HU230480B1 - Eljárás N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására - Google Patents

Description

Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására, amelyekben Q és Q'jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos aIkil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó alkoxi-csoporttal, 1-6 szénatomos alkenil-csoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy tienil-csoport, oly módon, hogy a megfelelő (XXIV) általános képletű alkil- vagy fenil-uretán származékot enyhe reakciókörülmények között, alacsony hőmérsékleten Grignard-reagenssel reagáltatjuk.

ELJÁRÁS .V-METSL-ARÍLÖXLPROPÁNAM&N SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Taiáimsnyunk tárgya eljárás az (1) általános képletü ..V-metii-aríloxí-propánamin származékok előállítására, amelyekben Q és Q’ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénaiommak 1-6 szénatomos alkil-osoportdtl, 1-6 szenafomos alkÖ-csopottót tartalmazó alkoxi-esoporttál, .1-6 szénatomé» alkeml-esoporítxd vagy tridóor-metiTesoporital helyettesített fenik nafhl- vagy freml-csoport, oly .módon, hogy a megtelek (XXIV) általános képletü uretán származékot, amelyben Q és Q' jelentése a fenti, R jelentése 1-6 szénaíomos alkíi-esoport, árucsoport vagy 06 szénatomos alkíl-csoportot tartalmazó aralkil-csoport, 2,2,2-trikiór-etíl csoport, valamely (XXV) képletü Grignard-reagenssel reagálhatunk, amelyben Gr jelentése 1 -6 szénaíomos alkil-csoport, aríl-csoporf vagy 1-6 szénatomos alkil-esoporiot tartalmazó aralkílcsoport, X jelentése haiogénatom, A találmányunk szerinti eljárás alkalmazható a gyóg>ászaiban széles körben használt <ÍI) képletü dnlnzetíne (<A)-(éj-A-mctil-3-(l -nafdloxi)-3(2~demU-propd-atninJ és a (III) képletü flnözetine [Mmfi^l-3-(4-triSuMmetíLfeoxi)~3-fetíK propíl-amlnj demetilezéssel végzett előállítására, duloxedne esetén a (ÍV), riuímetine eseten az (V) képletü intermedierből kiindulva.

Az Atóredl-ariloxi-propánamín származékok számos képviselője, például a (II) képletü duloxeílne, a (ΙΠ) képiéin Snoxetlne (ezen kívül a tnmoxetine, az afomoxctine, a msoxetme, a norOuoxetmej a gyógyászatban használt anddepresszáns hatású vegyületek, A depressziós vágyszorongásos állapot kialakulásának egyik leggyakoribb oka a. központi Idegrendszer csökkent szeretőn in szintje, amely a szerotonin szintézisének tokozásával , illetve lebomlásának lassításával befolyásolható. A felsorolt vegyületek az un. szelektív szeroíomn-norepinefe visszavételt gátló (SSXRí) gyógyszerhatóanyagok csoportjába tartoznak, amelyek az emberi szervezetben a szetülonín lebomlását oly módon lassítják, hogy a hatásért felelős receptoroktól a szerotonin és norepínefrln visszaáramlását lassítják, és ezáltal e neurotranszmiííerék gyors inaktíválödásáí megakadályozzák.

A fentiekben említett vegyületek közős szerkezed része az rVmetd-propilamm egység, amelynek kialakítására több eljárást használnak a kémikusok.

Ipara méretű előállításnál gazdaságossági és környezet-terhelési szempontból az A-medlpropilamin szerkezeti egység a megfelelő A^?-metd-V~berrzll~propiiamln származékból kiindulva előnyös módon állíthaíö elő, amely származékról a henzilesoport sokszor igen egyszerűen és magas termeléssel, palládium-szén katalizátorral végzett katalitikus hídrogénezéssel eltávolítható. miközben toluol keletkezik melléktermékként, A katalizátor visszanyerhető és regenerálható, tehát az eljárás minimális melléktermék-képződéssel és környezeti aiáalomraal jár.

Abban az esetben azonban, amikor az A-metű-pmpiiami;n alapváz kénatomot tartalmazó csoporttal (pl, bólén gyűrűvel) van helyettesítve, mint például a dnloxetine esetében, a megtételé (VI) képletű A-mebl-A-benzii származék katalitikus debenzíiezése a gyakorlatban nem alkalmazható, mert a kén dezaktiváljn a palládium katalizátort Ilyenkor a áebenzileZés Igen nagy mennyiségű palládium katalizátor jelenlétében Is csak alacsony termeléssel, vagy nyomokban sem megy végbe, ami mcghíusitfe az eljárás alkalmazását.

A WO2Ö(W2779k szabadalmi bejelentés leírása azt az elvi kitanítást tartalmazza, hogy lehetőség van olyan duloxebne származék előállítására, amely a (ÍV) képletű vegyidet 30dimeblammo csoportja bolyén Mmetil-V-bsnzílamino csoportot tartalmaz ((Vi) képletű vegyület), A (VI) képiéin vegyidet elméletileg rezolválhato, és ieltéielczík, hogy a rezolvált .IVraetll-.V-benz.il vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a (11) képiem duloxetlne-né lehet alakítani, A bejelentés azonban sem a rezolválásra, sem a katalitikus dehenzüezésre nem tartalmaz példát.

Az A-benzdcsoport nemcsak katalitikus hidrogénezéssel távolítható él, hanem enyhe körülmények között reakcióba lép klórhangyasav-észterekkel, a képződő karhamát pedig lúgos hidrolízissel A-mehlanüno csoporttá alakítható.

ilyen eljárást ismertet a (öl) képiéin tlnoxedne előállítására az EPŐ17ŐÖÖ sz. szál bejelentés, amelyben a megfelelő tVÍB képletű A^benzd-AAuetilamino szárraazékhöl (Vili) képletű kíórhangya^v-fettiíés^feovl (IX) kepletn íluoxeílne femlkarbamátot állítanak elő 8ő,5 %~os termeléssel.

A (Vll) képletű henzíl származék más alkil, például metil- vagy etd-karfeamáíiá is alakítható, A Aíűorg. Afeá öve?;. WI5, 1739 cikkben leirt eljárás alapján a (Vili képletű vegyidéiből a (X) képletű kiórhangyasav-raetílésAerrel a (XI) képletű íluoxetine metilkarbamátot állítják elő, majd ezt vizes-lűgos hidrolízisnek vetik alá, A raeííl-karfeamát képzésének és hidrolízisének össztermelése a (Itt) képiéin fluoxehne~re számítva 65 %. A gyakorlatban a buoxetine előállítását teltet a megfelelő alkíl- vagy ardkarhamát származékából végzik, mivel a savas-lúgos hidrolízisre ra érzékeny, raoérn molekula, így az esetleges racemizálódás sem jelent szennyezést.

