NL8201839A - Thienyl- en benzothienyl-tertiair butylaminofenopropanolen. - Google Patents
Thienyl- en benzothienyl-tertiair butylaminofenopropanolen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201839A NL8201839A NL8201839A NL8201839A NL8201839A NL 8201839 A NL8201839 A NL 8201839A NL 8201839 A NL8201839 A NL 8201839A NL 8201839 A NL8201839 A NL 8201839A NL 8201839 A NL8201839 A NL 8201839A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- thienyl
- amino
- compounds
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
i » a VO 3301*
Thienyl- en henzothiënyl-tertiair butylaminofenöxypropanolen.
De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische koolstofver-bindingen van de thiofeenreeks met een aminosubstituent * alsmede op geneesmiddelen, werkwijzen voor het biologisch beïnvloeden en behande-, ling van het lichaam waarbij deze verbindingen worden gebruikt.
5 In de laatste tien jaren is een aanzienlijke hoeveelheid litera tuur verschenen welke betrekking heeft op verbindingen van de 3-aryloxy-2-hydroxypropylaminereeks die /3-adrenergische eigenschappen hebben en bruikbaar zijn in de behandeling van cardiovasculaire ziekten. Deze structuren worden getypeerd door propanolol (formule 7); chemisch, ge-10 heten l-isopropylamino-3-(l-naftoxy)-2-propanol. Propanolol en enkele verwante naftoxypropanolaminen vormen het onderwerp van het Amerikaanse octrooischrift 3.337.628. Talloze latere octrooien zijn verleend die bescherming verlenen voor carbocyclische ethers waarin andere aromatische ringen of heterocyclische systemen de naftoxygroep van propa-15 nolol vervangen.
Bepaalde benzo(b)thiofenozyreeksen van verbindingen met formule 8 met /3-adrenergische blokkerende eigenschappen werden beschreven in Goldenberg, et al., Eur. J. Med. Ghem.- Chemica Therapeutics, 9/2, 123 - 127 (197*0.
20 Boyer, et al., ibid, lk/5, h6j - k69 (1979).
Agence Bat. Valorisation, E.P. 20-266.
In deze reeksen is de arylring van de standaard 3-aryloxy-2-hy-droxypropylaminen vervangen door het benzothiënylsysteem waardoor een structurele variatie wordt veroorzaakt.
25 Een reeks van 3-indolyl-tert.-butylaminopropanolen (formule 9) met antihypertensieve eigenschappen werd beschreven in Kreighbaum, et al., Amerikaans octrooischrift **.23**.595·
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een reeks van selectieve /3 -adrenergisch blokkerende middelen met de algemene formule 30 1 of formule 6 alsmede de niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare l 8201839 . 4 · . ' - 2 - zuuradditiezouten daarvan.
. 1 2
In formule 1 zijn R en R waterstof of met elkaar verbonden onder vorming van een fenyleenring; X duidt op substituenten aan de fe-noxyring en wordt gekozen uit lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere al-5 kynyl, lagere· alkoxy, lagere alkenyloxy, lagere alkynyloxy, lagere hydroxy alkyl (waarbij lagere t - 4 koolstofatomen betekent); benzyloxy; qyano; acylamino en cyanoalkyl (met 2-4 koolstofatomen); cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen; carboxamido; halogeen; waterstof; methylthio; nitro; of trifluoromethyl. Voorkeurs verbindingen hebben X in de ortho-10 positie van de fenoxyring, waarbij de meest geprefereerde groep die is waarin X cyano of lagere alkyl, in het bijzonder methyl voorstelt. De butylaminofenoxypropanolzijketen kan hetzij aan de 2- hetzij aan de 3-positie van de thiofeenkem zijn gebonden.
Formule 6 is gelijk aan formule 1, met uitzondering van de fenyl-15 oxyringsubstituent Y, die gekozen wordt uit amino; hydroxyl; of N-hy-droxycarboximido.
De uitvinding omvat verbindingen meb de formule 1 alsmede de zuuradditiezouten daarvan. De zuuradditiezouten worden verkregen door reactie van organische basen met formule 1 met een zuur, bij voorkeur door 20 contact in oplossing, of door een van de standaardmethoden, die beschreven zijn in de literatuur en aan elke deskundige ter beschikking staan.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten een asymmetrisch koolstofatoom in de propanolaminezijketen en komen derhal-25 ve als optisch actieve isomeren alsmede als racemische modificaties daarvan voor. De onderhavige uitvinding omvat al deze stereoisomere vormen. Scheidingen van racemische modificaties om de enantiomeren te verkrijgen kunnen worden uit gevoerd onder toepassing van welbekende methoden en standaard optisch actieve reagentia, die conventioneel voor 30 dit doel worden gebruikt.
Biologisch onderzoek van de onderhavige verbindingen met formule 1 in dieren, toont dat ze sterke adrenergische /0-receptor blokkerende eigenschappen bezitten tezamen met een intrinsieke sympathomimeti-sche werkzaamheid. Deze verbindingen vertonen tevens een /3-blokkerende 35 cardioselectiviteit dank zij een grotere inhibitoire werking op een 8201839 , « .
• · - 3 - verhoogde hart snelheid dan op verlaagde bloeddruk bij proeven waarbij ^-adrenergische stimulering als uitdaging in proefdieren wordt gebruikt . Conventionele selectieproeven werden gebruikt om het profiel . van de cardiovasculaire werking van deze verbindingen vast te stellen.
