JP2549681B2 - ３ーアリールオキシー３位置換プロパンアミン類 - Google Patents

３ーアリールオキシー３位置換プロパンアミン類

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な３−アリールオキシ−３−置換プロパ
ンアミン類、及びそれらを用いてセロトニンおよびノル
エピネフイリンの取り込みを阻害する方法に関するもの
である。
従来技術 過去10年間の間にモノアミンの取り込みと種々の疾病
および健康状態との間の相関関係が評価され、研究され
てきた。例えばフルオキセチン（dl−Ｎ−メチル−γ−
〔４−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕ベンゼンプ
ロパンアミン）の塩酸塩は選択的かつ特異的なセロトニ
ン（５−ヒドロキシトリプタミン）の取り込み阻害剤で
あり、現在、うつ病、不安症、食欲不振およびその他の
疾病の治療における臨床的評価がなされている。同様
に、トモキセチン塩酸塩（（−）−Ｎ−メチル−γ−
（２−メチルフエノキシ）ベンゼンプロパンアミン塩酸
塩）は選択的かつ特異的なノルエピネフリン取り込み阻
害剤であり、その抗うつ病活性に対して臨床的円級がな
されている。これらの化合物は、アメリカ合衆国特許第
4,018,895号、4,194,009号および4,314,081号にしばし
ば、強力ではあるが、特定の１種のモノアミン阻害剤に
対して選択的な取り込み遮断剤であると教示されてい
る。
本発明はセロトニンおよびノルエピネフリン両者に対
して強力な吸収阻害剤である新規な３−アリールオキシ
−３−置換プロパンアミン類を提供するものである。
本発明は式： 〔式中、R1はC5−C7シクロアルキル、チエニル、ハロチ
エニル、（C1−C4アルキル）チエニル、フラニル、ピリ
ジルまたはチアゾリルであり、Arは式、 であり、 R2およびR3は各々独立して水素又はメチルであり、各
R4は独立してハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C3ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルであり、各R5は独立
してハロゲン、C1−C4アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１
である〕 で示される化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加
塩を提供するものである。
本発明はまた、上記の式で示される化合物および医薬
的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤から成る医薬
製剤を提供するものである。
また本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリンの
取り込みを選択的に阻害する方法、並びに、哺乳動物に
おけるセロトニンおよびノルエピネフリンの神経伝達減
少に関係する種々の疾患（肥満症、うつ病、アルコール
中毒、痛み、記憶喪失、不安症、喫煙など）を治療する
方法を提供するものである。
前記の式中において、C1−C4アルキルとは１〜４個の
炭素原子からなる直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を表
す。典型的なC1−C4アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルがある。
C1−C3アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシまたはイソプロポキシを表す。
ハロゲンは、フツ素、塩素、臭素、沃素を表わす。
Arがナフタレニルである場合、Arは１−ナフタレニル
または２−ナフタレニルのいずれでもよい。
R1がチエニルである場合、２−チエニルまたは３−チ
エニルのいずれでもよく、R1がフラニルである場合、２
−フラニルまたは３−フラニルのいずれでもよく、R1が
ピリジルである場合、２−ピリジル、３−ピリジル、ま
たは４−ピリジルのいずれでもよく、R1がチアゾリルで
ある場合、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５
−チアゾリルのいずれでもよい。
（C1−C4アルキル）チエニルは、C1−C4アルキル置換
基でモノ置換されたチエニル環を表す。典型的な（C1−
C4アルキル）チエニル基には、４−メチル−２−チエニ
ル、３−エチル−２−チエニル、２−メチル−３−チエ
ニル、４−プロピル−３−チエニル、５−ｎ−ブチル−
２−チエニル、４−メチル−３−チエニル、３−メチル
−２−チエニルなどが含まれる。
ハロチエニルとはハロゲン置換基でモノ置換されたチ
エニル環を表す。典型的なハロチエニル基には、３−ク
ロロ−２−チエニル、４−ブロモ−３−チエニル、２−
ヨード−３−チエニル、５−ヨード−３−チエニル、４
−フルオロ−２−チエニル、２−ブロモ−３−チエニ
ル、４−クロロ−２−チエニルなどが含まれる。
本発明に係る化合物は全て、哺乳動物におけるセロト
ニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害すると考
えられるが、幾つかの化合物がそのような用途に適して
いる。R1がハロチエニル、（C1−C4アルキル）チエニル
であることが好ましく、特にチエニルであることが好ま
しい。さらに、R2およびR3の一方が水素であり、もう一
方がメチルであることが好ましい。また哺乳類において
ノルエピネフリンの取り込みを阻害するためにはR2およ
びR3の両方がメチルでない化合物が好ましい。本発明の
他の好ましい例は本明細書中にて後に説明する。
本発明化合物は下記の式中、 の印が付けられた炭素原子で表される不斉炭素を有して
いる。
この様に、本発明化合物は個々の立体異性体として
も、またラセミ混合体としても存在し得る。従つて、本
発明化合物はdl−ラセミ体のみならず、それら各々の光
学活性はｄ−およびｌ−異性体を含むものである。
前記の様に、本発明は上記の式によつて定義される化
合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を含んでいる。本発
明化合物はアミン類であるから、それらは本来塩基性で
あり、種々の無機酸および有機酸と反応して医薬的に許
容し得る酸付加塩を形成する。本発明に係る遊離のアミ
ン類は室温においては通常、油であるから、遊離のアミ
ン類を、対応する医薬的に許容し得る酸付加塩に変換
し、室温において普通の取り扱い容易な固体にすること
が好ましい。この様な塩を生成するのに普通用いられる
酸は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン
酸などの無機酸、並びにパラートルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シユウ酸、パラ−ブロモフエニルスル
ホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸お
よび酢酸などの有機酸、および関連の無機酸および有機
酸である。この様な医薬的に許容し得る塩には、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リ
ン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオル酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホ
ン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエ
ニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩がある。医
薬的に許容し得る酸付加塩として好ましいものには、塩
酸および臭化水素酸の様な鉱酸を用いて得られるものが
あり、シユウ酸およびマレイン酸の様な有機酸を用いて
生成したものが特に好ましい。
次に示す化合物は、本発明範囲内において予期される
化合物をさらに詳細に例示するものである。
Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−
