JPH0372067B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノ置換基をもつチオフエン系の複
素環炭素化合物ならびにこれらの化合物を使用す
る薬品、生物学的検査法および生体治療法に関す
る。 β−アドレナリン活性をもち心臓血管の病気の
治療に有用なる３−アリールオキシ−２−ヒドロ
キシプロピルアミン系の化合物を包含する種々の
従来技術が最近10年間にわたつて開発された。こ
れらの化合物の構造はプロプラノルオール〔下記
の式(1)〕、化学名１−イソプロピルアミノ−３−
（１−ナフトキシ）−２−プロパノール；によつて
代表される。プロプラノルオールおよび若千の関
連ナフトキシプロパノールアミン類は米国特許第
3337628号の主題である。その後に多数の特許が
許されており、これらはプロプラノルオールのナ
フトキシ基を他の芳香環または複素環系に置き換
えた炭素環状エーテル類に関するものである。 プロプラノルオール 下記の式(2)のある種のベンゾ〔ｂ〕チオフエノ
キシ系の化合物 はβ−アドレナリン遮断活性をもつており、下記
の刊行物に記載されている。 Goldenberg，他Eur.J.Med.Chem.−Chemica
Therapeutica，〜９／２，123−127（1974）。 Royer，他同上。14／５、467−469（1979）。 Agence Nat.Valorisation，E.P.20−266。 これらの化合物系において、ベンゾチエニル基
が標準の３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプ
ロピルアミンのアリール環の代りに用いられて構
造上の変化を生じている。 下記の式(3)の一連の３−インドリル−第３級ブ
チルアミノプロパノール類 は抗高血圧活性をもち、Kreighbanmらの米国特
許第4234595号に記載されている。 本発明は下記の一般構造式（）または（）
をもつ、一連の選択的β−アドレナリン遮断剤お
よび非毒性の製薬上許容しうるその酸付加塩に関
する。 上記式（）において、R¹およびR²は水素で
あるか、あるいはそれらが一緒に結合してフエニ
レン環を形成するものであり；Ｘはフエノキシ環
上の置換基を示し、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級ヒド
ロキシアルキル（ここにいう低級とは１〜４個の
炭素原子をもつことを意味する）；ベンジルオキ
シ；シアノ；アシルアミノおよびシアノアルキル
（２〜４個の炭素原子をもつもの）；３〜６個の炭
素原子をもつシクロアルキル；カルボキザミド；
ハロ；水素；メチルチオ；ニトロ；またはトリフ
ロロメチルである。好ましい化合物はフエノキシ
環のオルソ位置にＸをもつものであり、そして最
も好ましい基はＸがシアノまたは低級アルキル特
にメチルである場合のものである。ブチルアミノ
フエノキシプロパノール側鎖はチオフエン核の２
位または３位のいずれかに結合することができ
る。 上記式（）は、アミノ；ヒドロキシル；また
はＮ−ヒドロキシカルボキシイミドからえらばれ
るフエノキシ環の置換基Ｙ以外は式（）と同じ
である。 本発明は前記の構造式（）をもつ化合物およ
び酸付加塩を包含する。酸付加塩は構造式（）
の有機塩基を酸と好ましくは溶液中での接触によ
り反応させることによつて、あるいは文献に詳細
に記載された当業者に利用しうる任意の標準法に
よつて得られる。 本発明の化合物はプロパノールアミン側鎖中に
不斎炭素原子を含み、それ故、その光学的活性体
ならびにラセミ体として存在する。本発明はこれ
らの立体異性体のすべてを包含する。ラセミ体の
対掌体への分割は周知の方法およびこの目的のた
めに常用される標準的な光学活性試剤を使用して
行なうことができる。 動物についての式（）の主題化合物の生物学
的試験は、これらの化合物が固有の交換擬態と共
に有力なアドレナリンβ−受容体遮断活性を有す
ることを示した。これらの化合物はまた、実験動
物の挑発としてのβ−アドレナリン刺戟を使用す
る試験中の血圧低下よりも心臓鼓動の増大に更に