5 Deze proeven zijn: t. orale toediening aan ratten gevolgd door uitdaging van de dieren door intraveneuze toediening met isoproterenol. Isoproterenol is een welbekend adrenergische /5-receptor-stimuleringsmiddel dat een verhoging van de hartsnelheid en een verlaging van de bloeddruk veroor-10 zaakt. Deze effecten worden tegengewerkt door adrenergische /3- rèceptor blokkeringsmiddelen » ,en relatieve sterktewaarden worden verkregen door regres sie-analyse van log dosis-responsiegegevens voor de verbindingen.
2. Intraveneuze toediening (i.v.) aan geanesthetiseerde honden met een 15 bilateraal doorgesneden vagus, gevolgd door I.V. isoproterenol-' uitdaging. Deze methode is beter geschikt dan de voorgaande proef voor het evalueren van ^-adrenergische blokkeringsmiddelen die op zichzelf intrinsieke' synrpathomimetische werkzaamheid bezitten. De resultaten van het selecteren van gekozen verbindingen onder toepas-20 sing van deze verbinding toonden een dosis-afhahkelijke inhibitie van de bloeddruk en hartsnelheidresponsies, die door de isoprotere-nol-uitdaging werden opgeroepen. Met betrekking tot voor- en na-geneesmiddel basaalsnelheden bleken deze verbindingen van zichzelf dahartsnelheid te verhogen en de bloeddruk te verlagen.
25 Deze cardiovasculaire effecten, zoals bovenstaand beschreven voor verbindingen van de onderhavige uitvinding, zijn verbonden met een gewenst profiel voor cardiovasculaire middelen die bruikbaar zijn als hypotensieve middelen. Therapeutische werkwijzen volgens de uitvinding omvatten systemische toediening, zowel langs orale als parente-30 rale wegen, van een effectieve, niet-toxische hoeveelheid van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan aan een zoogdier met een ziektetoestand, die het gevolg is van een excessieve stimulering van de adrenergische /0-receptoren, of aan een zoogdier met hypertensie. Een effectieve hoeveelheid betekent ✓ 35 een dosis die een adrenergische /$ -reeeptorblokkerende werking uit-
V
8201839 « % - k - oefent, of antihypertensieve werking uitoefent in het zoogdier met de aandoening, zonder al te toxische neveneffecten. De dosering zal variëren afhankelijk van het subject en de gekozen toedieningsweg, waarbij een verwacht gebied tussen ongeveer 0,1 microgram tot 100 mg/kg li-5 ehaamsgewicht van de verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in het algemeen het gewenste therapeutische effect zal geven.
*
De verbindingen met formule 1 worden bereid door toepassing van bekende werkwijzen (b.v. het Amerikaanse octrooischrift 4.23¾.595, 10 waarin zeer illustratieve en relevante procedures kunnen worden aangetroffen en dat hier door de verwijzing opgenomen moet worden geacht) op de geschikte uitgangsmaterialen. In het bijzonder maakt de onderhavige uitvinding gebruik van een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 volgens het op het formuleblad weergegeven reactie-15 schema.
1 o
In dit schema hebben R , R en X de betekenissen zoals gedefinieerd bij formule 1. Een verdere reactie van verbindingen met formule 1 waarin X wordt omgezet in I, geeft verbindingen met formule 6. De geprefereerde werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 20 omvat verwarming van het gekozen thiënyl-tert.butylamine met formule 4 met de geschikt gesubstitueerde epoxypropylether met formule 2 in terugvloeiende ethanol onder stikstof gedurende ongeveer 12 - 24 uren. . Deze reactie vindt vlot plaats in gewone laboratorium- of technische apparatuur onder geschikte bedrijfsomstandigheden. De bereiding van ver-25 bindingen met formule 1 volgens de werkwijze volgens de uitvinding omvat in het algemeen verwarming van de verbindingen met formule 2 en formule 1+ netto of in tegenwoordigheid van een ruime verscheidenheid van voor de reactie inerte organische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten maar zijn niet beperkt tot benzeen, tolueen, tetra-30 hydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethaan, ethyleenglycol enz. Geschikte reactietemperaturen liggen bij ongeveer 6o - 200°C. Er is geen katalysator of condensatiemiddel vereist.
De als tussenprodukt toegepaste epoxypropylethers met formule 2 worden geschikt bereid door een geschikt gesubstitueerd fenol met for-35 mule 3 te laten reageren met epichloorhydrien in tegenwoordigheid van 8201839 \ . .· \, '\ - 5 - ëën Katalytische hoeveelheid van een amine, gevolgd door behandeling met waterig alkalimetaalhydroxyde, of door de reactie in eerste instantie uit te voeren in een waterig alkalimetaalhydroxydereactiemedium waarbij de aminekatalysator niet vereist is.
5 Verwarming van epichloorhydrien in aanzienlijke moleculaire overmaat met een fenol, een of twee druppels piperidine als katalysator bevattend, gedurende een nacht op een stoombad, leidt tot de condensatie die zoals weergegeven de verbinding met formule 2 geeft. Iets van het overeenkomstige halogeenhydrien tussenprodukt wordt eveneens 10 verkregen en wordt zonder isolatie in de verbinding met formule 2 omgezet door behandeling van een mengsel met waterig alkalimetaalhydroxyde.
Als alternatief kan men de fenol en het epichloorhydrien doen reageren in tegenwoordigheid van een voldoende hoeveelheid van een verdund waterig alkalimetaalhydroxyde om de zure fenolgroep bij kamertemperatuur 15 te neutraliseren onder vorming van het gewenste tussenprodukt met formule 2.