（３−チエニル）プロパンアミン リン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−
（シクロヘキシル）プロパンアミン クエン酸塩、 N,N−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン塩酸
塩、 Ｎ−メチル−３−（５−メチル−２−ナフタレニルオ
キシ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン 臭化
水素酸塩、 Ｎ−メチル−３−〔３−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレニルオキシ〕−３−（３−メチル−２−チエ
ニル）プロパンアミン シユウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（６−ヨード−１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（４−ピリジル）プロパンアミン マレイ
ン酸塩、 N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（シクロヘプチル）プロパンアミン ギ酸塩、 N,N−ジメチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−
３−（２−ピリジル）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−
（２−フラニル）プロパンアミン 硫酸塩、 Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミン シユ
ウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−
（２−チエニル）プロパンアミン 塩酸塩、 N,N−ジメチル−３−（６−ヨード−２−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（４−ブロモ−３−チエニル）プロパ
ンアミン マロン酸塩、 N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（３−ピリジル）プロパンアミン 沃化水素酸塩、 N,N−ジメチル−３−（４−メチル−２−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン マ
レイン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−
（シクロヘキシル）プロパンアミン カプリン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（６−ｎ−プロピル−１−ナフタレ
ニルオキシ）−３−（３−イソプロピル−２−チエニ
ル）プロパンアミン クエン酸塩、 N,N−ジメチル−３−（２−メチル−１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（４−チアゾリル）プロパンアミン
リン酸一水素塩、 ３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（５−エチル
−３−チエニル）プロパンアミン コハク酸塩、 ３−〔３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニ
ルオキシ〕−３−（ピリジル）プロパンアミン 酢酸
塩、 Ｎ−メチル−３−（６−メチル−１−ナフタレニル−
３−（４−クロロ−２−チエニル）プロパンアミン 酒
石酸塩、 ３−（２−ナフタレニルオキシ）−３−（シクロペン
チル）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（４−ｎ−ブチル−１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（３−フラニル）プロパンアミン メ
タンスルホン酸塩、 ３−（２−クロロ−１−ナフタレニルオキシ）−３−
（５−チアゾリル）プロパンアミン シユウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−
（３−フラニル）プロパンアミン 酒石酸塩、 N,N−ジメチル−３−（フエノキシ）−３−（２−フ
ラニル）プロパンアミン シユウ酸塩、 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロメチル）
フエノキシ〕−３−（シクロヘキシル）プロパンアミン
塩酸塩、 Ｎ−メチル−３−（４−メチルフエノキシ）−３−
（４−クロロ−２−チエニル）プロパンアミン プロピ
オン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（フエノキシ）−３−（３−ピリジ
ル）プロパンアミン シユウ酸塩、 ３−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フエ
ノキシ〕−３−（２−チエニル）プロパンアミン N,N−ジメチル−３−（３−メトキシフエノキシ）−
３−（３−ブロモ−２−チエニル）プロパンアミン ク
エン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（４−ブロモフエノキシ）−３−
（４−チアゾリル）プロパンアミン マレイン酸塩、 N,N−ジメチル−３−（２−エチルフエノキシ）−３
−（５−メチル−３−チエニル）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（２−ブロモフエノキシ）−３−
（３−チエニル）プロパンアミン コハク酸塩、 Ｎ−メチル−３−（2,6−ジメチルフエノキシ）−３
−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミン 酢酸
塩、 ３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕−３
−（３−フラニル）プロパンアミン シユウ酸塩、 Ｎ−メチル−３−（2,5−ジクロロフエノキシ）−３
−（シクロペンチル）プロパンアミン、 ３−〔４−トリフルオロメチル）フエノキシ〕−３−
（２−チアゾリル）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（フエノキシ）−３−（５−メチル
−２−チエニル）プロパンアミン クエン酸塩、 ３−（４−メチルフエノキシ）−３−（４−ピリジ
ル）プロパンアミン 塩酸塩、 N,N−ジメチル−３−（３−メチル−５−ブロモフエ
ノキシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン、 Ｎ−メチル−３−（３−ｎ−プロピルフエノキシ）−
３−（２−チエニル）プロパンアミン 塩酸塩、 Ｎ−メチル−３−（フエノキシ）−３−（３−チエニ
ル）プロパンアミン リン酸塩、 Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフエノキシ）−３−
（シクロヘプチル）プロパンアミン クエン酸塩、 ３−（２−クロロフエノキシ）−３−（５−チアゾリ
ル）プロパンアミン プロピオン酸塩、 ３−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フエ
ノキシ〕−３−（３−チエニル）プロパンアミン シユ
ウ酸塩、 ３−（フエノキシ）−３−（４−メチル−２−チエニ
ル）プロパンアミン、 N,N−ジメチル−３−（４−エチルフエノキシ）−３
−（３−ピリジル）プロパンアミン マレイン酸塩、 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロメチル）
フエノキシ〕−３−（２−ピリジル）プロパンアミン。
本発明化合物は当分野における通常の技術者に周知の
手順によつて合成することができる。水酸化物中間体を
アルカリ金属水素化物を用いて処理し、対応するアルカ
リ金属塩を合成し、これを良好な脱離基を有する適切な
化合物と反応させ、対応する本発明に係る３−アリール
オキシ−３位置換プロパンアミンを得るのが好ましい。
この反応は以下の反応式： 〔式中、Ｍはアルカリ金属、R1、R2、R3およびArは前記