大きな抑制効果を及ぼすことによつてβ−遮断心
臓選択性を示す。通常のスクリーニング試験がこ
れらの化合物の心臓血管効果プロフイルの測定の
ために使用された。これらの試験は次のとおりで
ある。 １ ネズミに経口投与し、次いでこの動物をイソ
プロテレノールの静脈投与により挑発する。イ
ソプロテレノールは周知のアドレナリンβ−受
容体刺戟剤であつて心臓鼓動の増大および血圧
低下を生ぜしめる。これらの効果はアドレナリ
ンβ−受容体遮断剤により拮抗作用をうけ、比
較的有用な値がこれらの化合物の対数による投
与応答データの回帰分析によつてえられる。 ２ 左右の迷走神経を麻酔した犬に静脈（I.V.）
投与した後にI.V.投与イソプロテレノールによ
る挑発を行なう。この方法は、それ自身固有の
交換擬態活性をもつβ−アドレナリン遮断剤を
評価するためには、従来技術よりも適してい
る。この方法を使用してえらばれた化合物をス
クリーニングした結果は、イソプロテレノール
挑発によつて誘引された血圧および心臓鼓動の
応答の投与依存性抑制を示した。投与前および
投与後の基準鼓動を参照して、これらの化合物
は心臓鼓動を増大させ正しくそれ自身の血圧を
減少させることが示された。 本発明の化合物についての上記の心臓血管効果
は、抗高血圧剤として有用な心臓血管の薬剤とし
ての望ましいプロフイルを伴なつている。本発明
の治療法は前記式（）の化合物または製薬上許
容しうるその酸付加塩の有効且つ非毒性の量を、
アドレナリンβ−受容体の過度の刺戟により病気
になつた哺乳動物に、または高血圧症の哺乳動物
に、経口および非経口の両ルートにより体組織に
投与することからなる。有効量とは不当な毒性副
作用なしに投与を受けた哺乳動物にアドレナリン
β−受容体遮断作用または抗高血圧作用を及ぼす
薬量を意味する。薬量は投与すべき対象体および
投与ルートにより変化するが、前記式（）の化
合物または製薬上許容しうるその酸付加塩の体重
１Kg当り約0.1mcg〜100mgの範囲の薬量が一般
に所望の治療効果を与える。 前記式（）の化合物は適当な出発原料に対し
て周知の方法（たとえば米国特許第4234595号に
記載の方法、そこには例証的な且つ適切な方法が
見出され、引用によつてこれをくみ入れる）を適
用することによつて製造される。更に詳しくは、
本発明は次の反応式に従う式（）の化合物の製
造法を利用する。 上記の反応式において、R¹、R²およびＸは前
記式（）において定義したとおりである。Ｘを
Ｙに転換する式（）の化合物の更なる反応によ
つて式（）の化合物がえられる。式（）の化
合物の好ましい製法は、えらばれたチエニル第３
級ブチルアミン（）を適切な置換基をもつエポ
キシプロピルエーテル（）と窒素下での還流エ
タノール中で約12〜24時間加熱する工程を含む。
この反応は簡便な操作条件下で通常の実験室また
はプラントの装置中で容易に起る。本発明の方法
による式（）の化合物の製造は一般に式（）
の化合物および式（）の化合物を正味のまゝ
で、あるいは種々の不活性な有機反応溶媒中で加
熱することからなる。好適な溶媒としてベンゼ
ン、トルエン、、テトラヒドロフラン、ジブチル
エーテル、ブタノール、ヘキサノール、メタノー
ル、ジメトキシエタン、エチレングリコールなど
があるが、これらに限定されない。好適な反応温
度は約60〜200℃である。触媒または縮合剤は必
要としない。 中間体としてのエポキシプロピルエーテル
（）は、適切な置換基をもつフエノール（）
とエピクロロヒドリンとを触媒量のアミンの存在
下で反応させ次いで水性アルカリ金属水酸化物で
処理することによつて、あるいは第１の場合の反
応を水性アルカリ金属水酸化物反応触質の存在下
で行なうことによつて（この場合はアミン触媒は
必要ない）簡便に製造される。 実質的にモル過剰量のエピクロロヒドリンを、
触媒として１〜２滴のピペリジンを含むフエノー
ルと共に、スチーム浴上で一夜加熱すると式
（）で示す縮合物がえられる。若千の対応する
ハロヒドリン中間体も製造されるが、分離するこ
となしに水性アルカリ金属水酸化物で該混合物を
処理することによつて式（）の化合物に転化さ