De werkwijze .die leidt tot de bereiding van de thiënyl-tert.-butylaminen met formule k omvat een behandeling van isoboterzuur met natriumhydride gevolgd door N-butyllithium en daarna behandeling van 20 het resulterende organometaalzout met een geschikt gesubstitueerd ehloromethylthiofeen of benzothiofeen. Chloromethylthiofeenverbindingen zijn in de handel verkrijgbaar of in de chemische literatuur beschreven samen met bereidingsmethoden; zie b.v. F.F.Blicke en J.H.Burckhalter, Journal of the American Chemical Society, 6U, kTT 25 (19^2); W.J.King en F.F.Hord,. Journal of Organic Chemistry, 13, 635 (19^8). Het resulterende thiënopropaanzuur met formule 5 wordt eerst met difenylfosforylazide behandeld, gevolgd door behandeling met kalium-hydroxydeoplossing onder vorming van de verbinding met formule 4.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen volgens 30 conventionele farmaceutische praktijk worden geformuleerd onder vorming van farmaceutische preparaten in de vorm van een doseringseenheid, welke b.v. tabletten, capsules, poeders, granules, emulsies, suspensies en dergelijke omvatten. De vaste preparaten bevatten de actieve ingrediënt gemengd met niet-toxische farmaceutische excipiëntia zoals inerte 35 verdunningsmiddelen, b.v. calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose, 8201839 - 6- \ \ l \ calciumfosfaat of natriumfosfaat; granulerings- en desintegratiemidde-len, b.v. mais, zetmeel, of alginezuur; bindmiddelen, b.v. zetmeel, gelatine of acacia; en smeringsmiddelen, b.v. magnesiumstearaat, stearine-zuur of talk. De tabletten kunnen niet bekleed zijn of kunnen volgens 5 bekende technieken bekleed zijn om desintegratie en absorptie in het maagdarmkanaal te vertragen en daardoor over een langdurigerperiode een aangehouden werking verschaffen.
' Vloeibare preparaten die geschikt zijn voor parenterale toediening omvatten oplossingen, suspensies of emulsies van de verbindingen 10 met formule 1. De waterige suspensies van de farmaceutische doserings-voimen van de verbindingen met' formule 1 bevatten de actieve ingrediënt gemengd met een of meerdere niet-toxische farmaceutische excipiëntia, die bekend zijn als geschikt voor de bereiding van waterige suspensies. Geschikte excipiëntia zijn b.v. suspendeermiddelen zoals natriumcarbosy-15 ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natrium- alginaat, polyvinylpyrrolidon, tragacanthgam, en acaciagom. Geschikte dispergeer- of bevochtigingsmiddelen zijn natuurlijk voorkomende fos-fatiden, b.v. lecithine, polyoxyethyleenstearaat.
Niet-waterige suspensies kunnen worden geformuleerd door de ac-20 tieve ingrediënt te suspenderen in een plantaardige olie, b.v. arachis-olie, olijfolie, sesamolie, of kokosolie, of in een minerale olie, b.v. vloeibare paraffine. De suspensies kunnen een verdikkingsmiddel zoals bijenwas, harde paraffine of cetylalcohol bevatten. Zoet- en smaakstoffen die in het algemeen in farmaceutische preparaten worden 25 gebruikt, kunnen eveneens worden opgenomen zoals saccharine, natriumcy-clamaat, suiker en caramel om een smakelijk oraal preparaat te verschaffen. De preparaten kunnen ook andere ingrediënten zoals absorptie-middelen, stabilisatiemiddelen, wegingsmiddelen en buffers bevatten.
De verbindingen die de uitvinding uitmaken, hun bereidingsmetho-30 den en hun biologische werkingen zullen vollediger blijken uit een beschouwing van de volgende voorbeelden die slechts ter toelichting worden gegeven en niet zodanig mogen worden geconstrueerd dat ze de uitvinding in omvang beperken. In de onderstaande voorbeelden die ter toelichting op de bovenstaand beschreven werkwijzen dienen, zijn tempe-35 raturen uitgedrukt in °C. De smeltpunten zijn niet gecorrigeerd. De 8201839 \ - 7 - kernmagnetische resonantie(HMR)spectraalgegevens verwijzen naar chemische vers chuivingen (<ƒ) uitgedrukt in delen per miljoen (dpm) tegen tetramethylsilaan (TOE) als referentiestandaard. Het voor de verschillende verschuivingen in de H ÏIMR-spectraalgegevens aangegeven relatie-5 ve oppervlakken corresponderen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat multipliciteit betreft, wordt aangegeven als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), of doublet (d). De gebruikte afkortingen zijn DIEO-dg (deuterodimethylsulfoxyde), CDCl^ (deuterochloroform), 10 en zijn voor het overige conventioneel. De infrarood (IR) spectraalbe-schrijvingen omvatten slechts absorptiegolfgetallen (cm-^) met functionele groepidentificatiewaarde. De IR-bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (KBr) als verdunningsmiddel. De elementairanalyses zijn in gew.$ uitgedrukt.
