喪失、不
安症、発汗を処置する能力を有すると考えられる。した
がって、本発明は、哺乳動物におけるセロトニンおよび
ノルエピネフリンの取り込みを阻害するための既述した
種類の上記疾患を処置するための方法をも提供するもの
である。

以下の実験を行い、本発明化合物のセロトニンおよびノ
ルエピネフリンの取り込みの阻害能を証明した。この一
般的な操作法は、ウォング（ｌｏｎｇ）らのＤｒｔｉｇ
　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　６：３
９７−４０３（Ｉ９８５）に記載されている。

バーラン−インダストリーズ（Ｈａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｇ、カンバーランド、ＩＮ）から人手した雄
性スブラーグーダウレル（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（Ｉ１０１０−ｌ５０に、本試験の開始前史
なくとも３日間、Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｖを自由に与尤
た。話頭してラットを殺した。全部を取り出し、解剖し
た。大脳皮質を、０．３２Ｍ　７Ｂ糖およびｌｏｍＭ　
グルコースを含有する９容量の培地中でホモシネ−１−
した。

１．０００９で１０分間、および１７．　ＯＯＯｆＩで
２８分間、それぞれ遠心した後、粗製のシナブトソーム
調製物を単離した。最終的なベレットを同一の培地に懸
濁し、この同じ日に使用するまで水に入れて保存した。

３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン
、’Ｈ−５ＨＴ）および”ｃ−ρ−フルエピネフリン（
”Ｃ−ＮＥ）のシナブトソーム取り込みを以下のように
して測定した。皮質シナブトソーム（タンパク質１ｘｇ
と当量）を、ｌＱｆｆｌＭ　グルコース、０．１ｍＭイ
ブロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄ）、１ｍＭアスコ
ルビン酸、０．１７ｍＭ　ＥＤＴＡ。

５０ｎＭ　３Ｈ−５ＨＴおよびｌＱＱｎＭ”Ｃ−ＮＥを
も含有するクレブスの重炭酸塩培地ｌＲＱ中、３７℃で
、５分間インキュベートした。素早（、得られた反応混
合物を水冷クレブス−重炭酸塩緩衝液２ＲＱで希釈し、
細胞捕果器［ブランデル（Ｂｒａｎｄｅり、ガイサース
ベルク、　ＭＤ］を使用して減圧下に濾過した。フィル
ターは、水冷０．９％食塩水５　ｔｘＱで２回洗浄し、
シンチレーション１ｆｆｌ（ＰＣ８１アマルシャム、ア
ーリングトンハイツ、ＩＬ）１０ｘｆｆを含有する計数
管に移した。液体シンチレーション分光側光器によって
放射活性を測定した。４°Ｃにおける３Ｈ−５ＨＴおよ
び’４Ｃ−ＮＥの蓄積は、バックグランドであったので
、すべての試料からそれを差し引いた。

本発明のすべての化合物は、セロトニ、ンおよびノルエ
ピネフリンの取り込みをある程度阻害するが、特定の化
合物は、これらモノアミン類のいずれか１つの取り込み
を他方のモノアミンの取り込みよりも極めて高い程度で
阻害するという独特の選択性を有している。本発明の化
合物を評価した結果を以下の第１表に示す。第１表では
、評価した化合物の構造を、表の上部に記載した式を考
慮して２−６欄において特定し、７および８欄では、セ
０　）−ニン（５ｆ（Ｔ）またはノルエピネフリンを５
０％阻害するのに必要とされた被検化合物の濃度（Ｉ０
−”Ｍ）をそれぞれ示している（第１表ではＩＣ５ｏと
記載している）。括弧内の数字は、その濃度では５０％
阻害できなかった化合物のｌＯＱＱｎＭにおける阻害％
を表している。

第１表 インビトロにおけるＪ”ＨＴおよび ノルエピネフリン取り込みの阻害 忰 ［相］ ◎ ０　◎ Ｆ２Ｏ−＠−Ｏ Ｆ・Ｋ〉 Ｆ＝べ） 口 ■ 本発明の化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。

したがって、本発明はさらにもう１つの態様として、１
つまたはそれ以上の製薬的に許容され得る担体、希釈剤
、または賦形剤と共に、本発明化合物を含有する医薬製
剤を提供するものである。

本発明の医薬製剤は、周知のかつ容易に入手可能な成分
を使用し、既知の方法によって製造される。本発明の組
成物を製するに当たっては、通常は、活性成分を担体と
混合し、または担体で希釈し、マ°たはカプセル、サシ
エ、ペーパーモシクハ他の容器内に入れることのできる
担体内に封入する。箱釈剤として担体を利用する場合、
それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質と
して働く固体、半固体または液体であってもよい。

