JP4915696B2

JP4915696B2 - β−アミノカルボニル化合物の製法

Info

Publication number: JP4915696B2
Application number: JP2007056572A
Authority: JP
Inventors: 修小林; 正晴杉浦; 知香子小川; 英之小西
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2007-03-07
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2027-03-07
Also published as: JP2008214300A

Description

この発明は、アンモニアを用いてβ-アミノカルボニル化合物を製造する方法に関する。

β-ラクタムに代表されるβ-アミノカルボニル化合物は、生物活性物質の構成成分に広く見られるばかりでなく、γ-アミノアルコールの原料としても重要な化合物である。従来、β-アミノカルボニル化合物の合成は、α,β-不飽和カルボニル化合物への窒素求核剤の共役付加反応（Aza-Michael反応）や、β-アミノ-α,β-不飽和カルボニル化合物の水素化反応などによってなされていた。
さらに、アルデヒド又はケトンと、アンモニア又は第１〜２級アミンと、活性α位水素を有するカルボニル化合物との三成分反応（すなわちMannich反応）は、炭素−炭素結合形成を伴いながらβ-アミノカルボニル化合物を合成することのできる優れた手法であるものとして知られている（非特許文献１）。また、単離イミンやエノラート等価体を用いるMannich型反応において、不斉Lewis酸触媒などを用いる触媒的不斉合成法が近年報告されている（非特許文献１）。

一方、アンモニアを窒素源として用いるMannich反応が知られている（非特許文献２）。

"Enantioselective synthesis of β-amino acids" E. Juaristi and V. A. Soloshonok, Eds, John Wiley & Sons, 2nd ed. (2005). F. F. Blicke Org. React. Vol. 1 pp303-341 (1942).

β-アミノカルボニル化合物の製造においてアンモニアを窒素源として用いることができれば、原子効率が高く、製造コストの点でも有利である。しかしながら、非特許文献２記載の技術の場合、対応するイミンが不安定であり、一次生成物である第１級アミンが過剰反応を起こすために低収率となるという問題があり、この方法は合成的にほとんど利用されていない。このようなことから、アンモニアを窒素源として用い、直接的に光学活性なN-無保護β-アミノカルボニル化合物を得ることができれば、より効率的な合成法となることが期待される。
従って、本発明は、アンモニアを原料としたワンポットの反応でβ-アミノカルボニル化合物を製造する方法の提供を目的とする。

このような課題を解決するために、本発明者らは、アルデヒドとα位活性水素を有するカルボニル化合物とアンモニアとのβ-アミノカルボニル化反応を検討した結果、この反応がアキラルもしくは光学活性な遷移金属錯体の存在下で円滑に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明のβ-アミノカルボニル化合物の製造方法は、MX_nL_m（式中、MはFe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pt、Cu、Ag及びAuの群から選ばれる１つの遷移金属；XはF、Cl、Br、I及びOSO₂Rの群から選ばれる１つのアニオン性配位子、Lはオレフィン、又はP、N及びSの群から選ばれる１つの配位元素を有する中性配位子；n、mはそれぞれの配位子の数（０〜４）であって金属の種類によって定まる自然数を表す）で表される遷移金属錯体の存在下で、式I

（式中、Ｒ¹は、水素原子、又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基若しくは複素環基を表す）で表されるアルデヒドと、式II

（式中、Ｒ²〜Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、複素環基、カルボニル基、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を表す。ただしＲ^３とＲ⁴は水素原子でもよい）で表されるα位活性水素を有するカルボニル化合物と、アンモニアとを反応させ、式III

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、式I、IIと同じ）で表されるβ-アミノカルボニル化合物を製造するものである。

前記アンモニアとしてアンモニアガスを常圧下又は加圧下で使用し、有機溶媒中で反応させることが好ましい。前記アンモニアとしてアンモニア水を使用し、含水有機溶媒中で反応させることが好ましい。

本発明によれば、アンモニアを原料としたワンポットの反応でβ-アミノカルボニル化合物を製造することができる。

本発明の方法ではアルデヒドとして式I

で表されるものを用いる。
式中、Ｒ¹は、水素原子、又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基若しくは複素環基を表す。特にＲ^１が水素又は芳香族炭化水素基であることが好ましい。Ｒ^１の具体例としては、水素およびフェニル基が挙げられる。

本発明の方法で用いるα位活性水素を有するカルボニル化合物は、式II

で表される。
式中、Ｒ²〜Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、複素環基、カルボニル基、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を表す。ただしＲ^３とＲ⁴は水素原子でもよい。特にＲ²〜Ｒ⁴がそれぞれアルコキシ基、脂肪族炭化水素基、カルボニル基であることが好ましい。又は、Ｒ²〜Ｒ⁴が脂肪族炭化水素基、又は芳香族炭化水素基であることが好ましい。Ｒ²〜Ｒ⁴の具体例としては、Ｒ²がベンジルオキシ基、Ｒ³、Ｒ^４が2-シクロペンタノン環の組合せ、又は、Ｒ²がフェニル基、Ｒ³がメチル基、Ｒ^４が水素の組合せが挙げられる。