定義のとおりであり、ＸおよびＹの一方は水酸基であ
り、もう一方はｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホ
ニル、トリフエニルホスフインオキシド、ハロゲンなど
の良好な脱離基である。〕 で示される。Ｘが水酸基であり、Ｙがハロゲンであるこ
とが好ましい。アルカリ金属水素化物は、アニオンを生
成するのに十分な強さの他の塩基で代用してもよい。
この反応は、ほぼ等モル量から、やや過剰量のアルカ
リ金属水素化物とアルコールを混合することによつて行
われ、対応するアルカリ金属塩を得る。典型的なアルカ
リ金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどがある。次に、この化合物を約等モル量からやや
過剰の良好な脱離基を有する化合物と反応させる。この
反応はN,N−ジメチルアセトアミドの様な適切な非プロ
トン性溶媒および類似の溶媒中にて行われる。処理を約
25℃〜約150℃の温度範囲で行う場合、この反応は実質
上、約10分後に完了する。この反応混合物を約75℃〜約
125℃の温度範囲にて処理し、約30分〜約６時間以内で
完了させるのが、より好ましい。生成物は標準的な条件
下で同様に単離し得る。通常、混合物を水で希釈し、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの水と
混合しない有機溶媒を用いて抽出する。普通、有機溶媒
の抽出液を合わせて乾燥する。次にこの有機溶媒を蒸留
し、単離した残渣を必要ならば、通常の溶媒から結晶化
させたり又はシリカゲルやアルミナの様な固体支持体を
用いたクロマトグラフイーにかけるなどの標準的手法に
より、さらに精製してもよい。
R2およびR3の内の一方が水素であり、もう一方がメチ
ルである本発明化合物は、対応するN,N−ジメチルプロ
パンアミンを脱メチル化して合成するのが好ましい。フ
エニルクロロギ酸またはトリクロロエチルクロロギ酸な
どの試薬をN,N−ジメチルプロパンアミンと反応させて
対応する中間体を得、これを次に塩基中にて加水分解し
て、対応するＮ−メチルプロパンアミンを得るのが好ま
しい。
上記の様に、本発明に係るラセミ体の光学活性異性体
もまた、本発明の一部である。この様な光学活性異性体
は、上記の方法によりそれら各々の光学活性な前駆体か
ら合成するか、またはラセミ混合物を分割することによ
り調製される。この分割は分割剤の存在下に行つてもよ
く、クロマトグラフイーにより行つてもよく、または結
晶化を繰り返すことにより行つてもよい。ジベンゾイル
−ｄ−および−ｌ−酒石酸などが特に有用な分割剤であ
る。
本発明化合物の合成において出発物質として用いられ
る化合物もまた、標準的な手順で合成される。標準的な
マンニツヒ反応の反応条件を用い、適切なケトン、ホル
ムアルデヒドおよびジメチルアミンから対応するマンニ
ツヒ塩基を合成し、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの
水素化物還元剤を用い、標準的な還元条件下で還元する
のが好ましい。脱離基を有する類似体もまた既知の手順
で合成するかまたは、種々の有機研究所から商業的に入
手しうる。
本発明に係る医薬的に許容しうる酸付加塩は、通常、
本発明に係る３−アリールオキシ−３位置換プロパンア
ミンを等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
り合成される。反応物を一般に、ジエチルエーテルまた
はベンゼンの様な相互溶媒中にて混合すると、塩は普
通、約１時間〜10日の間に溶液から析出し、過により
分離し得る。
以下の実施例は本発明化合物およびその合成方法をさ
らに詳細に例示するものである。この実施例は本発明の
範囲をいかなる点においても制限する目的のものではな
く、そのように解釈してはならない。
実施例１ N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ
酸塩 A. ３−ジメチルミノ−１−（２−チエニル）−１−プ
ロパノン 塩酸塩 ２−アセチルチオフエン（63.1g、0.5モル）、ジメチ
ルアミン塩酸塩（53.0g、0.65モル）、パラホルムアル
デヒド（19.8g、0.22モル）およびエタノール（80ml）
中の12N塩酸（1ml）の混合物を１時間半還流した。この
溶液をエタノール（100ml）およびアセトン（500ml）で
希釈した。この溶液を一晩冷却し、生成した固体を過
して集め、３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）
−１−プロパノン塩酸塩（75.0g、73％、無色結晶体、m
p＝182℃−184℃）を得た。
元素分析値（C9H14ClNOSとして）： 理論値:C,49.20;H,6.42;N,6.37 実測値:C,49.40;H,6.21;N,6.09 B. α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−チオ
フエン メタノール メタノール（840ml）および水（420ml）中の３−ジメ
チルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩
酸塩（70.0g、0.34モル）の溶液に約０℃において、5N
水酸化ナトリウムを、溶液が少し塩基性になるまで加え
た。得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（12.9g、
0.34モル）を一滴ずつ加えた。この混合物を一晩室温ま
で温めた。メタノールを減圧留去し、残つた溶液を水で
希釈した。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、この
溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮して、無色結晶（56.7g）を
得た。この結晶をヘキサンから再結晶して、標題の化合
物（49.24g、78％、無色結晶、mp＝72℃−74℃）を得
た。
元素分析値（C9H15NOSとして）： 理論値:C,58.34;H,8.16;N,7.56 実測値:C,58.62;H,8.29;N,7.68 C. α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−チオ
フエン メタノール（2.0g、0.011モル）をジメチルア
セトアミド（100ml）中の60％水素化ナトリウム（463m
g、0.012モル）の溶液中に滴加した。得られた混合物を
70℃にて20分間加熱した。１−フルオロナフタレン（1.
27ml、0.012モル）をこの混合溶液に滴加し、110℃にて
60分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエ
ーテルで２回抽出した。抽出液を合わせ、水で洗い、次
に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して、油（3.2g）を得た。この油
をシユウ酸塩として酢酸エチル／メタノールから結晶化
し、N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸塩
（3.28g、75.6％、白色固体、mp＝148℃−148.5℃）を
得た。
元素分析値（C21H23NO5Sとして）： 理論値:C,62.83;H,5.77;N,3.49 実測値:C,62.70;H,5.88;N,3.26 実施例２ Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸
塩 クロロギ酸フエニル（794μ、0.0063モル）をN,N−
ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２
−チエニル）プロパンアミン（1.79g、0.0058モル）の
トルエン（100ml）中還流溶液に滴加した。得られた溶
液を1 1/2時間還流し、室温まで冷却した。この溶液を
洗浄し（2.5N水酸化ナトリウム、水、1N塩酸、塩水）、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗カルバメ
ート（2.4g）を得た。5N水酸化ナトリウム（11.5ml、0.