15 Voorbeeld I
2-(2,3-epoxypropoxy)benzonitrile (formule 2a; X = 2-CN)
Een oplossing van 25»0 g, 0,21 mol, 2-eyanofenol, UT g, 1,26 mol, epichloorhydrien, en 10 druppels piperidine werd geroerd en gedurende 2 uren in een oliebad verwarmd op 115 - 120°C. Het reactiemeng-20 sel werd daarna geconcentreerd om niet gereageerd hebbend epichloor-hydrien te verwijderen. Het residu werd verdund met tolueen en droog gemaakt om de laatste sporen vluchtig materiaal te verwijderen. De res-terende olie werd opgelost in 260 cnr tetrahydrofuran, en de oplossing werd gedurende 1 uur bij U050°C geroerd met 260 cm^ 1 È HaOH. De or-25 ganische laag werd afgescheiden en geconcentreerd tot een olie die met de waterige fase werd gecombineerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride en het extract werd gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd waarbij 36,6 g (100$) olie werd verkregen die langzaam kristalliseerde tot een wasachtige vaste stof.. Dit produkt met formule 2a 30 werd zonder verdere zuivering gebruikt in reacties met verbindingen met formule k om verbinding met formule 1 te verkrijgen. Andere epoxypropyl-ethers werden onder toepassing van- deze zelfde procedure met slechts 'geringe variaties bereid.
Voorbeeld II
35 2,3-epoxy-l-(2-methylfenoxy)propaan (formule 2b; X * 2-03^) 8201839 ' - 8 - \
Een oplossing van 64,8 g, 0,6 mol, ortho-kresol, 330 g, 3»6 mol, epichlooAydrien, en 5 druppels piperidine liet men reageren en hét produkt werd onder toepassing van dezelfde methoden als bovenstaand in voorbeeld I toegëticht, geïsoleerd. Concentratie van het methyleenchlo-5 ride-extract gaf 95 g ruw epoxyde met formule 2b, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt.
Voorbeeld III
1 2 2.2- dimethyl-3-(2-thiënyl)propaanzuur (formule 5a; R , R = H).
Een mengsel van 57$ olie-emulsie van 3,14 g, 0,074 mol, natrium-
O
10 hydride, 68 cm THE en 6,dj g, 0,068 mol, diïsopropylamine werd onder stikstof geplaatst. Men voegde 5,98 g, 0,068 mol, isoboterzuur druppels- ; gewijze toe. Het mengsel werd gedurende 15 minuten onder terugvloeikoe-ling gekookt om de vorming van het zout te voltooien. Ha afkoeling tot 0°C werd een oplossing van 1,6 molair n-butyllithium in hexaan (42 cm^, 15 0,068 mol) in kleine porties toegevoegd terwijl de temperatuur beneden 10°C werd gehouden. De resulterende troebele oplossing werd gedurende 15 minuten op 0°C gehouden en daarna gedurende 30 minuten op 30 - 35°C verwarmd. Ha opnieiiw afkoelen tot 0°C werd 9 g, 0,068 mol, 2-chlorome-thylthiofeen druppelsgewijze in 15 - 20 minuten toegevoegd terwijl de 20 temperatuur tussen 0 en 5°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 30 minuten op 0°C gehouden, gedurende 1 uur in het gebied van 30 — 35°C gehouden en werd daarna tot 15°C gekoeld. Men voegde 90 cnr water druppelsgewijze toe en scheidde de waterige laag. af. De organische fase 3 3 werd gewassen met een mengsel van 50 cm water en 75 cm Et^O. De wate-25 rige extracten werden gecombineerd, gewassen met EtgO en daarna aangezuurd met geconcentreerd HC1. Het olieachtige produkt werd geëxtraheerd met EtgO en de gecombineerde EtgO-extracten werden gedroogd boven MgSO^. Verdamping van het Et^O in vacuum gaf 11,4 g (91%) produkt van voldoende zuiverheid om te worden gebruikt voor omzetting in de verbin-30 ding met formule 4a. Het HMR-spectrum was consistent met de toegekende structuur.
Voorbeeld IV
1 p 2.2- dimethyl-3-(3-benzo(b)thiënyl)propaanzuur (formule 5b; R , R = %).
35 Deze verbinding werd in een ruwe opbrengst van 82% verkregen uit 8201839 ____· A'__\ - 9 - 3- (chloromethyl)benzo (b·)thiofeen onder toepassing van de procedure van voorbeeld III. De gele viskeuze olie gaf een HMR-spectrum dat consistent was met de toegekende structuur en voldoende zuiver was voor daaropvolgend gebruik. TLC op silicaplaten gaf Rf = 0,7 (EtOAc).
5 Voorbeeld V
αζ, oc-dime thy 1-/6-(thienyl)ethaanamine (formule 4a; r\ R^ = H). . '
Een oplossing van 11,2 g, 0,06 mol, 2,2-dimethyl-3-(2-thiënyl)-, propaanzuur met formule 5a, 16,7 g, 0,06 mol, difenylfosforylazide (Aldrich Chemical Company), en 6,l4 g, 0,06 mol, triëthylamine in 100 3 10 cm tert.butanol werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoelmg gekookt.
3
De oplossing werd in 300 cm water gegoten en het ruwe materiaal met EtgO geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met zoutoplossing , gedroogd boven MgSO^ en tenslotte verdampt waarbij 11,9 g ruw tussenprodukt werd verkregen. Deze olie werd toegevoegd aan een meng*·-3 15 sel van 50 cm ethyleenglycol, 20 druppels H^0 en 10 g Κ0Η. Het mengsel werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld tot 25°C, verdund met 300 cnr water en met geconcentreerd HC1 aangezuurd tot een pH 1. Wassen met EtgO verwijderde het in zuur onoplosbare materiaal dat weggegooid werd. De waterige oplossing' werd basisch gemaakt 20 met 50$ XaOH en het produkt werd met Et^O geëxtraheerd. De etherextrac-ten werden gewassen met zoutoplossing , gedroogd boven MgSO^ en verdampt waarbij 6,9 g (74$) produkt werd verkregen. Het HMR-spectrum was consistent met de toegekende structuur.