本発明においては、式I、IIの化合物とアンモニア（ＮＨ_３）とを光学活性な遷移金属錯体の存在下で反応させることにより、反応を促進し、生成物の高立体選択性が得られる。
上記遷移金属錯体は、MX_nL_mで表される。この式中、MはFe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag及びAuの群から選ばれる１つの遷移金属；XはF、Cl、Br、I及びOSO₂Rの群から選ばれる１つのアニオン性配位子、Lはオレフィン、又はP、N及びSの群から選ばれる１つの配位元素を有する中性配位子；n、mはそれぞれの配位子の数（０〜４）であって金属の種類によって定まる自然数を表す。
遷移金属錯体の具体例としては、PtCl₂(PPh₃)₂、PtCl₂[(S)-tol-BINAP]、PtCl₂(dppe)、Au(PPh₃)Clが挙げられる。
触媒は、反応系内でその一部でも溶解するものであれば使用できる。触媒の形態も、例えば粉末、粒状等とすることができる。

本発明の方法では、溶媒は、特に制限はないが、水、低級アルコール、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）が好ましい。
また、アンモニア（ＮＨ_３）として、液体アンモニア、アンモニア水（１〜２５％）又はアンモニアガスを溶解した溶剤などを使用してもよい。
溶媒中の各成分の濃度はそれぞれ0.01〜5mol/lであることが好ましい。
この反応の温度は、好ましくは-78〜60℃である。
この反応時間は、数分〜数１０時間程度である。
この反応系には上記成分のほか、適宜、触媒や界面活性剤等の公知の添加剤を添加してもよい。
生成物であるβ-アミノカルボニル化合物は抽出、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的精製法を利用して回収できる。

以上のようにして反応を生じさせると、式III

で表されるβ-アミノカルボニル化合物が良好な収率、及び立体選択性で生成する。式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、式I、IIと同じである。

このようにして製造したβ-アミノカルボニル化合物は、医薬中間体等の用途に用いることができる。なお、本発明によって得られるβ-アミノカルボニル化合物は、好適には第一級アミン化合物である。また、所望の保護基によって保護された第一級アミンである。

以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。

アルゴン雰囲気下、三方コックおよびラバーセプタムを取り付けた30 mLの二頚フラスコに、PtCl₂(PPh₃)₂（20.3 mg, 5 mol%）および無水エタノール（1 mL）を加えた。次いで、アンモニアガス入りのゴム風船を上記フラスコに取り付け、ダイアフラムポンプを用いる脱気置換操作で、フラスコ内部をアンモニアガスで置換した。フラスコ内部に、マイクロシリンジを用いてベンズアルデヒド（54.5 mg, 0.51 mmol）およびプロピオフェノン（192.0 mg, 1.43 mmol）を順次加え、アンモニア風船を取り外し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。その後、3 M塩酸水溶液（約3 mL）および塩化メチレン（約3 mL）をさらに加えて30分以上撹拌した。
混合物を塩化メチレンと水を用いて分液ロートに移し、pH試験紙で水層のpHが約1であることを確認した後、有機層と水層を分液した。さらに、水層を塩化メチレン（約20 mL×3回）で洗浄した。次いで、6 M水酸化ナトリウム水溶液で水層のpHを約10に調節し、塩化メチレン（約20 mL×3回）で抽出した。後者の塩化メチレン層を、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーターによる濃縮をした後、残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/イソプロピルアミン = 10/1）で精製することにより、β-アミノカルボニル化合物1をsyn/anti = 39/61の混合物として得た（50.5 mg、収率41%）。

3-Amino-2-methyl-1,3-diphenylpropan-1-one (1)
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) syn-isomer: δ 7.87-7.82 (m, 2H), 7.54-7.17 (m, 8H), 4.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 6.2, 6.9 Hz, 1H), 2.40-1.55 (brs, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H); anti-isomer: δ 8.05-7.99 (m, 2H), 7.60-7.24 (m, 8H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.79 (dq, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.16-1.66 (brs, 2H), 0.96 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) syn-isomer: δ 203.6, 144.2, 136.9, 132.8, 128.47, 128.26, 128.1, 127.0, 126.6, 56.8, 48.1, 12.2; anti-isomer: δ 204.4, 143.7, 136.4, 133.0, 128.54, 128.44, 128.33, 127.4, 127.3, 59.0, 49.0, 16.3.
HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₈NO (M+H⁺) 240.1383, found syn-isomer: 240.1377; anti-isomer: 240.1388.