058モル）をプロピレングリコール（100ml）中のカルバ
メート溶液（2.4g、0.0058モル）に加えた。この混合物
を110℃にて75分間加熱した。この反応混合物を水で希
釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して油（1.5g）を得た。こ
の油をシユウ酸塩として酢酸エチル／メタノールから結
晶化し、標題の化合物（920mg、41.3％、白色粉末、mp
＝136℃−138.5℃）を得た。
元素分析値（C20H21NO5Sとして）： 理論値:C,62.00;H,5.46;N,3.62 実測値:C,62.21;H,5.72;N,3.57 実施例３ N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（５−メチル−２−チエニル）プロパンア
ミン シユウ酸塩 A. ３−ジメチルアミノ−１−（５−メチル−２−チエ
ニル）−１−プロパノン塩酸塩 ２−アセチル−５−メチルチオフエンを出発物質とし
て用い、実施例１で示した一般的方法により合成し、次
にアセトンから結晶化して標題の化合物（31.3g、37.4
％、黄色粉末、mp＝145℃−147℃）を得た。
元素分析値（C10H16ClNOSとして）： 理論値:C,51.38;H,6.90;N,5.99 実測値:C,51.53;H,6.82;N,5.66 B. α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−メチ
ル−２−チオフエン メタノール 出発物質として３−ジメチルアミノ−１−（５−メチ
ル−２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩を用い、上
記実施例１記載の一般的方法により標題の化合物（不透
明な結晶性固体、50.9％、mp＝66.5℃−68℃）を得た。
元素分析値（C10H17NOSとして）： 理論値:C,60.26;H,8.60;N,7.03 実測値:C,60.49;H,8.58;N,6.91 C. 実施例１記載の手順により、α−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−５−メチル−２−チオフエンメタノ
ールを出発物質として、N,N−ジメチル−３−（１−ナ
フタレニルオキシ）−３−（５−メチル−２−チエニ
ル）プロパンアミンを合成した。この粗物質をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（溶出液−塩化メチルン／メタノ
ール）にかけて、油（1.4g、25.5％）を得た。この油を
シユウ酸塩として酢酸エチル／メタノールから結晶化し
て、標題の化合物（黄色結晶、mp＝151℃）を得た。
元素分析値（C22H25NO5Sとして）： 理論値:C,63.59;H,6.06;N,3.37 実測値:C,63.36;H,5.84;N,3.33 実施例４ N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンア
ミン シユウ酸塩 A. ３−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−２−チエ
ニル）−１−プロパノン 塩酸塩 ２−アセチル−３−メチルチオフエンを出発物質に用
いて実施例１記載の一般的方法により標題の化合物を合
成した。その粗物質をアセトンから結晶化して標題の化
合物（43.4g、60.7％、白色粉末、mp＝157℃−158℃）
を得た。
元素分析値（C10H16ClNOSとして）： 理論値:C,51.38;H,6.90;N,5.99 実測値:C,51.63;H,7.14;N,5.82 B. α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−メチ
ル−２−チオフエン メタノール 標題の化合物は３−ジメチルアミノ−１−（３−メチ
ル−２−チエニル）−１−プロパノン 塩酸塩から、実
施例１記載の一般的手順により合成した。ヘキサンから
結晶化して不透明な結晶性固体（11.38g、53.7％、mp＝
41.5℃−42.5℃）を得た。
元素分析値（C10H17NOSとして）： 理論値:C,60.26;H,8.60;N,7.03 実測値:C,60.80;H,8.33;N,6.56 C. 粗N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（３−メチル−２−チエニル）プロパンアミ
ンを、実施例１に示した一般的手順により合成し、シリ
カゲルクロマトグラフイー（溶出液−塩化メチレン／メ
タノール）にかけて油（10.4g、74.3％）を得た。この
油をシユウ酸塩に変換し、酢酸エチル／メタノールから
結晶化して白色粉末（mp＝140℃−141℃）を得た。
元素分析値（C22H25NO5Sとして）： 理論値:C,63.59;H,6.06;N,3.37 実測値:C,63.85;H,6.07;N,3.49 実施例５ N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（５−クロロ−２−チエニル）プロパンア
ミン シユウ酸塩 A. ３−ジメチルアミノ−１−（５−クロロ−２−チエ
ニル）−１−プロパノン 塩酸塩 標題の化合物は２−アセチル−５−クロロチオフエン
を出発物質に用い、実施例１に示した一般的手順により
合成した。アセトンから結晶化し、14.55g（36.9％、mp
＝170℃−171℃）を得た。
元素分析値（C9H13Cl2NOSとして）： 理論値:C,42.53;H,5.16;N,5.51 実測値:C,42.00;H,5.23;N,6.50 B. α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−クロ
ロ−２−チオフエン メタノール ３−ジメチルアミノ）−１−（５−クロロ−２−チエ
ニル）−１−プロパノン 塩酸塩から、実施例１に示し
た一般的手順を用いて製造し、次にヘキサンから結晶化
して、標題の化合物（3g、38.6％、mp＝76℃−77℃）を
得た。
元素分析値（C9H14ClNOSとして）： 理論値:C,49.20;H,6.42;N,6.37 実測値:C,47.37;H,6.65;N,6.40 C. N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（５−クロロ−２−チエニル）プロパンアミンを
α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−５−クロロ−
２−チオフエン メタノールから実施例１に示した一般
的手順により合成した。粗生成物を塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウムを溶出液として用いてシリ
カゲルクロマトグラフイーにかけて、油（320mg、5.5
％）を得た。油をシユウ酸塩として、酢酸エチル／メタ
ノールから結晶化し、茶色の固体（mp＝134℃−135℃）
を得た。
元素分析値（C21H22ClNO5Sとして）： 理論値:C,57.86;H,5.09;N,3.21 実測値:C,57.73;H,5.35;N,3.30 実施例６ N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニルオキシ〕−３−（２−チエ
ニル）プロパンアミン シユウ酸塩 ４−トリフルオロメチル−１−フルオロナフタレンを
出発物質として用い、実施例１記載の手順で合成し、次
に酢酸エチル／メタノールから結晶化して、標題の化合
物（1.7g、66.9％、黄褐色固体、mp＝146℃−147℃）を
得た。
元素分析値（C22H22F3NO5Sとして）： 理論値:C,56.28;H,4.72;N,2.98 実測値:C,56.04;H,4.65;N,3.23 実施例７ Ｎ−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニルオキシ〕−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミン シユウ酸塩 実施例２記載の手順を用い、N,N−ジメチル−３−
〔４−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニルオキ
シ〕−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸
塩を標題の化合物に変換した。酢酸エチル／メタノール
から結晶化して黄褐色粉末（430mg、33.8％、mp＝154℃
−156℃）を得た。
元素分析値（C20H20F3NO5Sとして）： 理論値:C,55.38;H,4.43;N,3.08 実測値:C,55.63;H,4.55;N,3.27 実施例８ N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン シユウ
酸塩 A. ジメチルアミノ−１−（３−チエニル）−１−プロ
パノン 塩酸塩 ３−アセチルチオフエンを出発物質として用い、実施
例１に示した手順により標題の化合物を合成した。アセ
トンから結晶化して、黄褐色粉末（73.9g、84.9％、mp
＝143℃−145℃）を得た。
元素分析値（C9H14ClNOSとして）： 理論値:C,49.20;H,6.42;N,6.37 実測値:C,46.27;H,6.11;N,7.00 B. α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−チオ