Voorbeeld 71 1 2 25 oc,ct-dimethyl-y3-(3-benzo(b)thiënyl)ethaanamine (formule 4b; R , E = %)·
Man verkreeg een opbrengst van 71$ van deze verbinding uit de verbinding met formule 5b in een procedure die analoog was aan die van voorbeeld V. De ruwe olie gaf een HMR-spectrum dat consistent was met 30 de toegekende structuur en voldoende zuiver was voor gebruik. TLC op silicaplaten gaf R^ * 0,6 (CHCl^, HH^).
Voorbeeld VII
1-ΖΓ 3-ΖΓ Cl ,l-dimethyl-2- (2-thi ënyl) ethyl J amino ^7-2-hydroxypropoxy.J1'- 1 2 benzonitrile (formule 1a; X = 2-CH, E , R = H).
35 Een oplossing die bestond uit 3,5 g, 0,02 mol, 2-(2,3-epoxypropo- 8201839 ♦ - 10 - xy)benzonitrile met formule 2a en 3,1 g, 0,02 mol, o£,oc-dimethyl-yS -
O
(2-thienyl)ethaanamine met formule 1+a in 100 cm absolute EtOH -werd gedurende 20 uren onder een stikstof atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. De reactieoplossing werd geconcentreerd tot een droge toe-5 stand en het residu kristalliseerde tij staan uit. Het kristallijne residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat waarbij 3,8 g materiaal met een smeltpunt van 90 - 96° C werd verkregen. Dit materiaal werd ontkleurd onder toepassing van geactiveerd houtskoolpoeder gedurende een tweede.herkristallisatie uit ethylacetaat. Een witte kristallijne vaste 10 stof werd geïsoleerd die 2,3 g woog, en een smeltpunt van 90 - 92°C had.
Analyse: berekend voor C^gHggïïgOgS: C 65,1+3» H 6,72, N 8,1+8$; gevonden : C 65,20, H 6,8l, H 8,1+6$.
15 MR (DMSO-dg): 1,02 (6, s); 1,50 (1, bs); 2,.80 (1+, m); 3,92 (l, m); 1+,16 (2, d); 5,02 (1, bs);· 6,90 (2, m); 7,18 (3, M); 7,65 (2, m).
IR (KBr): 690, 760, 1025, 1260, 1285, 11+50, ll+90, l600', 2225 en 2930 -1 cm .
20 Voorbeeld VIII
1-C L1, l-dimethyl-2- (2-thi ënyl) ethyl 1amino 1-3- (2-methylfenoxy) -2- 1 2 propanol.hydrochloride (formule lb; X = 2-CHg, R , R = H)
Onder toepassing van de in voorbeeld VII beschreven omstandigheden werden 8,1 g, 0,05 mol, 2,3-epoxy-1-(2-methylfenoxy)propaan en 25 6,9 g, 0,01+5 mol, cc, oc -dime thyl-/3-( 2-thi ënyl) ethaanamine met formule 1+a in reactie gebracht. Herkristallisatie uit acetonitrile gaf 10,1+ g witte vaste stof met een smeltpunt van 120 - 122°C.
Analyse: berekend voor C^H^HOgS.HClr C 60,7!+, H 7,36, N-3,9W; 30 gevonden : C 6θ,8ΐ, H 7,19, N 3,86$.
MR (DIS0-d6): 1,35 (6, s); 2,21 (3, s); 3,28 (1+, m); 1+,05 (2, d); 1+,36 (l, m); 5»βθ (1, bs); 7,01 (6, m); 7,1+5 (m); 9,00 (l, bs); 9,60 (l, bs).
IR (KBr): 700, 750, 1125, 1250, 1I+65, 1500, 1590, l605, 2800 en 35/ · 2980 cm”1.
8201839 m ·- -11-.
Voorbeeld IX
2-C3-ΖΓL 2-(benzo(b)thiofen-3-yl)-l ,l-dimethylethyl_7amino_7-2--hydroxy- 1 2 propoxy_7benzonitrilehydrochloride (formule 1c; X = 2-CB, B , B = %). ' 5 De procedure voor dit voorbeeld was in wezen gelijk aan die van voorbeeld VII. Een oplossing bestaande uit 1,8 g, 0,01 mol, 2-(2,3-epoxypropoxy)benzonitrile met formule 2a en 1,6 g, 0,01 mol, of,ος-di-methyl-y# -(3-benzo(b)thiënyl)ethaanamine met formule 4b in 50 cm^ absolute EtOI werd gedurende 20 uren onder een stikstofatmosfeer onder te-10 rugvloeikoeling gekookt. De reactieoplossing werd geconcentreerd tot
O
een droge toestand en het residu werd Opgelost in 75 cm EtOAc. Ha afkoeling kristalliseerde een vaste stof uit en deze werd door filtratie geïsoleerd. De vaste stof werd gewassen met koude EtOAc en aan de lucht gedroogd waarbij 2,3 g materiaal met een smeltpunt van 131 - 132°C werd 15 verkregen, welke in. bet hydrochloridezout werd omgezet door dit materiaal op te lossen in absolute EtOS en aan te zuren met ethanolisch HC1. Volumevermindering en afkoeling leiddmtot precipitatie en men isoleerde 1,6 g van een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van l64 -l65°C door filtratie.
20 Analyse: berekend voor C22H24N2°2S*HC1: C 63,38, H 6,05, N 6,72$; gevonden : C 63,44, H 6,08, H 6,65$.
HMR (DM30-d6): 1,31 (6, s); 3,40 (4, m); 4,35 (3, m); 6,08 (l, bs); 7,30 (4, m); 7,71 (3, m); 8,07 (2, m); 9,11 (l, t>s)s 25 9,65 (1, bs).