Kéntartalmú vegyületek esetében, tehál olyan esetben, amikor katalitikus debenzüezéssel nem lehet a cél vegyületet előállítani, az A~med?~propiiamin szerkezeti rész. kialakítását leggyakrabban az ö(W-dimetII-propíiamin származékból végzik. Ilyen kiindulási vegyület például. a (IV) képleté /VX~dhnenl-3~(l~nsthIoxi)-3-(2~dend)~propil~amin. A (IV) képleté vegyület MAMlmetilammo csoportját klórhangyasav-észterekkel karbamátokká alakítják. így példán! a (IV) képleté vegyület a (Vili) képleté íemhkbrformUttal (XII) képleté vegybletté, (Xllü képleté etilAlórlbrmíáttal (XIV) képleté karhamáttá alakítható, Végéi a IXII). ill. (XIV) képiem s egy élet lúgos hidrohzisésel állítják elő az (Ht képlete doloxeűne-t.

A tlh képleté H)-(é)-A-metd-3-(l-naédoxi)”3-(2-tienil)“pfOpil-amin (dnlo.xetmek \abmmt ovalat és utakat sornak eloalhtnsal először a 7063W Isz ntagt.tr szabadalom ismerteti A hidroklorid sót és a szintézis hantos kőztitermékénék számító (IV) képleté (X)-(t )-/V.V-dimetil3-(I-naftIloxÍ)~3”(2-tIenÍÍ)-propánamm előállítását a 22riö?3 Isz. magyar szabadalom ismerteti.

Az (II) képleté duloxetíne előállítása a technika: állása szerint ismert, eljárások szerint ágy történik, hogy az í XV t képleté alkoholt a (XVI)· képleté I-duor-nahalinnal éterezik, maid az így előállított (IV) képleté AyáMíroebhniin származékról az egyik.merd csoportot eltávolítják. Az X-V-dimetilamino csoport 40-1ÖÖ *C közötti hőmérsékleten jó termeléssel reagál különböző, a kereskedelmi forgalomban kapható slkíl- vagy aril-klóthangyasav-észferekkel, A gyakorlatban háromfelé klörbangyasav-észtert alkalmaznak duloxetíne előállításra.

Az első eljárásvábozat (az I, reakeiovázíat ,Λ” reakciója) szerint, amelyet a 206309 .Isz. magyar szabadalom Ismédét, 2₅2,2”triklőmtibklör-tbrmiátöt alkalmaznak. A reakció soráé a tXVÍB Leplem \eg> életet álh’ják eke amehet hidrolízisnek \ cinek alá. A hidrolízis enyhe körülmények között, 5-25 Wou, vizes-savas közegben, rövid reakcióidő alatt einkporral megy végbe, A reakció melléktermékeként a környezetet erősen szennyező einkvegyöieiek képződnék.

A második eljárásválíozat szerint (az 1. reakelóvázlai JET reakciója), amelyet a 'WÖ 2004/56795 és WO 2006/45755 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben ismertetnek, féml-klórfórmiát reagens alkalmazásával a (XII) képleté vegyéletel állítják elő.

A harmadik eljárás változat szerint (1. reakciováziat, „C^?'^: reakció), amely a WO 2(306/71 868 szabadalmi bejelentésben jutod nyilvánosságra, edl-klórfermiát reagens alkalmazásával a (XIV i képiem közti termeket állítják elé.

A második és harmadik ebárásváltozathan kőztitermékkéoí alkalmazott álkll- (metil és etil)- és fenilkarbamátok, példán! a (XO) és (XIV) képletű vegyületek, vizes-lúgos hidrolízissel bonthatók, A karbamát bontásával párhuzamosan 30 °C feletti hőmérsékleten vizes-lúgos közegben lassan végbemegy az optikailag aktív dnloxettne mcemizálődása is. Ez. a. folyamat a. hőmérséklet emelkedésével egyre gyorsabbá válik, ezért, a karbamát bontásakor alkalmazott reakciókörülmények megválasztásakor a raeentizáeióra is figyelemmel kell fenni.

Az első, 2,2,2-friklóredl-karbamáf reagenst alkalmazó eljárásváitozat (,,Α*’ eljárás) hátránya, hogy a (XVI!) képiéin 2,2,2-triklőrelil-karbamá.f enyhe körülmények között, tehát szobahőmérsékleten, vízmentes közegben, rövid reakcióidővel történő elbontása a technika állása szerint csak lem cink alkalmazásával kivitelezhető. A reakció során cink sók, illetve dnk-bidroxid képződnek, amelyek erősen mérgesek, a szettnyvizbe környezetvédelmi okokból nem kerülhetnek. A vizes fázisok előirt mértékű einkmentesítése igen költséges, ezért az eljárás alkalmazása nem gazdaságos,

Az eljárás további hátránya, hogy a (XVII) képletű karbamát előállítása a (IV) képletű veg> ülethól a rmdkhül mérgező, drága es bondékom íoszgen szarma/ekkal, η (XV Hh képletű 2,2,2-triklőretil-klőrformiátta! történik. A 2.2,2-triklóretil-klórfbrmiátot ipari reagensként csak abban az esetben alkalmazzák, ha az más, olcsóbb, kevésbé mérgező és a környezetet kevésbé terhelő eljárással nem helyettesíthető.

Az „A” eljárás szerimi dnloxetine előállítás gyakorlati kivitelezését a (IV) képletű vegyöletből kiindulva a 206309 Isz. magyar szabadalom, valamint a Terit ion, 1990, 3 2, 71(31 cikk ismerteti. A fenti magyar szabadalom szerint a (IV) képletű vegyület tolnolos oldatához 85 Con kis feleslegben 2,2,2-trik!óretil-klőrformiátot adnak. Három órás melegítést követően a (XVII) képletű karbamátot elkülönítik, A nyers karbamátot dimetil-fbrmamid - hangyasav efegyben, 15 C-on, Sí óra alatt 2,0-2,5 mőinyí cink hozzáadásával (II) képletű duloxetine-né alakítják, A reakeíóelegyei egy éjszakán át ke vert étik, másnap a (II) képletű dtiloxetine bázist izolálják, oldószermenteshík, a nyers terméket oszdopkromatografiásan tisztítják, A daloxetine bázist karbamátra számítva 51 %~os termeléssel nyerik olaj tormájában, amelyből további tisztítás céljából oxálsavas sőt készítenek. Az eljárás alkalmazásával elérhető termelést nem közük.

Az ,, A” eljárás alkalmazása során hátrányos a cink és a 2,2,2-trlklóretihklö^miiát használata, valamint a nyers tennék körillményes tisztítása. A nyers terméket ugyanis oszlopkromatograhásan keli tisztítani ami ipari mérető előállítást nem tesz lehetővé és rendkívül költséges eljárás. A lentieken túlmenően a (XVII) képiem 2,2,2-íriklórotil-karbamát preparálása során a termékben nyomokban sem maradhat reagálatlau 2,2,2-triklóreíilklórfoműát, meri ez a cinket kis mennyiségben is olyan mcriékben dezaktiválja, hogy a 2,2,2íriklőretilcsoport léhasitása nyomokban sem játszódik le, termék nem keletkezik. További nehézséget okoz a technológiai szennyvíz oldőszermenfesitése. A cinkos hasítás egyik oldószere dimetibíormamid, amely vízzel korlátlanul elegyedik. A vizes fázisok diroetilformamid mentesítése csak hosszadalmas és energiaigényes desztilláeióval lehetséges, amely az eljárás ipari mérető megvalósítását jelentős mértékben drágítja.