フエン メタノール ３−ジメチルアミノ−１−（３−チエニル）−１−プ
ロパノン 塩酸塩を出発物質として用い、実施例１に示
した手順により標題の化合物を合成した。ジエチルエー
テル／ヘキサンから結晶化して、標題の化合物（固体、
29.0g、47.7％、mp＝63℃−65℃）を得た。
元素分析値（C9H15NOSとして）： 理論値:C,58.34;H,8.16;N,7.56 実測値:C,58.34;H,8.17;N,7.72 C. N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（３−チエニル）プロパンアミン シユウ酸塩を、実施例１の手順により、α−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−３−チオフエン メタノ
ールを出発物質として用いて合成した。酢酸エチル／メ
タノールから結晶化して白色粉末（5.88g、69.8％、mp
＝164℃−165℃）を得た。
元素分析値（C21H23NO5Sとして）： 理論値:C,62.83;H,5.77;N,3.49 実測値:C,63.12;H,6.01;N,3.51 実施例９ Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（３−チエニル）プロパンアミン シユウ酸
塩 標題の化合物を、実施例２の手順によりN,N−ジメチ
ル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（３−チエ
ニル）プロパンアミンから合成した。酢酸エチル／メタ
ノールから結晶化して白色粉末（2.97g、63.6％、mp＝1
48℃−150℃）を得た。
元素分析値（C20H21NO5Sとして）： 理論値:C,62.00;H,5.46;N,3.62 実測値:C,62.23;H,5.59;N,3.85 実施例10 N,N−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナ
フタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンア
ミン シユウ酸塩 ４−クロロ−１−ナフトール（5.36g、0.03モル）、
α−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−チオフエ
ンメタノール（5.56g、0.03モル）、トリフエニルホス
フイン（7.87g、0.03モル）およびテトラヒドロフラン
（75ml）の攪拌混合物中に、窒素雰囲気下、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（4.8ml.0.03モル）を滴加した。
反応混合物の温度を約30℃以下に保つために時折、冷却
する必要があつた。この反応溶液を室温にて一晩攪拌し
た。揮発性成分を減圧蒸留した。残渣を水で希釈し、混
合物を水酸化ナトリウム（5N）を用いて塩基性にした。
この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムウで乾燥した。ジエチ
ルエーテルを蒸留し、塩化メチレン／メタノール混合物
を溶出液として、シリカカラムを用いた調製用HPLCにそ
の残渣をかけて、純粋な遊離の塩基（3.7g、収率36％、
油）を得た。この遊離塩基の酢酸エチル溶液を、シユウ
酸で処理することにより、上記の遊離塩基からシユウ酸
塩を得た。生成した沈殿をエタノールから再結晶して、
無色の結晶（mp＝155℃、分解）を得た。
元素分析値（C21H22ClNO5Sとして）： 理論値:C,57.86;H,5.09;N,3.21 実測値:C,57.66;H,4.94;N,3.12 実施例11 Ｎ−メチル−３−（４−クロロ−１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
シユウ酸塩 N,N−ジメチル−３−（４−クロロ−１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン（2.
81g、8.12ミルモル）およびトルエン（20ml）の85℃に
加熱した攪拌溶液にクロロギ酸トリクロロエチル（1.89
g、8.93ミリモル）を滴加した。攪拌を85℃にて３時間
続け、得られた溶液を氷浴中で冷却した。この混合物に
98％蟻酸（0.13ml）を加え、次にトリエチルアミン（0.
28ml）を加えた。この混合物を室温にて30分間攪拌し
た。混合物を水中に注ぎ、生成した混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液、2N塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順番に
洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮
発性成分を減圧蒸留して、粗カルバメート（3.83g、収
率92％、油）を得た。DMF（10.0ml）中の粗カルバメー
ト溶液に98％蟻酸（0.69g、14.9ミリモル）を加えた。
この反応溶液を窒素雰囲気下、約15℃にまで冷却した。
次に亜鉛末（1.22g、18.7ミリモル）を少しずつ30分で
加えた。この混合物を約15℃にて１時間攪拌した後、一
晩室温においた。この反応混合物をガラス過器を用い
て過し、液を水で希釈した。この酸性溶液を冷水酸
化アンモニウムを過剰に用いて塩基性にした後、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出液を水、次に飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン／
メタノール／水酸化アンモニウム（100:5:1、v:v:v）混
合物を溶出液としてシリカゲルカラムを用いた調製用HP
LCにより精製し、遊離塩基（1.26g、収率51％、油）を
得た。
遊離塩基の酢酸エチル溶液をシユウ酸で処理して、遊
離塩基からシユウ酸塩を合成した。生成した沈殿をメタ
ノールから結晶化して無色の結晶（mp＝182℃分解）を
得た。
元素分析値（C20H20ClNO5Sとして）： 理論値:C,56.94;H,4.78;N,3.32 実測値:C,57.22;H,4.54;N,3.48 実施例12 N,N−ジメチル−３−（４−メチル−１−ナ
フタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンア
ミン シユウ酸塩 実施例10に記載の一般的手順により、N,N−ジメチル
−３−（４−メチル−１−ナフタレニルオキシ）−３−
（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸塩を合成し
た（収率21％）。このシユウ酸塩を調製し、エタノール
から結晶化して、標題の化合物（無色結晶、mp＝151℃
分解）を得た。
元素分析値（C22H25NO5Sとして）： 理論値:C,63.59;H,6.06;N,3.37 実測値:C,63.29;H,6.02;N,3.23 実施例13 Ｎ−メチル−３−（４−メチル−１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
マレイン酸塩 標題の化合物の遊離塩基は、実施例11に記載の手順で
合成された（収率44％）。この遊離塩基の酢酸エチル溶
液をマレイン酸で処理して、遊離塩基からマレイン酸塩
を合成した。生成した沈殿をエタノールから再結晶して
無色の結晶（mp＝174℃分解）を得た。
元素分析値（C23H25NO5Sとして）： 理論値:C,64.62;H,5.89;N,3.28 実測値:C,64.49;H,5.71;N,3.48 実施例１および２に前記した一般的手順により以下の
各実施例の化合物を合成した。
実施例14 （＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン マ
レイン酸塩（mp＝118℃−112℃） 〔α〕589＝＋82゜〔α〕365＝＋391゜（ｃ＝１におい
て、メタノール中） 元素分析値（C22H23NO5Sとして）： 理論値:C,63.90;H,5.61;N,3.39;S,7.75 実測値:C,63.78;H,5.44;N,3.35;S,7.64 実施例15 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−シクロヘキシルプロパンアミン シユウ酸塩
（mp＝184℃−185℃） 元素分析値（C22H29NO5として）： 理論値:C,68.20;H,7.54;N,3.61 実測値:C,68.36;H,7.30;N,3.45 実施例16 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン シユウ
酸塩（mp＝183℃−185℃） 元素分析値（C19H20N2O5Sとして）： 理論値:C,58.75;H,5.19;N,7.21 実測値:C,59.02;H,4.94;N,7.47 実施例17 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕−３−（２−フラニル）プロパン
アミン シユウ酸塩（mp＝144.5℃−145.5℃） 元素分析値（C18H20F3NO6として）： 理論値:C,53.60;H,5.00;N,3.47 実測値:C,53.83;H,5.22;N,3.23 実施例18 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕−３−（２−チエニル）プロパン