したがって、本発明の組成物は、錠剤、ピル剤、粉末剤
、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシュ剤、エリキシル、懸濁
剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、
または液体媒質中）、たとえば活性化合物１０重世％ま
でで含有する軟膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、
串刺、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装粉末剤とする
ことができ適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例とし
、では、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール
、マンニトール、澱粉類、アカシアゴム、リン酸カル／
ウム、アルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチ
ル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などが挙げられ
る。本発明の製剤にはさらに、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤
、および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を含有
させることもできる。本発明の組成物は、当業界周知の
方法で患者に投与した後、活性成分か迅速に、または徐
々にもしくは遅延して放出するように製剤化することが
できる。

本発明の組成物は単位投与剤形の形態に製造するが、そ
れぞれ約５から約５００ａ＋ｇ、より一般には約２５か
ら約３００ｘｇの活性成分を含有する投与剤形が好まし
い。「単位投与剤形」なる用語は、ヒト対象または他の
哺乳動物の単一投与量として適した物理的に別個の単位
を意味し、それぞれの単位は、適当な製薬的担体と共に
、所望の治療効果を上げるよう意図した、前もって決定
した量の活性物質を含有している。

以下に、製剤例を記載するが、これらは単なる例示を目
的としたものであり、いかなる点においても本発明の限
定を意図するものではない。

毀剋皿↓ 以下の成分からゼラチン硬カプセル剤を製造する： 内容量（ｘｇ／カプセル剤） Ｎ−メチル−３−［（２−メトキシフェニル）　２５０
チオ］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 乾燥澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１０総
　　量　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ上記の
各成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量
４６０ｍｇのゼラチン硬カプセル剤とする。

穀珂皿又 以下の成分から錠剤を製造する： Ｎ−メチル−３−［［４−（）リフルオロメチル）フェ
ニルコチオ］べ／ゼンブロバンアミン塩酸塩 内容量（＊ｇ／錠剤） 微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　４００ヒ
ユームド二酸化シリコン　　　　　　　　　　１０ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　５総　　
量　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ上記の各成
分を混合し、打錠して各々６６５１ｇ重量の錠剤とする
。

製剤例３ 以下の成分からエアロゾル製剤を製造する：重量％ （＋）−Ｎ−メチル−３−（２−チエニルチオ）　　　
０．２５ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　２９．
７５噴射剤２２　　　　　　　　　　　　　　　　７０
．００（クロロジフルオロメタン） 総　　ｍ　　　　　　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏ。

活性化合物をエタノールと混合し、得られた混合物を噴
射剤２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、次いで充填
装置に移す。次ぎに、必要量をステンレス鋼の容器に送
り込み、残りの噴射剤２２で希釈する。次いで、バルブ
器材（ｖａｌｖｅ、ｕｎｉＬｓ）をその容器に備え付け
る。

製剤例４ 活性成分６０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤は以下のよう
に製造される： （−１−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルフェニル）　
６０肩ｇチオコベンゼンプロパンアミン塩酸塩 澱粉 微結晶セルロース ポリビニルピロリドン （Ｉ伊％水溶液として） ４５肩ｇ ５ｍｇ Ｒｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉　　　　　　　　　４
゜５＋ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　０．５ｘｇタルク　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１ｍｇ総　　量　　　　　　　　　　　
　　　　１５０ｍｇ活性成分、澱粉およびセルロースを
Ｎｏ、４５メツシュ米国ふるいに通し、完全に混合する
。ポリビニルピロリドンの溶液をこの粉末に混合し、次
いでＮｏ、１４メツシュ米国ふるいに通す。このように
して製造した粒状物を、５０℃で乾燥し、Ｎｏ、１８メ
ツシユの米国ふるいに通す。次いで、Ｎｏ、６０メツシ
ユの米国ふるいに前もって通しておいたナトリウムカル
ボキシメチル澱粉、ステアリン酸°マグネシウムおよび
タルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけ
て、各ｆｆｌｆｆ１が１５０ｍｇの錠剤を製する。

製剤例５ 医薬成分８０ｍｇを各々含有するカプセル剤は以下のよ
うに製造される： Ｎ−メチル−３−［（５−メチル−２−チエニル）　８
０肩ｇチオ］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９
＊ｇ微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　
５９ｘｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　２ｘｇ総　　量　　　　　　　　　　　　　　２
００＋ｇ活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシユの米国
ふるいに通し、ゼラチン硬カプセルに充填して容量２０
０ｍｇとした。