れる。別法として、該フエノールおよびエピクロ
ロヒドリンを実質量の希薄水性アルカリ金属水酸
化物の存在下で反応させて室温で酸性フエノール
基を中和して所望の中間体（）を製造すること
もできる。 チエニル第３級ブチルアミン（）の製法はイ
ソ酪酸を水素化ナトリウムで処理し、次いでＮ−
ブチルリチウムで処理し、そしてえられた有機金
属塩を次いで適切な置換基をもつクロロメチルチ
オフエンまたはベンゾチオフエンで処理する工程
を含む。クロロメチルチオフエン化合物は商業的
に入手でき、また化学文献に記載されている方法
によつて製造することもできる。たとえば、F.F.
BlickeおよびJ.H.BureckhalterのJournal of the
American Chemical Society，64、477（1942）；W.J.King
およびF.F.NordのJournal of Organic
Chemistry，13、635（1948）を参照されたい。え
られたチエノプロパン酸（）をまずジフエニル
ホスホリルアジドで処理し、次いで水酸化カリウ
ムで中間体（）をうる。 本発明の化合物は通常の製薬上の慣習に従つて
配合して、たとえば錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、乳剤、懸濁物などの形体からなる単位薬量形
体の製薬組成物とすることができる。固体の調剤
は非毒性の製薬賦形剤たとえば、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈
剤；トウモロコシ、でんぷん、またはアルギン酸
などの顆粒化剤および崩壊防止剤；でんぷん、ゼ
ラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
などの潤滑剤；と混合した状態で活性成分を含
む。錠剤は被覆しなくてもよいが、周知の技術で
被覆して胃腸系での崩壊および吸収を遅らせて長
時間にわたる持続作用を与えることもできる。 非経口投与に好適な液体の調剤は式（）の化
合物の溶液、懸濁液、または乳剤を含む。式
（）の化合物の製薬調剤形体の水性懸濁液は、
水性懸濁液の製造に好適であることが知られてい
る１種またはそれ以上の賦形剤との混合状態で活
性成分を含む。好適な賦形剤はたとえばカルボキ
シエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスゴ
ムおよびアラビアゴムのような懸濁剤である。好
適な分散剤または湿潤剤は天然産ホスフアチドた
とえばレシチン；ポリオキシエチレンステアレー
トである。 ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはゴマ油
などの植物油中に、または液体パラフインなどの
鉱物油中に、活性成分を懸濁させることによつて
非水性懸濁液を配合することができる。懸濁液は
密ロウ、硬質パラフイン、またはセチルアルコー
ルのような濃厚剤を含んでいてもよい。製薬組成
物に一般に使用される甘味剤および香料も含むこ
とができ、たとえばサツカリン、ナトリウムシク
ラメート、砂糖およびカラメルを含有させて美味
な経口調剤とすることもできる。この組成物はま
た他の吸収剤、安定剤、増量剤および緩衝剤を含
んでいてもよい。 本発明を構成する化合物、その製造法およびそ
の生物学的作用は以下に述べる実施例から更によ
く理解されるであろう。これらの実施例は説明の
ためのものであつて本発明の範囲を限定するもの
と考えるべきではない。これらの実施例において
温度は摂氏（℃）で示してある。融点は未修正の
ものである。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特
性は基準物質としてのテトラメチルシラン
（TMS）に対するppmとして表示の化学シフト
（δ）を示すものである。Ｈ NMR中の種々の
シフトについて報告されている相対面積は分子中
の特定の官能型の水素原子の数に相当する。多重
性についてのシフトの性質は広いシングレツト
（bs）、シングレツト（ｓ）、マルチレツト（ｍ）、