アミン シユウ酸塩（mp＝130℃−131.5℃） 元素分析値（C18H20F3NO5Sとして）： 理論値:C,51.55;H,4.81;N,3.34 実測値:C,51.25;H,4.91;N,3.55 実施例19 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕−３−（３−チエニル）プロパン
アミン シユウ酸塩（mp＝124℃−125℃） 元素分析値（C18H20F3NO5Sとして）： 理論値:C,51.55;H,4.81;N,3.34 実測値:C,51.35;H,4.68;N,3.39 実施例20 Ｎ−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−３−（２−チエニル）プロパンアミ
ン シユウ酸塩（mp＝167℃−168℃分解） 元素分析値（C17H18F3NO5Sとして）： 理論値:C,50.37;H,4.48;N,3.46 実測値:C,50.40;H,4.66;N,3.72 実施例21 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕−３−（２−フラニル）プロパン
アミン（油） 元素分析値（C16H18F3NO2として）： 理論値:C,61.34;H,5.79;N,4.47 実測値:C,61.07;H,5.82;N,4.68 実施例22 Ｎ−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−３−（３−チエニル）プロパンアミ
ン シユウ酸塩（mp＝181℃−182℃） 元素分析値（C17H18F3NO5Sとして）： 理論値:C,50.37;H,4.48;N,3.46 実測値:C,50.49;H,4.42;N,3.67 実施例23 Ｎ−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−３−（２−フラニル）プロパンアミ
ン シユウ酸塩（mp＝98℃−102℃分解） 元素分析値（C17H18F3NO6として）： 理論値:C,52.45;H,4.66;N,3.60 実測値:C,52.52;H,4.45;N,3.80 実施例24 N,N−ジメチル−３−（４−メチルフエノキ
シ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸
塩（mp＝132.5℃−133.5℃） 元素分析値（C18H23NO5Sとして）： 理論値:C,59.16;H,6.34;N,3.83 実測値:C,59.06;H,6.12;N,4.11 実施例25 N,N−ジメチル−３−（４−クロロフエノキ
シ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸
塩（mp＝118℃−119℃） 元素分析値（C17H20ClNO5Sとして）： 理論値:C,52.95;H,5.22;N,3.63 実測値:C,52.85;H,5.22;N,3.48 実施例26 Ｎ−メチル−３−（４−メチルフエノキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸塩
（mp＝152℃−153℃） 元素分析値（C17H21NO5Sとして）： 理論値:C,58.10;H,6.02;N,3.99 実測値:C,58.05;H,6.04;N,3.72 実施例27 Ｎ−メチル−３−（４−クロロフエノキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸塩
（mp＝126℃−129℃） 元素分析値（C16H18ClNO5Sとして）： 理論値:C,51.68;H,4.88;N,3.77 実測値:C,51.60;H,5.01;N,3.52 実施例28 Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフエノキ
シ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ酸
塩（mp＝140℃−143℃） 元素分析値（C17H21NO6Sとして）： 理論値:C,55.57;H,5.76;N,3.81 実測値:C,55.31;H,5.55;N,4.06 実施例29 N,N−ジメチル−３−（４−メトキシフエノ
キシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シユウ
酸塩（mp＝110℃−111.5℃） 元素分析値（C18H23NO6Sとして）： 理論値:C,56.68;H,6.08;N,3.67 実測値:C,56.43;H,5.85;N,3.81 実施例30 N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（２−フラニル）プロパンアミン シユウ
酸塩（mp＝153℃−155.5℃） 元素分析値（C21H23NO6として）： 理論値:C,65.44;H,6.02;N,3.63 実測値:C,65.21;H,5.75;N,3.78 実施例31 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（２−フラニル）プロパンアミン シユウ酸
塩（mp＝145℃−146℃） 元素分析値（C20H21NO6として）： 理論値:C,64.68;H,5.70;N,3.77 実測値:C,64.79;H,5.51;N,3.95 実施例32 N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（２−チアゾリル）プロパンアミン シユ
ウ酸塩（mp＝190℃−191℃分解） 元素分析値（C20H22N2O5Sとして）： 理論値:C,59.69;H,5.51;N,6.96 実測値:C,59.99;H,5.80;N,7.01 実施例33 N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（シクロヘキシル）プロパンアミン シユ
ウ酸塩（mp＝167℃−169℃） 元素分析値（C23H31NO5として）： 理論値:C,68.80;H,7.78;N,3.49 実測値:C,68.53;H,7.53;N,3.54 実施例34 Ｎ−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチ
ル）フエノキシ〕−３−（シクロヘキシル）プロパンア
ミン シユウ酸塩（mp＝212℃−213℃） 元素分析値（C19H26F3NO5として）： 理論値:C,56.29;H,6.46;N,3.45 実測値:C,56.19;H,6.37;N,3.32 実施例35 N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フエノキシ〕−３−（シクロヘキシル）プロパ
ンアミン シユウ酸塩（mp＝159℃−160℃） 元素分析値（C20H28F3NO5として）： 理論値:C,57.27;H,6.73;N,3.34 実測値:C,57.49;H,6.61;N,3.20 実施例36 Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン シユウ酸
塩（mp＝98℃分解） 元素分析値（C21H22N2O5として） 理論値:C,65.96;H,5.80;N,7.33 実測値:C,64.27;H,5.67;N,7.01 実施例37 N,N−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオ
キシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミン シユウ
酸塩（mp＝176℃−178℃） 元素分析値（C22H24N2O5として）： 理論値:C,66.65;H,6.10;N,7.07 実測値:C,66.53;H,6.36;N,6.41 実施例38 （＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シ
ユウ酸塩（mp＝133℃−134℃） 元素分析値（C20H21NO5Sとして）： 理論値:C,62.00;H,5.46;N,3.62 実測値:C,62.03;H,5.51;N,3.87 実施例39 （−）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニ
ルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン シ
ユウ酸塩（mp＝138℃−138.5℃） 元素分析値（C20H21NO5Sとして）： 理論値:C,62.00;H,5.46;N,3.62 実測値:C,61.72;H,5.32;N,3.82 前記の様に、本発明化合物はセロトニンの取り込み阻
害に有用である。従つて、本発明はまた、セロトニンの
神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に本発明化合
物を医薬的に有用な量、投与することから成る、哺乳類
におけるセロトニンの取り込みを阻害する方法を提供す
るものである。
本発明化合物はまた、ノルエピネフリンの取り込みを
阻害する能力がある。従つて本発明は、ノルエピネフリ
ンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に、本発
明化合物を医薬的に有効な量、投与することから成る、
