CN116410095A - 一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，采用特定配体参与反应。应用R型去氧肾上腺素和S型去氧肾上腺素化合物合成时，操作简便，提高了收率和产物光学纯度(>99％ee)，易于产业化应用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法。
背景技术
去氧肾上腺素(phenylephrine，PE)，又名苯肾上腺素，是一种α受体激动药物，具有血管收缩作用。去氧肾上腺素由于侧链存在手性碳原子而存在异构体，分为 R型去氧肾上腺素和S型去氧肾上腺素，其中R型异构体的受体激动作用远强于S 型异构体。
目前主要合成路线如下所示：
其中，中间体2和3的制备过程方法包括酶法和催化剂不对称氢化。
现有技术中主要采用酶催化以及不对称氢化方法合成该中间体。其中，酶法现有技术方案包括：CN109456949、CN102341501、CN102159719、WO2010031776、 CN 111378695、CN 109576312等，虽然有比较好的立体控制性，但有时需要在两相介质中反应，大多数情况下不能够转化完全，原料损耗较大，此外，酶的用量较大，蛋白残留较严重。
催化剂不对称氢化现有技术方案主要包括：T.Ikariya小组报道了(Org.Lett.,2002,4,4373-4376；Tetrahedron,2004,60,7411–7417)手性二胺金属铑催化剂对α-氯代3-羟基苯乙酮2a的不对称转移氢化，高效地得到了1-(3-羟基苯基)-2-氯乙醇，但其ee值为95％，转化数(TON)低于1000。
T.Ohkuma小组(Org.Lett.,2007,9,255-257)报道了以 Ru(OTf)(TsDPEN)(η6-Arene)作为催化剂对α-氯代芳基酮进行不对称氢化，其ee 值为93-98％，但S/C只有1000-2000，催化剂活性较低。
WO2007147897同样采用铑催化的不对称转移氢化策略，其催化效率和产物光学纯度仍有待进一步提高。
由此可见，α-氯代3-羟基苯乙酮的还原高效形成手性1-(3-羟基苯基)-2-卤乙醇是合成苯福林等化合物的关键步骤。而现有技术方案中存在立体选择性差、反应活性低、原料损耗大以及合成工艺复杂的问题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，合成路线包括：
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的溶剂优选为EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、iPrOH、(HOCH2)2、THF、PhMe 等。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的氢源优选为HCOOH/Et3N(5:2)、HCOOH/DIPEA(5:2)、HCOOH/iPr2NH(5:2)、 HCOOH/Et2NH(5:2)、HCOOH/HCOOK(3:1)、HCOOH/HCOONa(3:1)，溶剂选自 EtOH、EtOH/H2O(1:1，体积比)。前述比例无特殊说明均为物质的量比(摩尔比)。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的S/C优选为1000-10000。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的反应温度优选为30-50℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的反应时间优选为3h-30h。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
本发明利用不对称转移催化技术，所合成的中间体(R)-1-(3-羟基苯基) -2-氯乙醇和(R)-1-(3-羟基苯基)-2-溴乙醇和现有的类似中间体制备方法相比，其立体选择性和收率能够大幅提高，产物的非对映选择性比例达到大于99％。
另外，催化剂用量少且催化效率高，改善了反应活性，原料损耗少，R型去氧肾上腺素苯福林的整体合成工艺步骤缩短、操作简便、成本大幅下降，易于产业化应用。
附图发明
图1，去氧肾上腺素合成路线示意图。
图2，化合物2a的HNMR图。
图3，化合物3a的HNMR图。
图4，化合物5的HNMR图。
图5，消旋化合物3a的HPLC图。
图6，化合物3a的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1-18
在温度为30℃下，在氩气或氮气保护下，将化合物1a(0.2mmol)在乙酸乙酯(1mL)中，加入催化剂(R,R)-cat.1(S/C＝1000)和50uL甲酸-三乙胺(5:2) (3.0当量的[H]，以甲酸计)混合物(催化剂是0.002M的乙酸乙酯溶液，取用 100uL)，进行不对称转移氢化反应3h，TLC跟踪反应，得到中间体3a。合成路线如下所示：