またはダブレツト（ｄ）として報告してある。使
用した略号はDMSO−d₆（重水素ジメチルスルホ
オキサイド）、CDCl₃（重水素クロロホルム）およ
びその他常用のものである。赤外（IR）スペク
トルの記述は官能基同定値をもつ吸収波数（cm
^-1）のみを含む。IR測定は希釈剤として臭化カ
リウム（KBr）を使用して行なつた。元素分析
は重量％として報告してある。 実施例 １ ２−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンゾニト
リル（ａ；Ｘ＝２−CN） ２−シアノフエノール（25.0g、0.21モル）、エ
ピクロロヒドリン（117g、1.26モル）、およびピ
ペリジン（10滴）の溶液をかくはんして油浴中
115〜120℃で２時間加熱した。次いで反応混合物
を濃縮して未反応エピクロロヒドリンを除いた。
残渣をトルエンで希釈し、乾燥して最後の痕跡量
の揮発性物質を除いた。残渣油を260mlのテトラ
ヒドロフランにとかし、この溶液を１規定の
NaOH260mlと共に40〜50℃で１時間かくはんし
た。有機層を分離し、濃縮して油状物となし、こ
れを水性相と合体した。この混合物をメチレンク
ロライドと抽出し、抽出物を乾燥し（MgSO₄使
用）、濃縮して36.6g（100％）の油状物をえた。こ
のものは徐々に結晶化してワツクス状固体となつ
た。この生成物（ａ）を更に精製することな
く、式（）の化合物と反応させて式（）の化
合物を得るために使用した。わずかな変化以外は
これと同じ方法を使用して他のエポキシプロピル
エーテルを製造した。 実施例 ２ ２，３−エポキシ−１−（２−メチルフエノキ
シ）プロパン（ｂ；Ｘ＝２−CH₃） オルソクレゾール（64.8g、0.6モル）、エピク
ロロヒドリン（330g、3.6モル）、およびピペリジ
ン（５滴）の溶液を反応させ、実施例１と同じ方
法を使用して生成物を分離した。メチレンクロラ
イド抽出物を濃縮して95gの粗エポキサイド（
ｂ）をえた。このものは更に精製することなしに
使用した。 実施例 ３ ２，２−ジメチル−３−（２−チエニル）プロ
パン酸（Va；R¹、R²＝Ｈ） 水素化ナトリウム（3.14g、0.074モル）の57％
オイルエマルジヨン、THF（68ml）およびジイソ
プロピルアミン（6.87g、0.068モル）からなる混
合物をN₂下においた。イソ酪酸（5.98g、0.068モ
ル）を滴下状に加えた。この混合物を還流下に15
分間加熱して塩の形成を完結させた。０℃に冷却
後に、ヘキサン中1.6モルのｎ−ブチルリチウム
溶液（42ml、0.068モル）を、温度を10℃以下に
保持しながら少量ずつ加えた。えられた濁つた溶
液を０℃に15分間保つてから30〜35℃に30分間加
温した。再び０℃に冷却した後、２−クロロメチ
ルチオフエン（9g、0.068モル）を、０〜５℃の
温度を保持しながら、15〜20分にわたつて滴下状
に加えた。この混合物を０℃に30分間、30〜35℃
に１時間保ち、次いで15℃に冷却した。水（90
ml）を滴下状に加え、水性層を分離した。有機相
を水（50ml）とEt₂O（75ml）との混合物で洗浄し
た。水性抽出物を合体し、Et₂Oで洗い、次いで
濃HCIで酸性にした。油状生成物をEt₂Oで抽出
し、Et₂O抽出物を合体してMgSO₄上で乾燥し
た。真空中でEt₂Oを蒸発させて、化合物（ａ）
に転化させるため使用するのに十分な純度の生成
物11.4g（91％）をえた。NMRスペクトルは与え
られた構造式と一致した。 実施例 ４ ２，２−ジメチル−３−（３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）プロパン酸（Vb；R¹、R²＝C₄H₄） 実施例３の方法を使用して３−（クロロメチル）
ベンゾ〔ｂ〕チオフエンから表記化合物を82％の
粗収率でえた。この黄色粘稠油状物は与えられた
構造と一致するNMRスペクトルを示し、〓後の
使用に十分な純度をもつていた。シリカ板上の
TLCはRf＝0.7（EtOAc）を与えた。 実施例 ５ α，α−ジメチル−β−（チエニル）エタナミ