アルゴン雰囲気下、三方コックおよびラバーセプタムを取り付けた30 mLの二頚フラスコに、PtCl₂[(S)-tol-BINAP]（24.3 mg, 5 mol%）および無水エタノール（1 mL）を加えた。次いで、実施例１と同様にしてフラスコ内部をアンモニアガスで置換した。このフラスコ内部に、マイクロシリンジを用いてベンズアルデヒド（54.0 mg, 0.51 mmol）およびプロピオフェノン（80 μL, 0.6 mmol）を順次加えた後、アンモニア風船を取り外し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。その後、実施例１と同様に後処理することにより、β-アミノカルボニル化合物1をsyn/anti = 41/59の混合物として得た（44.8 mg、収率37%）。

また、光学活性カラムを用いたHPLC分析を行った結果、生成物のsyn-1は52% ee、anti-1は39% eeであった。HPLCの分析条件は以下のようにした。
カラム：CHIRALCEL OD-H (直径0.46 cm × 25 cmL)を2本連結
溶媒：hexane/2-propanol = 30/1
流速：0.5 mL/min
検出：UV (254 nm)
保持時間：54.9 min (syn-major), 60.3 min (anti-major), 85.8 min (anti-minor), 81.6 min (syn-minor)

アルゴン雰囲気下、三方コックおよびラバーセプタムを取り付けた30 mLの二頚フラスコに、粉末状MS 3A（12.5 mg）、PtCl₂(dppe)（8.3 mg, 5 mol%）、パラホルムアルデヒド（16.3 mg, 0.500 mmol）を加えた。さらに、このフラスコに無水塩化メチレン（1 mL）およびβ-ケトエステル2（54.6 mg, 0.250 mmol）を加えた。次いで、実施例１と同様にしてフラスコ内部をアンモニアガスで置換した後、アンモニア風船を取り外した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、反応容器を開放して気相のアンモニアガスを排気した。
反応溶液に、Boc₂O（約230 μL）を加えて15分撹拌した。次に、混合物を塩化メチレンと水を用いて分液ロートに移し、有機層と水層を分液し、さらに水層を塩化メチレン（約20 mL×3回）で抽出した。塩化メチレン層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、エバポレーターによる濃縮をした後、残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン/酢酸エチル = 15/1）で精製することにより、β-アミノカルボニル化合物3を得た（65.0 mg、収率75%）。

tert-Butyl (1-((benzyloxy)carbonyl)-2-oxocyclopentyl)methylcarbamate (3)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43-2.36 (m, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 213.5, 171.3, 156.3, 135.3, 128.7, 128.4, 127.9, 79.6, 67.2, 61.4, 42.0, 38.1, 31.6, 28.3, 19.6.
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅NNaO₅ (M+Na⁺) 370.1630, found 370.1623.

アルゴン雰囲気下、三方コックおよびラバーセプタムを取り付けた30 mLの二頚フラスコに、粉末状MS 3A（12.5 mg）、Au(PPh₃)Cl（6.2 mg, 5 mol%）、パラホルムアルデヒド（16.3 mg, 0.500 mmol）を加えた。さらに、このフラスコ内に、無水塩化メチレン（1 mL）およびβ-ケトエステル2（54.6 mg, 0.250 mmol）を加えた。その後、実施例３と同様にして後処理を行った結果、β-アミノカルボニル化合物3を56.7 mg得た（収率65%）。

アルゴン雰囲気下、上記したβ-アミノカルボニル化合物3（120 mg）を無水塩化水素の4 M 1,4-ジオキサン溶液（1.0 mL）に溶解させた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した結果、アンモニウム塩4を定量的に得た。

Claims

MX_nL_m（式中、MはFe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pt、Cu、Ag及びAuの群から選ばれる１つの遷移金属；XはF、Cl、Br、I及びOSO₂Rの群から選ばれる１つのアニオン性配位子、Lはオレフィン、又はP、N及びSの群から選ばれる１つの配位元素を有する中性配位子；n、mはそれぞれの配位子の数（０〜４）であって金属の種類によって定まる自然数を表す）で表される遷移金属錯体の存在下で、式I

（式中、Ｒ¹は、水素原子、又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基若しくは複素環基を表す）で表されるアルデヒドと、式II

（式中、Ｒ²〜Ｒ⁴は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、不飽和炭化水素基、複素環基、カルボニル基、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を表す。ただしＲ^３とＲ⁴は水素原子でもよい）で表されるα位活性水素を有するカルボニル化合物と、アンモニアとを反応させ、式III

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、式I、IIと同じ）で表されるβ-アミノカルボニル化合物を製造する方法。
前記アンモニアとしてアンモニアガスを常圧下又は加圧下で使用し、有機溶媒中で反応させる請求項１に記載の方法。
前記アンモニアとしてアンモニア水を使用し、含水有機溶媒中で反応させる請求項１に記載の方法。