A „B^íy eljárás alkalmazása során hátrányos, hogy a lénílkarhamáf bontása fenol képződésével jár, amely a szigorú környezetvédelmi előírások miatt a szennyvízbe nem kerülhet, és a nyers terméket is kisebb-nagyobb mértékben szennyezi. Vizes-lúgos közegben a (Xlh képlefő vegyület karbamát csoportjának hidrolízisével párhuzamosan a saltíi-éfer kötés hidrolízise (lúgos éterhidrolízis) és az aszimmetriaeentrum részleges raeemizáciőja is bekövetkezik. Az előbbi meüékreakeíót az 1-naítoi képződés jelzi, amely a fenollal együtt szennyezésként Is megjelenik a nyers termékben.

A. 2003U9 sz„ magyar szabadalom szerint a (XI h képletű racém íenllkarbamátot ötvenszeres térfogatú propílén-glikolhan 5 M nátrium-hidroxiddat 75 percig 1 ló °€~an keverietik, az elegyet hepárolják, vízzel hígítják, a terméket drelil-éterrel extrahálják, az oldatot szárítják, bepárolják. A maradók olajból oxalái sót képeznek, amelyet kétszeri kristályosítással tisztítanak. A reakció termelése 41,3 %.

A 2Ö63Ö9 Isz. magyar szabadalom szerinti eljárási az optikailag aktív duloxetlne előállítására nem célszerű alkalmazni, mivel a magas (11 Ö XAos) reakelöhomérsékiet miatt sok raeéro termék képződik. Az eljárás további hátránya, hogy a termelése alacsony (41,3 %), a nyers termék tisztítása oxalátsón keresztül történik, amelyet a későbbiekben a gyógyászatban használt sósavas sóvá kell alakitani, Ezen túlmenően a termék elkülönítése során használt dietil-éter különösen ing- és robbanásveszélyes, különleges biztonsági intézkedéseket tesz szükségessé és használata ipari méretben kerülendő.

A 220673 fez. magyar szabadalomban ugyancsak a (IV) képletú MA-dimesl~3-(l~nariiIüxí}~3~ (2-íieffil)-pt»pánamin és a (Vili) képleté klórbangyasav-bnnlészter reagálíatását töluolban, 1,25 éta alatt, 55 X’-on végzik. A (ΧΠ} képlett! nretán preparálását kővetően a fenoxíkarbonil védöcsoport léhasliása dimetit-szuifexid és 1.5 t%~os vizes nátómn-lddroxid el egy év el, 18 órás, 50 XXm végzett kevertetéssel történik.

Lényegében a 228673 tsz. magyar szabadalomban ismertetett eljárással azonos eljárást ír le a WO2Ú06/126213 sz. szabadalmi bejelentés, azzal az eltéréssel, begy a (IV) képletú X.Vdimetil’3”(i~nafliÍoxi)~3-(2-tienii)”pröpánamin és a (Vili) képiéin klórhangyasav-fenileszíer reakcióját toluolban, 55 XI-oo 1.5 óra alatt végzik.

Az előzőleg ismertetett két eljárásban a t XII) képletú karbamát bontását dimetíl-szulfbxid és 15 t%-os vizes nátrium-hiároxid elegy éhen végzik, eltérés csak a reakciókörülményekben van. A 220673 isz, magyar szabadalom szerint a hidrolízist 18 óra alatt 50 XXm, míg a WO2006'i26213 sz. bejelentésben leírt eljárásban 12 óm alatt 40-45 Xbon végzik. A W02006 126213 sz. bejelentés szerint a sóképzés után a nyers sósavas sót mindössze 42,6 %~ os termeléssel nyerik ki a felhasznált (IV) képlett! vegyuleire számítva. A 220673 isz. magyar szabadalom szerinti eljárást kivitelezve a nyers sósavas só termelése 73,3 %, az olajos termék optikai és kémiai tisztaságát nem adják meg.

Elvégeztük a duloxetlne sósavas só előállítását a magasabb termelést ígérő WO2006X26213 sz. bejelentés 3. példáját reprodukálva (jelen bejelentés 10, összehasonlító példája), és azt találtak, hogy a reakció során jelentős mértékű raeendzáeiő következik be, a nyers bázis királis LtPLO'MS vizsgálat alapján 85,4 % (II) képletéi <+) duloxetlne-t, 2,4 % (-) dtdoxeúne-t 4.5 % (IV) képlett! vegyuleíet (kiindulási anyag) és 5,2 *14 fenolt tartalmazott.

A fend összetételű olajból a (ÍV t képlett! vegyuleire számítva 45,3 %~os termeléssel nyertünk duloxetlne sósavas sót, amely Ö,25 % fenolt is tartalmazott, A nyers sósavas sóból gyógyászati minőségű, fenolmeníes termékei csak többszöri átkristályositás után tudtunk nyerni.

ó^;

Á ,3'· eljárásváltozat hátránya, hogy sölt lépésből áll, és kivitelezése meglehetősen hosszadalmas, A (ÍV) képiéin vegyidet tolnolos oldatához diizoptopil-etilamínf majd 50-55 X’ra melegítve 1,5 óm alaíí fénil-klór&nniátot adnak, ezótán másfél órát kevertetek az elegyek Ezt követően elegye! 1 tH-os nátrímn-bikarbonál oldattak 0,5 M vizes sósavoldattal, majd újra I t%-os nátrium-bikarbonál oldattal mossák, végül betárolják. A maradékot dimedl· sznííőxidhan oldják, 15 1%-os vizes nátrinm-hidroxid oldatot adnak hozzá, majd a WO2006Z136213 sz. bejelentés szerinti eljárásban 12 órái <M5 XXon vogy a Hü 220073 sz szabadalom szerint 18 órát 50 XXon kevertetik; A reakció végén desztillált vázét adnak hozzá az elegy pB~jáf ecetsavval 5,7-re állítják, n-hexánnal mossák, elválasztás után a vizes fázist pB^:::10,5-ig lúgositják, a terméket etihacetátfal extrahálják, bepárolják, a maradékot etilaeetáthan újra feloldják, az oldatot szénen derítik, a sznrleteí hepárolva olajként nyerik a nyers (11) képiéin doloxeóne bázist, amelynek analitikai adatait nem adják meg, A reakció során 2~4 % racém tennék is képződik, amelytől meg kell tisztítani a terméket Nehézséget jelent továbbá a termék íenolmerdestíése is.