ン（ａ；R¹、R²＝Ｈ） ２，２−ジメチル−３−（２−チエニル）プロ
パン酸（Va；11.2g、0.06モル）、ジフエニルホス
ホリルアジド（16.7g、0.06モル）（アルドリツ
チ・ケミカル・カンパニー）、および第３級ブタ
ノール（100ml）中のトリエチルアミン（6.14g、
0.06モル）からなる溶液を還流温度で５時間加熱
した。この溶液を水（300ml）中に注ぎ、粗生成
物をエーテルで抽出した。抽出物を合体して塩水
で洗い、MgSO₄上で乾燥し、最後に蒸発させて
粗中間体11.9gをえた。この油状物をエチレング
リコール（50ml）とH₂O（20滴）とKOH（10g）
とからなる混合物に加えた。この混合物を還流温
度で５時間加熱し、25℃に冷却し、H₂O（300ml）
で希釈し、そしてHCIでpH1に酸性化した。
Et₂Oで洗つて酸不溶性物質を除いて捨てた。水
溶液を50％NaOHで塩基性にし、生成物をEt₂O
で抽出した。このエーテル抽出物を塩水で洗い、
MgSO₄上で乾燥し、そして蒸発させて6.9g（74
％）の生成物をえた。NMRスペクトルは与えら
れた構造式と一致した。 実施例 ６ α，α−ジメチル−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）エタナミン（ｂ；R¹、R²＝C₄H₄） 実施例５と類似の方法で化合物（Vb）から表
記化合物を71％の収率でえた。粗油状物は与えら
れた構造式と一致するNMRスペクトルを示し、
〓後の使用に十分に純粋であつた。シリカ板上の
TLCはRf＝0.6（CHCl₃、NH₃）を与えた。 実施例 ７ １−〔３−〔１，１−ジメチル−２−（２−チエ
ニル）エチル〕アミノ〕−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕ベンゾニトリル（ａ；−Ｘ＝２−CN、
R¹、R²＝Ｈ） 100mlの絶対EtOH中の２−（２，３−エポキシ
プロポキシ）ベンゾニトリル（ａ；3.5g、0.02
モル）およびα，α−ジメチル−β−（２−チエ
ニル）エタナミン（ａ；3.1g、0.02モル）から
なる溶液を窒素雰囲気下、還流温度で20時間加熱
した。反応溶液を濃縮して乾燥し、残渣を放置し
て結晶化させた。この結晶状残渣を酢酸エチルか
ら再結晶させて融点90〜96℃の物質3.8gをえた。
酢酸エチルからの第２回目の再結晶の際に紛末状
の活性炭を使用してこの物質を脱色した。2.3gの
白色結晶状固体を単離した。融点90〜92℃ 分析 計算値（C₁₈H₂₂N₂O₂Sとして） Ｃ、65.43；Ｈ、6.72；Ｎ、8.48 実測値 Ｃ、65.20；Ｈ、6.81；Ｎ、8.46 NMR（DMSO−d₆）：1.02（６、ｓ）；1.50（１、
bs）；2.80（４、ｍ）；3.92（１、ｍ）；4.16（２、
ｄ）；5.02（１、bs）；6.90（２、ｍ）；7.18（３、
ｍ）；7.65（２、ｍ）。 IR（KBr）：690、760、1025、1260、1285、1450、
1600、2225および2930cm^-1 実施例 ８ １−〔〔１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）
エチル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキシ）
−２−プロパノール塩酸塩（ｂ；Ｘ＝２−
CH₃、R¹、R²＝Ｈ） 実施例７の条件を使用して、２，３−エポキシ
−１−（２−メチルフエノキシ）プロパン（8.1g、
0.05モル）とα，α−ジメチル−β−（２−チエ
ニル）エタナミン（ａ；6.9g、0.045モル）と
を反応させた。アセトニトリルからの再結晶によ
り白色固体10.4gをえた。融点120〜122℃。 分析 計算値（C₁₈H₂₅NO₂S・HCIとして） Ｃ、60.74；Ｈ、7.36；Ｎ、3.94 実測値 Ｃ、60.81；Ｈ、7.19；Ｎ、3.86 NMR（DMSO−d₆）：1.35（６、ｓ）；2.21（3s）；
3.28（４、ｍ）；4.05（２、ｄ）；4.36（１、ｍ）；
5.60（１、bs）；7.01（６、ｍ）；7.45（、ｍ）；9.00