本发明为考察不对称转移氢化反应所用催化剂的种类对苯福林中间体化合物的转化率(conv.)以及对映体选择性(ee)的影响，在实施例1的基础上，将催化剂cat.1依次替换为cat.2、cat.3、(R,R)-cat.4、cat.5、cat.6、cat.7、(S,S)-cat.4。实施例1-8中不同催化剂对苯福林中间体化合物的转化率以及dr值的影响结果见下表1所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(e.e.)由HPLC测得。
表1
| 催化剂种类 | conv.(％) | e.e.(％) | 产物构型 | |
| 实施例1 | cat.1 | 58 | 98 | S |
| 实施例2 | cat.2 | 34 | 97 | S |
| 实施例3 | cat.3 | 94 | 99 | S |
| 实施例4 | (R,R)-cat.4 | >99 | >99 | S |
| 实施例5 | cat.5 | >99 | >99 | S |
| 实施例6 | cat.6 | >99 | >99 | S |
| 实施例7 | cat.7 | >99 | >99 | S |
| 实施例8 | (S,S)-cat.4 | >99 | >99 | R |
进一步，经研究发现催化剂在不同的溶剂环境中的表现不一，为考察不对称转移氢化反应所用反应溶剂的种类对苯福林中间体化合物的转化率(conv.)以及对映体选择性(ee)的影响，在实施例8的基础上，使用(S,S)-cat.4作为催化剂，S/C＝1000，并依次将反应溶剂甲醇替换为二氯甲烷(DCM)、邻二氯乙烷 (DCE)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、甲苯(PhMe)、四氢呋喃(THF)，反应通过薄层层析法(TLC)跟踪，反应时间为3h-19h，其他组分、含量，工艺条件均不变，进行实施例9-18。其合成路线如下所示：
经研究发现催化剂在不同的溶剂环境中的表现不一，其结果如下表2所示。
表2
| 反应溶剂种类 | 反应时间 | conv.(％) | e.e.(％) | |
| 实施例9 | CH2Cl2 | 3h | >99 | 98 |
| 实施例10 | ClCH2CH2Cl | 3h | >99 | 98 |
| 实施例11 | MeOH | 3h | >99 | >99 |
| 实施例12 | EtOH | 3h | >99 | >99 |
| 实施例13 | iPrOH | 3h | >99 | 99 |
| 实施例14 | PhMe | 19h | >99 | 97 |
| 实施例15 | THF | 19h | 94 | 99 |
| 实施例16 | MeCN | 19h | 80 | 97 |
| 实施例17 | cyclohexane | 19h | >99 | 94 |
| 实施例18 | (HOCH2)2 | 19h | >99 | 99 |
综上，从表2中可知，不同溶剂对催化剂的影响较大，在卤代烷烃和醇类溶剂中反应较快，在其他类的溶剂中如甲苯、四氢呋喃、乙腈等对反应较慢，说明溶剂影响了催化剂的活性和反应速率。此外，反应产物的对映体选择性也有一定影响，在醇类溶剂和四氢呋喃中有99％或>99％ee值。
实施例19-30
为考察反应体系所加碱对反应的影响，我们选取绿色的乙醇作为溶剂，在实施例12的基础上，将三乙胺依次替换为二异丙基乙基胺(DIPEA)、二异丙胺 (iPr2NH)、二乙胺(Et2NH)以及不加碱，反应时间3h，S/C＝1000，进行以下实施例19-22，其合成路线如下所示，其结果见下表3所示。
表3
| 氢源 | 反应溶剂 | conv.(％) | e.e.(％) | |
| 实施例12 | HCOOH/Et3N(5:2) | EtOH | >99 | >99 |
| 实施例19 | HCOOH/DIPEA(5:2) | EtOH | >99 | >99 |
| 实施例20 | HCOOH/iPr2NH(5:2) | EtOH | >99 | >99 |
| 实施例21 | HCOOH/Et2NH(5:2) | EtOH | >99 | >99 |
| 实施例22 | HCOOH/nobase | EtOH | <5 | / |
从表3可以看出，该反应体系中，所尝试的有机碱如三乙胺(Et3N)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二异丙胺(iPr2NH)和二乙胺(Et2NH)对苯福林中间体合成的转化率和对映体选择性影响不大，都能达到很好的效果。但是，不加碱的条件下，该反应几乎不发生。
在实施例12的基础上，进一步将氢源甲酸-三乙胺(5:2)替换为甲酸-甲酸钠 (3:1)或甲酸-甲酸钾(3:1)(3.0当量的[H]，以甲酸计)，反应时间6h(由TLC 跟踪决定)，S/C＝1000，反应溶剂为甲醇、乙醇或体积比1:1甲醇和水、乙醇和水混合液进行以下实施例23-30，对苯福林中间体化合物的转化率以及ee值的影响结果见下表4所示，结果表明，该反应可以在有水的溶剂进行，其苯福林中间体的转化率和对映体选择性都能达到很好的效果(>99％conv.，>99％ee)。
表4