A „€” eljárás hátránya, hogy az etd-karhamátok, példán! a (XIV) képiéin vegyidet magasabb hőmérséklete® hidrolizálhaiek, mint az ugyanazon aminból képzett iénil-karhamálok. A duloxeíme előállításánál a (XíV) edl-karbamáf elbontásához szükséges magasabb reakcióhömérséklet miatt a raeemízáalő nagyobb mértékben következik be, tehát a kapott nyers termék minősége a gvógyszernvártás során támasztott követeimén veket nem elén! ti ki.

A (XtX) képlein megfelelő racém vegyidéiből végzett dubxeiine előállítást a WÖ2OÖŐ/71868 sz, szabadalmi bejelentés ismerteti. A szabadalmi leírás szerint a (XIX) képiéin raeém etilkarbarnátot toluolhan kálíum-hidroxid jelenlétében forralják 3 órát, preparálás után 85,3 %~os termeléssel kapják ólaiként a (XX) képiem nyers raeém dnloxetíne bázist, amelynek hatóanyagtatlalmát nem adják meg, Ezzel a módszerrel a gyakorlatban nem állítanak elő dnloxetme-í, mivel ezen a hőmérséklete® a. dnloxetme nagyrészt racemizáiődik. A raeemizáeio kálmm-lndroxíd jelenlétében sokkai gyorsabban lejátszódik, mist nátrmm-lndroxiddal. A duioxetine teljes raeemizálását a WO2005/45255 közzétételi irat szerinti eljárásban HOXXon, két óra alatt végzik, kálim®-Avr-hatilát és iáztsirasszfer katalizátor jelenlétében, 81 %-os hozammal . Ezen a hőmérsékletem közel .20 % ismeretlen melléktermék ís képződik.

Egy másik eljárás szerint (OS2Ő(l5dMW9 sz. szabadalmi bejelentés) a inoxetine eril-karhamát származékát ((XXI) képleiü vegyidet) ugyancsak toluolhan, vizes kálmm-hidroxlddal hidrolizálják 94 °C-on, 4 óra alatt, ób,7 %~os nyeredékkel. A termék kémiai tisztaságát nem adták meg.

A technika állása szerint ismert „A, „B” es ,.C*' eljárások közül gyógyászati nunóségü tennék legkönnyebben az „A” eljárással előállított nyers dnloxetine-böl nyerhető. Ak ,,A” eljárással nyert termék kémiai és optikai izomer tisztásága a legjobb más eljárásokkal összehasonlítva. Ennek oka, hogy a legalacsonyabb hőmérsékleten (15 XToul a legenyhébb reakciókörülmények között (vizmentes körülmények között, szerves sav jelenlétében, rövid reakcióidővel) végezhető a 2»2;2-trikforettl-karbarnái hasítása, A (XVII) képletű karbamái ugyanakkor enyhe reakciókörülmények között csak cinkkel bontható el, rnebrek Ipari méretű használata környezetbiztonsági okokból hátrányos, A ,,B^W és eljárásokban a hidrolízist 40 és Π0 ^WC közötti hőmérsékleten, dimetil-szulfoxid és vizes alkáli-hldroxid elegyében végzik, ilyen körülmények között az (11) képletű termék racemízálódik, továbbá részlegesen végbemegy a nafíibéter kötés hasadása is, amit a reakeioeíegyben megjelenő l-naűoi jelez, amely már 25 ^wC~on, néhány perces kevertetés után is kimutatható VRK. módszerrel.

Kutató-fej leszto tevékenységünk célja olyan új, Ipari körülmények között is kivitelezhető eljárás kidolgozása volt Á-metibariloxí-ptopánamin származékok, elsősorban az (II) képletű dnfoxetíne előállítására, amely nehézfémek, igy a cink alkalmazását nem igényh, egyúttal az egyéb környezetbiztonsági szempontoknak is megfelel, enyhe reakciókörülmények között kivitelezhető, alkaimazásával elkerülhető a királls csoportok raeemízáclőja, és minimális mennyiségű, a terméket szennyező melléktennék képződésé vel jár.

Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy a (XX.IV) általános képletű vegyületek, például a (XII), ÍXIV) és (XVO) karbamátok reakcióba lépnek a (XXV) általános képletű Grignard-reagensekkel, (1) általános képletű aríl-oxí-propílarnin származék képződése közlsen. A (XII), (XIV) és (ΧΥΊ1) karbamátok Grignard-reagenssel történő bontására nincs példa az irodalomban, továbbá más AiA-dimetilamino vegyületek metánná alakítása, majd Xmetilanrmo vegyúletekké történő bontása sem ismert Grignardvreagenssel,

Találmányunk tárgya eljárás az (1) általános képletű AGnctll-aríloxí-propánatnln származékok előállítására, amelyekben Q és Q’ jelentése egymástól függetlenül adott esetben hatogénatommak 1-6 szénatomos alkd-esoporttal i-Ő szénatomos alkil-esoportot tartalmazó alknxi-csoporttal, í-ő szénatomos elkeni!-csoporttal vagy trifloor-mettbesoporttal helyettesített teml-, cáfol- vagy Henil-csoport, oly módon. hogy a megtelek) valamely (XXIV) általános képletü metán származékot, amelyben Q és Q' jelentése a fenti, R jelentése 1-6 soénatomos alkh-csopon, aril-esőport vagy 1-6 szénatomos alkibesopoAot tartalmazó aralkil-esoport, 2,2,2triklör-etil csoport, alacsony hőmérsékleten, enyhe reakciókörülmények között valamely (XXV) képiéin Grignard-reagenssel reagáltatunk, amelyben Gr jelentése 1-6 szénatomos alktlcsoport, aríl-esopotí vagy 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó aralkő-csopert, X jelentése halogénatom.

Á karbamát hidrolíziséhez olyan Grignard-reagenst választottunk, amelyet ipari méretben régóta használnak, olcsó, kereskedelmi forgalomban kapható és a legtöbb Enomvegyszert forgalmazó eég katalógusában szerepel. Célunk elérésére a kereskedelmi forgalomban legolcsóbban hozzáférhető metil-magnézium-kiorid és metlEmagnézium-bromid tűnt a galkalmasabbnak, de vizsgálatainkhoz előállítottunk metil-magnéslmnyíodidöt is.

A (XII) képletü íenilkarhamát (II) képiéin dtdoxeti.ue-né alaküása melil-magnézium-kloríddai, medl-magnézium-bromiddal és medl-magnézlum-jodiddal egyaránt eb égezhető.

Merhető mennyiségű rácéin termék képződését egyik Grignard-reagens alkalmazása során sem tapasztaltuk. Hasonló eredményt kaptunk, amikor a. (XIV) és (XVII) képiéin karbamátok bontását vizsgáltuk.