（１、bs）；9.60（１、bs）。 IR（KBr）：700、750、1125、1250、1465、1500、
1590、1605、2800および2980cm^-1。 実施例 ９ ２−〔３−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−３
−イル−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕−２
−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾニトリル塩酸塩
（ｃ；Ｘ＝２−CN、R¹、R²＝C₄H₄） この実施例の方法は実施例７に記載の方法と実
質的に同じである。50mlの絶対EtOH中の２−
（２，３−エポキシプロポキシ）ベンゾニトリル
（ａ；1.8g、0.01モル）およびα，α−ジメチ
ル−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）エタナミ
ン（ｂ；1.6g、0.01モル）からなる溶液を窒素
雰囲気下、還流温度で20時間加熱した。反応溶液
を濃縮して乾燥し残渣を75mlのEtOAcにとかし
た。冷却して固体を結晶化させ、過により分離
した。この固体を冷EtOAcで洗い、風乾して融
点131〜132℃の物質2.3gをえた。絶対EtOH中に
この物質をとかしエタノール性HCIにより酸性化
することによつて、この物質を塩酸塩に転化し
た。容量の減少および冷却により沈澱を生ぜし
め、融点164〜165℃の灰白色の固体1.6gを過に
より分離した。 分析 計算値（C₂₂H₂₄N₂O₂S・HCIとして） Ｃ、63.38；Ｈ、6.05；Ｎ、6.72 実測値 Ｃ、63.44；Ｈ、6.08；Ｎ、6.65 NMR（DMSO−d₆）：1.31（６、ｓ）；3.40（４、
ｍ）；4.35（３、ｍ）；6.08（１、bs）；7.30（４、
ｍ）；7.71（３、ｍ）；8.07（２、ｍ）；9.11（１、
bs）；9.65（１、bs）。 IR（KBr）：750、1110、1260、1290、1450、
1490、1600、2225、2800および2980cm^-1。 実施例 10 １−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−３−イル）
−１，１ジメチルエチル〕−アミノ〕−３−（２−
メチルフエノキシ）−２−プロパノール塩酸塩
（ｄ；Ｘ＝２−CH₃、R¹、R²＝C₄H₄） 実施例９の条件を使用して、２，３−エポキシ
−１−（２−メチルフエノキシ）プロパン（4.0g、
0.02モル）をα，α−ジメチル−β−（３−ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル）エタナミン（ｂ；4.8g、
0.02モル）と反応させた。絶対EtOHからの２回
の再結晶により6.1gの白色固体をえた。融点179
〜181℃。 分析 計算値（C₂₂H₂₇NO₂S・HIとして） Ｃ、65.09；Ｈ、6.95；Ｎ、3.45 実測値 Ｃ、65.11；Ｈ、7.17；Ｎ、3.33 NMR（DMSO−d₆）：1.33（６、ｓ）；2.23（３、
ｓ）；3.40（４、ｍ）；4.10（２、ｄ）；4.41（１、
ｍ）；5.10（１、bs）；7.07（４、ｍ）；7.42（２、
ｍ）；7.62（１、ｓ）；8.06（２、ｍ）；9.20（２、
bs）。 IR（KBr）：750、1125、1250、1460、1500、
1590、1605、2800、および2980cm^-1。 実施例 11〜29 実施例７〜10の方法により、出発フエノールの
エピクロロヒドリン誘導体（）をえらばれたチ
エニル第３級ブチルアミン（）と反応させるこ
とにより、第Ａ表の化合物（）を製造した。

【表】

【表】

実施例 30 １−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−３−イル）
−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕−３−〔２−