製剤例６ 活性成分２２５ｍｇをそれぞれ含有する串刺は以下のよ
うにして製造される： （＋）−Ｎ−メチル−３−［［４〜（トリフルオロ　　
２２５ｍｇメチル）フェニル］スルフィニル］ベンゼン
プロパンアミン塩酸塩 飽和脂肪酸グリセリド類　　　　　　　　　　２．００
０ｘｇ総　　量　　　　　　　　　　　　　　２．２２
５肩ｇ活性成分をＮｏ、６０メツシユの米国ふるいに通
し、あらかじめ必要最小限の熱で融解させたグリセリド
類の脂肪酸に懸濁させる。次いで、得られた混合物を公
称２ｇ容量の串刺型に注ぎ入れ、冷却する。

製剤例７ 投与量５Ｒρ当たりに医薬成分を各々５０ｍｇ含有する
懸濁剤は、以下のようにして製造される：（−）−Ｎ−
メチル−３−［（２−メトキシフエ　　５０ｘｇニル）
チオ］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩ナトリウムカルボ
キシメチル　　　　　　　　　５０ｍｇセルロース シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．２５ｘ（Ｉ安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．１０村香料　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　適量色素　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　適量精製水を加尤て全量を５ｘＱ
とする。

医薬成分をＮｏ、４５メツシュ米国ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロース・ナト’Ｊ　ラム、およびシロ
ップと混合し１．滑らかなペーストを製する。安息香酸
溶液、香料および色素をい（らかの精製水に溶解し、撹
拌下に加える。次いで、十分量の水を加え、所望の容量
にする。

覧剤例旦 静注用製剤は、以下のようにして製造することができる
： Ｎ−メチル−３−［（２−メチルフェニル）　　　　　
１１００ｚチオ］ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 等張性生理食塩水　　　　　　　　　　　　　１０００
ｘＣうつ病に罹患した患者に、上記の成分の溶液を１分
当たり１３１１２の速度で静脈内投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換
   ナフチル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）置換チエニル、フラニル、ハロフラニル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）置換フラニル、ピロリル、ハ
   ロピロリル、または（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）置換ピ
   ロリルであり、 Ｒ＾１はフェニル、置換フェニル、Ｃ＿５−Ｃ＿７シク
   ロアルキル、チエニル、ハロチエニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル）置換チエニル、フラニル、ピリジル、また
   はチアゾリルであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ独立して水素またはメチ
   ルであり、 ｎは０、１または２である］ で示される化合物、およびその製薬的に許容され得る酸
   付加塩。 ２、Ｒがフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフ
   チル、チエニル、または（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）置
   換チエニルであり、Ｒ＾１がフェニルである請求項１に
   記載の化合物。 ３、Ｎ−メチル−３−［（２−メチルフェニル）チオ］
   ベンゼンプロパンアミンである請求項２に記載の化合物
   またはその製薬的に許容され得る酸付加塩。 ４、Ｎ−メチル−３−［（２−メトキシフェニル）チオ
   ］ベンゼンプロパンアミンである請求項２に記載の化合
   物またはその製薬的に許容され得る酸付加塩。 ５、Ｎ−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）
   フェニル）チオ］ベンゼンプロパンアミンである請求項
   ２に記載の化合物またはその製薬的に許容され得る酸付
   加塩。 ６、Ｎ−メチル−３−（２−チエニルチオ）ベンゼンプ
   ロパンアミンである請求項２に記載の化合物またはその
   製薬的に許容され得る酸付加塩。 ７、請求項１から請求項６までのいずれかに記載の式（
   I ）で示される化合物またはその製薬的に許容され得
   る塩を、１つまたはそれ以上の製薬的に許容され得る担
   体、希釈剤、または賦形剤と共に含有する医薬製剤。 ８、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１におけ
   る定義と同意義であり、Ｘはハロである］ で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒおよびｎは請求項１における定義と同意義で
   あり、Ｍはアルカリ金属 I Ａ族である］で示される化
   合物と反応させるか、 ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に
   おける定義と同意義である］ で示される化合物を酸化剤と反応させて式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ で示される化合物を製造するか、 ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に
   おける定義と同意義である］ で示される化合物を酸化剤と反応させて式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ で示される化合物を製造するか、 ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１に
   おける定義と同意義である］ で示される化合物を酸化剤と反応させて式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ で示される化合物を製造するか、 ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびｎは請求項１における定義と
   同意義である］ で示される化合物を、シアノホウ水素化ナトリウムの存
   在下に、過剰のホルムアルデヒドと反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を製造するか、 ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびｎは請求項１における定義と
   同意義である］ で示される化合物をクロロギ酸エチルと反応させ、次い
   で還元剤を用いて還元し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を製造するか、 ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびｎは請求項１における定義と
   同意義である］ で示される化合物を脱メチル化し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を製造するか、または ｈ）要すれば、得られた生成物を製薬的に許容され得る
   塩に変換すること を特徴とする請求項１から請求項６までのいずれかに記
   載の式（ I ）で示される化合物の製造方法。