进一步，以最佳催化剂(S,S)-cat.4作为催化剂、以绿色的溶剂乙醇(EtOH) 作为反应溶剂，以甲酸三乙胺(5:2)作为氢源，氢源的用量为3.0当量(以甲酸计算)，反应浓度为0.5M，分别改变催化剂用量、反应时间、反应温度等，合成路线如下所示：
不同反应条件对苯福林中间体化合物的转化率(conv.)以及对映体选择性 (ee)的均有一定程度的影响，反应结果如下表5所示。
表5
| S/C | 反应温度(℃) | 反应时间 | conv.(％) | e.e.(％) |
| 1000 | 30 | 3h | >99 | >99 |
| 2000 | 30 | 18h | >99 | >99 |
| 5000 | 30 | 18h | >99 | >99 |
| 8000 | 30 | 18h | 70 | 99 |
| 10000 | 30 | 18h | 53 | 98 |
| 10000 | 50 | 18h | >99 | 98 |
从表5可以看出，在温度为30℃下，在S/C＝1000-5000的时候，适当增加反应时间，转化率和对映体选择性都能达到很好的效果(>99％conv.，>99％ee)。但在继续降低催化剂的用量时(S/C＝8000-10000)，转化率(conv.)下降程度较大，而对映体选择性(ee)只有略微的下降，说明该温度下，催化剂活性较低。在S/C＝10000下，适当升高温度到50℃，转化率又可以提升到>99％，而对映体选择性也可以达到98％ee。需要指出的是，升高温度时，会相应提高反应副产物的比例，由于中间体产物1-(3-羟基苯基)-2-氯乙醇易于通过重结晶分离纯化，升高反应温度可以有效降低催化剂的用量和成本。
实施例31：
α-氯代-3-羟基苯乙酮2的合成：Ar保护下，在1L的三口圆底烧瓶中，称取50.0 g(367mmol)的3-羟基苯乙酮1，加入干燥的二氯甲烷(300mL)和干燥的甲醇 (60mL)，充分搅拌溶解后，保持内温20-30℃，通过恒压滴液漏斗滴加磺酰氯 (SO2Cl2，42mL)，约40min滴完。然后在室温下继续搅拌反应，通过GC-MS跟踪反应，显示原料反应完全。冰浴下，加入100mL水淬灭反应，分出有机相，通过减压蒸馏旋除溶剂，通过柱色谱分离得到α-氯代-3-羟基苯乙酮51.3g，产率为 82％，化合物2a的H NMR如图2所示。
实施例32：中间体3a的合成
在温度为30℃下，在氩气保护下，将化合物1a(0.2mmol)在乙醇(1mL) 中，加入催化剂cat.1(S/C＝1000)和甲酸三乙胺(5:2)(50uL)混合物，进行不对称转移氢化反应3h，TLC跟踪反应，得到中间体3a，化合物3a的H NMR如图 3所示。
实施例33：
中间体3b的合成：在温度为30℃下，在氩气保护下，将化合物1a(0.2mmol) 在乙醇(1mL)中，加入催化剂cat.1(S/C＝1000)和甲酸三乙胺(5:2)(50uL) 混合物，进行不对称转移氢化反应3h，TLC跟踪反应，得到中间体3b。
实施例34：
去氧肾上腺素4的合成：于100mL反应瓶内加入20克40％甲胺水溶液，缓慢滴加上一步产品中间R-3a(5.0g,29mmol)的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，HPLC检测反应完毕后，减压浓缩至干得去氧肾上腺素游离碱4.5克，收率92％。
实施例35：
参见图1所示，盐酸去氧肾上腺素5的合成：将实施例4合成得到的去氧肾上腺素游离碱溶于20mL甲基叔丁基醚中，搅拌下，通入干燥的氯化氢气体至饱和，溶液PH约为1，期间大量白色固体析出，于0℃下继续搅拌1小时后，抽滤，固体以冷却的20mL甲基叔丁基醚淋洗，50℃下真空干燥干得5.1克盐酸去氧肾上腺素5，收率95％，纯度99％，化合物5的H NMR如图4所示。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，合成路线包括：
2.根据权利要求1所述的一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
3.根据权利要求1所述的一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的溶剂为EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、iPrOH、(HOCH2)2、THF、PhMe或H2O的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的氢源为HCOOH/Et3N(5:2)、HCOOH/DIPEA(5:2)、HCOOH/iPr2NH(5:2)、HCOOH/Et2NH(5:2)、HCOOH/HCOOK(3:1)、HCOOH/HCOOK(3:1)，前述比例均为摩尔比。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的S/C为1000-10000。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸去氧肾上腺素的合成方法，其特征在于，所用催化剂在转移氢化过程的反应时间为3h-30h。
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