IB (KBr): 750, 1110; 1260, 1290, 1450, 1490, l600, 2225, 2800 en 2980 cm”1.
Voorbeeld X
1-ΖΓ C2- (benzo (b) thiofen-3-yl) -1,1-dime thylethyl Jamino _J-3- (2-methyl-30 fenoxy„7-2-propanolhydrochloride (formule ld; X = 2-(3^, B , R = ).
Onder toepassing van de in voorbeeld IX beschreven omstandigheden werd 4,0 g, 0,02 mol, 2,3-epoxy-l-(2-methylfenoxy)propaan in reactie gebracht met 4,8 g, 0,02 mol, «t,e<-dimethyl-/0-3-benzo(b)thiënyl)-ethaanamine met formule 4b. Tweemaal herkristallisatie uit absolute 35 EtOH gaf 6,1 g van een witte vaste stof met een smeltpunt van 179-l8l°C.
8201839 *· « - 12 -
Analyse: berekend voor C^g^NOgS.HGl: C 65,09» H .6,95, H 3,1*5$; gevonden : C 65,11» H 7,17, I 3,33$.
HMR (DMSO-dg): 1,33 (6, s); 2,33 (3, s); 3,1*0 (1*, m); U,10 (2, d); 5 (1, a); 5,10 (l, bs); 7,07 (1*, m)j T,fc2 (2, m); 7,62 (l, s); 8,06 (2, a); 9,20 (2, bs).
IR (KBr): 750, 1125, 1250, 11*60, 1500, 1590, l605, 2800 en 2980 cm-1. Voorbeelden XI - XXIX
De volgende verbindingen uit tabel A werden bereid volgens de 10 procedure voor de voorbeelden VII - X door de verbinding met formule 2, het epichloorhydrienderivaat van het uitgangsfenol te laten reageren met de verbinding met formule 1*, een gekozen thiënyl-tert.butylamine.
Tabel A
Voor- Verbinding met Verbinding met Verbinding met formule 1 beeld formule 2 formule 1*_ _- .
J·/ X-component heterocyclische naam component XI U-CJT 2-benzothiënyl h-C 3-Γ ZT2-(benzo(b)thio- fen-2-yl)-1,1-dimethyl- 20 ethyl J'amino ^7-2-hydroxy- propoxy _7benzonitrile XII 2-CH2CH=CH2 3-thiënyl 1-f £Ί ,l-dimethyl-2-( 3- thiënyl) ethyl J7aaino .7-3- (l-propen-2-yl-fenoxy)-2- 25 propanol XIII 3-Me 2-benzothiënyl 1-C £~2-(benzo(b)thiofen- 2-yl )-1,1-dimethylethyl J-amino .7-3-(3-methylfenoxy / . 0 2-propanol 30 XIV l+'-HHCCH^ 2-thiënyl 3-(l*-aceetamidof enoxy )-l- C Cl ,l-dimethyl-2-( 2-thi-enyl)ethyl J7amino_7-2-pro-panol XV 2-Br 3-thiënyl 3- (2-bromof enoxy) -l-£"£l,l- 35 dimethyl-2-(3-!thi ënyl)- ethyl J amino _7-2-propanol 8201839 - 13 -
Tabel A (vervolg) XVI 2-C=CCH3 3-benzothiënyl 1-jT ΖΓ2-(benzo(b)thiofen- 3-yl) -l ,l-dimethyletbylJ7-amino ^-3-( 2-propynylfenoxy) 5 2-propanol XVII. 2-0CH3 2-thiënyl 1-ΖΓ C1,l-dimethyl-2-( 2- thiënyl) ethyl J7amino_7-3- (2-methoxyfenoxy)-2-propa- nol 10 XVIII 2-CH20H 2-benzothiënyl 1-C £72-(benzo(b)thiofen- 2-yl)-1,1-dimethylethyl U-amino _7-3-ZT2-(hydroxymethyl) fenoxy 3-2-propanol XIX 2-0CH2CeCH 3-benzothiënyl l-£’£”2-(benzo(b)thiofen- 15 3-yl)-1,1-dimethylethylJ7-- amino J-3--P 2- (proper gyl-oxy) fenoxy ^-2-propanol XX 2-0CH2CH=CH2 3-thiënyl 3-P 2-(allyloxy)fenoxyi7— \-[C 1,l-dimethyl-2-(3-thi— 20 enyl) ethyljjaaino ,7-2-pro- 0 panol »» XXI ^-CHgC-NHg 2-thiënyl 3-Z" ^-(carbamoylmethyl)fe- noxy 3-1-C C1 s 1-dimethyl- 2- (2-thiënyl)ethyl_7 aminoJT* 25 2-propanol XXII 2-0^9 2-thiënyl 3-(2-cyclopentylf enoxy )-l- 2Γ ZTl,l-dimethyl-2-(2-thi-enyl)ethylJ7amino _7-2-pro-panol 30 XXIII 2-SCH^ 3-benzothiënyl l-£” £~2-(benzo(b)thiofen- 3- yl)-l,1-dimethylethylJ7-aminoJ7-3-Z" 2-(methylthio)- fenoxy JJ-2-propanol 8201839 * * - lit -
Tabel A (vervolg) XXIV 2-CF3 3-thiënyl l-£ £l ,l-dimethyl-2- (3- thiënyl)ethylJ7 aminoJ7-3-Γ2-(trifluoromethyl)fe- 5 noxy_7-2-propanol XXV· 2-m2 2-benzothiënyl l-£ ZT2-(benzo(b)thiofen- 2-yl) -1,1-dimethylethyl J7-amino «7-3- (2-nitrofenoxy )-0 2-propanol 10 XXVI ' 2-C-NHg 2-thiënyl 2-/Γ3-.Γ £l, 1-dime thyl-2- (2-thienyl )ethyl_7amino-7-' 2-hydroxypropoxyJ7benzami-de XXVII H 2-benzothiënyl 1-jC £"2-(benzo (b)thiofen- 15 2-yl)-l, 1-dime thylethyl^7- amino .7-3-f enoxy-2-propa-nol XXVIII 2-CH2CN 3-thienyl 2-£"3-Γ C1 ,l-dimethyl-2- (3-thi ënyl) ethyl^amino J7- 20 2-hy droxypr opoxyJ7 fenyl- acetonitrile XXIX It-OCHgPh 2-thienyl 3- (Wbenzy loxy) -1-ΖΓ £Tl, 1- dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl^J amino _7-2-propanol
25 Voorbeeld XXX
1-C ZT"2-(benzo (b)thiofen-3-yl )-1,1-dime thy lethyl_7 amino3-3-iC2- (N-hy-droxycarboximidof enoxyJ7-2-propanol.