Az irodalomban a Grignard-reakciót áhaléban éter típnsn oldószerben végzik, leggyakrabban dietiI-éterben, diizopropil-éterben, raetíl-üw-butiléterben, tetrahforofutanban vagy dfoxánban, A különböző éterek közül a gyakorlatban leggyakrabban a dletd-étert alkalmazzák, ennek használata azonban üzemi körülmények között hátrányos, A (XII), (XIV) és (XVH), III. (IX) és (XXI) karbamátokat a gyakorlatban tol colban állítják elő. preparálásuk során tol colos oldatuk (lepárlásával nyerik ki azokat. Eljárásunk során meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a toluolos fomikarbamál oldatok bepárlása felesleges, a karbamátok Grignard-reagenssel történő bontása tokióiban Is jő termeléssel elvégezhető, ami az eljárás Ipari megvalósítását lényegesen gazdaságosabbá, egyszerűbbe teszi. A deszdllálással vszmemesden karbamát oldathoz Grignard-reagenst adva igen egyszerűen és magas termeléssel kapjuk a nyers őMoxctinc-t.

Amennyiben az adott karbamát tisztán rendelkezésünkre áll, a reakciót éter típusú oldószerekben (pl metil-tere-butil-éter, dtizopropil-éter, tetrahidroturárs, stb,), vagy egyéb aprotíkus oldószerekben (pl, benzol, toluol, stb.) Is elvégezhetjük.

A reakció 0 is néhány perc alatt lejátszódik, racemizalt termek képződése 50 °C alatti hőmérsékleten nem mutatható ki. Célszerűen ezért szohabőmérsékletes végezzük a reakciói ahol az píllanatsxerüen végbemegy.

A reakciói célszerűen úgy végezzük, hogy a szántóit toluolos karbamáí oldathoz szobahőmérsékleten 2-10 ekvimolátis mennyiségű Gtignard-reagens oldatot adunk, majd néhány pere után feldolgozzuk a reakcióelegyet. A karbamstok - hasonlóan az észterekhez, uítrilekbez - mólonként két mól örignard reagenssel lépnek reakcióba. A termék preparálása rendkívül egyszerű, A foluoíos reakeióelegybe ammönmm-kloríd tömény vizes oldatát cs^egfotjük, a két tézis elválasztása étán a tolnod bepároljuk, A bepárlást maradékhoz etilaeetátoí adunk, és sósavas oldószerrel sósavas sót képzőnk, amelyet kiszűrünk. A nyers (ti) kepletű duloxetíne hidroklorid kémiai és optikai izomer tisztasága jobb sagy megegyezik a kiindulási anyagként használt < IV) vegyületévek

Eljárásunk előnye, hogy (Xii), (XIV) és (XVII) karbamáíok a kereskedelmi forgalomban kapható bármely metd-magnézmm-hafegeníddel alacsony hőmérsékleten reagákathatók. A reakció vízmentes körülmények között végezhető, ezért raeemizáeió nem következik he a reakció során, és a kapott nyers termek minősége jobb. mint az irodalmi utakon előállított termékeké.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

1, példa (+)-(ö>NAneíil~3-(l-nafíiioxi)~3~{2-tíenil}-propil-amin hidroklorid {duloxetíne sósavas só)

21,8 g (70 mmol) (IV) képiem, 99,5 %-ös; optikai tisztaságú (ó)-(A)~A(X~dtmetil~3~(1 -naítíloxi)3-(2~tieml)~propiI~aínin 250 ml vízmentes tokióiban késszült oldatához 7 mmol (1,25 ml; 0,90 g) Υ.Λ-dhzopropdetdamint (1 lüwg-ba/sst) adunk, az oldathoz 30 perc alatt 13,7 g (8,5 mmol) fenil-klőrformíát 15 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30

ΙΟ peteig 50 '’C-on kevertetjük, kiindulási anyag tartalmát vékonyréteg-kromatogj'áfíásan (YRK.) ellenőrizzük.

A (Xfl) képletű íenilkarbamát tdoofos oldatához 25 T-on lö perc alatt 70 ml (0,21 mól) 3 M metd-magnézíum-klorid tetabídroíwinos oldatot csepegtetünk. Az ©legyet .15 percig kevertetjük.

A wakeióelegyhez kevertetés közben 35 t-öa 50 ml telített vizes ammőnlum-klond; oldat és 10 ml víz elsgyét csepegtetjük, a kétfázisú elegye! elválasztjuk, a felső fázist fenolmentesítés céljából 50 ml 20 t%-os vizes NaOH-dal, 50 ml vízzel és végűi 50 ml telített vizes nátrlamkloríd oldattal mossuk, a íobolos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, A párlási maradékot (23,5 g halványsárga olaj) 200 ml etil-aceí&fem oldjuk, 0-3 *€-ra hűtve intenzív kevertetés mellett, 50 ml 5 %-os sósavas etil-aeetáttal pH^:;::6-ig savanyítjuk. A sósavadagolás során a termék kiválik, a szuszpenziót az adagolás befejezése után 2 óráig 5 °€~on kevertetjük. szűrjük, a szűrön 30 ml etil-aeetáttal mossuk, végül szobahőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk, Nyeredék; 20,0 g (59,9 mmol) fehér por.

Termelés; 85.5 % a (1ΊΙ) képiem vegj, öleire számúvá.

Analízis a C>_sH_nNOS ’ MCI képletre számítva (MS.: 333,881

	€	0	N	S
Számított %	64,75	6,04	4,20	9,60
Mért%	64,47	6J6	4,1?	9,56

v. 170,5-172,5 °C lg HPLC alapján mérne; 99,7

2, példa (dÓj-.hótnetii-A-fénoxikarboníl 3~f 1 ~nahiíoai)-3-(2~tiend)-propil~ámm [{ΧΠ) képletű vegyülefj előállítása

62,3 g (0.2 mól) (IV) képien! (-t)-(50-(t^;)-MA-diméttl-3-(l-nafiiloxÍ)~3-(2“ttenil)“pröpÍl-an:un [(4-) enatúiomer tartalma 90,5 %| 250 nfl vízmentes tolóéiban késszülí oldatához 3,6 ml (20 mmol) Ajóódíízopropiletllamínf (1-fűnig-bázisf) adunk, az oldathoz 30 pere alatt 34,5 g (0,22 mo.1) feni bkiórionroát 60 mi vízmentes toluoilal készült oldatát csepegtetjük. A reakcíoelegyet 30 percet 50 -C-on keverteijük.

A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 2*266 tni $ í%-os vizes nátrium-bidrogéhkarbonát oldattak majd 200 ml tömény vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, elválasztjuk, vákuumban oldáswnteúfesiijük. A tnaradék 101,5 g sűrű sárga olaj, amely 10-15 % tolnod, 3-3 % fenllklórfomnatof, 1.5 % (JVj képleté kiindulási anyagot és 0,5 % fenolt tartalom., pTrienanOomer tartalma; 97,6 %.

3. példa (+H3SfeV-metil-3o l-nattik>AÍ)”3-(2“tienüpnropíl-amin hidroklorid só 11:1)

A 2, példa szerint előállított 25,5 g pó5-A-metd-A-fenoxÍkarbeml~3~(l-naflitezi>3~f2-íienll)~ propil-amip 200 ml oldatához 30 pere alatt, 10-15 AAon 33,3 mi (0,10 mznol) 3 M metil-magnézíum-klerid^ tetrahidroferános oldatot csepegtetünk, és 30 poréig kevertetjük,

Á reakcióelegyhez kevertetés közben 35 °C-on 70 ml telített vizes ammömmn-klórid oldat és 10 ml víz elegyet csepegtetjük, a kétfázisú elegyeí el választjuk, a szerves fázist 50 mi 10 1%-os vizes nálriom-hidroxid oldattal, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid; oldattal mossuk, bepároijuk.