（Ｎ−ヒドロキシカルボキシイミドフエノキシ〕−
２−プロパノール 遊離塩基として（ｃ）の一当量を含むメタノ
ール性溶液をメタノール中の２当量のヒドロキシ
アミン塩基で処理し、12〜24時間還流させること
によつて表記化合物を生成させた。真空中で蒸留
して残渣を得、これをアルコールから結晶させて
所望の生成物をえた。 実施例 31 ３−（２−アミノフエノキシ）−１−〔〔２−ベン
ゾ（ｂ）チオフエン−２−イル）−１，１−ジメ
チルエチル〕アミノ〕−２−プロパノール 標準の水素化条件および当業者に周知の触媒を
使用して実施例25の生成物の接触水添を行ない、
表記化合物をえた。 実施例 32 １−〔〔１，１−ジメチル−２−（２−チエニル）
エチル〕アミノ〕−３−（４−ヒドロキシフエノキ
シ）−２−プロパノール 炭素上のPd触媒を用い、標準の水添分解条件
を使用して実施例29の生成物の接触水添分解を行
ない、表記化合物をえた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） 〔式中のＸは低級アルキル、低級アルケニル、
   低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニ
   ルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級ヒドロキ
   シアルキル（ここにいう低級とは１〜４個の炭素
   原子をもつことを意味する）；ベンジルオキシ；
   シアノ；アシルアミノおよびシアノアルキル（２
   〜４個の炭素原子をもつもの）；３〜６個の炭素
   原子をもつシクロアルキル；カルボキザミド；ハ
   ロ；水素；メチルチオ；ニトロまたはトリフロロ
   メチルであり； R¹およびR²は水素であるか、あるいはそれら
   が一緒に結合してフエニレン環を形成するもので
   あり；そして 式中のブチルアミノフエノキシプロパノール側
   鎖はチオフエン核の２位または３位に結合してい
   る〕 をもつ化合物からなる群からえらばれた化合物。 ２ Ｘがフエノキシ環のオルソ位置に結合してい
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２−〔３−〔〔１，１−ジメチル−２−（２−チ
   エニル）エチル〕アミノ−２−ヒドロキシプロポ
   キシ〕ベンゾニトリル（Ia）である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物または製薬上許容しうるそ
   の酸付加塩。 ４ １−〔〔１，１−ジメチル−２−（２−チエニ
   ル）エチル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキ
   シ）−２−プロパノール（Ib）である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物または製薬上許容しうる
   その酸付加塩。 ５ ２−〔３−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
   ３−（イル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕
   −２−ヒドロキシプロポキシ〕ベンゾニトリル
   （Ic）である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   または製薬上許容しうるその酸付加塩。 ６ １−〔〔２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−３−
   イル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕−３−
   （２−メチルフエノキシ）−２−プロパノール
   （Id）である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   または製薬上許容しうるその酸付加塩。