哺乳類におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する
方法を提供するものである。
本明細書中で使用される「医薬的に有効な量」という
語句は、セロトニンまたはノルエピネフリンの取り込み
を阻害することのできる本発明化合物の量を表してい
る。本発明に従つて投与される特定の本発明化合物の投
与量は、もちろん、症例に係る特定の情況（投与する薬
物、投与経路、処置されるべき特定の症状、および同様
の考察すべきこと）に基づいて決定されることになる。
本発明化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内または鼻腔内経路などの種々の投与経路から投与し
うる。本発明化合物は意外なことに、哺乳類において、
セロトニンの乗り込みを阻害するのみでなく、ノルエピ
ネフリンの取り込みも阻害する。実質上、強力なセロト
ニンおよびノルエピネフリンの取り込み阻害能力を失う
ことなく経口投与で良好なバイオアベイラビリテイを有
することは本発明化合物に固有の特徴である。哺乳動物
に対する毒性の程度が低いことが見出されたのも本発明
化合物に固有の特徴である。通常、一日当りの投与量は
活性な本発明化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg含む。好
ましい１日の投与量は約0.05〜約10mg/kgであり、理想
的には約0.1〜約5mg/kgである。
種々の生理学的機能が脳のセロトニン作働性、および
ノルエピネフリン作働性の神経システムによる影響に委
ねられていることが示されてきた。従つて、本発明化合
物は哺乳動物におけるこれらの神経系と関係する種々の
疾病（肥満症、うつ病、アルコール中毒症、痛み、記憶
喪失、不安症および喫煙など）の治療に有効であると考
えられている。従つて、本発明はまた、哺乳類における
セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害す
るために、前記の割合で上記疾病を治療する方法をも提
供するものである。
以下の実験は本発明化合物の、セロトニンおよびノル
エピネフリン取り込み阻害能力を証明するために行なわ
れた。この一般的な手順はウオング（Wong）らによつて
示された（ドラツグ・デパートメント・リサーチ、6:39
7−403、1985）。
ハーラン・インダストリイ（キユーバーランド、IN）
から得た雄性Sprague−Dawley ラツト（110−150g）に
実験前、少なくとも３日間、Purina Chowを自由に与え
た。ラツトを断頭して殺した。脳全体を除去し解剖し
た。大脳皮質をシヨ糖（0.32M）およびグルコース（10m
M）を含む９倍容量の溶媒中にてホモジナイズした。粗
シナプトソーム調整物を差動遠心分離（1,000g、10分間
および17,000g、28分間）により単離した。最終のペレ
ツトを同じ溶媒中に懸濁し、同日中に使用するまで氷中
に保管した。
シナプトソームへの3H−セロトニン（3H−５−ヒドロ
キシトリプタミン、3H−5HT）および14C−ｌ−ノルエピ
ネフリン（14C−NE）の取り込みを次のように測定し
た。大脳皮質シナプソトソーム（たん白質1mg等量）を
グルコース（10mM）、イプロニアジド（0.1mM）、アス
コルビン酸（1mM）、EDTA（0.17mM）、3H−5HT（50nM）
および14C−NE（100nM）を含むクレブス−重炭酸塩溶媒
（1ml）中、37℃にて５分間、インキユベーシヨンし
た。反応混合物を直ちに氷で冷却したクレブス−重炭酸
塩緩衝液（2ml）で希釈し、細胞ハーベスター（ブラン
デル、ガイダースバーグ、MD）を用いて減圧過した。
液を氷で冷却した生理食塩水（0.9％、約5ml）を用い
て２回すすぎ、シンチレーシヨン溶液（PCS、アマーシ
ヤム、アーリントン・ハイツ、IL）（10ml）の入つた計
数用バイアルに移した。放射性活性を液体シンチレーシ
ョン分光光度計を用いて測定した。４℃における3H−5H
Tおよび14C−NEの蓄積はバツクグラウンドを表し、すべ
てのサンプルからこれを引いた。
種々の本発明化合物の評価の結果を以下の表１中に示
した。表中、第１−４欄は、評価された化合物の構造式
を、文頭に示した式に従つて明らかにしている。第５欄
は評価された化合物が塩である場合の、塩の形を表し、
第６および第７欄は各々、セロトニン（5HT）またはノ
ルエピネフリンを50％阻害するのに必要な試験化合物の
量（10-9M（nM）単位）を表すものであつて、表中ではI
C50として示されている。かつこ内の数字は1000nMにお
ける阻害％を表している。
本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。従
つて、本発明はまた、本発明化合物と医薬的に許容し得
る担体、希釈剤、賦形剤とから成る医薬製剤を提供する
ものである。
本発明に係る医薬製剤はよく知られており、容易に入
手し得る成分を用いて、既知の手順により調製される。
本発明に係る組成物を作る際、活性成分を普通、担体と
混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセ
ル、サシエ剤、紙またはその他の容器の形の担体内部に
封入する。担体が希釈物としての役割を果たす場合は活
性成分に対する媒介、賦形剤または媒質として作用する
固体、半固体または液体であつてよい。それゆえ、組成
物は錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシ
エ剤、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、シロツプ
剤、エアゾル剤（固体として又は液体として）、例えば
活性化合物を10重量％含む軟膏、軟ゼラチンカプセル、
硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌密
封粉末剤の形とすることができる。
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラク
トース、デキトロース、シヨ糖、ゾルビトール、マンニ
トール、でん粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水シロツプ、メチルセルロース、メチルヒドロ
キシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、
ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤は付
加的に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘
味剤または甘味料を含んでもよい。本発明に係る組成物
は患者に投与後、活性成分が迅速に、または維持され
て、または遅延して放出されるように、本分野において
よく知られた方法を用いて製剤化しうる。
本発明組成物は１回投与量製剤の形で製剤化するのが
好ましく、各々の投与量は約５〜500mg、さらに一般的
には約25〜約300mgの活性成分を含む。「１回投与量製
剤」とは人間および他の哺乳類にとつて１回の投与に適
した物理的に独立した１単位を表し、各々の１単位は、
望ましい治療効果を生み出すように予め計算された量の
活性物質を適切な医薬的担体と共に含んでいる。
以下の製剤例は単なる例示であつて、決して本発明の
範囲を制限しようとするものではない。
製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
上記成分を混合し、460mgの重量にして硬ゼラチンカ
プセルに入れる。
製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する。
この成分を混合し、それぞれ重量665mgの錠剤に打錠
する。
製剤例３ 以下の成分を含むエアゾル溶液を調製する。
重 量％ ３−（１−ナフタレニルオキシ） −３−（２−チアゾイル）−プロ パンアミン 塩酸塩 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（クロロジフル オロメタン 70.00 計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に
移す。次に必要量をステンレススチール容器に入れ、残
りのプロペラントで希釈する。容器に満たした後にバル
ブ一式を容器につける。
製剤例４ それぞれ、活性成分60mgを含む錠剤を以下の
ように調製する。
N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフ ルオロメチル）フエノキシ〕−３−（ ３−チエニル）プロパンアミン シユ ウ酸 60mg でん粉 45mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロロリドン（10％水溶 液として） 4mg カルボキシメチルナトリウムでん粉 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 計 150mg 活性成分、でん粉およびセルロースをふるい（No.45
メツシユ、U.S.）に通し、充分混合する。ポリビニルピ
ロリドン溶液を生成した粉末と混合した後、ふるい（N
o.14メツシユ、U.S.）を通す。この粒状物を50℃で乾燥
し、ふるい（No.18メツシユ、U.S.）を通す。カルボキ