A bepárlási maradék 21,5 g halványsárga olaj, amelyet I SO mii etil-aeetátban oldunk. Az oldathoz 3 ^GC-on phfe-T-íg 35 ml 5 3» sósav tartalmú etil-aeetátot csepegtetünk. Az elegy pHjáí vizes pH papírra cseppentve ellenőrizzük. A sósavadagolás során a termék folyamatosan kiválik, a szuszpenziót az. adagolás befejezése után 2 áráig 0 ^<;€~on keverietjük. szúrj ük, a szűrön 25 ml etíl-aeetáttai mossuk, szárítjuk.

Termék: 14,1 g fehér por.

Termelés: 84,5 % a (10) képiem vegyületre számítva.

Ορο 171,5-172,5 X {-t-j-enantiomer tartalma kírális i-IPLCé-vel mérve; 100,6 %, (A)--(S)tóV-metil-3~(lmaftíloxi>3“(2-fieml)“propÍhamirí fhmársavas: só (I rí)

A 2. példa szerint előállított 25,5 g (35)-1^ ~medl-A-ihrtoxikarhoml~34l-nahibxi)r3-(2Aiwíi> ptopánanrin 200 ml díizopmpil-éterben készült oldatához 30 perc alatt, 10-15 G-on, 33,3 mf (0,10 rasml) 3 M metÖ-wagaésrium-Mórid tetmhidrotúrános oldatot csepegtetünk, és 15 percig kevedetjúk,

A reakcióelegyhez kevertetés közben 35 ^C-on 70 ml telített vizes ammómum-kloríd oldat és W ml víz étegyét csepegtetjük, a kétfázisú ©legyet elválasztjuk, a felső diizopropd-éíeres fázist. 50 ml 10 t%-os vizes nátriurn-hidfoxld oldattal, 50 ml telített vizes nátrinm-klorid oldattal mossuk;, hepároljnk, A párlási maradékhoz (21,2 g halványsárga olaj) 150 ml aeetont adónk, az eiegyhez: 5,0 g (48 mmol) fumársavat adónk· Az elegyet oldódásig forraljuk, szénnel derítjük, s/urjuk két ma alatt d A'-ra hátsók, a kssah knsiahokát három óra kexerteíex után kiszúrják a szűrön 25 ml acetonnal mossuk, szárítjuk

Nyeredek: 1 6,9 g fehér kristály.

Termelés: 82,0 %. a (IV) képletü vegynletre számítva.

Analízis a CwlfeHOsS (413,5) képletre számítva:

Számított (2 63,91 11:5,61 N; 3,39 S; 7,75

Mért C: 63,75 H: 5,79 N: 3,34 S: 7,82

Op.: 139-142 °C (tó)~enantiomer tartalma kíráiis HPkC-veí mérve; 99,6 %,

5. példa (t)~(3>A~metil~3~(I -na0íl©xí)~3~{2-tienil:)-propil-amm fhmársavas só (l:f j

A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy diizopropi1 -éter helyett azonos térfogatú diedl-étert, a 3 M teúahídroferános metilmagnézium-klorid oldat helyett azonos térfogatú 3 M tnetílmagaézmm-btomid dietil-éteres oldatot használunk,

Hyeredék; 15,4 g fehér kristály.

Termelés: 74,5 % a (IV) képletü vegyüleire számítva,

Op.; 141,0-142,5 °C ta (+}~enantiomer tartalma hűilis mérve; 99,2 %, (+Ή 35)- \4ne!il~3-{l-naftilö.ú}-3-(2-tíentl)-propíl-amin hldroklorid

15»6 g (50 mmol) (IV) képletü (3SH;}4VA-dimefil-3-(I-naftüoxi)-3”(2-tteoíl)-propÍl-ímíInt, amelynek θ·) onanüomer tartalma Í1FLC mérés alapján 95,7 %, 290 ml vízmentes toluolban oldunk, 1,0 mlXA-diizopropíletllammt (Himig-házisí) adunk hozzá. Az oldathoz 30 pere alatt

11,1 g <52,5 mmol) 2,2,2-tnkiőretll-kIórformíát 20 ml vízmentes toluolíal készült oldatát csepegtetjük. A reakeióelegyet 30 percig 40 Α2-οη kevertetjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűljük viasza, 2*100 mi 5 t%-os vizes nátrinm-hldrogénkarbonáí oldattal, majd 100 ml tömény vizes nátrlum-kiond oldattal mossuk, elválasztjuk, az elegybóí vizmenfesi tés céljából vákuumban 50 ml tolunk desztillálunk le, a maradék íoluolos oldathoz 5 °C»oü 40,0 ml (0,12 mól) 3 M meülmagnézinm-klerld fetrahidrofuránös oldatot csepegtetünk, A reakeióelegyet fél óráig 25 A3~on kevertetjak, 80 ml telített vizes ammómum-klorld oldat és 10 mi víz elegyét csepegtetjük hozzá, a kétfázisú elegye! elválasztjuk, a felső fázist magnézium-szulíáton szántjuk, bepároljuk, A párklst maradékot (26,5 g halványsárga olaj) 25O ml etll-aeefútban oldjuk, az oldathoz. 0-3 *ü-on, plfeödg 5 vegyes%~os sósavas etö-aeetáíot adunk. A kivált terméket az adagolás befejezése után 2 óráig 0 °C~oa kevertetjök, sz&jdk, a szőrön etil-aeetáttal mossuk, szobahőmérsékleten tömegállandóságig szántjuk.

Termék: 12,6 g fehér kristály.

Termelés; a (ÍV) képleté s egy öleire számítva. 75,5 %.

Op.: 170,5-172,5 ^eC (2,2,2,-triklőr~efH)-(metIl-[3~<naííalm~1-ifexI)~3~tíofen-2~IÍ-propIiTkarbamát}

15,6 g (50 mmol) (IV) képlete (3.5)-( v)~;V_í;V~dímetil-3~(l-nafldoxl)-3~(2-heml}-propil-ammk ameivmek (4·) eoaníiomer tartalma 11PI.C mérés alapján 95,7 %, 200 ml vízmentes toluolban oldunk, 1,0 mi AVVdüzoproplletllaminf (Büníg-házist) adunk hozzá. Az oldathoz 30 perc alatt

11,1 u (52,5 mmol) 2,2,2-triklóretil-klórformiát 20 ml vízmentes toluolíal készüli eső

A reakciőeíegyet 30 percig 40 72~os kevertetjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletté hütjök vissza, 2M09 ml 5 t%-os vizes nátrium-hidrogenkarbonát oldattal, majd 100 ml tömény vizes nátrium-ldodd oldattal mossuk, elválasztjuk, a toluolt lepráoljuk, Termek: halványsárga olaj,

ÍR (ohm cm'b: 3054, 2951, 1719,1579, 1399,1236. 1095 *H-NMR (CDCk 200 MHz); 2.25 (m, 2H), 2.94 (d, 3Hk 3.61 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 5.68 (m_s 1H), 6.81 (m. 1H). ΟΪ lm. 1H), 7,94 (m, 11¾ 7,13-7.51 (m, 5H)_S 7.78 (m, Hí), 8.32 (m, 1H) ppm.