Deze verbinding werd geschikt bereid door een methanolische oplossing die een equivalent van de verbinding met formule 1c als 30 vrije base bevatte, te behandelen met 2 equivalenten hydroxylaminebase in methanol en daarna gedurende 12 - 2k uren onder terugvloeikoeling te koken. Concentratie onder verminderde druk tot een residu en· kristallisatie uit alcohol gaf het gewenste produkt.
Voorbeeld XXXI
35 3-ΖΓ 2-aminof enoxy J7-1-ZT C 2-foenzo (b) thiofen-2-yl )-l ,l-dimethylethylI7- 8201839 * 9 . ' - ,->---------- ------ 11 1 1 . —" " — -—' - -------... 1 - 15 - amino .J-2-propanol.
Deze verbinding werd geschikt bereid door katalytische hydro-genering van het produkt van voorbeeld XXV onder toepassing van standaard hydrogeneringsomstandigheden en katalysatoren waarmee de deskundi-5 gen vertrouwd zijn.
Voorbeeld XXXII
1-Π ΖΓ1»1-dime t hyl-2- (2-thi ënyl) et hyl_7amino J-3- (U-hy droxyfenoxy) -2- . propanol.
Deze verbinding werd geschikt bereid door katalytische hydro-10 genolyse van het produkt'van voorbeeld XXIX onder toepassing van standaard hydrogenolyseomstandigheden met een Pd op koolstof katalysator.
8201839
Claims (4)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin X aan de ortho-positie van de fenoxyring is gebonden. 3* Verbinding volgens conclusie 1, 2-£*3-CC1,1-dimethy 1-2-( 2- 15 thiënyl)ethylJ7amiuo_7-2-hydroxypropoxyJ7benzonitrile (formule 1a) of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, it·. Verbinding volgens conclusie 1, 1-CZTl ,l-dimethyl-2-(2-thi- enyl)-ethyl_7amino2-3-(2-methylfenoxy)-2-propanol (formule Tb) of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. 20 5· Verbinding volgens conclusie 1, 2-C3-CZT2-(benzo(b)thiofen- 3-yl)-l,l-dimethylethyl_7amino112-2-hydro2ypropoxyi7benzonitrile (formule 1c), of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
- 6. Verbinding volgens conclusie 1, l-£ £"2-(benzo(b)thiofen-3- yl)-l ,1-dimethylethylJ/ainiöo 77-3- (2-methoxyfenoxy)-2-propanol (formule 25 1d), of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
- 7· Verbinding gekozen uit de groep verbindingen met formule 6 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin Y amino; hydroxyl; of N-hydroxycarboximide; R en R waterstof zijn of aan elkaar verbonden zijn onder vorming van 30 een fenyleenring; en de bufcylaminofenoxypropanolzijketen hetzij aan de 2- hetzij aan de 3-positie van de thiofeenkem is gebonden. 8201839 » ‘ — _ I I I ΙΊΙ . J < , - 17 -
- 8. Farmaceutische preparaten, die een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 - T bevatten. 8201839
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26141981 | 1981-05-07 | ||
US06/261,419 US4321398A (en) | 1981-05-07 | 1981-05-07 | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8201839A true NL8201839A (nl) | 1982-12-01 |
Family
ID=22993221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8201839A NL8201839A (nl) | 1981-05-07 | 1982-05-04 | Thienyl- en benzothienyl-tertiair butylaminofenopropanolen. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4321398A (nl) |
JP (1) | JPS57206681A (nl) |
KR (1) | KR880001322B1 (nl) |
BE (1) | BE893123A (nl) |
CH (1) | CH649544A5 (nl) |
CY (1) | CY1374A (nl) |
DE (1) | DE3217206A1 (nl) |
DK (1) | DK154559C (nl) |
ES (1) | ES511915A0 (nl) |
FI (1) | FI76332C (nl) |
FR (1) | FR2505337B1 (nl) |
GB (1) | GB2101987B (nl) |
GR (1) | GR78378B (nl) |
HK (1) | HK4888A (nl) |
HU (1) | HU192755B (nl) |
IE (1) | IE52856B1 (nl) |
IL (1) | IL65591A0 (nl) |
IT (1) | IT1237326B (nl) |
KE (1) | KE3712A (nl) |
NL (1) | NL8201839A (nl) |
SE (1) | SE452618B (nl) |
SG (1) | SG31087G (nl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4517188A (en) * | 1983-05-09 | 1985-05-14 | Mead Johnson & Company | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL300886A (nl) * | 1962-11-23 | |||
US3709913A (en) * | 1970-09-14 | 1973-01-09 | Smith Kline French Lab | N-thienylalkyl-beta-alkoxy-trifluoro-methylphenalkylamines |
US4234595A (en) * | 1977-07-13 | 1980-11-18 | Mead Johnson & Company | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols |
CA1116598A (en) * | 1977-07-13 | 1982-01-19 | William T. Comer | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
-
1981
- 1981-05-07 US US06/261,419 patent/US4321398A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-04-23 IL IL65591A patent/IL65591A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-27 GR GR67994A patent/GR78378B/el unknown
- 1982-05-04 FI FI821561A patent/FI76332C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-04 IT IT8248329A patent/IT1237326B/it active