シメチルナトリウムでん粉、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを先ずふるい（No.60メツシユ、U.S.）に
通し、次いで、その粒状物に加え、混合した後、打錠機
にかけ、各々、重量150mgの錠剤を得る。
製剤例５ 各々、薬物80mgを含むカプセルを以下のよう
に製造する。
N,N−ジメチル−３−〔４−（トリフ ルオロメチル）フエノキシ〕−３−（ ２−フラニル）プロパンアミン 臭化 水素酸塩 80mg でん粉 59mg 微結晶性セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 200mg 活性成分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、ふるい（No.14メツシユ、U.S.）
を通し、容量20mgになるように硬ゼラチンカプセルに入
れる。
製剤例６ 各々、活性成分225mgを含む坐剤を以下の様
に調製する。
Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニル オキシ）−３−（２−チエニル）プロ パンアミン マレイン酸塩 225mg グリセライド飽和脂肪酸 2,000mg 計 2,225mg 活性成分をふるい（No.60メツシユ、U.S.）に通し、
要すれば最小限加熱して予め溶融しておいたグリセライ
ド飽和脂肪酸中に懸濁する。次に公称2g容量の坐剤の型
にこの混合物を注ぎ、放冷する。
製剤例７ 容量5mlについて薬物50mgを含む懸濁液を以
下の様に調製する。
N,N−ジメチル−３−（４−クロロ フエノキシ）−３−（２−チエニル） プロパンアミン コハク酸塩 50mg カルボキシメチルセルロース ナト リウム 50mg シロツプ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香味料 q.v. 着色料 q.v. 精製水を加えて計 5ml 薬物をふるい（No.45メツシユ、U.S.）に通し、カル
ボキシメチルセルロース ナトリウムおよびシロツプと
混合し、なめらかなペーストを生成する。安息香酸溶
液、香味料および着色料を少量の水で希釈して加え、攪
拌する。次に充分な水を加えて必要な容量にする。
製剤例８ 静脈内製剤を以下の様に調製する。
Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニル オキシ）−３−（３−メチル−２−チ エニル）プロパンアミン 酢酸塩 100mg 等調生理食塩水 1000ml 上記成分の溶液をうつ病にかかつている対象に1ml/1
分の速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 217/20 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 217/20 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 277/28 277/28 307/52 307/52 333/20 333/20 (72)発明者 ジョセフ・ハーマン・クルシンスキー, ジュニア アメリカ合衆国インディアナ46222、イ ンディアナポリス、パトリシア・ストリ ート4108番

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１）： ［式中、R1はC5−C7シクロアルキル、チエニル、ハロチ
    エニル、（C1−C4アルキル）チエニル、フラニル、ピリ
    ジルまたはチアゾリルであり、Arは式： であり、 R2およびR3は各々、独立して水素またはメチルであり、
    各R4は独立して、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ア
    ルコキシまたはトリフルオロメチルであり、各R5は独立
    して、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはトリフルオロメ
    チルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または
    １である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】Arが式： である第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がチエニルである第１項または第２項に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2およびR3の内の一方が水素であり、もう
    一方がメチルである第１項〜第３項のいずれかに記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキ
    シ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンまたはその
    医薬的に許容し得る酸付加塩である第１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】（＋）−立体異性体である第５項に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレ
    ニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
    マレイン酸塩である第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式（１）： ［式中、R1はC5−C7シクロアルキル、チエニル、ハロチ
    エニル、（C1−C4アルキル）チエニル、フラニル、ピリ
    ジルまたはチアゾリルであり、Arは式： であり、 R2およびR3は各々、独立して水素またはメチルであり、
    各R4は独立して、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ア
    ルコキシまたはトリフルオロメチルであり、各R5は独立
    して、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはトリフルオロメ
    チルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または
    １である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
    塩と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体、希
    釈剤または賦形剤とを含有する抗鬱剤。
  9. 【請求項９】式（１）： ［式中、R1はC5−C7シクロアルキル、チエニル、ハロチ
    エニル、（C1−C4アルキル）チエニル、フラニル、ピリ
    ジルまたはチアゾリルであり、Arは式： であり、 R2およびR3は各々、独立して水素またはメチルであり、
    各R4は独立して、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ア
    ルコキシまたはトリフルオロメチルであり、各R5は独立
    して、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはトリフルオロメ
    チルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または
    １である］ で示される化合物またはその塩の製造方法であって、 で示される化合物と、式:Y−Arで示される試薬 ［上記式中、R1、R2、R3およびArは上記の定義の通りで
    あり、ＸおよびＹの内、一方は水酸基であり、もう一方
    はｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフ
    ェニルホスフィンオキシドまたはハロゲンである］ とを、アルカリ金属水素化物の存在下に反応させ、 （Ｂ）所望により、反応（Ａ）の後、塩を形成させるこ
    とからなる方法。
  10. 【請求項１０】式（１）： ［式中、R1はC5−C7シクロアルキル、チエニル、ハロチ
    エニル、（C1−C4アルキル）チエニル、フラニル、ピリ
    ジルまたはチアゾリルであり、Arは式： であり、 R2およびR3は各々、独立して水素またはメチルであり、
    各R4は独立して、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ア
    ルコキシまたはトリフルオロメチルであり、各R5は独立
    して、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはトリフルオロメ
    チルであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または
    １である］ で示される化合物またはその塩の製造方法であって、 （Ａ）R2およびR3の両方がメチルである式（Ｉ）で示さ
    れる化合物を脱メチル化して、R2およびR3の一方が水素
    であり、他方がメチルである式（Ｉ）で示される化合物
    を得、 （Ｂ）所望により、反応（Ａ）の後、塩を形成させるこ
    とからなる方法。
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