8. példa

V-metÍl-3-(4~írínttomefillettozi)~3’féml-pröpíi-amin hidrokloríd (1:1)

16,2 g (5(1 mmol) (IV) képlett) VA^dimetil-S-fd-íríttuormetfifenoxiü-o-bnil-propil-amíttt 260 ml vízmentes tohmlban okiunk, 2,0 ml irieíibammt adunk hozzá. Az oldathoz 8,2 g (52,5 mmol) íbhl-kíóríörmiátöt adunk. A reakelóelegyet 1 óráig 80-85 A2-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre kötjük vissza, 2>^:TOO ml 5 H4-os vizes natnnrn-hidrogenkarbonáf oldattal, majd 190 ml tömény vizes náttiumTdoríd oldattal mossuk, elválasztjuk, a rendszer vízmentesítése céljából vákuumban 59 ml toluolt desztillálunk le.

A maradók ioiuolos oldathoz 5 ^eC-on 50.0 ml (0,15 mól) 3 M metifenagnézlum-kbríd tetrahidroíütános oldatot csepegtetünk, a reakeióelegyef fel órát 59 ^cC-on kevertetjük, Az oldatot visszafejtjük, 89 ml telített vizes ammőmum-febrid oldatot és 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, a kétfázisú elegyet elválasztjuk, a felső fázist magnérímn-szulfátou szárítjuk., bepótoljuk. Á párlási maradékot (23.5 g halványsárga olaj) 250 ml eiil-aeeíátban oldjuk, az oldatot 25 Afeon Intenzív keverietés mellett, 5 %~os sósavas edl-aeetátüd pH^::::i-ig savanyítjuk. A sósavadagolás során a termék kiválik, a szuszpenziót az adagolás befejezése után 2 óráig 9 A'-on keveríetjuk, szűrjük, a szűrön 39 ml etihaeetáttal mossuk, szofeahőmérsékleten tomegálbndóságig szárítjuk.

Tennék: 15,2 g fehér kristály.

Termelés; a (I V) képletű vegyületre számítva 87,6 H.

Op.: 156.2-157,5 ^VC

Analízis a Cj?HF,NO ♦ HCI (345,8) képletre számítva:

Számítóit C: 59,05 H; 5,64 Cl: 10,25 F: 16,48 N.:4,05

Méri 0 59,42 Η: 5,79 Cl: .10,19 F: 16,34 >4,13

X-meiil -3 -(4-trt fi uormebl fenoxi)-3 -tesil-propil-anűn hidroklortd (1:1)

1.6,2 g (50 nunol) (V) képletű ;V,A'-dimetil-3-(4-trifíuormetilfeiroxi)-3-feml-propil-amint 200 mi vízmentes tolnolban oldunk, 2,0 ml trieíil-annnt adunk hozzá. Az oldathoz lassú ütemben 7,6 g :(70,0 minői) etil-kfőrfermíát toluolos oldatát -adjuk. Az elegyet ezután §0 ^öG-on 2 éráig kevenetjük.

A reakeióelegyei szohahómérsékletre hűljük vissza, '2*100 ml 5 í%-os vizes nátriumhidrogé&kadrenáf oldattal, majd 1Ö0 ml tömény vizes nórrlum-klortd oldattal mossuk, elválasztjuk, -a. rendszer vlzmenteslfése céljából vákuumban 50 ml tolnod deszbílálunk le, a maradék toluolos oldalhoz 5 °C-on 67,0 ml (0,20 mól) 3 M metilmaprézium-klorid tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk, a reakeíőclegyet másfél óráig 50 ^<!C~on kevertetjűk. Az oldathoz 50 ml telített amménium-klorid vizes oldatot és 10 mi vizet csepegtetünk, a kétfázisú elegye! elválasztjuk, a felső fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepereljük. A pártós! maradékot (23,5 g halványsárga olaj) 20ö ml ehkaeetátbao oldjuk, az oldatot 25 ^QOon intenzív keverteíés mellett. 5 vegyes5á~os sősavas etll-aoetattal pH-i-tg savanyítjuk, A sósavadagolás során a tennék kis álik, a sznszpenzíót az adagolás befejezése után 2 óráig 0 *C-on kevertetjűk, szűrjük, a szűrőn 30 ml eiil-aeeíátíai mossuk, szobahőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk. Termék: 14,1 g fehér kristály,

Termelés: a (VI képletű vegyidéire számítva 81,4 %.

Öp.: 150,2-157,5X1 (í)-(3Ő)'A-metll-3-(l-nafbÍoz.i)-3-(2-tieml)-propihaminhi<lroklorid

15,6 g (50 mmol) (1Y) képletű (35)-(+)-AlAMime61-3-(1-na:ftilozí)~3-(2-ticníi)-propánammt, amelynek (*) emmtiomer tartalma HF1C mérés alapján 95,7 %, 21X1 ml vízmentes íofeolban oldunk, '1,0 nd MA-diízopropíletilammí (Hünig-bázist) adunk hozzá, Az oldathoz 30 perc alatt 5,7 g (52,5 nunol) eíil-klorfórmíáí 20 ml vízmentes íoluolial készült oldatát csepegtetjük. A reakdóelegyei 30 percig 50 °€~en kevertetjűk, A makcióelegyet szobahőmérsékletre tűnjük vissza, iOÖ ml 5 t%-ö§ vizes ríátrium-bidrogénkarhouát oldattal, majd 100 ml tömény vizes nátríum-klorid oldattal mossuk, gondosan elválasztjuk, vákuumban bepótoljuk. A maradék halványsárga olajat 200 Bál dietil-éterhen oldjuk, íö TAa hűtve 40,0 mi (0,12 mól) 3 M mettlmúgnézium-kiorid tetrabídrohtrános oldatot csepegtetünk hozzá.

A reakeíóelegyei fél órát kevertetjük, 80 ml telített vizes anunonium-klorid oldatot adunk hozzá, a kétfázisú elegyet elválasztják a felső fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az éteres oldathoz 5-10 ^QC-oa plf~l~tg 5 vegyest sósav tartalmú étert csepegtetünk. A szuszpeuziót 3 óráig 0 °C-on kevertetjük, szögök, a szűrön 50 ml éterrel mossuk, szobahőmérsékleten iomegáhandöságíg szárítjuk,

Termék; 14,1 g fehér kristály.

Termelés: a (IV) képletű vegyűlefte számítva 84,5 %.