- 1982-05-04 NL NL8201839A patent/NL8201839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-04 FR FR8207722A patent/FR2505337B1/fr not_active Expired
- 1982-05-04 ES ES511915A patent/ES511915A0/es active Granted
- 1982-05-05 DK DK202182A patent/DK154559C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 SE SE8202860A patent/SE452618B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 HU HU821429A patent/HU192755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 IE IE1081/82A patent/IE52856B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 JP JP57075559A patent/JPS57206681A/ja active Granted
- 1982-05-07 CH CH2867/82A patent/CH649544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 CY CY137482A patent/CY1374A/xx unknown
- 1982-05-07 KR KR8201984A patent/KR880001322B1/ko active
- 1982-05-07 GB GB08213328A patent/GB2101987B/en not_active Expired
- 1982-05-07 DE DE19823217206 patent/DE3217206A1/de active Granted
- 1982-05-07 BE BE0/208044A patent/BE893123A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-27 SG SG310/87A patent/SG31087G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3712A patent/KE3712A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK48/88A patent/HK4888A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3217206A1 (de) | 1982-12-09 |
BE893123A (fr) | 1982-11-08 |
FI821561L (fi) | 1982-11-08 |
KR830010101A (ko) | 1983-12-26 |
HU192755B (en) | 1987-07-28 |
SE8202860L (sv) | 1982-11-08 |
JPS57206681A (en) | 1982-12-18 |
GB2101987B (en) | 1985-10-02 |
CH649544A5 (de) | 1985-05-31 |
GB2101987A (en) | 1983-01-26 |
JPH0372067B2 (nl) | 1991-11-15 |
IT8248329A0 (it) | 1982-05-04 |
KE3712A (en) | 1987-04-16 |
FR2505337B1 (fr) | 1985-11-29 |
CY1374A (en) | 1987-08-07 |
KR880001322B1 (ko) | 1988-07-23 |
US4321398A (en) | 1982-03-23 |
ES8306738A1 (es) | 1983-06-01 |
FR2505337A1 (fr) | 1982-11-12 |
SE452618B (sv) | 1987-12-07 |
IE821081L (en) | 1982-11-07 |
HK4888A (en) | 1988-01-29 |
ES511915A0 (es) | 1983-06-01 |
DE3217206C2 (nl) | 1992-05-14 |
FI76332B (fi) | 1988-06-30 |
IT1237326B (it) | 1993-05-31 |
DK202182A (da) | 1982-11-08 |
IL65591A0 (en) | 1982-07-30 |
DK154559B (da) | 1988-11-28 |
FI821561A0 (fi) | 1982-05-04 |
SG31087G (en) | 1987-07-17 |
FI76332C (fi) | 1988-10-10 |
DK154559C (da) | 1989-04-24 |
IE52856B1 (en) | 1988-03-30 |
GR78378B (nl) | 1984-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI73682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
US20060205790A1 (en) | Medicinal arylethanolamine compounds | |
EP0005848A1 (de) | N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
JPS63284155A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制化合物 | |
NL8501124A (nl) | Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen. | |
US4517188A (en) | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols | |
JP2505728B2 (ja) | 薬物中の1級及び2級アミン官能基のための生物可逆性前駆薬部分としての(アシロキシアルコキシ)カルボニル誘導体 | |
IE42668B1 (en) | Salicylanilide derivatives | |
EP0558677B1 (en) | Biologically active amines | |
US20090082311A1 (en) | 2-Aminobutanol Compound and Use Thereof for Medical Purposes | |
FR2498596A1 (fr) | Nouvelles phenylalcoylamines, leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments | |
NL8201839A (nl) | Thienyl- en benzothienyl-tertiair butylaminofenopropanolen. | |
AU675654B2 (en) | Indolinyl N-hydroxyurea and N-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors | |
SE446980B (sv) | Alkyltiofenoxialkylaminer samt forfarande for framstellning derav | |
NL8303038A (nl) | Gesubstitueerde 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanolen, hun bereiding, hun toepassing. | |
EP0118974B1 (en) | 3,4-dihydroxyphenyl ethyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2366820C (fr) | Nouveaux derives de [(2-substitue-5 -[3-thienyl]) -benzyl]-[2- ([2-isopropoxy-5-fluoro] -phenoxy) -ethyl] -amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
HU196373B (en) | Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them | |
KR900005021B1 (ko) | 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법 | |
FR2511675A1 (fr) | N-(2- (((5- dimetnylamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)thio)-ethyl)-n'- (3,4-methylenedioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine, son procede de preparation et son application en therapeutique | |
CA1266050A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'indole carboxamide et de leurs sels | |
PL162009B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy | |
JPH10251224A (ja) | 新規なチオカルバミン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BV | The patent application has lapsed |