Op,: 170,5-172,5 X .11. Referencia példa

A WO2Ö06/126213 sz. bejelentésben ismertetett 3. példa reprodukálása

44,0 g, a (IV) képletű vegyület tartarát sójából. visszacsapott íoluobs (140 ml) oldatához 40 ^ftC-on diizopropil-etilamint (1,8 g): adtaik, 50-55 °C-ra melegítve 1,5 óra alatt fenil-klórfenniátot (21,4 g) csepegtetünk hozzá, majd az elegyet mástel órát 55 W'-on kevertetjük, A toluoíos reabnóelegyet 40 °C-ra hűíjük és 440 ml 1 íM-os nátnum-hídrogénkarbonát oldattak 150 tnl 0,5 M vizes sósavoldatta!, majd újra I SO ml 1 t%~os nátríum-hikarhöSát oldattal mossuk, majd a szerves fázist bepótoljuk. A maradékot dimetil-szulíoxidb&n (480 ml) okijuk, 16,7 g nátrimn-hidroxid 105 tnl vízben készült oldatát adjak hozzá 35 Al-on, és 12 órán át 40-45 C-on intenzíven kevertetjük.

A reakció végén 450 mi desztillált vizet adunk a reakeíóelegyhez, majd kémhatását pH 5,7-re: állítjuk, az elegyet 250 mi «-hexánnal mossuk, elválasztás után a vizes fázist nátriumhídroxíddal pH~I0.5-íg hígosttjok, a terméket 2x250 ml eril-aeetáttaí exímháljuk, az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, barna olajos maradékot 250 ml etö-aoetátban újra feloldjak, az oldatot 2,5 g. szénen derítjük, a szenet kiszűrjük, a szűrletet bepárolva olajként, 26,5 g nyers (I) képiem duloxetine bázist merünk, amely khalís IIPIC MS úzsgalat alapjan a kötetkezó Összetételű: 85,4 % (I) képletű (vj duloxetine, 2,4 % {-) dnloxetine, 4,5 % (IV) képletű vegyület (kiindulási anyag), 5,2 % fenol.

A 26,5 g nyers duloxetíne bázist 90 ml efil-aeetáthan oldbttnk,, Ι Ο AE-on sósavas izopropanollai pH -ri, 5-ig savanyítottak, a kivált kristályokat O ^öOon egy órát kevertetthk, szértük, etilaeetáttal mostok, 5Ö ^C-on szántottuk.

Nyeredék 14,9 g (45,3 %), gyakorlatilag egyezik az irodalmival.

12. példa

Karain HP1C vizsgálat

Kólómra:

Áramlási sebesség Injektált' térfogat

Kolonna hőmérséklet Mintatér hőmérséklet Detektálás hoöándrossza

Eloons:

Elaens program: Mérési idő:

Minta bemérés;

Minta oldás:

'fűnroső:

Szelektivitás! tényező: Elméleti tányérszam: Aszimmetria faktor;

Chiral OD-R, 250x4,0 mm, 10 pro 1,0 ml/pere 10 pl 40 Ki

C

220 nm

A: 40 g nátrlnm-hídrozid, §5 ml koncentrált perklorsav 2000 ml desztillált vízzel készült oldata, pBALl B; acetomtríl izokrotikus Á/B^:::55/45 (térfbgatrész) pere mg/10 ml doszt, víz-acetonítrlf^:::: 80:20 {lérfegátrész} doszt, víz-aeetoniínl 80:320 (tédogatrész) >4 min. 10000 <2

Az elemzés kivitelezése során mindenben a nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás szerntyezésvizsgálsítal kapcsolatos gyógyszerkönyv! cikkelynek megfelelő módon jártunk«

Claims (9)

1. Szabadalmi igénypontok:

   I, Eljárás (1) általános képleté ^-metü-ariloxi-propánarot számazékek, valamint gyogyászatilag alkalmas savaddieiós sóik. előállítására, amelyekben

   Q és Q^? jelentése egymástól inggetlenöl adott esetben hátogénatnmmal, 1-6 szénaíomos alkil-csoporrtak 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó alkozi-esoporttal, 1-6 szénatomos álkeníl-esoporttal vagy trifinor-metil-esoporttal helyettesített feni!-, nádit- vagy tieoil-esoport azzal jellemezve, hogy \alameh (XXIV} alta'anos kepletn \ cg) öletek amelyben Q es Q* jelentése a fenti R jelentése 1-6 szénatomos aíkil-esoport, aril-esoport vggy 1-6 szénatomos alkíl-esoportot tartalmazó aralkíl-esoport.
2. 2,2,2-tríklcr-etil csoport, \alameh (XXV} kepletű Grignardreagenssel reagáltatok, amelyben Gr jelentése l -ő szénatomos alkil-csoport, aril-esoport vagy 1-6 szénatomos alkil-esoportot tartalmazó aralkll-esoport, X jelentése halogénatom.

   Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben az Ánnertl-ariloxi-propánamm származék a képlet» didojíetíne vagy a gyógyászatban használt savadóleiős sója.
3. 3.. Áz 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben az Ártnetil-ardoxi-propánamis származék a (11 h képleté flnoxetlne vagy a gyógyászatban hasznait savaddieiós sója.
4. 4. Az L, 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Grignard-reagensként 1-6 szénatomos alkíl-esoportoí tartalmazó alkil-magnézinm-kloridot, -hromídot vagy jodldot, előnyösen metil-magnéziúm-kloridot vagy -bfömidöt használnak.

   Áz 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XXV) általános képlete; örlgnard-reagenst a (XXIV) általános képlein karbamát moláris mennyiségére számítva 2,0-10,(1 mól-ekvivalens mennyiségben, előnyösen 2,0-5,0 mólekvivalens mennyiségben i

   A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (11) képlet» dnloxetine előállításánál a (Xll). (XIV) vagy (XVII) képletü karbamát származékok valamelyikét, előnyösen a (Xll) két
5. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IH) képletű Huoxeiise •előállításánál a (ÍX), (XI) vagy (XXI) képletű barbárnál származékok valamelyiket, előnyösen a (IX) képletű femi-karbamátot használjuk,
6. 8. Az í-7. igénypontok bármelyiké szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XII, (XH1). (XVU), ílk (IX), (XI), (XXI) képletű katbamútokat izoláljuk és tX/tu formában. sag> izolálás nélkül nélkül, szerves oldószerben, előnyösen tolnolban készített oldatként használjak lei.
7. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) és (ΧΠ) képletű fenil-karbamárokat toiuolos közegben állítjuk elő, a reakeióelegyet vízzel mossuk, majd a toiuolos oldatot vlzmentesltjnL
8. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciói 0-5Ö X közötti hőmérsékletem előnyösen szobahőmérsékleten bájtjuk végre.
9. 11. Az 1,-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aprotlkus oldószereket, pl. étereket (diehl-éíer, düzepropil-éter, meril-teze-bnttléter, tefrahidroíorán, diósán), vagy aromás oldószereket (benzol, toluol, xilol, stb.) használunk.